NL8005732A - PROCESS FOR PREPARING TRIAZOLOBENZOPHENOLS. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING TRIAZOLOBENZOPHENOLS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005732A NL8005732A NL8005732A NL8005732A NL8005732A NL 8005732 A NL8005732 A NL 8005732A NL 8005732 A NL8005732 A NL 8005732A NL 8005732 A NL8005732 A NL 8005732A NL 8005732 A NL8005732 A NL 8005732A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- group
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
r -ar -a
Werkwijze ter bereiding van triazolobenzofenolen.Process for the preparation of triazolobenzophenols.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van triazolobenzofenonen niet de formule k3 waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een fenyl- of 5 benzylgroep, een CQ0R'-groep, waarin R^ een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen is, of een heterocyclische aromatische ring met 5-6 atomen, waarin 1 - ^ atomen 0, II en/cf 3-atomen zijn, voorstelt en R" en R"' een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen of samen met het stikstofatoom de pyrrolidino-, 10 piperidino-, of morfolinogroep voorstellen, R^, R^, R^ en R^ waterstof, een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen, halogeen, een nitro-, cyaan-, trifluormethyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkanoylamino- of dialkylaminogroep, waarin de koolstofketens 1 - 3 koolstofatomen 15 bevatten, voorstellen.The invention relates to a process for the preparation of triazolobenzophenones not of the formula k3 in which a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-8 carbon atoms, a phenyl or 5 benzyl group, a CQ0R 'group, in which R ^ is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, or a heterocyclic aromatic ring of 5-6 atoms, wherein 1 - ^ atoms are 0, II and / or 3 atoms and R "and R" 'represents an alkyl group of 1 - 3 carbon atoms or together with the nitrogen atom the pyrrolidino, piperidino, or morpholino group, R ^, R ^, R ^ and R ^ represent hydrogen, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, halogen, a nitro, cyano, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkanoylamino or dialkylamino groups, wherein the carbon chains contain 1-3 carbon atoms.
In de niet-vóórgepubliceerde Nederlandse octrooiaanvrage 7201692 zijn werkwijzen ter bereiding van verbindingen met de formule k beschreven.Non-prepublished Dutch patent application 7201692 describes processes for preparing compounds of the formula k.
De onderhavige aanvrage heeft betrekking op een andere be-20 reidingsmethode, die daardoor is gekenmerkt, dat men een overeenkomstige verbinding met de formule 2 of 3, waarin R^, Rg, R^, R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als in formule U, verhit met een waterige formaldehydeoplossing of paraformaldehyde en een secundair amine met de formule 5, waarin R" en B”' dezelfde be-25 tekenis hebben als in formule k, waarna men, indien men is uitgegaan van een verbinding met de formule 1, de verkregen ver- 8005732 2 binding met de formule 2^ oxydeert tot een verbinding met de formule k.The present application relates to another preparation method, characterized in that a corresponding compound of the formula 2 or 3, wherein R 1, R 9, R 1, R 1, R 1 and R 1, have the same meaning as in formula You are heated with an aqueous formaldehyde solution or paraformaldehyde and a secondary amine of the formula V wherein R "and B" 'have the same meaning as in formula k, then starting with a compound of the formula 1 the resulting compound of the formula <RTI ID = 0.0> 2 ^ </RTI> oxidizes to a compound of the formula k.
Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding worden de uitgangsverbindingen met de formule 1 of 3 in een 5 organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld diglym (bis(2-methoxyethyl) ether), verhit met formaldehyde, paraformaldehyde of formaline en een secundair amine of secundair aminehydrochloride. Men . · · O * * verhit bij voorkeur tussen 75 C en de terugvloeitemperatuur van het mengsel. Bij gebruik van diglym is dit 162°C. In plaats van 10 diglym kunnen ook andere oplosmiddelen, zoals ethanol, n-propanol, n-butanol, dimethylformamide, mono- of triglym worden gebruikt.When carrying out the process according to the invention, the starting compounds of the formula 1 or 3 are heated in an organic solvent, for example diglym (bis (2-methoxyethyl) ether), with formaldehyde, paraformaldehyde or formalin and a secondary amine or secondary amine hydrochloride . Men. O * * preferably heats between 75 ° C and the reflux temperature of the mixture. When using diglym this is 162 ° C. Instead of 10 diglym, other solvents such as ethanol, n-propanol, n-butanol, dimethylformamide, mono- or triglym can also be used.
Aan diglym wordt echter de voorkeur gegeven.However, diglym is preferred.
Bij de uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding, die de voorkeur verdient, wordt formaldehyde, 15 paraformaldehyde of formaline gebruikt in een overmaat van 2 tot 10 maal de stoechiometrisch vereiste hoeveelheid en past men zoutzuur toe in een overmaat van 1,2 tot 4 maal de hoeveelheid, die vereist is om het secundaire amine in het hydrochloride om te zetten.In the preferred embodiment of the process of the invention, formaldehyde, paraformaldehyde or formalin is used in an excess of 2 to 10 times the stoichiometrically required amount and hydrochloric acid is used in an excess of 1.2 to 4 times the amount required to convert the secondary amine to the hydrochloride.
20 De reactieduur ligt gewoonlijk tussen 6 en M3 uren. Na be ëindiging van de reactie wordt het mengsel afgeschrikt in een basische oplossing van natrium- of kaliumhydroxyde of -carbonaat. Het produkt met de formule 2 wordt op gebruikelijke wijze gewonnen en gezuiverd, zoals door extractie, chromatografie, 25 kristalliseren en combinaties daarvan.The reaction time is usually between 6 and M3 hours. After completion of the reaction, the mixture is quenched in a basic solution of sodium or potassium hydroxide or carbonate. The product of formula II is recovered and purified in the usual manner, such as by extraction, chromatography, crystallization and combinations thereof.
