NL7907915A - NEW 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4 (3H) -CHINAZOLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
NEW 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4 (3H) -CHINAZOLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907915A NL7907915A NL7907915A NL7907915A NL7907915A NL 7907915 A NL7907915 A NL 7907915A NL 7907915 A NL7907915 A NL 7907915A NL 7907915 A NL7907915 A NL 7907915A NL 7907915 A NL7907915 A NL 7907915A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tetrahydro
- formula
- salt
- quinazolinone
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
* .1* .1
Nieuwe 5,6,7,8-tetrahydro-M3H)-chinazolinonderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en preparaten die deze verbindingen bevatten.Novel 5,6,7,8-tetrahydro-M3H) quinazolinone derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing these compounds.
„ De uitvinding heeft betrekking on nieuwe 5,6,7,3-tetrahydro- Λ U(3>)-chinazolinonderi vaten,een werkwijze voor de bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.The invention relates to new 5,6,7,3-tetrahydro-U (3) quinazolinone derivatives, a process for their preparation as well as pharmaceutical preparations containing these compounds.
De uitvinding verschaft nieuwe verbindingen met formule 1, 5 waarin watertof of een alkyigroep met 1-5 koolstofatomen is, R^ een alkyigroep met 1-5 koolstofatomen, een arylgroep of een aryl-groep die gesubstitueerd is door een alkyigroep met 1-5 koolstofatomen en/of halogeen is, is, alsmede zouten daarvan.The invention provides new compounds of formula 1, 5 wherein hydrogen or an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms is R 1, an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, an aryl group or an aryl group which is substituted by an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms and / or halogen, as well as salts thereof.
De uitdrukking "alkyl" wordt hierin gebruikt met betrekking 10 tot ^rechte of vertakte keten alkyigroep met 1-5, bij voorkeur 1-1+ koolstofatomen.The term "alkyl" is used herein to refer to 10 straight or branched chain alkyl group of 1-5, preferably 1-1 + carbon atoms.
De uitdrukking "aryl" wordt hierin gebruikt met betrekking tot fenyl of nafthyl, bij voorkeur fenyl.The term "aryl" is used herein to refer to phenyl or naphthyl, preferably phenyl.
De uitdrukking "halogeen" heeft betrekking op chloor, broom, 15 fluor en jood, waarbij de voorkeur wordt-gegeven aan chloor of broom.The term "halogen" refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine, with chlorine or bromine being preferred.
De zouten van de verbindingen met formule 1 kunnen worden gevormd met anorganische of organische zuren, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, maleïnezuur, wijnsteenzuur en 20 fumaarzuur.The salts of the compounds of formula 1 can be formed with inorganic or organic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, maleic, tartaric and fumaric acids.
Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 en zouten daarvan, doordat men a) een amine met formule 2, waarin de bovenstaande bete-25 kenis heeft of een zout daarvan, laat reageren met cyclohexeen-carbonzuuyderivaten met formule 3, of benzoxazinonderivaten met formule U, waarin de bovenstaande betekenis heeft en waarin 790 7 9 15 *4 2 waterstof of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is, of b) een alkylester van 2-oxo-cyclohexaancarbonzuur met formule 5, waarin Rj. een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is, welke reageren met een amidinederivaat met formule 6, waarin en 5 Rg de bovenstaande betekenis hebben, of met een zout daarvan, en desgewenst de verbindingen met formule 1 omzet in een anorganische of organische zout daarvan.The invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula 1 and salts thereof by reacting a) an amine of the formula 2, in which the above meaning or a salt thereof, is reacted with cyclohexene-carbonic acid derivatives with formula 3, or benzoxazinone derivatives of formula U, wherein the above has meaning and wherein 790 7 9 15 * 4 2 is hydrogen or an alkyl group of 1-5 carbon atoms, or b) an alkyl ester of 2-oxo-cyclohexane carboxylic acid of formula 5, wherein Rj. an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms which react with an amidine derivative of the formula 6 wherein and 5 Rg have the above meaning or with a salt thereof, and optionally converts the compounds of the formula 1 into an inorganic or organic salt thereof.
Verbindingen met formule 1 zijn niet specifiek in de literatuur beschreven maar enkele ervan worden omvat door de algemene 10 formule als beschreven in het Belgische octrooischrift 620.379·Compounds of formula 1 are not specifically described in the literature but some of them are included by the general formula as described in Belgian patent 620,379 ·
Volgens een werkwijze als beschreven in het Belgische octrooischrift 620.379 laat men y^—aminocrotonzuurderivaten reageren met carbonzuren of met iminoetherderivaten daarvan en worden 2,3,6-trigesubstitueerde i+-py r imi donderi vat en verkregen.According to a process as described in Belgian patent 620,379, γ-aminocrotonic acid derivatives are reacted with carboxylic acids or with iminoether derivatives thereof and 2,3,6-trisubstituted i + -pyrimethyl derivative is obtained.
15 Op een overeenkomstige wijze worden de reactie van 1-carboxy- 2-amino-cyclohexeenderivaten met iminoetherderivaten of carbonzuren verbindingen met formule 1 verkregen.In a similar manner, the reaction of 1-carboxy-2-amino-cyclohexene derivatives with iminoether derivatives or carboxylic acids compounds of formula 1 is obtained.
De bekende 5,6,7,8-tetrahydro-M3H)-chinazolinonderivaten worden bereid doordat men carbethoxycyclohexanon laat reageren met 20 amidine met een opbrengst van 38-5^ /3T.A.C.S. 80, 6609 (195817.The known 5,6,7,8-tetrahydro-M3H) quinazolinone derivatives are prepared by reacting carbethoxycyclohexanone with 20 amidine in a yield of 38-5 / 3T.A.C.S. 80, 6609 (195817.
Nieuwe chinazolinederivaten overeenkomstig de uitvinding kunnen ook worden bereid met deze methode, zoals beschreven in uitvoeringswijze b) van de werkwijze volgens de uitvinding.New quinazoline derivatives according to the invention can also be prepared by this method, as described in method b) of the method according to the invention.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens 25 schema a) worden verbindingen met formule 1 bereid doordat men een 2-acylaminocyclohexeencarbonzuur of carbonzuurderivaat ' met formule 3 laat reageren met een amine met formule 2. Het voornaamste voordeel van deze methode bestaat uit het feit, dat deze met hoge opbrengst (ongeveer 80%) kan worden uitgevoerd en de sübstituenten op 30 de 2- en 3-plaats naar keuze kunnen worden gekozen.In a preferred embodiment of the process of scheme a), compounds of formula 1 are prepared by reacting a 2-acylaminocyclohexene carboxylic acid or carboxylic acid derivative of formula 3 with an amine of formula 2. The main advantage of this method is that it can be performed in high yield (about 80%) and the 2- and 3-position substituents can be selected optionally.
Verbindingen met formule 3 zijn eveneens nieuw en kunnen worden bereid door een 2-aminocyclohexeencarbonzure ester 317,, 100 (1901), J.A.C.S. 78, 2873 (1956)J te acyleren en de verkregen acylaminocyclohexeencarbonzure ester te onderwerpen aan selectieve 35 hydrolyse volgens schema A.Compounds of formula III are also new and can be prepared by a 2-aminocyclohexenecarboxylic acid ester 317, 100 (1901), J.A.C.S. 78, 2873 (1956) J and subject the resulting acylamino cyclohexene carboxylic acid ester to selective hydrolysis according to scheme A.
Volgens een nog meer bij voorkeur de uitvoeringswijze van de 7907915 * 3 werkwijze volgens a) laat men een verbinding met formule 3 reageren met de verbinding met formule 2 in aanwezigheid van een zuur water onttrekkend middel, zoals thionylchloride, en de reactie wordt bij voorkeur door verwarmen voltooid.In an even more preferred mode of operation of the 7907915 * 3 process of a), a compound of formula 3 is reacted with the compound of formula 2 in the presence of an acidic water extracting agent, such as thionyl chloride, and the reaction is preferably heating completed.
5 De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel of in afwezigheid van een oplosmiddel, door de reactiedeelnemers te vermengen.The reaction can be carried out in a solvent or in the absence of a solvent, by mixing the reactants.
Als oplosmiddel worden bij voorkeur niet water mengbare oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, petroleumether of gebruikt 10 chloroform^ maar de reactie kan ook worden uitgevoerd m water mengbare oplosmiddelen, zoals azijnzuur en alcohol.Preferably, water-miscible solvents, such as benzene, toluene, xylene, petroleum ether or chloroform, are used as the solvent, but the reaction can also be carried out with water-miscible solvents, such as acetic acid and alcohol.
Volgens een nog meer bevoorkeurde uitvoeringswijze van de werkwijze volgens a) laat men een verbinding met formule 3 reageren met een amine met formule 2 in aanwezigheid van een organisch-15 of mineraal zuur of men gebruikt bij de reactie een zout van de aminen. De reactie kan worden uitgevoerd in afwezigheid van enig. oplosmiddel of in een van de hierboven vermelde oplosmiddelen.In an even more preferred mode of operation of the process of a), a compound of formula 3 is reacted with an amine of formula 2 in the presence of an organic or mineral acid or a salt of the amines is used in the reaction. The reaction can be performed in the absence of any. solvent or in one of the above-mentioned solvents.
Volgens nog een andere uitvoeringswijze van de werkwijze volgens a) laat men een 5,6,7,8-tetrahydro-to-3,1-benzoxazin-lt-20 on derivaat met formule h reageren met een amine met formule 2 of met een zout daarvan. De reactie kan desgewenst worden uitgevoerd in aanwezigheid van een condensatiemiddel in een geschikt oplosmiddel, of zonder enig oplosmiddel door de reactiedeelnemers te smelten. 5,6,7,8-Tetrahydro-te-3,1-benzoxazin-^-on derivaten die als 25 uitgangsverbindingen worden gebruikt, zijn nieuw en kunnen b.v. worden bereid uit 2-acylaminocyclohexeencarbonzuren met water- t onttrekkende middelen, zoals fosforoxychloride, azijnzuuranhydndeof dicyclohexylcarbodiimide.In yet another embodiment of the process of a), a 5,6,7,8-tetrahydro-to-3,1-benzoxazin-lt-20one derivative of formula h is reacted with an amine of formula 2 or with a salt thereof. The reaction may be carried out, if desired, in the presence of a condensing agent in a suitable solvent, or without melting any solvent through the reactants. 5,6,7,8-Tetrahydro-te-3,1-benzoxazinone derivatives used as starting compounds are new and may e.g. are prepared from 2-acylaminocyclohexene carboxylic acids with water extracters such as phosphorus oxychloride, acetic anhydride or dicyclohexylcarbodiimide.
Volgens uitvoeringswijze b) van de werkwijze volgens de uit-30 vinding laat men een alkylester van een 2-oxocyclohexaancarbonzuur met formule 5 reageren met een amidine met formule 6. De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals alcohol, benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, of dioxan of zonder enig oplosmiddel door de reactiedeelnemers te vermengen. De reactie kan door verwarming 35 worden voltooid. Amidinen met formule 6 kunnen worden gebruikt in de vorm van een base of een zout. Wanneer zouten van de amidinen 790 7 9 15 'i gebruikt worden kunnen ook basen aanwezig zijn om de zuren weg te vangen die gebruikt zijn voor de bereiding van zouten. Voorkeusbasen zijn alkali-alcoholaten.According to method b) of the process of the invention, an alkyl ester of a 2-oxocyclohexane carboxylic acid of the formula 5 is reacted with an amidine of the formula 6. The reaction can be carried out in a solvent such as alcohol, benzene, toluene, tetrahydrofuran , or dioxane or without any solvent by mixing the reactants. The reaction can be completed by heating 35. Amidines of formula 6 can be used in the form of a base or a salt. When salts of the amidines 790 7 9 15 'i are used, bases may also be present to scavenge the acids used for the preparation of salts. Preferred bases are alkali alcoholates.
Het reactiemengsel dat verkregen wordt door een van de 5 werkwijzevarianten volgens de uitvinding te gebruiken, wordt alkalisch ingesteld met alkali of aardalkalihydroxyden of carbona-ten en het oplosmiddel wordt door destillatie verwijderd of het mengsel wordt onderworpen aan stoomdestillatie. Stoomdestillatie is in het bijzonder gunstig wanneer niet water mengbare niet gere-10 ageerde aminen verwijderd moeten worden. Wanneer de stoomdestillatie voltooid is, worden de produkten, indien zij in een niet kristallijne vorm zijn verkregen, afgescheiden door extractie • met een oplosmiddel en daaropvolgende indamping.The reaction mixture obtained using one of the 5 process variants of the invention is alkalized with alkali or alkaline earth hydroxides or carbonates and the solvent is removed by distillation or the mixture is subjected to steam distillation. Steam distillation is particularly advantageous when water-immiscible, non-reactive amines have to be removed. When steam distillation is complete, the products, if obtained in a non-crystalline form, are separated by extraction with a solvent and subsequent evaporation.
De produkten worden desgewenst door kristalliseren gezuiverd. 15 De verbindingen met formule 1 kunnen worden omgezet in een anorganisch of organisch zout volgens op zichzelf bekende methoden. Bepaalde zuren die gebruikt kunnen worden of zouten vormen zijn hierboven bij wijze van voorbeeld vermeld.The products are purified by crystallization if desired. The compounds of formula 1 can be converted into an inorganic or organic salt by methods known per se. Certain acids that can be used or form salts are listed above by way of example.
De verbindingen met formule 1 bezitten bruikbare thera-20 peutische eigenschappen en vertonen een spasmolytische werking.The compounds of formula 1 have useful therapeutic properties and exhibit an antispasmodic action.
De uitvinding verschaft tevens farmaceutische preparaten die als actief bestanddeel een verbinding met formule 1 of een farmacologisch aanvaardbaar niet giftig zout daarvan bevatten in voor toediening geschikte vorm. Zij kunnen b.v. zijn vermengd met 25 geschikte inerte vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen. De preparaten kunnen worden verwerkt tot|Vaste (b.v. tabletten, zetpillen, poedermengsels) of vloeibare (b.v. oplossingen, suspensies) vorm.The invention also provides pharmaceutical compositions which contain as active ingredient a compound of formula 1 or a pharmacologically acceptable non-toxic salt thereof in a suitable form for administration. They can e.g. are mixed with suitable inert solid or liquid carriers or diluents. The preparations can be processed into a solid (e.g. tablets, suppositories, powder mixtures) or liquid (e.g. solutions, suspensions) form.
Als dragers kunnen de gebruikelijke dragers worden toegepast. 30 De preparaten kunnen desgewenst de gebruikelijke toevoegsels bevatten, zoals smeermiddelen en vulstoffen.The usual carriers can be used as carriers. The formulations may optionally contain the usual additives, such as lubricants and fillers.
De toediening kan oraal, parenteraal of enteraal geschieden.Administration can be oral, parenteral or enteral.
De spasmolytische werking van de verbindingen met formule T gaat niet gepaard met sedatieve of narcotische werking. 2-Methyl-3-35 o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-M 3H)-chinazolinon verhindert b.v. in een dosis van 100 mg/kg krampen die worden opgewekt door Tetracor 790 7 9 15 •u 5 * (handelsmerk) zonder een narcotische verking uit te oefenen. Anderzijds bezitten b.v. fenylethylbarbituurzuur (Sevenal, handelsmerk) en difenylhidantolne (Diphedan, handelsmerk), die bekende in de handel verkrijgbare spasmolytische preparaten zijn, in dezelfde 5 dosiseen sterke narcotische verking.The antispasmodic action of the compounds of formula T is not associated with sedative or narcotic action. 2-Methyl-3-35 o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-M 3H) quinazolinone prevents e.g. at a dose of 100 mg / kg cramps induced by Tetracor 790 7 9 15 • h 5 * (trademark) without exercising narcotic distress. On the other hand, e.g. phenylethylbarbituric acid (Sevenal, trademark) and diphenylhidantolne (Diphedan, trademark), which are known commercially available spasmolytic preparations, in the same dose of strong narcotic compression.
Een andere toepassing van de verbindingen met formule 1 is, dat zij kunnen worden omgezet in l;(3H)-chinazolinonderivaten door dehydrogenerjng,en tot de laatstgenoemde verbindingen behoren bekendere therapeutisch werkzame verbindingen (b.v. 2-methyl-3-os-10 tolyl-M3H)-chinazolinon, dat in de handel verkrijgbaar is als Mathaqualon^(handelsnaam) voor narcotische doeleinden).Another use of the compounds of formula 1 is that they can be converted to 1 (3H) -quinazolinone derivatives by dehydrogenation, and the latter include more well-known therapeutically active compounds (eg 2-methyl-3-os-10-tolyl-) M3H) quinazolinone, which is commercially available as Mathaqualone (trade name) for narcotic purposes).
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.The examples below serve to illustrate the invention.
Voorbeeld IExample I
9,3g 2-Aceetamidocyclohexeencarbonzuur worden gesuspendeerd in 90 ml tolueen en na toevoeging van 12,5 ml aniline worden 3,^3g fosfortrichloride in 20 ml tolueen druppelsgewijze onder roeren aan het verkregen mengsel toegevoegd. Het reactiemengsel wordt nog 3 uur onder roeren onder terugvloeiing verwarmd. Na ^ afkoelen worden 100 ml van een 20jS'ige waterige natriumcarbonaat-oplossing toegevoegd en het mengsel wordt onderworpen aan stoom-destillatie. De stoomdestillatie wordt voortgezet tot in het destillaat oliecLruppels worden waargenomen. Als destilllatieresidu wordt een alkalische waterige oplossing van een kristalliseerbaar 25 harsprodukt verkregen. Na afkoelen wordt het produkt af gefiltreerd, gewassen tot neutraal met water en behandeld met petroleumether om harssporen te verwijderen. Het wordt daarna gedroogd tot constant gewicht,waardoor 9,71g worden verkregen van een ruw produkt dat smelt bij 13Ö-1U2°C.9.3g of 2-Acetamidocyclohexene carboxylic acid are suspended in 90 ml of toluene and after addition of 12.5 ml of aniline, 3.3 g of phosphorus trichloride in 20 ml of toluene are added dropwise to the resulting mixture with stirring. The reaction mixture is heated under reflux for an additional 3 hours. After cooling, 100 ml of a 20% aqueous sodium carbonate solution are added and the mixture is subjected to steam distillation. Steam distillation is continued until oil droplets are observed in the distillate. As the distillation residue, an alkaline aqueous solution of a crystallizable resin product is obtained. After cooling, the product is filtered off, washed to neutral with water and treated with petroleum ether to remove traces of resin. It is then dried to constant weight to give 9.71 g of a crude product melting at 130-100 ° C.
30 Omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van benzeen en petroleum ether levert 2-methyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-U(3H)-chinazolinon met smp. 15^-155°C.Recrystallization from a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether gives 2-methyl-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-U (3H) -quinazolinone, m.p. 15 -155 ° C.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 75,0% H 6,67% H 11,7¾ 35 Gev.: C 7M£ H 6,60¾ N 11,755 790 7 9 15 ï 6Calc .: C 75.0% H 6.67% H 11.7¾ 35 Found: C 7M £ H 6.60¾ N 11.755 790 7 9 15 ï 6
Voorbeeld IIExample II
9,3g 2-Aceetamidocyclohexeencarbonzuur worden opgelost in 25 ml azijnzuur en aan de verkregen oplossing worden 5,5 ml o-toluidine en 1 ml fosfortrichloride toegevoegd. Het reactie-5 mengsel wordt 3 uur onder roeren en onder terugvloeiing verwarmd. Azijnzuur wordt in vacuum afgedestilleerd en het residu wordt alkalisch ingesteld met een 20#’ige waterige natriumcarbonaat-óplossing. De afgescheiden hars wordt geëxtraheerd met benzeen, de benzeenoplossing wordt gedroogd boven natriumsulfaat en inge-10 dampt. Er worden 8,H2g residu verkregen. Omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van benzeen en petroleumether en ontkleuring met aluminiumoxide levert 2-methyl-3-o-tolyl-U(3H)-chinazolinon met smp, 150-153°C.9.3 g of 2-acetamidocyclohexene carboxylic acid are dissolved in 25 ml of acetic acid and 5.5 ml of o-toluidine and 1 ml of phosphorus trichloride are added to the resulting solution. The reaction mixture is heated under reflux and stirring for 3 hours. Acetic acid is distilled off in vacuo and the residue is made alkaline with a 20% aqueous sodium carbonate solution. The separated resin is extracted with benzene, the benzene solution is dried over sodium sulfate and evaporated. 8.2 Hg residue is obtained. Recrystallization from a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether and decolorization with alumina yields 2-methyl-3-o-tolyl-U (3H) quinazolinone, mp 150-153 ° C.
Analyse: 15 Ber.: C 75,7# H 7,09% N 11 #Analysis: 15 Calc .: C 75.7 # H 7.09% N 11 #
Gev.: C 75,87# H 7,1W B 10,7#.Found: C 75.87 # H 7.1W W 10.7 #.
Voorbeeld IIIExample III
Overeenkomstig de methode van voorbeeld II maar uitgaande van 8g 2-aceetamidocyclohexeencarbonzuur, 5,1 ml p-amino-ethyl-20 benzeen, 21,5 ml azijnzuur en 0,86 ml fosfortrichloride worden 9,9g 2-methyl-3-p-ethylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-^(3H)-chinazolinon verkregen met smp. 128-131°C (na omkristalliseren uit petroleumether) .According to the method of Example II, but assuming 8g of 2-acetamidocyclohexene carboxylic acid, 5.1 ml of p-aminoethyl-20-benzene, 21.5 ml of acetic acid and 0.86 ml of phosphorus trichloride, 9.9g of 2-methyl-3-p- ethylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- (3H) -quinazolinone obtained with m.p. 128-131 ° C (after recrystallization from petroleum ether).
Analyse: 25 Ber.: C 76,3 # H 7,^6# ïï 10,1+2#Analysis: 25 Calc .: C 76.3 # H 7, ^ 6 # 10.1 + 2 #
Gev.: C 76,W H 7,70# N 10,6k%.Found: C 76, W H 7.70 # N 10.6k%.
Voorbeeld IVExample IV
Overeenkomstig de methode van voorbeeld I, maar door 9,3g 2-aceetamidocyclohexeencarbonzuur en l6g o-chlooraniline in 90 ml 30 tolueen te laten reageren met een mengsel van 2,l8g fosfortrichloride in 20 ml tolueen, worden 10,86g 2-methyl-3-o-chloorfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-U(3H)-chinazolinon verkregen met smp. 123-128°C. Na omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van benzeen en petroleumether bedraagt het smeltpunt 130-132°C.According to the method of Example I, but by reacting 9.3g of 2-acetamidocyclohexene carboxylic acid and 16g of o-chloroaniline in 90ml of toluene with a mixture of 2.18g of phosphorus trichloride in 20ml of toluene, 10.86g of 2-methyl-3 -o-chlorophenyl-5,6,7,8-tetrahydro-U (3H) -quinazolinone obtained with m.p. 123-128 ° C. After recrystallization from a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether, the melting point is 130-132 ° C.
790 7 9 15790 7 9 15
VV
77
Analyse:Analysis:
Ber.: C 65,7 % H 5,½¾ N 9,82 ¾ 0112,95¾Calc .: C 65.7% H 5, ½¾ N 9.82 ¾ 0 112.95¾
Gev.: 065,71¾ H 5,20¾ N 10,10¾ 0112,77¾.Found: 065.71¾ H 5.20¾ N 10.10¾ 0112.77¾.
Voorbeeld VExample V
5 Overeenkomstig de methode van voorbeeld I, maar door 1Ö,3g 2-aceetamidocyclohexeencarbonzuur en 35,½ 5-chloor-2-methyl-aniline in 180 ml tolueen te laten reageren met een mengsel van U,36 ml fosforoxychloride en kO ml tolueen, worden 22,k2g 2-methyl- 3-(2-methyl-5-chloorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-U(3H)-chinazolinon 10 verkregen met smp. 126-128°C (na omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van benzeen en petroleumether).In accordance with the method of Example 1, but by reacting 1O, 3g of 2-acetamidocyclohexene carboxylic acid and 35, ½ 5-chloro-2-methyl-aniline in 180 ml of toluene with a mixture of U, 36 ml of phosphorus oxychloride and kO ml of toluene, 22.2 g of 2-methyl-3- (2-methyl-5-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-U (3H) -quinazolinone are obtained with m.p. 126-128 ° C (after recrystallization from a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether).
Analyse:Analysis:
Ber.: 067,0¾ 35,96¾ 39,75¾ 0112,½Calc .: 067.0¾ 35.96¾ 39.75¾ 0112, ½
Gev.: 0 67,20¾ H 6,½¾ 3 9,97¾ 0112,½.Found: 0 67.20¾ H 6, ½¾ 3 9.97¾ 0112, ½.
15 Voorbeeld VIExample VI
Overeenkomstig de methode van voorbeeld I, maar door l8,3g 2-aceetamidocyclohexeencarbonzuur en 35,^g chloor-2-methylaniline in 180 ml tolueen te laten reageren met een mengsel van ^,36 ml fosfortrichloride en Uo ml tolueen worden l6,U8g 20 2-methyl-3-(k-chloor-2-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-M 3H)- chinazolinon verkregen met smp. 151-153°C (na omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van benzeen en petroleumether).According to the method of Example 1, but by reacting 18.3 g of 2-acetamidocyclohexene carboxylic acid and 35 µg of chloro-2-methylaniline in 180 ml of toluene with a mixture of 36 ml of phosphorus trichloride and 40 ml of toluene, 16.48 g of 20 2-methyl-3- (k-chloro-2-methylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-M 3H) quinazolinone obtained with m.p. 151-153 ° C (after recrystallization from a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether).
Analyse:Analysis:
Ber. C 67,0 ¾ H 5,96¾ N 9,76¾ Cl 12,k % 25 Gev. C 66,53¾ 3 6,03¾ 3 9,99¾ 0111,99¾.Ber. C 67.0 ¾ H 5.96¾ N 9.76¾ Cl 12, k% 25. C 66.53¾ 3 6.03¾ 3 9.99¾ 0111.99¾.
Voorbeeld VIIExample VII
Aan een mengsel van 2-aceetamidocyclohexeencarbonzuur en 3,65g isobutylamine in 90 ml tolueen wordt onder roeren een mengsel van 2,18 ml fosfortrichloride en 20 ml tolueen druppelsgewijze toege-30 voegd. Het reactiemengsel wordt nog 3 uur onder terugvloeiing en onder roeren verwarmd, en wordt daarna onderworpen aan stoomdestil-latie. De afgescheiden olie wordt daarna drie keer geëxtraheerd met 50 ml benzeen, de verkregen benzeenoplossing wordt gedroogd boven kaliumcarbonaat en ingedampt.To a mixture of 2-acetamidocyclohexene carboxylic acid and 3.65 g of isobutylamine in 90 ml of toluene, a mixture of 2.18 ml of phosphorus trichloride and 20 ml of toluene is added dropwise with stirring. The reaction mixture is heated under reflux and stirring for an additional 3 hours, then is subjected to steam distillation. The separated oil is then extracted three times with 50 ml of benzene, the resulting benzene solution is dried over potassium carbonate and evaporated.
35 Residu: 6,8g van een harsprodukt.Residue: 6.8g of a resin product.
Het harsprodukt wordt opgelost in 40 ml aceton en de oplossing 790 7 9 15 ί 8 wordt aangezuurd met een ^0#'ige waterige broomvaterstofzuur-oplossing. Aan het mengsel wordt ether toegevoegd tot troebeling.The resin product is dissolved in 40 ml of acetone and the solution is acidified with an aqueous hydrobromic acid solution. Ether is added to the mixture until turbidity.
De neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd tot constant gewicht, k,5g 2-Methyl-3-isobutyl-5 5,6,1,8-tetrahydro-M 3H)-chinazolinon worden verkregen met smp.The precipitated crystals are filtered, washed with ether and dried to constant weight, k, 5g of 2-Methyl-3-isobutyl-5,6,6,1,8-tetrahydro-M 3H) quinazolinone are obtained with m.p.
218-221°C.218-221 ° C.
Voorbeeld VIIIExample VIII
U,9Ög 2-Methyl-5,6,7i8-tetrahydrobenzoxazin-U-on (dat bereid is uit 2-aceetamidocyclohexeencarbonzuu^küor koken met azijnzuur-10 anhydride en gezuiverd is door destillatie in vacuum) en 353 ml o-toluidine worden 5 uur bij 150-160°C gekookt. Na omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van benzeen en petroleumether worden h,1g 2-methyl-3-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-M3H)-chinazolinon verkregen, dat dezelfde fysische en chemische eigenschappen heeft als het 15 produkt van voorbeeld II.Smp. 150-153°C.9,9g of 2-Methyl-5,6,7i8-tetrahydrobenzoxazin-U-one (prepared from 2-acetamidocyclohexenecarboxylic acid boiling with acetic anhydride and purified by distillation in vacuo) and 353 ml of o-toluidine boiled at 150-160 ° C for an hour. After recrystallization from a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether, h, 1 g of 2-methyl-3-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-M3H) quinazolinone is obtained, which has the same physical and chemical properties as the product of example II.Smp. 150-153 ° C.
Voorbeeld IXExample IX
Een oplossing van 17g ethylester van 2-oxocyclohexeencarbon-zuur en 13,^g N-fenylaceetamidine in 75 ral absolute alcohol laat men 15 uur staan. Daarna wordt ingedampt en het residu wordt om-20 gekristalliseerd uit een mengsel van benzeen en petroleumether.A solution of 17 g ethyl ester of 2-oxocyclohexene carboxylic acid and 13 g N-phenylacetamidine in 75 rl absolute alcohol is allowed to stand for 15 hours. It is then evaporated and the residue is crystallized from a mixture of benzene and petroleum ether.
Er worden 17,1g 2-methyl-3-fenyl-5,6,7 s8-tetrahydro-M3H)-china-zolinon verkregen met een smp. 138-l42°C.17.1g of 2-methyl-3-phenyl-5,6,7-s8-tetrahydro-M3H) -chinazolinone are obtained with a mp. 138-142 ° C.
De fysische en chemische eigenschappen van dit produkt zijn identiek met die van het produkt van voorbeeld I.The physical and chemical properties of this product are identical to those of the product of Example I.
790 7 9 15790 7 9 15
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001864 | 1978-11-01 | ||
| HU78CI1864A HU179687B (en) | 1978-11-01 | 1978-11-01 | Process for producing 5,6,7,8-- etrahydro-4-bracket-3h-bracket closed-quinasolinones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907915A true NL7907915A (en) | 1980-05-06 |
Family
ID=10994710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907915A NL7907915A (en) | 1978-11-01 | 1979-10-29 | NEW 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4 (3H) -CHINAZOLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE879763A (en) |
| DD (1) | DD146950A1 (en) |
| DE (1) | DE2943568A1 (en) |
| DK (1) | DK460379A (en) |
| ES (1) | ES485333A1 (en) |
| FI (1) | FI793403A (en) |
| FR (1) | FR2440361A1 (en) |
| GB (1) | GB2035316A (en) |
| HU (1) | HU179687B (en) |
| NL (1) | NL7907915A (en) |
| NO (1) | NO793504L (en) |
| PL (1) | PL219363A1 (en) |
| SE (1) | SE7908991L (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191549B (en) * | 1984-04-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172460B (en) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new 5,6-dihydro-3h-pyrimidin-4-one derivatives |
-
1978
- 1978-11-01 HU HU78CI1864A patent/HU179687B/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-24 ES ES485333A patent/ES485333A1/en not_active Expired
- 1979-10-29 NL NL7907915A patent/NL7907915A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-10-29 DE DE19792943568 patent/DE2943568A1/en not_active Withdrawn
- 1979-10-30 SE SE7908991A patent/SE7908991L/en unknown
- 1979-10-30 FR FR7926870A patent/FR2440361A1/en not_active Withdrawn
- 1979-10-31 NO NO793504A patent/NO793504L/en unknown
- 1979-10-31 BE BE0/197914A patent/BE879763A/en unknown
- 1979-10-31 PL PL21936379A patent/PL219363A1/xx unknown
- 1979-10-31 FI FI793403A patent/FI793403A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-10-31 DK DK460379A patent/DK460379A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-10-31 DD DD79216586A patent/DD146950A1/en unknown
- 1979-11-01 GB GB7937857A patent/GB2035316A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2943568A1 (en) | 1980-05-14 |
| HU179687B (en) | 1982-11-29 |
| DD146950A1 (en) | 1981-03-11 |
| GB2035316A (en) | 1980-06-18 |
| NO793504L (en) | 1980-05-05 |
| ES485333A1 (en) | 1980-07-01 |
| SE7908991L (en) | 1980-05-02 |
| FI793403A (en) | 1980-05-02 |
| DK460379A (en) | 1980-05-02 |
| BE879763A (en) | 1980-02-15 |
| PL219363A1 (en) | 1980-06-16 |
| FR2440361A1 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3635982A (en) | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines | |
| FR2477542A1 (en) | CARBOSYRILE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| SU485597A3 (en) | The method of obtaining derivatives-triazole / 1,5-a / -pyrimidines | |
| FR2537584A1 (en) | PARTICULAR SUBSTITUTED PYRAZOLOQUINOLINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| US3306909A (en) | 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones | |
| SU498912A3 (en) | The method of obtaining triazolothiazole esters of phosphorus acids | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| NL7907915A (en) | NEW 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4 (3H) -CHINAZOLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| EP0055068A1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US2344459A (en) | Method of preparing i | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| US4767767A (en) | 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities | |
| US4507308A (en) | Analgesically or anti-inflammatory effective 4-quinolyl anthranilic acid derivatives | |
| US3301859A (en) | Cinchoninic acids and use in process for quinolinols | |
| Wilkinson et al. | 6. A study of the properties of fluorine-substituted 5-aminoacridines and related compounds. Part II. 5-Amino-2-and-4-trifluoromethyl acridines | |
| JPH0710863B2 (en) | Novel derivative of 4-OH quinolinecarboxylic acid substituted at position 2 with an etherifiable or esterifiable dihydroxy group, a process for its preparation and its use as a medicament | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| EP0165592A2 (en) | Antitumor agents | |
| CA1111034A (en) | Azathianaphthalene derivatives, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them and their use | |
| DK168953B1 (en) | 5- or 6-benzyloxy-substituted beta-carboline-3-carboxylic acid esters and process for their preparation | |
| US3244725A (en) | 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
| US3262937A (en) | Benzyl piperidyl ketones | |
| US4231933A (en) | Novel 3-hydroxy-pyrrolin-2-one derivatives | |
| Price et al. | Synthesis of 4-Hydroxyquinolines. II. Preparation Through 3-Cyano and 3-Carbanilido Derivatives1 | |
| US3784547A (en) | Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |