NL1035860C - Inrichting voor het daarin belasten van een medisch product. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Inrichting voor het daarin belasten van een medisch product.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een inrichting voor het daarin belasten van een implanteerbaar medisch product omvattende een 5 eindloos kanaal met een wand voor het daarin in een stroomrichting stromen van vloeistof, alsmede in of langs het kanaal in de stroomrichting van de vloeistof gezien opeenvolgend een eerste vloeistofkamer met instelbaar volume, een productkamer voor het accommoderen van het te belasten medisch product, een tweede vloeistofkamer met instelbaar volume, en een klepinrichting voorzien van een 10 kleporgaan welke in een eerste, gesloten stand het kanaal afsluit en in een tweede, open stand doorstroming van het kanaal toelaat, en waarin de inrichting verder stromingsmiddelen omvat voor het in de stroomrichting door het kanaal doen stromen van de vloeistof door het wijzigen van het volume van de eerste vloeistofkamer.

15 De uitvinding heeft met name maar niet uitsluitend betrekking op een bioreactor voor het daarin vervaardigen van een implanteerbaar weefseltechnologisch medisch product. Het vervaardigingsproces van een implanteerbaar weefseltechnologisch medisch product omvat de stadia van het kweken, conditioneren en testen van het product. Tijdens deze stadia wordt het te 20 vervaardigen product in een bioreactor aan een bepaald belastingspatroon onderworpen. Voor een (niet-weefseltechnologisch) implanteerbaar medisch product, zoals bijvoorbeeld een kunsthartklep, wordt het product in een inrichting waarop de uitvinding betrekking heeft belast om zodoende het product te kunnen testen op eigenschappen zoals duurzaamheid.

25 Voor het vervaardigen van een weefseltechnologisch medisch product, zoals bijvoorbeeld een hartklep, wordt een zogenaamde scaffold in de productkamer van de bioreactor geplaatst. Op de scaffold, die in hoofdzaak uit biologisch afbreekbaar materiaal bestaat en de vorm van het gewenste product heeft, zijn cellen van de patiënt geplaatst. In de bioreactor wordt het zich 30 vermenigvuldigen van cellen en aldus het groeien van het product op de scaffold gestimuleerd door tijdens de verschillende stadia van het vervaardigingsproces de fysiologische omstandigheden zoals deze in het menselijk lichaam optreden in meer of mindere mate te simuleren. Gaandeweg breekt het materiaal van de scaffold af en verkrijgt men een product van lichaamseigen cellen van de patiënt dat met de 1035860 2 patiënt mee kan groeien, andere vormen aan kan nemen en zichzelf kan herstellen. Bovendien is na implantatie van het product in het lichaam van een patiënt het risico van afstoting van het product door het lichaam van de patiënt sterk gereduceerd of zelfs afwezig aangezien het product volledig uit cellen van de patiënt zelf bestaat.

5 US 5,899,937 openbaart een inrichting volgens de inleiding. In het genoemde document wordt een inrichting beschreven waarmee te implanteren hartweefsel kan worden blootgesteld aan een fysiologische, pulsatieve stroming. De inrichting omvat een blaasbalg voor het door het in een testsectie aanwezige hartweefsel doen stromen van vloeistof, waarbij een plunjerpomp-motorcombinatie 10 een extern vloeistofvolume vergroot of verkleint, als gevolg waarvan de blaasbalg respectievelijk comprimeert of uitzet. Stroomafwaarts van de testsectie is een vloeistofkolom van een bepaalde hoogte met daarop aangesloten een cilinder opgenomen, welke van een membraan is voorzien. Dit membraan zet uit wanneer de blaasbalg wordt verkleind en er als gevolg hiervan vloeistof uit de blaasbalg door de 15 testsectie in de cilinder stroomt, en veert terug wanneer, als gevolg van het uitzetten van de blaasbalg, de vloeistof door een teruggaand kanaal terugstroomt naar de blaasbalg. In het teruggaand kanaal tussen de cilinder en de blaasbalg is een éénrichtingsklep voorzien. Deze éénrichtingsklep is hetzij gesloten wanneer vloeistof vanuit de blaasbalg door de testsectie naar de cilinder stroomt, hetzij 20 volledig open wanneer de vloeistof vanuit de cilinder terugstroomt naar de blaasbalg.

Een belangrijk bezwaar van de in US 5,899,937 beschreven inrichting is dat de cilinder op een bepaalde hoogte ten opzichte van de testsectie en de blaasbalg is opgenomen. In deze bekende inrichting is dit nodig om de 25 fysiologische omstandigheden zoals deze in het menselijk lichaam optreden voldoende nauwkeurig te kunnen simuleren. In de praktijk is dit de gebruikelijk toegepaste constructie en bedraagt deze hoogte omstreeks 1,2 meter. Voor experimenten in bijvoorbeeld onderzoekslaboratoria hoeft dit in principe geen bezwaar te zijn. Er wordt verwacht dat in de toekomst de vraag naar bioreactoren 30 sterk toeneemt. Met name door de op relatief grote hoogte opgenomen cilinder is de bekende inrichting echter ongeschikt voor productie en toepassing op grote schaal.

De onderhavige uitvinding beoogt derhalve, al dan niet in voorkeursuitvoeringsvormen daarvan, een verbetering voor bovengenoemd bezwaar te bieden. Meer specifiek beoogt de uitvinding een compacte, eenvoudig handelbare 3 inrichting te verschaffen die geschikt is voor productie en toepassing op grote schaal. Dit doel wordt bereikt doordat de inrichting bedieningsmiddelen omvat voor het continu variabel instellen van het kleporgaan tussen de eerste stand en de tweede stand. De uitvinding berust daarbij op het inventieve inzicht dat bij een 5 inrichting voor het belasten van medische producten voorzien van twee vloeistofkamers met instelbaar volume het toepassen van een klepinrichting met een continu variabel instelbaar kleporgaan het mogelijk maakt de drie van belang zijnde parameters, namelijk vloeistofstroom door het medisch product, vloeistofdruk voor het medisch product en vloeistofdruk na het medisch product onafhankelijk van 10 elkaar en continu variabel in te stellen. Door het continu variabel instelbare kleporgaan kan feitelijk een drukverschil over de klepinrichting worden gegenereerd, wat aldus in een bepaalde vloeistofdruk voor het medisch product en een bepaalde vloeistofdruk na het medisch product resulteert. Hiermee kunnen de fysiologische omstandigheden zoals deze aanwezig zijn in het menselijk lichaam nauwkeurig 15 worden gesimuleerd. Het op relatief grote hoogte plaatsen van een vloeistofkamer is hierdoor niet meer noodzakelijk. Aldus kan de inrichting aanmerkelijk compacter worden uitgevoerd en is hierdoor in aanmerkelijk hogere mate geschikt om op grote schaal te kunnen worden geproduceerd en toegepast.

Bij voorkeur omvat de klepinrichting een ten minste ten dele flexibel 20 verbindingsorgaan voor het verbinden van het kleporgaan met een stijf deel van de wand van het eindloos kanaal. Door toepassing van flexibel materiaal in het verbindingsorgaan van het kleporgaan is het kleporgaan beweegbaar in de klepinrichting opgenomen maar is generatie van slijtdeeltjes, zoals deze als gevolg van over elkaar schuiven van materiaal bij standaard verbindingselementen zoals 25 scharnieren optreden, afwezig. De binnenzijde van een bioreactor dient steriel te zijn en het is aldus nadrukkelijk van belang dat er binnenin de bioreactor geen of althans zo min mogelijk contaminerende deeltjes worden gegenereerd, zodat de afzetting hiervan op het te belasten (weefseltechnologisch) medisch product eveneens afwezig dan wel minimaal is.

30 Bij verdere voorkeur is het flexibele deel van het verbindingsorgaan veerkrachtig. Hiermee wordt bereikt dat er één neutrale (voorkeurs)stand van het kleporgaan is. Bij afwezigheid van externe belastingen is aldus de stand van het kleporgaan bekend. Deze stand kan bijvoorbeeld de volledig gesloten, de volledig open, of een tussenliggende stand zijn. De voorkeur gaat uit naar de stand die zich 4 ongeveer midden tussen de volledig gesloten en de volledig open stand bevindt. De benodigde deformatie van het verbindingsorgaan voor het bereiken van de volledig gesloten en de volledig open stand vanuit deze neutrale stand is in dit geval minimaal.

5 De voordelen van een ten minste ten dele flexibel verbindings orgaan zijn met name aan de orde als het flexibele deel van het verbindingsorgaan een deel van de wand van het kanaal vormt. Hierdoor kan op eenvoudige wijze en zonder toepassing van additionele onderdelen voor het bevestigen van het verbindingsorgaan aan de wand het kleporgaan met verbindingsorgaan in de 10 klepinrichting worden opgenomen, wat uiteraard een gunstig effect heeft op de kostprijs.

In het geval van het toepassen van een ten minste ten dele flexibel verbindingsorgaan is het zeer voordelig indien de bedieningsmiddelen zijn ingericht voor het deformeren van het flexibele deel van het verbindingsorgaan teneinde de 15 stand van het kleporgaan in te stellen. Door deze constructie kan de binnenruimte van het kanaal op eenvoudige wijze van de buitenlucht worden gescheiden. Aldus kan de steriliteit van de vloeistof in het kanaal worden gewaarborgd, aangezien er geen bewegend onderdeel dat zich bijvoorbeeld uitstrekt door een wanddeel van de klepinrichting aanwezig hoeft te zijn voor het bedienen van het kleporgaan. Er kan 20 worden volstaan met het deformeren van het flexibele deel van het verbindingsorgaan.

Bij voorkeur omvatten de bedieningsmiddelen een pneumatische drukkamer aan de buitenzijde van het flexibele deel van het verbindingsorgaan, en pneumatische drukmiddelen voor het wijzigen van de druk in de pneumatische 25 drukkamer. Zoals hierboven beschreven maakt het flexibele deel van het verbindingsorgaan een scheiding tussen de binnenruimte van het kanaal en de buitenomgeving mogelijk. Toepassing van pneumatische drukmiddelen, zoals bijvoorbeeld perslucht, maken op een eenvoudige, goedkope en schone wijze bediening van het kleporgaan van de klepinrichting mogelijk.

30 Bij verdere voorkeur omvat de pneumatische drukkamer een omhullende wand die losmaakbaar aan de buitenzijde van het flexibele deel van het verbindingsorgaan is voorzien. Door de scheiding tussen binnenruimte van het kanaal en buitenomgeving kan de omhullende wand van de drukkamer zodanig worden ontworpen dat deze, bij voorkeur inclusief additionele onderdelen als 5 pneumatische toevoerslangen, op eenvoudige wijze van de klepinrichting kan worden losgekoppeld. Dit komt de hanteerbaarheid van de inrichting sterk ten goede.

Bij voorkeur is het kleporgaan ten minste ten dele flexibel, bij 5 verdere voorkeur veerkrachtig. Dit heeft het belangrijke voordeel dat enerzijds het kleporgaan in de gesloten stand de vloeistofdoorgang goed afsluit zonder dat hiervoor additionele voorzieningen zoals o-ringen noodzakelijk zijn. Anderzijds kan het kleporgaan, indien overeenkomstig een voorgaande uitvoeringsvorm een flexibel verbindingsorgaan wordt toegepast, als één integraal onderdeel met het 10 verbindingsorgaan worden geproduceerd. Beide effecten hebben een gunstig effect op de kostprijs van de inrichting.

Bij het in een bioreactor vervaardigen van een hartklep stroomt er tijdens de (gesimuleerde) systole vloeistof van de eerste vloeistofkamer, door de productkamer waarin zich de hartklep bevindt, naar de tweede vloeistofkamer. 15 Tijdens de (gesimuleerde) diastole is de hartklep gesloten aangezien de druk achter de hartklep, ofwel de gesimuleerde aortadruk, in deze fase hoger is dan de druk voor de hartklep, ofwel de gesimuleerde linker ventrikeldruk. Hierdoor moet de vloeistof via de klepinrichting terugstromen naar de eerste vloeistofkamer. Voor een nauwkeurige regeling van de vloeistofstroom, bijvoorbeeld in het geval van de 20 hierboven genoemde gesimuleerde diastole, is het zeer voordelig indien de stromingsmiddelen tevens zijn ingericht voor het in de stroomrichting door het kanaal doen stromen van vloeistof door het wijzigen van het volume van de tweede vloeistofkamer.

Om dezelfde redenering als van toepassing is op het flexibele 25 verbindingsorgaan van de klepinrichting zoals voorgaand omschreven, biedt het grote voordelen indien ten minste één van de vloeistofkamers een ten minste ten dele flexibele, bij verdere voorkeur veerkrachtige, wand omvat.

Om praktische en kostentechnische redenen is het verder voordelig indien de flexibele wand van ten minste één van de vloeistofkamers van een gelijk 30 materiaal is als een flexibel deel van het verbindingsorgaan en/of van het kleporgaan.

Het voordeel van de ten minste ten dele flexibele wand van een vloeistofkamer komt nadrukkelijk aan de orde wanneer de stromingsmiddelen zijn ingericht voor het deformeren van de flexibele wand van ten minste één van de 6 vloeistofkamers teneinde het volume van de betreffende vloeistofkamer(s) te wijzigen. De steriele omgeving in het kanaal van de inrichting kan aldus op een eenvoudige manier worden gewaarborgd, doordat het wijzigen van het volume van een vloeistofkamer niet gepaard gaat met langs elkaar schuivende onderdelen zoals 5 bijvoorbeeld het geval is in een cilinder-zuiger constructie.

Evenals bij de klepinrichting is het verder gunstig wanneer de stromingsmiddelen ten minste één verdere pneumatische drukkamer aan de buitenzijde van de flexibele wand van ten minste één van de vloeistofkamers, en verdere pneumatische drukmiddelen voor het instellen van de druk in de verdere 10 pneumatische drukkamer(s) omvatten. Toepassing van pneumatische drukmiddelen, zoals bijvoorbeeld perslucht, maken op een eenvoudige, goedkope en schone wijze de instelling van het volume van de betreffende vloeistofkamer mogelijk.

Bij verdere voorkeur omvat de ten minste ene verdere 15 pneumatische drukkamer een omhullende wand die losmaakbaar aan de buitenzijde van de flexibele wand van ten minste één van de vloeistofkamers is voorzien. Doordat het kanaal van de inrichting volledig is afgesloten van de buitenlucht, kan de omhullende wand van de drukkamer hierdoor, bij voorkeur inclusief bijvoorbeeld een pneumatische toevoerslang, op eenvoudige wijze van de betreffende 20 vloeistofkamer worden losgekoppeld.

Een aanvullend voordeel wordt bereikt indien de flexibele wand van ten minste één van de vloeistofkamers een in hoofdzaak convexe vorm heeft in de onbelaste toestand. Een dergelijke vorm is bijvoorbeeld door middel van spuitgieten eenvoudig te vervaardigen. Door de specifieke vorm wordt de instelbaarheid niet 25 nadelig beïnvloed, terwijl het wel een kostenverlagend effect heeft, Daarnaast is bij een convexe vorm het deformatiegebied klein, dit betekent dat de stijfheid van de flexibele wand enkel door de wanddikte ter plaatse van het deformatiegebied wordt bepaald.

Wanneer de wanddikte van de convexe flexibele wand een vanaf de 30 top toenemende wanddikte heeft wordt het verdere voordeel bereikt dat de voorspelbaarheid van de deformatie ervan toeneemt. Dit komt de nauwkeurigheid van de regeling van de van belang zijnde parameters (vloeistofstroom door het product of vloeistofdruk in de betreffende vloeistofkamer) ten goede.

Alternatief of in combinatie met de hierboven omschreven 7 toenemende wanddikte is het verder voordelig indien de convexe flexibele wand plaatselijk van verdikte gebieden is voorzien voor het tijdens bedrijf sturen van deformatiegebieden naar niet-verdikte gebieden van de convexe flexibele wand. Onderzoek heeft aangetoond dat de voorspelbaarheid van de deformatie van de 5 convexe flexibele wand in ieder geval toeneemt indien de verdikte gebieden zich vanaf nabij de top van de convexe vorm als afwisselend verdikte en niet-verdikte taartpuntvormige gebieden of ribben uitstrekken.

Verder is het voordelig indien het gedeelte van de wand van de vloeistofkamer dat zich tegenover de convexe flexibele wand bevindt, een convexe 10 vorm heeft. Hierdoor blijft er bij deformatie van de convexe flexibele wand te allen tijde voldoende speling tussen de (gespiegelde) convexe flexibele wand en het convexe tegenoverliggende gedeelte van de wand van de vloeistofkamer, zonder dat de vloeistofkamer onnodig groot wordt. Tevens wordt door de convexe vorm het lokaal vormen van gebieden met stilstaande vloeistof voorkomen of ten minste sterk 15 verminderd. Het lokaal vormen van gebieden met stilstaande vloeistof kan met name optreden in geval van meer hoekvormige ruimten.

Bij verdere voorkeur is het gedeelte van de wand van de vloeistofkamer dat zich tegenover de convexe flexibele wand bevindt, stijf. Wanneer het tegenoverliggende gedeelte van de wand van de vloeistofkamer stijf is, heeft 20 deze tegenoverliggende wand, door afwezigheid van deformatie ervan, geen nadelig superponerend effect op (het regelen van) de deformatie van de flexibele wand van de vloeistofkamer.

In een zeer eenvoudige en dus kostentechnisch gunstige vorm is het voordelig indien de vloeistofkamers worden bepaald door een eerste huisdeel en 25 een tweede huisdeel welke vloeistofdicht met elkaar zijn verbonden.

Bij verdere voorkeur omvat de inrichting afdichtmiddelen tussen het eerste huisdeel en het tweede huisdeel, welke twee lippen omvatten die een volume met verlaagde druk tussen de twee lippen omsluiten voor het tot stand brengen van een zuigverbinding tussen het eerste huisdeel en het tweede huisdeel. Door 30 toepassen van lipafdichtingen met daartussen een gebied van verlaagde druk hoeven de wanden aangrenzend aan de afdichting niet speciaal te worden versterkt en hoeven de twee huisdelen in beginsel niet middels additionele klemmiddelen op elkaar te worden geklemd. Enkel de verlaagde druk zorgt voor een aanzienlijke klemkracht. Tevens kan vervuiling niet naar het binnenste van de inrichting 8 doordringen, daar in beginsel de druk tussen de lippen van de lipafdichting lager is dan de druk binnenin de inrichting. Dit laatste is zeer belangrijk in verband met de vereiste steriliteit van het binnenste van de inrichting.

Om zonder afbreuk aan prestaties toch een kostentechnisch 5 gunstige inrichting te verschaffen is het in hoge mate voordelig indien het eerste huisdeel is spuitgegoten en ten minste ten dele stijf is, waarbij het eerste huisdeel ten minste het flexibele deel van het verbindingsorgaan van de klepinrichting en/of de flexibele wand van de eerste en/of de tweede vloeistofkamer omvat. Het integreren van stijve en flexibele delen in één enkel spuitgietproduct heeft als 10 voordeel dat slechts één kostbare matrijs benodigd is. Daarnaast worden de assemblagehandelingen verregaand verminderd, wat uiteraard eveneens een zeer gunstig effect op de kostprijs heeft.

Nog verdere kostenreductie kan worden behaald indien de inrichting in hoofdzaak bestaat uit twee spuitgegoten huisdelen die op elkaar aansluiten. 15 Hiertoe is het gunstig indien in het eerste huisdeel het stijve gedeelte van de wand van de vloeistofkamer is geïntegreerd van welke de flexibele wand in het tweede huisdeel is geïntegreerd.

Bij voorkeur is verder het tweede huisdeel spuitgegoten en omvat het tweede huisdeel het stijve gedeelte van de wand van de vloeistofkamer van 20 welke de flexibele wand in het eerste huisdeel is geïntegreerd, en de flexibele wand van de vloeistofkamer van welke het stijve gedeelte van de wand in het eerste huisdeel is geïntegreerd. Door een dergelijke verdeling van functionaliteit over de twee huisdelen kan de inrichting eenvoudig door middel van genoemde twee delen worden opgebouwd.

25 Tevens is het door deze verdeling van functionaliteit volgens een verdere voorkeursuitvoeringsvorm mogelijk dat het eerste huisdeel en het tweede huisdeel dezelfde vorm hebben of zelfs volledig identiek zijn. Aldus hoeft, in het geval van spuitgieten, slechts één spuitgietmatrijs te worden gebruikt voor beide huisdelen, wat een zeer gunstig effect heeft op de kostprijs. De inrichting volgens de 30 uitvinding heeft een zodanig lage kostprijs dat deze zich bij uitstek leent voor éénmalig gebruik. Dit heeft het belangrijke voordeel dat overdracht van contaminatie van het ene naar het andere product, ofwel, van de ene naar de andere patiënt kan worden voorkomen doordat de inrichting slechts voor het belasten van één product wordt gebruikt.

θ

Het is verder voordelig indien de inrichting ten minste één huisdeel omvat dat is spuitgegoten en waarbij een hiervoor benodigde spuitgietmatrijs is voorzien die is ingericht voor het in dezelfde spuitgietstap en bij voorkeur gelijktijdig spuitgieten van een aantal huisdelen. Dit voordeel komt met name aan de orde bij 5 kleine tot zeer kleine uitvoeringen van de inrichting. Indien een matrijs wordt ontworpen waarmee huisdelen van een inrichting gelijktijdig in meervoud kunnen worden spuitgegoten, kan een belangrijke kostenreductie worden gerealiseerd.

In een verdere uitvoeringsvorm is het eindloos kanaal voorzien van een menginrichting omvattende een drie-dimensionaal mengkanaal voor het statisch 10 mengen van ten minste twee vloeistoffen. In een (bio)reactor is het in veel gevallen wenselijk dat de zich erin bevindende vloeistof wordt ververst door nieuw toegevoerde vloeistof te mengen met in de reactor aanwezige vloeistof, of dat er additieven, eveneens middels menging, aan de vloeistof in de reactor worden toegevoegd. In die gevallen is het in verband met de steriliteit, maar tevens in 15 verband met de kostprijs, voordelig indien van een bovenomschreven statische menger wordt toegepast. Een dergelijke menger is op zich bekend uit de Amerikaanse octrooiaanvrage US 2007/0177458. Uiteraard kan het mengkanaal tevens in een bypass van het eindloos kanaal zijn voorzien, om zodoende een deel van de vloeistof verder te mengen of met een ter plaatse van buiten toegevoerde 20 vloeistof te mengen.

Het is hierbij voordelig indien het drie-dimensionaal mengkanaal gedeeltelijk in het eerste huisdeel en gedeeltelijk in het tweede huisdeel is gelegen. Het drie-dimensionaal mengkanaal kan op eenvoudige manier in de inrichting worden geïntegreerd indien het op het grensvlak van de twee huisdelen is gelegen, 25 waarbij zoals boven omschreven het mengkanaal deels in het eerste, en deels in het tweede huisdeel is gelegen. Na het tegen elkaar plaatsen van de twee huisdelen krijgt aldus het mengkanaal zijn uiteindelijke vorm.

Daarnaast leent een dergelijke menger zich uitstekend om te worden toegepast in een geminiaturiseerde uitvoering van de bioreactor. Een 30 dergelijke zeer kleine uitvoering is bijvoorbeeld zeer geschikt voor het synthetiseren van bijvoorbeeld DNA. Hierbij wordt opgemerkt dat de toepassing van een menger eveneens mogelijk is bij inrichtingen volgens de stand van de techniek, en tevens in meer vereenvoudigde inrichtingen dan in de inleiding is aangegeven waarbij er sprake is van een inrichting omvattende een eindloos kanaal voor het daarin in een 10 stroomrichting stromen van vloeistof, alsmede in of langs het kanaal ten minste één vloeistofkamer met instelbaar volume en een klepinrichting voorzien van een kleporgaan welke in een eerste, gesloten stand het kanaal afsluit en in een tweede, open stand doorstroming van het kanaal toelaat, en waarin de inrichting verder 5 stromingsmiddelen voor het in de stroomrichting door het kanaal doen stromen van de vloeistof door het wijzigen van het volume van de eerste vloeistofkamer en een menginrichting omvattende een drie-dimensionaal mengkanaal voor het statisch mengen van ten minste twee vloeistoffen omvat. De stromingsmiddelen zijn daarbij bij voorkeur uitgevoerd zoals bovenstaand reeds omschreven.

10 De uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het vervaardigen van een inrichting volgens de onderhavige uitvinding omvattende de stap van het in één matrijs spuitgieten van het eerste huisdeel en/of het tweede huisdeel waarbij in dezelfde spuitgietstap en bij voorkeur gelijktijdig het materiaal ten behoeve van de flexibele delen en het materiaal ten behoeve van de stijve delen wordt geïnjecteerd. 15 Door deze manier van produceren worden flexibele en stijve delen van een betreffend huisdeel op zeer eenvoudige wijze, al tijdens het spuitgieten, met elkaar verbonden.

De uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het toepassen van een inrichting volgens de onderhavige uitvinding omvattende de stap van het 20 verschillend van elkaar wijzigen van het volume van de eerste vloeistofkamer en het volume van de tweede vloeistofkamer voor het wijzigen van de vloeistofdruk in ten minste één vloeistofkamer van de inrichting. In de inrichting volgens de onderhavige uitvinding kan door toepassing van een continu instelbaar kleporgaan een drukverschil over de klepinrichting worden gerealiseerd. Voor het nauwkeurig 25 simuleren van de fysiologische omstandigheden zoals deze in het menselijk lichaam optreden is het zeer voordelig indien daarnaast een drukniveau in de eerste en/of tweede vloeistofkamer kan worden ingesteld. Door het regelen van bijvoorbeeld enerzijds de druk in de eerste vloeistofkamer en anderzijds het drukverschil over de klepinrichting, ligt daarmee eveneens de druk in de tweede vloeistofkamer vast, 30 welke laatste de gesimuleerde aortadruk is.

De onderhavige uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de beschrijving van een voorkeursuitvoeringsvorm van een inrichting volgens de uitvinding aan de hand van de navolgende figuren:

Figuur 1 toont een schematische weergave van een 11 voorkeursuitvoeringsvorm van een bioreactor volgens de uitvinding;

Figuur 2 toont een doorsnede van de bioreactor volgens figuur 1, waarbij ten behoeve van een beter begrip van belang zijnde onderdelen in het vlak van tekening zijn gebracht.

5 Figuren 3a, 3b en 3c tonen een doorsnede van de klepinrichting van de bioreactor volgens figuur 1 met het kleporgaan in respectievelijk de gesloten, grotendeels geopende en volledig geopende stand;

Figuren 4a, 4b en 4c tonen een doorsnede van een vloeistofkamer van de bioreactor volgens de figuur 1 tijdens verschillende stadia van compressie 10 van de flexibele wand van de vloeistofkamer;

Figuur 5 toont een 3D-weergave van één van de twee basisonderdelen van de bioreactor volgens figuur 1;

Figuur 6 toont het basisonderdeel van figuur 5, waarbij flexibele en stijve delen van het basisonderdeel afzonderlijk zijn weergegeven; 15 Figuur 7 toont een alternatieve uitvoeringsvorm van een flexibel deel van het basisonderdeel van figuur 5.

Figuur 8 toont een grafiek van het kweekproces van een hartklep waarbij linker ventrikeldruk als functie van linker ventrikelvolume is uitgezet;

Figuur 9 toont een grafiek van het conditioneringsproces van een 20 hartklep waarbij linker ventrikeldruk als functie van linker ventrikelvolume is uitgezet;

Figuur 10 toont een grafiek van het testproces van een hartklep waarbij linker ventrikeldruk als functie van linker ventrikelvolume is uitgezet; en

Figuur 11 toont een grafiek van een hartslag waarbij drukken in de 25 aorta en het linker ventrikel als functie van de tijd zijn uitgezet en waarin tevens de volumestroom door de aortaklep als functie van de tijd is uitgezet.

Bioreactor 1 is in figuur 1 schematisch weergeven om de belangrijkste componenten en hun onderlinge positie in de bioreactor inzichtelijk te maken. Bioreactor 1 omvat een eindloos kanaal 2 waarin voedende vloeistof in een 30 stroomrichting 8 kan rondstromen. In/langs eindloos kanaal 2 is in de richting van stroomrichting 8 gezien opeenvolgend een eerste vloeistofkamer 3, een productkamer 4, een tweede vloeistofkamer 5 en een klepinrichting 6 opgenomen. In productkamer 4 bevindt zich het te kweken weefseltechnologisch medisch product 41. In het voorbeeld van figuur 1, en eveneens van figuur 2, is weefseltechnologisch 12 medisch product 41 een (schematisch weergegeven) hartklep, meer specifiek een aortaklep, welke zodanig in kanaal 2 is georiënteerd dat deze enkel vloeistof in stroomrichting 8 doorlaat. Dat wil zeggen dat de hartklep opent wanneer de vloeistofdruk in eerste vloeistofkamer 3 hoger wordt dan de vloeistofdruk in tweede 5 vloeistofkamer 5 en sluit wanneer de vloeistofdruk in tweede vloeistofkamer 5 hoger wordt dan de vloeistofdruk in eerste vloeistofkamer 3.

In figuur 2 is een doorsnede van bioreactor 1 weergegeven. In deze doorsnede is een aantal belangrijke kanaaldelen middels een streep-streeplijn schematisch weergegeven. De bij deze kanaaldelen behorende verwijzingscijfers 10 zijn eveneens in figuur 1 opgenomen. Aan het begin- en eindpunt van deze lijnen is middels pijlen de stroomrichting van de vloeistof door het betreffende kanaaldeel weergegeven.

Bioreactor 1 omvat twee spuitgegoten huisdelen 11 en 12. Hetgeen zich boven de indicatief getrokken streep-stiplijn 13 bevindt behoort bij huisdeel 11 15 en hetgeen zich onder genoemde lijn bevindt, behoort bij huisdeel 12. Huisdeel 12 bevat het grootste deel van productkamer 4, terwijl een identiek vormgegeven kamer in huisdeel 11 dienst doet als vloeistofopslagkamer 7. De huisdelen 11 en 12 zijn identiek aan elkaar en huisdeel 11 is na rotatie van 180 graden om een (niet weergegeven) verticale as op huisdeel 12 geplaatst. Hierdoor ontstaat een 20 puntsymmetrisch geheel. In huisdelen 11 en 12 zijn spuitgegoten lipafdichtingen zoals bijvoorbeeld aangegeven met verwijzingscijfer 33 geïntegreerd (zie ook figuur 4a), welke aldus deel uitmaken van het betreffende huisdeel 11 of 12. Deze lipafdichtingen maken het mogelijk dat huisdelen 11 en 12 middels een onderdruk tussen de lippen van de lipafdichting vloeistofdicht met elkaar worden verbonden. 25 Middels poort 49 kan bijvoorbeeld een onderdruk tussen de twee flexibele lippen van de lipafdichting tussen de twee huisdelen van productkamer 4 worden aangebracht.

In productkamer 4 is een adapter 40 geplaatst waarin zich weefseltechnologisch medisch product 41 bevindt. In dit geval is een hartklep, meer specifiek de aortaklep schematisch weergegeven. Een kenmerk van de aortaklep is 30 zoals boven reeds aangegeven dat deze vloeistof in één richting doorlaat. De aortaklep is zodanig in productkamer 4 georiënteerd dat deze vloeistof stromend van inlaatpoort 45 naar uitlaatpoort 46 doorlaat. De aortaklep omvat drie zogenaamde vliezen 42 welke aan slagaderdelen 43, 43' zijn verbonden. Slagaderdelen 43, 43' kunnen bij de operatie van de vervaardigde aortaklep in het 13 lichaam (implantatie) aan bestaand weefsel worden verbonden.

Kanaaldeel 202 is opgenomen tussen inlaatpoort 45 van productkamer 4 en poort 611 en verbindt productkamer 4 met eerste vloeistofkamer 3 en kanaaldeel 201 (vergelijk figuur 1), Kanaaldeel 203 is opgenomen tussen 5 uitlaatpoort 46 van de productkamer 4 en poort 614 en verbindt productkamer 4 met tweede vloeistofkamer 5 en kanaaldeel 204. Productkamer 4 omvat verder twee poorten 47, 48 om vloeistof die zich in adapter 40, aan de buitenzijde van het erin opgenomen te vervaardigen product bevindt, te kunnen verversen. Daarbij doet poort 47 dienst als inlaatpoort en is aangesloten op poort 612 (middels een niet 10 verder weergegeven kanaaldeel). Poort 48, de uitlaatpoort, is middels een niet verder weergegeven kanaaldeel aangesloten op poort 74 van vloeistofopslagkamer 7.

Eerste vloeistofkamer 3 staat via doorgang 31 in verbinding met kanaaldelen 201 en 202. Ter vergroting van de functionaliteit van de bioreactor kan 15 de doorstroming van kanaaldeel 202 worden onderbroken middels klepinrichting 601. Hierbij dient te worden opgemerkt dat klepinrichting 601 feitelijk enkel poort 611 kan afsluiten, de verbinding tussen kanaal 201 en eerste productkamer 3 (doorgang 31) wordt door de aanwezigheid van kleplichaam 601 niet significant belemmerd. Met andere woorden: bij een gesloten klepinrichting 601 wordt poort 20 611 afgesloten en kan er geen vloeistof van kanaal 201 naar kanaal 202 stromen, echter, vloeistof kan wel van kanaal 201 naar eerste vloeistofkamer 3 (en v.v.) stromen. Een verdere klepinrichting 602 kan poort 612, welke feitelijk een aftakking is van kanaaldeel 201, openen of sluiten. Verder is klepinrichting 6 tussen kanaaldelen 204 en 201 opgenomen (zie eveneens figuur 1), waarbij kanaaldeel 204 25 poort 64 van klepinrichting 6 met poort 613 van klepinrichting 603 verbindt.

Klepinrichting 6, welke in meer detail wordt getoond in figuren 3a, 3b en 3c en in de navolgende beschrijving nader wordt beschreven, verbindt eerste vloeistofkamer 3 aan tweede vloeistofkamer 5. Zoals uit figuur 2 kan worden afgeleid is het feitelijk niet van belang middels welke van de klepinrichtingen 601, 30 602 of 6 eerste vloeistofkamer 3 (conform de schematische weergave van figuur 1) met tweede vloeistofkamer 5 wordt gekoppeld, aangezien klepinrichtingen 601, 602 en 6 identiek zijn uitgevoerd. Klepinrichting 603 is echter minder geschikt om als klepinrichting zoals in figuur 1 is bedoeld te fungeren. Door klepinrichting 603 stroomt de vloeistof namelijk in tegengestelde richting ten opzichte van de vloeistof 14 door klepinrichting 6. Onderzoek heeft aangetoond dat de stabiliteit van de regeling van de klepinrichting het hoogst is wanneer vloeistof in de richting als bij klepinrichting 6 door de klepinrichting stroomt, ofwel, in het geval van klepinrichting 6, vanaf poort 64 langs kleporgaan 61 naar kanaal 201. Zie ook figuren 3a, 3b en 3c.

5 Tweede vloeistofkamer 5 heeft dezelfde opbouw als eerste vloeistofkamer 3. Kanaaldeel 203 verbindt tweede vloeistofkamer 5 met productkamer 4, waarbij optionele klepinrichting 604 is opgenomen om indien gewenst kanaaldeel 203 af te sluiten. Poort 51 van tweede vloeistofkamer 5 verbindt kanaaldelen 204 en 203 met tweede vloeistofkamer 5. Verder omvat tweede 10 vloeistofkamer 5 een poort 615, middels klepinrichting 605 afsluitbaar, waarmee tweede vloeistofkamer 5 kan worden verbonden met vloeistofopslagkamer 7 (verbindingskanaal niet nader weergegeven).

Vloeistofopslagkamer 7 is qua opbouw gelijk aan productkamer 4, echter in vloeistofopslagkamer 7 is geen adapter 40 voor het opnemen van een 15 weefseltechnologisch medisch product geplaatst. De in vloeistofopslagkamer 7 aanwezige vloeistof kan ‘ademen’ dankzij het vrije oppervlak 71. In figuur 2 is bij wijze van voorbeeld aangenomen dat de bioreactor zodanig is georiënteerd dat poort 74 zich aan de bovenzijde, en poort 72 zich aan de onderzijde bevindt. In feite Is elke willekeurige oriëntatie van de bioreactor als geheel acceptabel, zolang het 20 vrije oppervlak 71 zich maar in vloeistofopslagkamer 7 bevindt. Via poort 72 en via een niet nader getoond luchtfilter (in verband met het waarborgen van de steriele omgeving in de bioreactor) is de lucht in vloeistofopslagkamer 7 op de buitenlucht aangesloten. Poort 73 van vloeistofopslagkamer 7 staat in verbinding met poort 615 van tweede vloeistofkamer 5. Door het in de open stand zetten van klepinrichting 25 605 kan bijvoorbeeld de bioreactor met vloeistof worden gevuld. Het met vloeistof vullen van de bioreactor geschiedt via poort 74 van vloeistofopslagkamer 7.

Zoals in figuren 3a, 3b en 3c in meer detail is weergegeven, is klepinrichting 6 voorzien van kleporgaan 61, dat bij voorkeur uit flexibel materiaal bestaat, zodat het in de gesloten stand volgens figuur 3a middels sluitrand 62 30 optimaal aanligt tegen de tegenoverliggende kanaalwand 63 zodat er geen vloeistof via poort 64 door de klepinrichting kan stromen. Kleporgaan 61 is middels een flexibel verbindingsorgaan 65 opgenomen in klepinrichting 6, welk verbindings-orgaan in feite een deel van de wand van klepinrichting 6 vormt. Aan de buitenzijde van verbindingsorgaan 65 is een pneumatische drukkamer 66 aanwezig, die van de 15 buitenlucht is afgescheiden door drukkamerbehuizing 67 en waarin door poort 68 perslucht kan worden toe- en afgevoerd. Door het wijzigen van de luchtdruk in pneumatische drukkamer 66 vervormt verbindingsorgaan 65 zodat hierdoor de stand van kleporgaan 61 eveneens wijzigt. In figuur 3a is de volledig gesloten stand en in 5 figuur 3b is een grotendeels geopende stand van kleporgaan 61 en aldus van klepinrichting 6 weergegeven. Een belangrijke opmerking hierbij is dat in de volledig gesloten stand van klepinrichting 6, enkel poort 64 wordt afgesloten. Vloeistofstroom in kanaal 201, ofwel in figuur 3a van links naar rechts en vice versa door klepinrichting 6, wordt door de gesloten stand niet significant belemmerd. In 10 figuur 3c is de volledig open stand van klepinrichting 6 weergegeven.

Drukkamerbehuizing 67 is zodanig ontworpen dat in deze stand flexibel verbindingsorgaan 65 tegen de binnenwand 69 van drukkamerbehuizing 67 aanligt. Hierdoor gedraagt kleporgaan 61 zich in deze stand min of meer als star onderdeel. Onderzoek heeft aangetoond dat dit de stabiliteit van de regeling van de bioreactor 15 als geheel positief beïnvloed.

Naast openen of afsluiten van poort 64 is een belangrijke functie van kleporgaan 61 van kleprichting 6, het vormen van een weerstand tussen kanaaldelen 204 en 201. Weerstand wordt gecreëerd wanneer kleporgaan 61 een beperkte geopende stand aanneemt. Door aanwezigheid van (compressibele) 20 perslucht als belastingsmiddel, maar ook als gevolg van de flexibiliteit van kleporgaan 61, en meer specifiek van sluitrand 62 ervan is de weerstand gerelateerd aan de grootte van de vloeistofstroom door klepinrichting 6. Bij toenemende vloeistofstroom neemt kleporgaan 61 automatisch een meer geopende stand aan, waardoor de weerstand afneemt. Dit komt overeen met het 25 weerstandsgedrag van (slag)aders in het menselijk lichaam.

In figuur 4a is de doorsnede van vloeistofkamer 3 in onbelaste toestand weergegeven, waarbij in het hier beschreven uitvoeringsvoorbeeld van de onderhavige uitvinding vloeistofkamers 3 en 5 onderling gelijk zijn uitgevoerd. Vloeistofkamer 3 omvat een flexibel wanddeel 30 en een stijf wanddeel 32. Flexibel 30 wanddeel 30 heeft een convexe vorm en stijf wanddeel 32 heeft eveneens een convexe vorm, echter in tegengestelde richting georiënteerd. Deze twee wanddelen zijn middels een lipafdichting 33 tegen elkaar bevestigd. Lipafdichting 33 omvat twee lippen 34, 34' welke aanliggen tegen wanddeel 36. Wanddeel 36 is gemaakt van stijf materiaal en is verbonden aan het flexibele wanddeel 30. De twee lippen 34, 16 34’ worden als gevolg van een onderdruk die middels een niet getoonde aansluiting tussen de lippen is aangebracht, tegen wanddeel 36 gedrukt en dichten zodoende vloeistofkamer 3 af van de buitenomgeving. Aan de buitenzijde van flexibel wanddeel 30 is pneumatische drukkamer 37 aanwezig die van de buitenlucht is 5 afgescheiden door drukkamerbehuizing 38. Door het wijzigen van de luchtdruk in pneumatische drukkamer 37 door middel van het via poort 39 toe- of afvoeren van perslucht vervormt flexibel wanddeel 30 zodat hierdoor het volume van de vloeistofkamer wijzigt. In figuren 4a, 4b en 4c zijn drie standen van flexibel wanddeel 30 weergegeven. In figuur 4a is de onbelaste toestand, in figuur 4b een enigszins 10 belaste toestand, en in figuur 4c een hoger belaste toestand weergegeven. In de belaste toestand is het deformatiegebied 35 van flexibel wanddeel 30 zichtbaar. De stijfheid van flexibel wanddeel 30 is enkel van de dikte van deformatiegebied 35 afhankelijk.

Zoals hierboven reeds aangegeven wordt de basis van het 15 uitvoeringsvoorbeeld van de bioreactor volgens de uitvinding gevormd door de twee identieke huisdelen 11 en 12. Figuur 5 toont huisdeel 11 in 3D-weergave. De verschillende kamers en klepinrichtingen die onderdeel uitmaken van huisdeel 11, zijn in figuur 2 zodanig in het vlak van tekening gedraaid, dat een overzichtelijke toelichting op de opbouw en functie mogelijk is. In de daadwerkelijk vervaardigde 20 bioreactor zijn de verschillende onderdelen onderling gepositioneerd zoals is figuur 5 is weergegeven. Deze layout maakt huisdeel 11 compact en eenvoudig te produceren. Hetzelfde geldt overigens voor het aan huisdeel 11 identieke huisdeel 12.

Zoals hierboven reeds opgemerkt, bestaat huisdeel 11, en dus 25 eveneens huisdeel 12, uit een combinatie van stijve en flexibele gedeelten, welke in één matrijs als spuitgietproduct wordt gemaakt. Hiervoor is een de vakman op zich bekende twee-componenten (2K) spuitgiettechniek toegepast. In figuur 6 zijn de flexibele gedeelten 101 en 102 afzonderlijk van de stijve gedeelten 103 en 15 weergegeven. Deksel 15, een stijf deel van huisdeel 11, is middels flexibel 30 scharnier 16 van flexibel gedeelte 102 aan stijf gedeelte 103 verbonden (scharnier 16 is in figuur 2 niet weergegeven). In figuur 6 is met name duidelijk te zien dat flexibel verbindingsorgaan 65 van klepinrichting 6, evenals de flexibele verbindingsorganen van klepinrichtingen 601 en 602, samen met flexibel scharnier 16 en flexibel wanddeel 30 van eerste vloeistofkamer 3 één geheel 17 vormen. Dit vereenvoudigt het spuitgietproces in hoge mate.

In figuur 7 is als alternatieve uitvoeringsvorm van flexibel gedeelte 102 een flexibel gedeelte 102' weergegeven. In figuur 6 is een aanzicht vanaf de bovenzijde weergegeven, terwijl figuur 7 een aanzicht vanaf de onderzijde 5 weergeeft. Ten opzichte van de uitvoering van flexibel wanddeel 30 in flexibel gedeelte 102 is in figuur 7 de binnenzijde van flexibel wanddeel 30' voorzien van naar de binnenzijde van de convexe vorm uitstekende ribben 301. Ribben 301 verdelen de convexe vorm in taartpuntvormige delen. Ribben 301 hebben als doel het tijdens bedrijf meer voorspelbaar maken van de deformatie van flexibel 10 wanddeel 30’.

Nu alle componenten van de uitvoeringsvorm van de bioreactor volgens de onderhavige uitvinding zijn beschreven, volgt als voorbeeld een beschrijving van de wijze waarop de bioreactor volgens de onderhavige uitvinding kan worden toegepast tijdens het vervaardigingsproces van een aortaklep.

15 Door deksel 15 van productkamer 4 te openen is het mogelijk een adapter 40 voorzien van een scaffold van de te vervaardigen hartklep 41, meer specifiek aortaklep, in de productkamer 4 te plaatsen. Op de scaffold zijn cellen van een patiënt geplaatst. Na het sluiten van deksel 15 wordt de bioreactor op de hierboven beschreven wijze via poort 74 met voedende vloeistof gevuld.

20 In figuur 8 is een grafiek weergegeven van de kweekfase van een aortaklep waarbij de vloeistofdruk in het linkerventrikel (LPV), ofwel in eerste vloeistofkamer 3, is uitgezet versus het volume van het linkerventrikel (LV volume), ofwel het volume van eerste vloeistofkamer 3. De streep-steeplijn EDPVR geeft het verband tussen druk en volume aan het einde van de diastole aan. De streep-25 streeplijn ESPVR geeft het verband tussen druk en volume aan het einde van de systole aan. De doorlopende eindloze lijn geeft het verband tussen druk en volume tijdens de kweekfase aan. Tijdens de kweekfase wordt het drukverschil over de hartklep gevarieerd met als doel het, op een relatief laag niveau, nabootsen van de sluitkracht op de oartaklep in vivo. In de kweekfase vindt een belangrijk deel van de 30 celgroei van de hartklep plaats. Tijdens de kweekfase zijn enkel klepinrichtingen 601 en 604 geopend. Gezien klepinrichting 6 is gesloten, is er in deze fase dus geen rondgaande stroom van vloeistof. De druk in eerste vloeistofkamer 3 wordt op een constant, laag niveau gehouden, terwijl de druk in de tweede vloeistofkamer pulsvorming wordt gevarieerd. Deformatie, als gevolg van een continu toenemend 18 drukverschil over de aortaklep, veroorzaakt een continu toenemende vloeistofverplaatsing, waardoor het weefsel van de aortaklep niet wordt beschadigd.

In figuur 9 is in een gelijke grafiek als in figuur 8 de conditioneringsfase afgebeeld. In de conditioneringsfase wordt de aortaklep zodanig 5 belast dat het weefsel ervan zich in de juiste richting versterkt door een continu toenemend drukverschil over en een volumeverplaatsing door de klep. Het nabootsen van het in figuur 9 weergegeven profiel gebeurt op dezelfde wijze als in de testfase, welke hieronder wordt beschreven.

Figuur 10 toont in een gelijke grafiek als hierboven omschreven de 10 typische in vivo druk-volume karakteristiek van een linker ventrikel, welke tijdens de testfase van de te kweken aortaklep moet worden nagebootst. Tijdens het nabootsen van sectie a (in figuur 10) zijn alle klepinrichtingen geopend, met uitzondering van klepinrichting 605. Geopende klepinrichting 6 imiteert een geopende mitraalklep in vivo. Het volume van eerste vloeistofkamer 3 wordt 15 vergroot en middels het afwijkend ten opzichte van het volume van eerste vloeistofkamer 3 wijzigen van het volume van tweede vloeistofkamer 5 wordt de druk op het niveau van de aortadruk tijdens de in vivo hartslag geregeld, waarbij de stand van klepinrichting 6 zodanig wordt geregeld dat deze het vereiste drukverschil tussen de eerste en tweede vloeistofkamer realiseert. Tijdens het nabootsen van 20 secties b en c (in figuur 10) wordt klepinrichting 6 gesloten, om zodoende het gedrag van de mitraalklep na te bootsen. Nu wordt een vloeistofstroom gegenereerd die overeenkomt met de aorta-vloeistofstroom in vivo. Tijdens deze fase wordt eveneens middels het afwijkend wijzigen van het volume van tweede vloeistofkamer 5 de druk op het niveau van de aortadruk tijdens de in vivo hartslag geregeld. Bij het 25 einde van sectie c daalt de vloeistofstroom en de aortaklep sluit (automatisch). Tijdens het nabootsen van sectie d wordt klepinrichting 6 weer geopend teneinde het openen van de mitraalklep na te bootsen. De testfase dient om te bepalen of een hartklep (indien van toepassing na het kweken en conditioneren) de gewenste eigenschappen heeft.

30 Figuur 11 toont de druk- en vloeistofstroomcurves die tijdens een (gesimuleerde) hartslag dienen te worden nagebootst. In de grafiek in figuur 11 is op de linker verticale as druk uitgezet en op de horizontale as tijd, waarbij in de grafiek de aortadruk (Paorta) en de linker ventrikeldruk (PJ als functie van tijd zijn uitgezet. Op de rechter verticale als is de vloeistofstroom (Q) uitgezet, waarbij in de grafiek 19 de vloeistofstroom in de aorta (Q) is afgebeeld. Het verschil tussen de curve van de aortadruk en de linker ventrikeldruk is het drukverschil over de aortaklep. Middels het continu variabel wijzigen van de stand van kleporgaan 61 van klepinrichting 6 kan dit drukverschil nauwkeurig worden gesimuleerd.

5 Nadat de aortaklep op bovengenoemde wijze is gekweekt, geconditioneerd en getest, en wanneer de testresultaten naar tevredenheid zijn, kan de vloeistof worden afgetapt, deksel 15 worden geopend en adapter 40 inclusief de aldus vervaardigde aortaklep uit de bioreactor worden genomen, waarna de aortaklep in het hart van de patiënt kan worden geïmplanteerd.

10 De onderhavige uitvinding beperkt zich nadrukkelijk niet tot het vervaardigen van een aortaklep, zoals in bovenomschreven uitvoeringsvorm. Middels een daarvoor geschikte adapter kunnen eveneens bijvoorbeeld aders of zelfs een meniscus worden vervaardigd. De bioreactor volgens de onderhavige uitvinding biedt de mogelijkheid om ook in deze voorbeeldgevallen de fysiologische 15 omstandigheden zoals die voor het betreffende te vervaardigen product in vivo optreden, nauwkeurig te simuleren. Tevens is de bioreactor bij uitstek geschikt om daarin niet-weefseltechnische medische producten zoals bijvoorbeeld metalen kunsthartkleppen te belasten. Ook hierbij kunnen de fysiologische omstandigheden nauwkeurig worden gesimuleerd om zodoende bijvoorbeeld een al dan niet 20 versnelde levensduurtest van de betreffende klep uit te voeren.

De bovenstaande beschrijving is slechts een voorbeeld van een mogelijke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding en moet derhalve niet beperkend worden geïnterpreteerd. In eerste instantie wordt de uitvinding bepaald door de navolgende conclusies. Talloze uitvoeringsvormen zijn binnen het kader van 25 de onderhavige uitvinding mogelijk. De inrichting kan bijvoorbeeld tevens worden gebruikt voor bijvoorbeeld het synthetiseren van DNA. In dit geval zou in de inrichting zoals in figuren 1 en 2 is afgebeeld bij voorbeeld in plaats van de productkamer 4 een menginrichting kunnen worden voorzien. Daarnaast zou eventueel één van de twee vloeistofkamers 3, 5 niet gebruikt hoeven worden, en 30 hoeft de klepinrichting niet noodzakelijkerwijs continu variabel instelbaar te zijn.

1035860

Claims (31)

1. Inrichting (1) voor het daarin belasten van een implanteerbaar medisch product (41) omvattende een eindloos kanaal (2) met een wand voor het 5 daarin in een stroomrichting (8) stromen van vloeistof, alsmede in of langs het kanaal (2) in de stroomrichting (8) van de vloeistof gezien opeenvolgend een eerste vloeistofkamer (3) met instelbaar volume, een productkamer (4) voor het accommoderen van het te belasten medisch product (41), een tweede vloeistofkamer (5) met instelbaar volume, en een klepinrichting (6) voorzien van een 10 kleporgaan (61) welke in een eerste, gesloten stand het kanaal (2) afsluit en in een tweede, open stand doorstroming van het kanaal (2) toelaat, en waarin de inrichting (1) verder stromingsmiddelen omvat voor het in de stroomrichting (8) door het kanaal (2) doen stromen van de vloeistof door het wijzigen van het volume van de eerste vloeistofkamer (3), gekenmerkt door bedieningsmiddelen voor het continu 15 variabel instellen van het kleporgaan (61) tussen de eerste stand en de tweede stand.

2. Inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de klepinrichting (6) een ten minste ten dele flexibel verbindingsorgaan (65) omvat voor het verbinden van het kleporgaan (61) met een stijf deel van de wand van het 20 eindloos kanaal (2).

3. Inrichting volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het flexibele deel van het verbindingsorgaan (65) veerkrachtig is.

4. Inrichting volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat het flexibele deel van het verbindingsorgaan (65) een deel van de wand van het kanaal 25 (2) vormt.

5. Inrichting volgens één van de conclusies 2 tot en met 4, met het kenmerk, dat de bedieningsmiddelen zijn ingericht voor het deformeren van het flexibele deel van het verbindingsorgaan (65) teneinde de stand van het kleporgaan (61) in te stellen.

6. Inrichting volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de bedieningsmiddelen een pneumatische drukkamer (66) aan de buitenzijde van het flexibele deel van het verbindingsorgaan (65), en pneumatische drukmiddelen voor het wijzigen van de druk in de pneumatische drukkamer (66) omvatten.

7. Inrichting volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de 1035860 pneumatische drukkamer (66) een omhullende wand (67) omvat die losmaakbaar aan de buitenzijde van het flexibele deel van het verbindingsorgaan (65) is voorzien.

8. Inrichting volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het kleporgaan (61) ten minste ten dele flexibel, bij verdere voorkeur 5 veerkrachtig is.

9. Inrichting volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de stromingsmiddelen tevens zijn ingericht voor het in de stroomrichting (8) door het kanaal (2) doen stromen van vloeistof door het wijzigen van het volume van de tweede vloeistofkamer (5).

10. Inrichting volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat ten minste één van de vloeistofkamers (3, 5) een ten minste ten dele flexibele, bij verdere voorkeur veerkrachtige, wand (30, 50) omvat.

11. Inrichting volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de flexibele wand (30, 50) van ten minste één van de vloeistofkamers (3, 5) van een gelijk 15 materiaal is als een flexibel deel van het verbindingsorgaan (65) en/of van het kleporgaan (61).

12. Inrichting volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk, dat de stromingsmiddelen zijn ingericht voor het deformeren van de flexibele wand (30, 50) van ten minste één van de vloeistofkamers (3, 5) teneinde het volume van de 20 betreffende vloeistofkamer(s) (3, 5) te wijzigen.

13. Inrichting volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de stromingsmiddelen ten minste één verdere pneumatische drukkamer (37, 57) aan de buitenzijde van de flexibele wand (30, 50) van ten minste één van de vloeistofkamers (3, 5), en verdere pneumatische drukmiddelen voor het instellen van 25 de druk in de verdere pneumatische drukkamer(s) (37, 57) omvatten.

14. Inrichting volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de ten minste ene verdere pneumatische drukkamer (37, 57) een omhullende wand (38, 58) omvat die losmaakbaar aan de buitenzijde van de flexibele wand (30, 50) van ten minste één van de vloeistofkamers (3, 5) is voorzien.

15. Inrichting volgens één van de conclusies 10 tot en met 14, met het kenmerk, dat de flexibele wand (30, 50) van ten minste één van de vloeistofkamers (3, 5) een in hoofdzaak convexe vorm heeft in de onbelaste toestand.

16. Inrichting volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de wanddikte van de convexe flexibele wand (30, 50) een vanaf de top toenemende wanddikte heeft.

17. Inrichting volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat de convexe flexibele wand (30, 30’, 50) plaatselijk van verdikte gebieden (301) is voorzien voor het tijdens bedrijf sturen van deformatiegebieden naar niet-verdikte 5 gebieden van de convexe flexibele wand (30, 30', 50).

18. Inrichting volgens conclusie 15, 16 of 17, met het kenmerk, dat het gedeelte van de wand (32) van de vloeistofkamer (3, 5) dat zich tegenover de convexe flexibele wand (30, 50) bevindt, een convexe vorm heeft.

19. Inrichting volgens één van de conclusies 15 tot en met 18, met het 10 kenmerk, dat het gedeelte van de wand (32, 53) van de vloeistofkamer (3, 5) dat zich tegenover de convexe flexibele wand (30, 50) bevindt, stijf is.

20. Inrichting volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de vloeistofkamers (3, 5) worden bepaald door een eerste huisdeel (11) en een tweede huisdeel (12) welke vloeistofdicht met elkaar zijn verbonden.

21. Inrichting volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat de inrichting afdichtmiddelen (33) omvat tussen het eerste huisdeel (11) en het tweede huisdeel (12) , welke twee lippen (34, 34') omvatten welke een volume met verlaagde druk tussen de twee lippen (34, 34') omsluiten voor het tot stand brengen van een zuigverbinding tussen het eerste huisdeel (11) en het tweede huisdeel (12).

22. Inrichting volgens één van de conclusies 10 tot en met 21, met het kenmerk, dat het eerste huisdeel (11) is spuitgegoten en ten minste ten dele stijf is, waarbij het eerste huisdeel ten minste het flexibele deel van het verbindingsorgaan (65) van de klepinrichting (6) en/of de flexibele wand (30, 50) van de eerste en/of de tweede vloeistofkamer (3, 5) omvat.

23. Inrichting volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat in het eerste huisdeel (11) het stijve gedeelte (32, 53) van de wand van de vloeistofkamer (3, 5) is geïntegreerd van welke de flexibele wand (30, 50) in het tweede huisdeel (11) is geïntegreerd.

24. Inrichting volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het tweede 30 huisdeel (12) is spuitgegoten en omvat het tweede huisdeel het stijve gedeelte (32, 53. van de wand van de vloeistofkamer (3, 5) van welke de flexibele wand (30, 50) in het eerste huisdeel (11) is geïntegreerd, en de flexibele wand (30, 50) van de vloeistofkamer (3, 5) van welke het stijve gedeelte van de wand in het eerste huisdeel (11) is geïntegreerd.

25. Inrichting volgens één van de conclusies 20 tot en met 24, waarin het eerste huisdeel (11) en het tweede huisdeel (12) dezelfde vorm hebben.

26. Inrichting volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de inrichting ten minste één huisdeel (11,12) omvat dat is spuitgegoten en waarbij een 5 hiervoor benodigde spuitgietmatrijs is voorzien die is ingericht voor het in dezelfde spuitgietstap en bij voorkeur gelijktijdig spuitgieten van een aantal huisdelen (11,12).

27. Inrichting volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het eindloos kanaal is voorzien van een menginrichting omvattende 10 een drie-dimensionaal mengkanaal voor het statisch mengen van ten minste twee vloeistoffen.

28. Inrichting volgens conclusie 27, waarbij het drie-dimensionaal mengkanaal gedeeltelijk in het eerste huisdeel en gedeeltelijk in het tweede huisdeel is gelegen.

29. Inrichting omvattende een eindloos kanaal voor het daarin in een stroomrichting stromen van vloeistof, alsmede in of langs het kanaal ten minste één vloeistofkamer met instelbaar volume en een klepinrichting voorzien van een kleporgaan welke in een eerste, gesloten stand het kanaal afsluit en in een tweede, open stand doorstroming van het kanaal toelaat, en waarin de inrichting verder 20 stromingsmiddelen voor het in de stroomrichting door het kanaal doen stromen van de vloeistof door het wijzigen van het volume van de eerste vloeistofkamer en een menginrichting omvattende een drie-dimensionaal mengkanaal voor het statisch mengen van ten minste twee vloeistoffen omvat.

30. Werkwijze voor het vervaardigen van een inrichting volgens één van 25 de conclusies 20 tot en met 28 omvattende het in één matrijs spuitgieten van het eerste huisdeel (11) en/of het tweede huisdeel (12) waarbij in dezelfde spuitgietstap en bij voorkeur gelijktijdig het materiaal ten behoeve van de flexibele delen en het materiaal ten behoeve van de stijve delen wordt geïnjecteerd.

31. Werkwijze voor het toepassen van een inrichting volgens één van 30 de conclusies 1 tot en met 28 omvattende het in verschillende mate van elkaar wijzigen van het volume van de eerste vloeistofkamer (3) en het volume van de tweede vloeistofkamer (5) voor het wijzigen van de vloeistofdruk in ten minste één vloeistofkamer (3,5) van de inrichting (1). 1035860