De toepassing van de Mannich-reactie op een triazoolver-binding is nieuw. Men nam tot dusver aan, dat triazolen niet reageren (of ten minste niet in voldoende mate) met formaldehyd en secundaire aminen. Zo reageerde bijvoorbeeld 3-ethyl-5-chloor-30 1,2,^-triazool niet met 1-fenylbenzotrii^valgens G.BryantThe application of the Mannich reaction to a triazole compound is new. It has hitherto been believed that triazoles do not react (or at least not sufficiently) with formaldehyde and secondary amines. For example, 3-ethyl-5-chloro-1,2-1,2-triazole did not react with 1-phenylbenzotriyl according to G. Bryant
Backman en L.V.Hersev, J. Am. Chem. Soc. 68 blz. 2^97» 2e kolom, laatste regel en blz. 2^98 eerste kolom, eerste regel (19½). Benzotriazolen reageerden in een Mannich-synthese, maar de verkregen produkten waren instabiel. Sommige diazinen, bijvoorbeeld 35 2,5-dimethylpyrazine (S.M.Linder en P.E.Spoerri, J.Am.Chem.Soc.Backman and L.V. Hersev, J. Am. Chem. Soc. 68 p. 2 ^ 97 »2nd column, last line and p. 2 ^ 98 first column, first line (19½). Benzotriazoles reacted in a Mannich synthesis, but the products obtained were unstable. Some diazines, for example, 2,5-dimethylpyrazine (S.M.Linder and P.E. Spoerri, J.Am.Chem.Soc.
75, 151T (1952)) ondergingen geen Mannich-reactie behalve met 8005732 3 drie bepaalde secundaire aminen, dimethylamine, piperidine en morfoline. In deze gevallen waren de verkregen produkten geen produkten gevormd door aantasting van de aromatische ring, maar produkten gevormd door aantasting van de methylzijketens (dat 5 wil zeggen 2,5-bis(y3-dimethylaminoethyl)-pyrazine en 2,5-bis /Tbis/^imethylaminomethyl7-methyï7-pyrazïne). Het is daarom verrassend te achten, dat de triazoloverbindingen met de formule 1 in goede opbrengst kunnen worden omgezet in de stabiele eindprodukten met de formule 2 en niet verontreinigd zijn met 10 nevenprodukten, zoals die met de formule 5·75, 151T (1952)) did not undergo a Mannich reaction except with 8005732 3 three certain secondary amines, dimethylamine, piperidine and morpholine. In these cases, the products obtained were not products formed by attacking the aromatic ring, but products formed by attacking the methyl side chains (i.e., 2,5-bis (y3-dimethylaminoethyl) -pyrazine and 2,5-bis / Tbis imethylaminomethyl7-methyl-7-pyrazine). It is therefore surprising to consider that the triazole compounds of the formula I can be converted in good yields into the stable final products of the formula 2 and are not contaminated with 10 by-products, such as those of the formula 5 ·
De volgens de uitvinding bereide verbindingen hebben een rustgevende en spierontspannende werking.The compounds prepared according to the invention have a calming and muscle-relaxing effect.
De uitvinding betreft derhalve ook de bereiding van preparaten met rustgevende en spierontspannende werking onder 15 toepassing van verbindingen met de formule *+, die bereid zijn als boven is aangegeven.The invention therefore also relates to the preparation of soothing and muscle-relaxing preparations using compounds of the formula * +, which have been prepared as indicated above.
Voorbeeld IExample I
a) 2 *-Benzoyl-k *-chlcoraceetanilidea) 2 * -Benzoyl-k * -chlcoracetanilide
Acetylchloride (8l,3g, 1,037 mol) werd toegevoegd aan een 2Ό geroerde oplossing van 2-amino-5-chloorbenzofenon (200,0g, 0,86¼ mol) en pyridine (68,2+g, 0,86¾ mol) in droge ether (h liter; het mengsel werd 2 uren op kamertemperatuur gehouden en met 500 ml water behandeld. De lagen werden gescheiden en de ether-laag werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcen-25 treerd. Kristallisatie van het residu uit een mengsel van ethyl- acetaat en Skellysolve B hexanen leverde 12U,0g 2'-benzoyl-U'-chlooraceetanilide op met een smeltpunt van 11i+-115°C. Nog twee opbrengsten aan 2' -benzoyl-2*1 -chlooraceetanilide werden eveneens verkregen: 67,8g met een smeltpunt van 113,5 - 112+,5°C en 33,Og 30 met een smeltpunt van 113 - 11U°C.Acetyl chloride (8l, 3g, 1.037 mol) was added to a 2Ό stirred solution of 2-amino-5-chlorobenzophenone (200.0g, 0.86¼ mol) and pyridine (68.2 + g, 0.86¾ mol) in dry ether (h liter; the mixture was kept at room temperature for 2 hours and treated with 500 ml of water. The layers were separated and the ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Crystallization of the residue from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexanes gave 12U, 0g of 2'-benzoyl-U'-chloroacetanilide, m.p. 11i + -115 ° C. Two more yields of 2'-benzoyl-2 * 1-chloroacetanilide were also obtained: 67.8g with a melting point of 113.5 - 112 +, 5 ° C and 33, Og 30 with a melting point of 113 - 11U ° C.
b) 6-Chloor-2+-fenyl-2-hydroxy-(1H)-chinolineb) 6-Chloro-2 + -phenyl-2-hydroxy- (1H) -quinoline
De methode (reactie van 2'-benzoy1-5’-chlooraceetanilide met natriumhydroxyde) van A.E.Drukker en C.I.Judd, J.Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966) werd voor deze bereiding toegepast. De op-35 brengst was 77¾. Twee andere bereidingen zijn beschreven: S.C.Bell, T.S.Sulkowski, C.Gochman en S.J.Childress, J. Org.Chem.The method (reaction of 2'-benzoyl-5'-chloroacetanilide with sodium hydroxide) from A.E. Drukker and C.I. Judd, J. Heterocyclic Chem. 3,359 (1966) was used for this preparation. The op-35 yield was 77¾. Two other preparations have been described: S.C. Bell, T.S.Sulkowski, C.Gochman and S.J. Childress, J. Org.Chem.
8005732 b 27, 5β2 (1962); G.A.Reunolds en C.R.Hauser, J.Amer.Chem.Soc. 72, 1852 (1950).8005732 b 27,5β2 (1962); G.A.Runolds and C.R. Hauser, J.Amer.Chem.Soc. 72, 1852 (1950).
c) 2.6-Pichloor-^-fenylchinolinec) 2,6-Pichloro-phenylquinoline
De methode van A.E,Drukker en C.I.Judd, J. Heterocyclic 5 Chem. 3, 359 (1966) werd voor deze bereiding toegepast. De opbrengst was 62*.The method of A.E, Drukker and C.I. Judd, J. Heterocyclic 5 Chem. 3,359 (1966) was used for this preparation. The yield was 62 *.
d) 6-Chloor-2-h.ydrazino-1+-fenylchinolined) 6-Chloro-2-hydrazino-1 + -phenylquinoline
Een geroerd mengsel van 2,6-dichloor-i+-fenylchloride (2,7g, 0,01 mol) en hydrazinehydraat (6,5g) werd onder stikstof 1 uur 10 aan een terugvloeikoeler verhit en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd in water gesuspendeerd en de vaste stof werd gefiltreerd, gedroogd en herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en Skellysolve B hexanen, waarbij men 1,8lg (67/5 opbrengst) 6-chloor-2-hydrazino-H-fenylchinoline verkreeg met 15 een smeltpunt van 156,5 - 157°C.A stirred mixture of 2,6-dichloro-1 + -phenyl chloride (2.7g, 0.01 mol) and hydrazine hydrate (6.5g) was heated under reflux for 1 hour under nitrogen and concentrated in vacuo. The residue was suspended in water and the solid was filtered, dried and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexanes to obtain 1.8 µg (67/5 yield) of 6-chloro-2-hydrazino-H-phenylquinoline with 15 a melting point of 156.5-157 ° C.
Analyse: berekend voor C 66,79*; H k,k9%; Cl 13,15*; H 15,58* gevonden: C 67,15*; H U,65*; Cl 13,19*; N 15,32*.Analysis: calculated for C 66.79 *; H k, k9%; Cl, 13.15 *; H 15.58 * found: C 67.15 *; H U, 65 *; Cl, 13.19 *; N 15.32 *.
e) 7-Chloor-1-methy1-5-fenyl-s-triazolo/U,3-u„7chinoline ^ Een geroerd mengsel van 6-chloor-2-hydrazino-1+-fenylchinoli- ne (1,1+g, 0,0052 mol), triethylorthoacetaat (0,925g, 0,0057 mol) en xyleen (100 ml) werd 2 uren en 1+0 minuten onder stikstof aan de terugvloeikoeler verhit. Daarbij werd de bij de reactie gevormde ethanol afgedestilleerd door een korte met glazen 25 spiralen gevulde kolom. Het mengsel werd in vacuo droog geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat, waarbij men 1,02g 7-chloor-1-methyl-5-fenyl-s-triazolo-/)+,3“C<7chinoline verkreeg met een smeltpunt van 253,5 - 255°C en 0,2óg met een smeltpunt van 30 253,5 - 255°C (83,9* opbrengst). Het analytische monster werd gekristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en methanol en had een smeltpunt van 252,5 - 253,5°C.e) 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo / U, 3-u'-7-quinoline ^ A stirred mixture of 6-chloro-2-hydrazino-1 + -phenyl-quinoline (1.1 + g 0.0052 mol), triethyl orthoacetate (0.925g, 0.0057 mol) and xylene (100ml) were heated to reflux under nitrogen for 2 hours and 1 + 0 minutes. The ethanol formed in the reaction was distilled off through a short column filled with glass spirals. The mixture was concentrated in vacuo to dryness and the residue was crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give 1.02 g of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo - +), 3 ° C <7-quinoline obtained with a melting point of 253.5 - 255 ° C and 0.2 µg with a melting point of 253.5 - 255 ° C (83.9 * yield). The analytical sample was crystallized from a mixture of methylene chloride and methanol and had a melting point of 252.5-253.5 ° C.
Analyse: berekend voor C^H^CIN^: C 69,50*; H i+,12*; Cl 12,07*; N 1U,U1* 35 gevonden: C 69,39*; H l+,02*; Cl 12,10*; N H+,1+9*.Analysis: Calculated for C 1 H H CIN 3 C 69.50 *; H i +, 12 *; Cl, 12.07 *; N 1U, U1 * 35 found: C 69.39 *; H1 +, 02 *; Cl, 12.10 *; N H +, 1 + 9 *.
8005732 5 f) 5-Chloor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazool-4-yl)benzofenon (oxydatie van 7-chloor-1-methyl-5-i,enyl-s-triazoloA,3-^7 chinoline_8005732 5 f) 5-Chloro-2- (3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) benzophenone (oxidation of 7-chloro-1-methyl-5-i, enyl-s-triazoloA , 3- ^ 7 quinoline_
Een geroerde suspensie van 7-chloor-1-methyl-5-fenyl-s-5 triazoloA,3-0^7chinoline (2,9%, 0,01 mol) in aceton (110 mol) werd in een ijsbad gekoeld en langzaam behandeld met een oplos-sing, die was bereid door toevoeging van natriumperjodaat (2g) aan een geroerde suspensie van rutheniumdioxyde (200 mg) in water (35 ml). Het mengsel werd donker. Daarna werd nog 8g 10 natriumperjodaat in de volgende 15 minuten toegevoegd. Het ijsbad werd verwijderd en het mengsel werd minuten geroerd. Nadat weer % natriumperjodaat (%) was toegevoegd werd het mengsel 18 uren bij kamertemperatuur geroerd en gefiltreerd. De vaste stof werd met aceton gewassen en het gecombineerde filtraat 15 werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gesuspendeerd in water en met methyleenchloride geëxtraheerd. Het extract werd boven watervrij kaliumcarbonaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over silicagei (100g, met een mengsel van 10$ methanol en 90¾ ethylacetaat; fracties van 50 ml 20 werden verzameld. Het produkt werd geëlueerd in de fracties 10-20 en werd uit ethylacetaat gekristalliseerd, waarbij men 0,1+Q5g met een smeltpunt van 168 - 169,5°C en 3,291g met een smeltpunt van 167,5 ~ 1o9°C aan 5-chloor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazool-4-yl) benzofenon verkreeg rendement 23,%. Het 25 analytische monster had een smeltpunt van l68°C.A stirred suspension of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-5-triazoloA, 3-0 ^ 7quinoline (2.9%, 0.01 mol) in acetone (110 mol) was cooled in an ice bath and slowly treated with a solution prepared by adding sodium periodate (2g) to a stirred suspension of ruthenium dioxide (200mg) in water (35ml). The mixture darkened. An additional 8g of sodium periodate was then added over the next 15 minutes. The ice bath was removed and the mixture was stirred for minutes. After% sodium periodate (%) was added again, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and filtered. The solid was washed with acetone and the combined filtrate 15 concentrated in vacuo. The residue was suspended in water and extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (100g, with a mixture of 10% methanol and 90¾ ethyl acetate; 50ml fractions were collected. The product was eluted in fractions 10-20 and crystallized from ethyl acetate to give 0.1+ Q5g with a melting point of 168 - 169.5 ° C and 3.291g with a melting point of 167.5 ~ 109 ° C of 5-chloro-2- (3-methyl-4H-1,2,4-triazole-4- yl) Benzophenone yielded 23% The analytical sample had a melting point of 168 ° C.
Analyse: berekend voor C^H^ClIi^O: C 64,5%; Η 4,06$; Cl 11,91$; N 14,11$ gevonden: C 64,56$; H 4,35$; Cl 11,97$; 11,93$; H 14,29$.Analysis: calculated for C 21 H 21 Cl 2 O: C 64.5%; Η 4.06 $; Cl 11.91 $; N 14.11 $ found: C 64.56 $; H 4.35 $; Cl 11.97 $; 11.93 $; H 14.29 $.
30 g) 5-Chloor-2-/.3-methyl-5-(pyrrolidinomethyl)-4H-1,2,4-triazool- 4-yl7benzofenon30 g) 5-Chloro-2 - /. 3-methyl-5- (pyrrolidinomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl-benzophenone
Een oplossing van 3,0 ml 37$ formaline (l,11g of 37,0 mol), 1,25 ml gedestilleerd (85°C) pyrrolidine (l,07g, 15,0 mmol) en 7,50 ml 2N zoutzuur in 10 ml diglym werd toegevoegd aan een kolf 35 van 50 ml, die voorzien was van een terugvloeikoeler en een 8005732 6 magnetische roerstaaf. 1 ,l+88g 5-Chloor-2-(3-methyl-l+H-1,2,1+-triazool-l+-yl)benzofenon werd toegevoegd en de atmosfeer boven het reactievat werd ontlucht en verscheidene malen door stikstof vervangen. De oplossing werd onder stikstof 17 uren aan de 5 terugvloeikoeler verhit. Zij werd afgeschrikt door uitgieten in ca. 1+0 ml 5? waterig natriumhydroxyde en extraheren met vier porties van 30 ml benzeen. De benzeenextracten werden gecombineerd, boven watervrij magnesiumsulfaat 'gedroogd en geconcentreerd in een roterend verdampingsvat. De verkregen diglym-10 oplossing werd op een stoombad verhit, met hexaan verdund, waar na men haar liet afkoelen. Op deze wijze werd 1,Ql+g van een witte vaste stof verzameld. Dit poeder werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan, waarbij men 0,82g witte naalden van 5-chloor-2-^3-methyl-5-(pyrrolidino-methyl)-15 l+H-1 ,2 ,l+-triazool-l+-yl7benzofenon verkreeg met een smeltpunt van 169,5 - 171,5°c.A solution of 3.0 ml of 37% formalin (1.11g or 37.0 mol), 1.25ml of distilled (85 ° C) pyrrolidine (1.07g, 15.0mmol) and 7.50ml of 2N hydrochloric acid in 10 ml diglym was added to a 50 ml flask equipped with a reflux condenser and an 8005732 6 magnetic stir bar. 1.1 + 88g 5-Chloro-2- (3-methyl-1 + H-1,2,1 + -triazol-1 + -yl) benzophenone was added and the atmosphere above the reaction vessel was vented and replaced with nitrogen several times. . The solution was heated to reflux under nitrogen for 17 hours. She was quenched by pouring into approx. 1 + 0 ml 5? aqueous sodium hydroxide and extract with four 30 ml portions of benzene. The benzene extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in a rotary evaporator. The resulting diglym-10 solution was heated on a steam bath, diluted with hexane, and allowed to cool. In this way, 1.0 + g of a white solid was collected. This powder was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to obtain 0.82 g of white needles of 5-chloro-2-3-methyl-5- (pyrrolidino-methyl) -15 L + H-1,2 + triazol-1 + -yl-7-benzophenone was obtained with a melting point of 169.5 - 171.5 ° C.
Analyse: berekend voor C^H^CU^O: C 66,22%·, H 5,56?; N 11+,71?; Cl 9,31? gevonden: C 66,00?; H 5,81+?; N 1!+,!+!+?; Cl 8,9½.Analysis: Calculated for C 2 H C C 2 O: C 66.22%, H 5.56; N 11 +, 71 ?; Cl 9.31? found: C 66.00 ?; H 5.81+ ?; N 1! +,! +! + ?; Cl 8.9½.
20 Voorbeeld IIExample II
a) 2-Amino-5-chloorbenzofenonhyarazona) 2-Amino-5-chlorobenzophenone hyarazone
Sen mengsel van 27,2g (0,117 mol) 2-amino-5-chloorbenzo-fenon in 170 ml diethyleenglycol en 23 ml (0,½ mol) 99? hydrazinehydraat werd in totaal 7 uren aan de terugvloeikoeler 25 verhit. Men liet de oplossing gedurende de nacht op kamertemperatuur afkoelen. De verkregen lichtgroen gekleurde vaste stof werd met 1+00 ml water gemengd en in benzeen geëxtraheerd; de lagen werden gescheiden en het benzeengedeelte werd boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Kristal-30 lisatie van het residu uit een mengsel van ether en hexaan lever de 13,5g (1+6,8?) witte vlokkige naalden van 2-amino-5-chloor-benzofenonhydrazon op met een smeltpunt van 133 - 133,5°C.A mixture of 27.2g (0.117 mol) 2-amino-5-chlorobenzophenone in 170ml diethylene glycol and 23ml (0.5mole) 99? hydrazine hydrate was heated to reflux for a total of 7 hours. The solution was allowed to cool to room temperature overnight. The resulting pale green colored solid was mixed with 1 + 00 ml of water and extracted into benzene; the layers were separated and the benzene portion was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Crystalization of the residue from a mixture of ether and hexane gives the 13.5g (1 + 6.8?) White flaky needles of 2-amino-5-chloro-benzophenone hydrazone, m.p. 133-133.5 ° C.
Analyse voor C^H^CIN^: berekend: C 63,55?; Η l+,93?; N 17,11?; Cl ll+,l+3? 35 gevonden: C 63,58?; Η l+,95?; N 17,32?; Cl ll+,39?.Analysis for C ^ H ^ CIN ^: calculated: C 63.55 ?; + L +, 93 ?; N 17.11 ?; Cl 11 +, 1 + 3? Found: C 63.58 ?; + L + .95 ?; N 17.32 ?; Cl 11 +, 39 ?.
8005732 78005732 7
Een tweede opbrengst van naalden (6,0g 21$) had een smeltpunt van 132 - 13^°C.A second yield of needles (6.0g 21%) had a melting point of 132-13 ° C.
b) 2-Benzyl-^-chlooranilineb) 2-Benzyl-chloroaniline
Persstukjes van kaliumhydroxyde (lö,1g, 2^5 mol) werden 5 gemalen en opgelost in 85 ml aan de terugvloeikoeler verhitteCrushed potassium hydroxide (10.1g, 2 ^ 5 mol) were ground and dissolved in 85ml refluxed
diethyleenglycol. Vluchtige stoffen werden gedestilleerd totdat de temperatuur van de vloeistof 200°C bereikte. Daarna werd de oplossing op kamertemperatuur gekoeld en 13,5g (5^,5 mmol) 2-amino-5-chloorbenzofenonhydrazon werd toegevoegd, terwijl de 10 stroperige vloeistof zachtjes opnieuw werd verhit. Bij 100°Cdiethylene glycol. Volatiles were distilled until the temperature of the liquid reached 200 ° C. Then, the solution was cooled to room temperature and 13.5g (5µ, 5mmol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone hydrazone was added, while the viscous liquid was gently reheated. At 100 ° C
was al het hydrazine opgelost. De temperatuur werd 1^5 minuten tussen 120°C en 150°C gehouden totdat de gasontwikkeling ophield. Ka een totale verhittingsduur van 1,5 uur werd de oplossing gekoeld, op ijs uitgegoten en met benzeen geëxtraheerd. De 15 benzeenlaag werd afgescheiden, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij men een oranje olie verkreeg. Destillatie leverde 9,9g 2-benzyl-u-chlooraniline (89,27) op, een gele olie met een kookpunt van 125 - lkO°C (bij 0,1 mm Hg). Analyse voor C^^gCUI: 20 berekend: C 71,72$; H 5,56$; H 6,kk%> Cl 16,28$ gevonden: C 71,55$; H 5,51$; N 6,58$; Cl 16,16$.all the hydrazine was dissolved. The temperature was held between 120 ° C and 150 ° C for 1 ~ 5 minutes until gas evolution ceased. After a total heating time of 1.5 hours, the solution was cooled, poured on ice and extracted with benzene. The benzene layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to yield an orange oil. Distillation yielded 9.9g of 2-benzyl-u-chloroaniline (89.27), a yellow oil with a boiling point of 125-100 ° C (at 0.1mm Hg). Analysis for C12 gCUI: 20 calculated: C 71.72 $; H 5.56 $; H6, kk%> Cl 16.28 $ found: C 71.55 $; H 5.51 $; N 6.58 $; Cl, 16.16 $.
c) 1-Acetyl-2-/N-(k-chloor-Ά -fenyl-o-tolyl)-forrnimidoyljhydrazinec) 1-Acetyl-2- / N- (k-chloro-Ά-phenyl-o-tolyl) -forimimidoylhydrazine
Een mengsel van 3,37g (15,5 mmol) 2-benzyl-^-chlooraniline, 5,52g (37,3 mmol) triethylorthoformiaat en een katalytische 25 hoeveelheid van het uitgangsaminohydrochloride werd 5 uren aan de terugvloeikoeler verhit, waarbij ethanol afdestilleerde. Men liet de oranje oplossing tot kamertemperatuur afkoelen. Deze ruwe olie werd vervolgens opgelost in 25 ml absolute ethanol en 2,35g (32,0 mmol) aceethydrazide werd toegevoegd. Na 0,5 uur 30 roeren van de oplossing sloeg een witte vaste stof neer. Het roeren werd nog 2,5 uren voortgezet en de vaste stof opgelost in ethylacetaat en herkristalliseerd uit een mengsel van ethyl-acetaat en hexaan, waarbij men 2,95g (61$) witte fijne naalden van 1 -acetyl-2-/N- (l*-chloor-o< -fenyl-o-tolyl) formimidoyIl7hydrazine 35 verkreeg met een smeltpunt van 170,5 - 173°C. Het analytische monster had een smeltpunt van 17^ - 175°C.A mixture of 3.37g (15.5mmol) 2-benzyl-chloroaniline, 5.52g (37.3mmol) triethyl orthoformate and a catalytic amount of the starting aminohydrochloride was heated to reflux for 5 hours with ethanol distilling off. The orange solution was allowed to cool to room temperature. This crude oil was then dissolved in 25 ml of absolute ethanol and 2.35 g (32.0 mmol) of acetethrazide was added. After stirring the solution for 0.5 hour, a white solid precipitated. Stirring was continued for an additional 2.5 hours and the solid dissolved in ethyl acetate and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane, using 2.95 g (61 $) white fine needles of 1-acetyl-2- / N- (1 * -chloro-o <-phenyl-o-tolyl) formimidoyl hydrazine 35 obtained, m.p. 170.5-173 ° C. The analytical sample had a melting point of 17-175 ° C.
8005732 88005732 8
Analyse voor C^H^CIN^O:Analysis for C ^ H ^ CIN ^ O:
Berekend: C 63,63$; H 5,35*; N 13,93*; Cl 11,7*+$ gevonden: C 63,81$; H 5,22$; N 13,9^$; Cl 11,57$.Calculated: C 63.63 $; H 5.35 *; N, 13.93 *; Cl 11.7 * + $ found: C 63.81 $; H 5.22 $; N 13.9 ^ $; Cl 11.57 $.
Een tweede opbrengst (0,8g, 17$) had een smeltpunt van 5 157 - 160°C.A second yield (0.8g, $ 17) had a melting point of 157-160 ° C.
d) U-/.4-Chloor-oC -(fenyl)-o-tolyl7~ 3-methy 1-1*H-1,2,U-triazoold) U - /. 4-Chloro-oC - (phenyl) -o-tolyl7 ~ 3-methy 1-1 * H-1,2, U-triazole
Aan een kolf van 1 liter werden 28,Hg (9^,2 mmol) 1-acetyl- 2-/N-A-chloor- </ - (f enyl) -o-tolyl7 formimi doyl7 -hydrazine en 1*00 ml diglym toegevoegd. Het mengsel werd aan een terugvloei-10 koeler verhit en bij 120°C loste al het vaste uitgangsmateriaal op. Pyridine (20 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende een nacht (20 uren) aan een terugvloeikoeler verhit.To a 1 liter flask, 28 Hg (9 ^ 2 mmol) 1-acetyl- 2- / NA-chloro </ - (phenyl) -o-tolyl7 formimidoyl7-hydrazine and 1 * 00 ml diglym were added . The mixture was heated to a reflux condenser and all solid starting material dissolved at 120 ° C. Pyridine (20 ml) was added and the solution was heated to reflux overnight (20 hours).
Ca. 200 ml pyridine, water en diglym werden onder verlaagde druk afgedestilleerd en aan de overblijvende koude reactieoplossing 15 werd 1500 hexaan (reagenskwaliteit) toegevoegd. Wrijven in een ijsbad leverde 20,3g (73$) 4-Zi—chloor-^-(fenvl)-o-tolyl7-3-methyl-4H-1,2,U-triazool op met een smeltpunt van 135 - 139°C.Approx. 200 ml of pyridine, water and diglym were distilled off under reduced pressure and 1500 hexane (reagent grade) was added to the remaining cold reaction solution. Rubbing in an ice bath gave 20.3g (73 $) of 4-Zi-chloro-(phenyl) -o-tolyl-7-methyl-4H-1,2, U-triazole, mp 135-139 ° C.
Men verkreeg een analytisch monster bij herkristalliseren uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan met een smeltpunt van ll*2°C.An analytical sample was obtained upon recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane, mp 11 * 2 ° C.
20 Analyse voor C^H^Clïï^: berekend: C 67,72$; H U,97$; N lU,8l$; Cl 12,50$ gevonden: C 67,99$; H 4,96$; N 1U,99$; Cl 12,61$.Analysis for C 1 H C 12 Cl: Calcd C 67.72 $; H U, 97 $; N lU, 8l $; Cl 12.50 $ found: C 67.99 $; H 4.96 $; N 1U, 99 $; Cl 12.61 $.
e) i*-/%-Chloor- o£-fenyl-o-tolyl7-5-pyrrolidinonethyl-3-methyl-i*K- 1,2 ,ί-triazool_ 25 Een mengsel van 0,60 ml 37$ formaline (0,22g, 7Λ mmol), 0,250 ml pyrrolidine (kookpunt 85°C (0,213g, 3,0 mmol) en 1,00 ml 2,OU zoutzuur werd opgelost in 2,0 ml diglym in een kolf van 20 ml, die voorzien was van een terugvloeikoeler en een magnetische roerderstaaf. Vast 5-chloor-1*-/T*-chloor-o<-fenyl-o-30 tolyl7’*3-methyl-UH-1,2,1*-triazool (0,2835g, 1,00 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 16 uren op een stoombad aan een terugvloeikoeler verhit. Het reactiemengsel werd afgeschrikt door koelen en uitgieten ervan in waterig 5$ natriumhydroxyde en extraheren met benzeen. De benzeenlaag werd boven watervrij 35 magnesiumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en verdund met heet ethylacetaat en hexaan. Bij koelen verkreeg men 0,208g (56,7$) 8 0 u o 7 3 2 9 kleurloze prisma's met een smeltpunt van 138 - lb2°C (ontleding). Herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan leverde 0,15ég U-$-chloor-«^-fenyl-o-tolyl7-5-pyrrolidino-methyl-3-methyl-^H-1,2,4-triazool op met een smeltpunt van 5 1U1 - lltk°C.e) i * - /% - Chloro-o--phenyl-o-tolyl-7-pyrrolidinonethyl-3-methyl-i * K- 1,2,6-triazole 25 A mixture of 0.60 ml of 37 $ formalin ( 0.22g, 7Λmmol), 0.250ml pyrrolidine (boiling point 85 ° C (0.213g, 3.0mmol) and 1.00ml 2.0U hydrochloric acid were dissolved in 2.0ml diglym in a 20ml flask was provided with a reflux condenser and a magnetic stirrer rod. Solid 5-chloro-1 * - / T * -chloro-o <-phenyl-o-30 tolyl7 * 3-methyl-UH-1,2,1 * -triazole ( 0.2835g, 1.00mmol) was added and the mixture was refluxed on a steam bath for 16 hours The reaction mixture was quenched by cooling and pouring it into aqueous 5% sodium hydroxide and extracting with benzene. magnesium sulfate dried, concentrated and diluted with hot ethyl acetate and hexane Cooling gave 0.208g (56.7 $) 8 0 uo 7 3 2 9 colorless prisms, mp 138 - lb2 ° C (decomposition) Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane gave 0.15 µg U - $ - chl - phenyl-o-tolyl-7-5-pyrrolidino-methyl-3-methyl-H-1,2,4-triazole with a melting point of 5 µl-11 ° C.
Analyse voor ^1^23^¾1 berekend: C 68jk%; II 6,32$; N 15,28#; Cl 9,66% gevonden: C 68,6θ#; H 6,30#; H 1^,95%; Cl 9,6b%.Analysis for ^ 1 ^ 23 ^ ¾1 calculated: C 68jk%; II 6.32 $; N 15.28 #; Cl 9.66% found: C 68.6θ #; H 6.30 #; H 11.95%; Cl 9.6b%.
f)5-Chloor-2-/3-methyl-5-(pyrrolidinomethyl)-^H-1,2,^-triazool- 10 U-yl7benzofenonf) 5-Chloro-2- / 3-methyl-5- (pyrrolidinomethyl) - ^ H-1,2, - triazole-10 U-yl-benzophenone
Een oplossing van Jonesreagens (chroomzuuranhydride zwavelzuur) (1,0 ml) werd toegevoegd aan een oolossing van 0,380g [(.-A-chloor- o<-fenyl-o-tolyl7-5-pyrrolidinomethyl-3-methyl-HH-1,2,U~triazool, opgelost in 1,0 ml azijnzuur. Het mengsel werd 15 3 uren aan een terugvloeikoeler verhit, gekoeld en afgeschrikt boven een 5%'s waterige natriumhydroxydecplossing en .met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd gedroogd (mag-nesiumsulfaat) en geconcentreerd. Eet residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan, waarbij men 20 5-chloor-2-/3-methyl-5-(pyrrolidinomethyl)-UH-1,2,^-triazool-^- yl7benzofenon verkreeg met een smeltpunt van 169 - 170°C.A solution of Jones reagent (chromic anhydride sulfuric acid) (1.0ml) was added to a solution of 0.380g [(.-A-chloro-o-phenyl-o-tolyl7-5-pyrrolidinomethyl-3-methyl-HH-1) 2.0 U triazole dissolved in 1.0 ml acetic acid The mixture was refluxed for 3 hours, cooled and quenched over a 5% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried (mag. nesium sulfate) and concentrated The residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 5-chloro-2- / 3-methyl-5- (pyrrolidinomethyl) -UH-1,2, -triazole-1-yl-benzophenone obtained with a melting point of 169-170 ° C.
Voorbeeld IIIExample III
a) 5-Chloor-2-(3-methyl-^K-l,2,k-triazool-^-yl)benzofenona) 5-Chloro-2- (3-methyl- ^ K-1,2, k-triazole - ^ - yl) benzophenone
Een geroerde oplossing van zilvernitraat (0,357g, 0,0021 25 mol) in water (1,8 ml) werd behandeld met 1ÏÏ natriumhydroxyde (1^,1 ml). Aan de verkregen geroerde suspensie van zilveroxyde werd een warme oplossing van 1+-(2-benzoyl-h-chloorfenyl) -5-methyl-itH-1,2,U-triazool-3-carboxaldehydmethanolsolvaat (326 mg) in methanol (15 ml) toegevoegd en het verkregen mengsel werd 30 18 uren onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en met water en methanol gewassen. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij methanol werd verwijderd en de verkregen waterige oplossing werd in een ijsbad gekoeld, met zoutzuur geneutraliseerd en met chloroform ge-35 extraheerd. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat, waarbij men 0,162g 5-chloor-2-(3-methyl-^H-1,2,H-triazool-U-yl) 8005732 10 benzofenon verkreeg met een smeltpunt van Ιβ9»5 - 171°C.A stirred solution of silver nitrate (0.357g, 0.0021 mol) in water (1.8 ml) was treated with 11 µl sodium hydroxide (11 µl). To the resulting stirred suspension of silver oxide was added a warm solution of 1 + - (2-benzoyl-h-chlorophenyl) -5-methyl-itH-1,2, U-triazole-3-carboxaldehyde methanol solvate (326 mg) in methanol (15 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 18 hours. The solid was filtered off and washed with water and methanol. The filtrate was concentrated in vacuo to remove methanol and the resulting aqueous solution was cooled in an ice bath, neutralized with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The residue was crystallized from ethyl acetate to give 0.162g of 5-chloro-2- (3-methyl-H-1,2, H-triazol-U-yl) 8005732 benzophenone, m.p. 5-971 ° C.
b) 5-Chloor-2-/3-methyl-5-(morfolinomethyl)-l+H-1,2,i+-triazool-U-yl7benzofenonb) 5-Chloro-2- / 3-methyl-5- (morpholinomethyl) -1 + H-1,2,1 + -triazol-U-yl7benzophenone
Een mengsel van 3,0 ml 3755 formaline (1,1g, 37 mmol), 1,31ml 5 morfoline (l,31g, 15,0 mmol) en 7,5 ml 2N zoutzuur, opgelost in 10 ml diglym werd in een kolf van 50 ml gebracht, die voorzien was van een magnetische roerstaaf en een terugvloeikoeler. Het vaste 5-chloor-2-/3-methyl-1,2,k-triazolo-k-yl7benzofenon (l,l*88g, 5,00 mmol) werd ineens gevoegd en de oplossing werd 10 2h uren aan een terugvloeikoeler verhit. Zij werd opgewerkt door afschrikken in een 5$'s waterige natriumhydroxydeoplossing, extraheren met benzeen, drogen van de benzeenextracten boven magnesiumsulfaat en concentreren op een roterende verdamper. De verkregen olie werd aan kolomchromatografie onderworpen (silica-15 gel G, een mengsel van 10$ methanol en 90$ chloroform als eluërend middel}. Fracties van 150 ml werden verzameld. De fracties 20 en 21 bevatten het zuivere produkt. Fractie 22 bevatte hoofdzakelijk het produkt, verontréinigd met een onbekende stof van lagere R . Bij wrijven van de fracties 20 en 21 in 20 ether scheidde zich het gewenste produkt van een gomachtig residu af. Ha verwijdering (onder vacuum) van de ether bleef 500 mg vast 5-chloor-2-/3-methyl-5-morfolinomethyl)-^H-1,2,4-triazool-4-yl7benzofenon achter met een smeltpunt van 128 -130°C. Herkristallisatie leverde 350 mg grote prisma's op met een 25 smeltpunt van 128,5 - 130,5°C.A mixture of 3.0ml 3755 formalin (1.1g, 37mmol), 1.31ml morpholine (1.31g, 15.0mmol) and 7.5ml 2N hydrochloric acid dissolved in 10ml diglym was charged in a flask 50 ml equipped with a magnetic stir bar and a reflux condenser. The solid 5-chloro-2- / 3-methyl-1,2, k-triazolo-k-yl7-benzophenone (1.1 * 88g, 5.00 mmol) was added all at once and the solution was refluxed for 10 hrs. . It was worked up by quenching in a 5% aqueous sodium hydroxide solution, extracting with benzene, drying the benzene extracts over magnesium sulfate and concentrating on a rotary evaporator. The resulting oil was subjected to column chromatography (silica-15 gel G, a mixture of 10% methanol and 90% chloroform as an eluent.) 150 ml fractions were collected. Fractions 20 and 21 contained the pure product. Fraction 22 mainly contained the product, contaminated with an unknown substance of lower R. When rubbing fractions 20 and 21 in ether, the desired product separated from a gummy residue. Ha removal (under vacuum) of the ether remained 500 mg of solid 5-chloro -2- / 3-methyl-5-morpholinomethyl) -1H-1,2,4-triazol-4-ylbenzophenone, m.p. 128-130 ° C. Recrystallization gave 350 mg of large prisms with a melting point of 128.5-130.5 ° C.
Analyse: berekend voor Cg^H^ClN^Og: C 63,56$; H 5,3^$; N 1^,12$; Cl 8,93$ gevonden: C 63,M$; H 5,37$; N lU,21$; Cl 9,08$.Analysis: Calculated for C 8 H 13 ClN O 2 Og: C 63.56 $; H 5.3 ^ $; N 1 ^ 12 $; Cl 8.93 $ found: C 63, M $; H 5.37 $; N lU, 21 $; Cl 9.08 $.
80057328005732
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17292071A | 1971-08-18 | 1971-08-18 | |
| US17292071 | 1971-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005732A true NL8005732A (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=22629749
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7211152.A NL167161C (en) | 1971-08-18 | 1972-08-16 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREPARATIONS WITH A Soothing and muscle-relaxing effect, and a process for the preparation of medicinal compounds suitable for application |
| NL8005732A NL8005732A (en) | 1971-08-18 | 1980-10-17 | PROCESS FOR PREPARING TRIAZOLOBENZOPHENOLS. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7211152.A NL167161C (en) | 1971-08-18 | 1972-08-16 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREPARATIONS WITH A Soothing and muscle-relaxing effect, and a process for the preparation of medicinal compounds suitable for application |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5635668B2 (en) |
| BE (1) | BE787732A (en) |
| CH (1) | CH572475A5 (en) |
| DE (1) | DE2240043A1 (en) |
| FR (1) | FR2150789B1 (en) |
| GB (1) | GB1383220A (en) |
| NL (2) | NL167161C (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439468A (en) * | 1977-09-02 | 1979-03-26 | Shiyouzou Satake | Method of molding foamed polystyrene mold case which enables to improve destruction strength |
| JPH03129992U (en) * | 1990-04-12 | 1991-12-26 |
-
0
- BE BE787732D patent/BE787732A/en not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-07-18 GB GB3358972A patent/GB1383220A/en not_active Expired
- 1972-08-07 CH CH1165472A patent/CH572475A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 DE DE2240043A patent/DE2240043A1/en active Pending
- 1972-08-16 NL NL7211152.A patent/NL167161C/en not_active IP Right Cessation
- 1972-08-17 FR FR7229448A patent/FR2150789B1/fr not_active Expired
- 1972-08-18 JP JP8223572A patent/JPS5635668B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-10-17 NL NL8005732A patent/NL8005732A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4829775A (en) | 1973-04-19 |
| DE2240043A1 (en) | 1973-03-01 |
| GB1383220A (en) | 1975-02-05 |
| FR2150789A1 (en) | 1973-04-13 |
| FR2150789B1 (en) | 1976-04-16 |
| NL167161B (en) | 1981-06-16 |
| JPS5635668B2 (en) | 1981-08-19 |
| CH572475A5 (en) | 1976-02-13 |
| BE787732A (en) | 1973-02-19 |
| NL7211152A (en) | 1973-02-20 |
| NL167161C (en) | 1981-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Holla et al. | Studies on arylfuran derivatives: Part X. Synthesis and antibacterial properties of arylfuryl-Δ2-pyrazolines | |
| CA1246567A (en) | Anti-inflammatory pyrazol-3-amines | |
| KR100212111B1 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives and the pharmaceutical composition thereof | |
| KR19990021966A (en) | Method for preparing 3-haloalkyl-1H-pyrazole | |
| KR20050086931A (en) | 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their use as cannabinoid receptor modulators | |
| HUT65822A (en) | Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH069606A (en) | Heterobicyclic compound | |
| Kenchappa et al. | Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activity of benzofuran pyrazole heterocycles | |
| Singh et al. | Reaction of hydrazinoquinolines with trifluoromethyl-β-diketones: structural and mechanistic studies | |
| CS274487B2 (en) | Method of quinolone derivatives production | |
| KR20010042868A (en) | 5-Aminoindeno[1,2-c]Pyrazol-4-Ones as Anti-Cancer and Anti-Proliferative Agents | |
| CZ288966B6 (en) | Process for preparing N-substituted 3-hydroxypyrazoles | |
| US6114530A (en) | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives: corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands | |
| NL8005732A (en) | PROCESS FOR PREPARING TRIAZOLOBENZOPHENOLS. | |
| FR2649612A1 (en) | DRUGS BASED ON 1H-BENZOXADIAZINE DERIVATIVES-4.1.2 NOVEL DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THEM | |
| Hara et al. | Diazepines. 5. Synthesis and biological action of 6-phenyl-4H-pyrrolo [1, 2-a][1, 4] benzodiazepines | |
| Neugebauer et al. | 2, 5-Dihydro-1H-1, 2, 4-triazol-2-yl radicals: Syntheses and properties | |
| Chang et al. | The nitration of brominated pyrazoles in aqueous sulfuric acid | |
| Fahmy et al. | Synthesis of new salicylamide derivatives with evaluation of their antiinflammatory, analgesic and antipyretic activities | |
| Katritzky et al. | Ring Fragmentation of Benzotriazol‐1‐yl Carbanions | |
| EP0354693A1 (en) | Therapeutic agents | |
| Ning et al. | Carbon-nitrogen vs nitrogen-nitrogen bond formation in nitrenoid cyclization reactions. Pyrolysis of 3-azido-4-(2-pyridyl) carbostyrils | |
| Nagpal et al. | Synthesis of 1, 3-diketone and its reaction with different N-nucleophiles (part I) | |
| BE820242A (en) | HETEROCYCLICAL DERIVATIVES OF SUBSTITUTED 1-ALKYL-4-PHENYLPIPERAZINE WITH PHARMACOLOGICAL ACTION AND METHOD OF MAKING THEM | |
| US4343801A (en) | 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |