NL1027084C2 - Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists. - Google Patents
Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1027084C2 NL1027084C2 NL1027084A NL1027084A NL1027084C2 NL 1027084 C2 NL1027084 C2 NL 1027084C2 NL 1027084 A NL1027084 A NL 1027084A NL 1027084 A NL1027084 A NL 1027084A NL 1027084 C2 NL1027084 C2 NL 1027084C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- triazol
- methoxypyridin
- methyl
- fluoro
- pyrazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ψ .’· i ··ψ. ’· i ··
GESUBSTITUEERDE TRIAZOOLDERIVATEN ALS OXYTOCINE-ANTAGONISTENSUBSTITUTED TRIAZOL DERIVATIVES AS OXYTOCINE ANTAGONISTS
55
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een klasse van gesubstitueerde 1,2,4-triazolen met activiteit als oxytocine-antagonisten, op toepassingen daarvan, op werkwijzen voor de bereiding daarvan en op preparaten die 10 de genoemde inhibitoren bevatten. Deze inhibitoren zijn bruikbaar op een verscheidenheid van therapeutische gebieden omvattende sexuele disfunctie, in het bijzonder voortijdige zaadlozing (P.E.)The present invention relates to a class of substituted 1,2,4-triazoles with activity as oxytocin antagonists, to uses thereof, to processes for their preparation and to compositions containing said inhibitors. These inhibitors are useful in a variety of therapeutic areas including sexual dysfunction, in particular premature ejaculation (P.E.)
Eur. J. Med. Chem. 1985, 20.(3) , blz 257-266, heeft 15 betrekking op derivaten van l,2,4-triazolen met analgeti-sche en anti-ontstekingseigenschappen. WO 03/053437 heeft betrekking op 1,2,4-triazolen met activiteit als oxytocine-antagonisten. EP 1 293 503 heeft betrekking op derivaten van 1,2,4-triazolen met glycinetransporter-inhibite- 20 rende eigenschappen.EUR. J. Med. Chem. 1985, 20. (3), pages 257-266, relates to derivatives of 1,2,4-triazoles with analgesic and anti-inflammatory properties. WO 03/053437 relates to 1,2,4-triazoles with activity as oxytocin antagonists. EP 1 293 503 relates to derivatives of 1,2,4-triazoles with glycine transporter-inhibiting properties.
Het eerste aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen van formule (I) 25 v R5 30 waarbij V, W, X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, staan voor C-Re of N; Z C-H of N is; R1 is gekozen uit: 35 (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (C^-Cg) alkyl, (C1-C6) - 1027084- r * - 2 - alkoxy, cyaan, C(Ö)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocyclische ring die 1-3 heteroatomen bevat gekozen uit N, 0 en S en N-oxiden daarvan/ welke ring eventueel gesubsti-5 tueerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Cj-Cg)-alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N [C (0) R10] 2; R2 is gekozen uit: 10 (i) H, OH, 0R9, NR7Re, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10] 2; (ii) een 5-7-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen uit N, 0 en S bevat; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen uit (Ci-Cg) alkyl, (C^Cg)alkoxy en C(0)NR7R8; en 15 (iii) (Ci-Cg) alkyl eventueel gesubstitueerd met een N- verbonden 5-7-ledige heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen.uit N, 0 en S bevat; R3 is gekozen uit H en (C^-Cg) alkyl; R4 is gekozen uit H, (C^-Cg) alkyl en OR9; 20 R5 is gekozen uit halogeen, (Ci-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkoxy, NR7Re, NR7C(0)R10 en N[C(0)R10] 2; R6 is gekozen uit H, halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, cyaan, NR7R8, NR7C(0)R10, N[C(O)R10]2 en C(0)NR7R8; R7 en R8, die gelijk of verschillend kunnen zijn, zijn 25 gekozen uit H en (Ci-Cg) alkyl ; R9 (Ci-Cg)alkyl is, dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen elk onafhankelijk gekozen uit (¢^-C6)alkoxy en een N-verbonden 5-7-ledige heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen uit N, 0 en S bevat; en 30 R10 is gekozen uit (Ci-Cg) alkyl en (Ci-Cg) alkoxy; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer; met de voorwaarde dat de verbinding van formule (I) 35 niet is: 3-ethyl-5-(4-imidazool-l-ylfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-4H-[1,2,4]triazool, 1027084- τ'* -3.-.The first aspect of the present invention provides compounds of formula (I) v R 5 wherein V, W, X and Y, which may be the same or different, represent C-Re or N; Z is C-H or N; R 1 is selected from: (i) a phenyl ring substituted with two or more substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) - 1027084-r * - 2 - alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; and (ii) a five to seven membered aromatic heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and N-oxides thereof / which ring is optionally substituted with two or more substituents, which may be the same or different are selected from halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; R 2 is selected from: 10 (i) H, OH, OR 9, NR 7 Re, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; (ii) a 5-7 membered N-linked heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, 0 and S; which ring is optionally substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy and C (O) NR 7 R 8; and (iii) (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with an N-linked 5-7 membered heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, 0 and S; R 3 is selected from H and (C 1 -C 8) alkyl; R 4 is selected from H, (C 1 -C 8) alkyl and OR 9; R 5 is selected from halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, NR 7 Re, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; R 6 is selected from H, halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, cyano, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10, N [C (O) R 10] 2 and C (O) NR 7 R 8; R 7 and R 8, which may be the same or different, are selected from H and (C 1 -C 6) alkyl; R 9 is (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with one or more groups each independently selected from (C 1 -C 6) alkoxy and an N-linked 5-7 membered heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, 0 and S; and R 10 is selected from (C 1 -C 8) alkyl and (C 1 -C 8) alkoxy; a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph of said compound or said tautomer; with the proviso that the compound of formula (I) is not: 3-ethyl-5- (4-imidazol-1-ylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -4H- [1,2,4] triazole, 1027084- τ '* -3.-.
3-(3,,5,-dichloorbifenyl-4-yl)-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool, 3-(3',5'-bis-trifluormethylbifenyl-4-yl)-4-(2-fluor-fenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool, of 5 3-(3',5'-bis-trifluormethylbifenyl-4-yl)-5-methyl-4- (3-trifluormethylfenyl)-4H- [1,2,4]triazool.3- (3, 5, -dichlorobiphenyl-4-yl) -4- (2-methoxyphenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole, 3- (3 ', 5'-bis- trifluoromethylbiphenyl-4-yl) -4- (2-fluoro-phenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole, or 5 3- (3 ', 5'-bis-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) ) -5-methyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -4H- [1,2,4] triazole.
Tenzij anders aangegeven kunnen alkyl- en alkoxygroe-pen recht of vertakt zijn en 1 tot 6 koolstofatomen bevatten, bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen. Voorbeelden van 10 alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bu-tyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl en hexyl. Voorbeelden van alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, isopropoxy en n-butoxy.Unless otherwise specified, alkyl and alkoxy groups may be straight or branched and contain 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl and hexyl. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, isopropoxy and n-butoxy.
Halogeen betekent fluor, chloor, broom of jood en is bij voorkeur fluor.Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine and is preferably fluorine.
15 Een heteroring kan verzadigd, partieel verzadigd of aromatisch zijn. Voorbeelden van heterocyclische groepen zijn thiolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, sulfolanyl, dioxolanyl, dihydropyranyl, te-trahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 20 dioxanyl, morfolinyl, dithianyl, thiomorfolinyl, piperazi-nyl, azepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, thiazolinyl en diazapanyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen zijn furyl, thiënyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazo-lyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxa-25 diazölyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl.A heterocycle can be saturated, partially saturated or aromatic. Examples of heterocyclic groups are thiolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, sulfolanyl, dioxolanyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, dithianol-nepropyl, azazorepyazepropyl, azazorphi-pyropyl, azazorepi-pyropyl, azazorphi-pyropyl, azazorphi-pyropyl, azazoropyl thiazolinyl and diazapanyl. Examples of aromatic heterocyclic groups are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxa-diazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl.
Tenzij anders aangegeven betekent de term "gesubstitueerd" gesubstitueerd met één of meer gedefinieerde groepen. In het geval waarin groepen kunnen worden gekozen uit 30 een aantal alternatieve groepen kunnen de gekozen groepen gelijk of verschillend zijn.Unless otherwise specified, the term "substituted" means substituted with one or more defined groups. In the case where groups can be selected from a number of alternative groups, the selected groups can be the same or different.
Voorkeursaspecten van de uitvinding worden hieronder omschreven.Preferred aspects of the invention are described below.
In een voorkeursaspect omvat de onderhavige uitvin-35 ding verbindingen van formule (I) waarbij l of 2 van de groepen V, W, X en Y staan voor N wanneer de rest staat voor C-R6; 1027064- I Λ - 4 - Ζ C-H Of Ν ÏS; R1 is gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 5 onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Cj_-.Ce) alkyl, (Cx-Cg)-alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocyclische ring die 1-3 heteroatomen bevat, gekozen uit N, 0 en S en N-oxiden daarvan; welke ring eventueel gesubstitu- 10 êerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0) R10 en N [C (O) R10] 2 ;In a preferred aspect, the present invention comprises compounds of formula (I) wherein 1 or 2 of the groups V, W, X and Y represent N when the balance represents C-R 6; 1027064-I - 4 - Ζ C-H Or Ν Ï S; R 1 is selected from: (i) a phenyl ring substituted with two or more substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, cyano, C (0) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; and (ii) a five to seven membered aromatic heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, 0 and S and N-oxides thereof; which ring is optionally substituted with two or more substituents, which may be the same or different, selected from halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (0) R10 and N [C (O) R10] 2;
Bij voorkeur is R2 gekozen uit: 15 (i) H, (Cj-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkoxy- (Ci-C6) alkoxy, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10)2; en (ii) een 5-7-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen uit N, O en S bevat; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen 20 uit (Cj-Cg) alkyl, (Cj-Cg) alkoxy en C(0)NR7R8; is R3 gekozen uit H en (Cj-C6)alkyl; is R4 gekozen uit H, (Cj-Cg)alkyl en ÓR9; is R5 (Cj.-C3)alkyl, (Ci-Cs)alkoxy of NR7R8; is Rs H, halogeen, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkoxy, cyaan 25 Of NR?R8; zijn R7 en R8, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit H en (Cj-Cg) alkyl ; is R9 (Ci-Cg)alkyl, eventueel gesubstitueerd met (Cj-Cg) alkoxy; en 30 is R10 gekozen uit (Cj-Cg) alkyl en (Cj-Cg) alkoxy; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.Preferably, R 2 is selected from: (i) H, (C 1 -C 8) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy- (C 1 -C 6) alkoxy, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10) 2; and (ii) a 5-7 membered N-linked heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; which ring is optionally substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy and C (O) NR 7 R 8; R 3 is selected from H and (C 1 -C 6) alkyl; R 4 is selected from H, (C 1 -C 8) alkyl and OR 9; R 5 is (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 5) alkoxy or NR 7 R 8; R 8 is H, halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, cyano or NR 8 R 8; R 7 and R 8, which may be the same or different, are selected from H and (C 1 -C 8) alkyl; R 9 is (C 1 -C 8) alkyl, optionally substituted with (C 1 -C 8) alkoxy; and R 10 is selected from (C 1 -C 8) alkyl and (C 1 -C 8) alkoxy; a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph of said compound or said tautomer.
In een ander voorkeursaspect omvat de onderhavige 35 uitvinding verbindingen van formule (I) waarbij 1 of 2 van de groepen V, W en Y staan voor N wanneer de rest staat voor C-R6 en X CH is; 1027084- * * -5-.- Z C-H.of N i^; R1 is gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituen-ten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhan- 5 kelijk gekozen uit halogeen, (Ci-Gj) alkyl, (Cx-C2) alkoxy en cyaan; en (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan, elk gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschil- . lend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, 10 (Ci-Ca)alkyl, (Cx-C3) alkoxy en cyaan; R2 is gekozen uit: (i) H, (Cx-C3) alkoxy, (Cj.-C3) alkoxy- (Cj-C3) alkoxy en N ((C3 - C3) alkyl) 2; en (ii) een 5-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 15 stikstofatomen bevat, welke ring eventueel gesubstitueerd is met C(0)NR7R8; R3 is gekozen uit H en (Ci-Cg)alkyl; R4 is gekozen uit Η, (0χ-06) alkyl en ORs; R5 (Cx-C3) alkyl, (C^C,) alkoxy of NR7R8 is; 20 R6 H, (Ci-CJalkyl, (Ci-Cjalkoxy of NR7R8 is; R7 en R8, die gelijk Of verschillend kunnen zijn, zijn gekozen uit H en (C!-C6) alkyl; en R9 (C^-Cg)alkyl eventueel gesubstitueerd met methoxy is; 25 een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaard baar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.In another preferred aspect, the present invention comprises compounds of formula (I) wherein 1 or 2 of the groups V, W and Y represent N when the balance represents C-R 6 and X is CH; 1027084- * * -5-Z C-H or N; R 1 is selected from: (i) a phenyl ring substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 2) alkoxy and cyano; and (ii) a pyridyl ring or N-oxide thereof, each substituted with two substituents, which are the same or different. can be each independently selected from halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 3) alkoxy and cyano; R 2 is selected from: (i) H, (C 1 -C 3) alkoxy, (C 1 -C 3) alkoxy- (C 1 -C 3) alkoxy and N ((C 3 -C 3) alkyl) 2; and (ii) a 5-membered N-linked heterocycle containing 1-3 nitrogen atoms, which ring is optionally substituted with C (O) NR 7 R 8; R 3 is selected from H and (C 1 -C 8) alkyl; R 4 is selected from Η, (0χ-06) alkyl and ORs; R 5 is (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or NR 7 R 8; R 6 is H, (C 1 -C 12 alkyl, (C 1 -C 12 alkoxy or NR 7 R 8; R 7 and R 8, which may be the same or different, are selected from H and (C 1 -C 6) alkyl; and R 9 is (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with methoxy, a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph of said compound or said tautomer.
In een ander voorkeursaspect omvat de onderhavige uitvinding verbindingen van formule (I) waarbij 30 W en Y elk onafhankelijk CH of N zijn en X en V beide CH zijn; Z N is; R1 een fenylring is, gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onaf-35 hankelijk gekozen uit fluor, chloor, methyl, methoxy en cyaan; R2 is gekozen uit H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, (1027084- -6·- I * dimethylamino, 1,2,3-triazool-2-yl en pyrollidinyl, welke laatstgenoemde eventueel gesubstitueerd is met CONH2; R3 is gekozen uit H en (Ci-Cg) alkyl; R4 H is; en 5 R5 methoxy is; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.In another preferred aspect, the present invention includes compounds of formula (I) wherein W and Y are each independently CH or N and X and V are both CH; Z is N; R 1 is a phenyl ring substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from fluoro, chloro, methyl, methoxy and cyano; R 2 is selected from H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, (1027084-6-dimethylamino, 1,2,3-triazol-2-yl and pyrollidinyl, the latter optionally substituted with CONH 2; R 3 is selected from H and (C 1 -C 6) alkyl; R 4 is H; and R 5 is methoxy, a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph of said compound or said tautomer.
Voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen van 10 formule (I) volgens de bovenstaande aspecten zijn die welke twee of meer van de volgende voorkeuren omvatten.Preferred embodiments of the compounds of formula (I) according to the above aspects are those comprising two or more of the following preferences.
Bij voorkeur staan 1 Of 2 van de groepen V, W, X en Y voor N wanneer de rest C-R6 voorstelt.Preferably 1 or 2 of the groups V, W, X and Y represent N when the radical represents C-R 6.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is X CH.In a preferred embodiment, X is CH.
15 In een voorkeursuitvoeringsvorm staan l of 2 van de groepen V, W en Y voor N wanneer de rest C-R6 voorstelt en X CH is.In a preferred embodiment, 1 or 2 of the groups V, W and Y represent N when the radical represents C-R 6 and X is CH.
Bij voorkeur is Y N of CR6.Preferably Y is N or CR6.
Met meer voorkeur zijn V, W en Y elk onafhankelijk 20 CH, C-0CH3 of N.More preferably, V, W and Y are each independently CH, C-OCH 3 or N.
Met de meeste voorkeur zijn W en Y elk onafhankelijk CH of N.Most preferably, W and Y are each independently CH or N.
In de meest geprefereerde uitvoeringsvorm zijn W en Y elk onafhankelijk CH of N en zijn X en V beide CH.In the most preferred embodiment, W and Y are each independently CH or N and X and V are both CH.
25 In een voorkeursuitvoeringsvorm is. Z N.In a preferred embodiment. Z N.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is Z CH.In another preferred embodiment, Z is CH.
Bij voorkeur is R1 gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 30 onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Ca-C6) alkyl, (Cj-Cg) -alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocyclische ring die 1-3 heteroatomen bevat, gekozen uit N, 0 en S en N-oxiden daarvan; welke ring eventueel gesubstitu- .· 35 eerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-CJ alkoxy, C(0)NR7R8,. NR7R8, NR?C (0) R10 en N [C (0) R10] 2; 1027084- t J.Preferably, R 1 is selected from: (i) a phenyl ring substituted with two or more substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; and (ii) a five to seven membered aromatic heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, 0 and S and N-oxides thereof; which ring is optionally substituted with two or more substituents, which may be the same or different, selected from halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 12 alkoxy, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2; 1027084 - J.
- 7 - Mët meer voorkeur is R1 gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, 5 cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N [C (0) R10] 2; (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan elk gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Cj.-C6) alkyl, (Cg-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR?R8, NR7C(0)Rl° 10 en N[C(O)R10]2.More preferably, R1 is selected from: (i) a phenyl ring substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, cyano , C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (0) R 10 and N [C (0) R 10] 2; (ii) a pyridyl ring or N-oxide thereof each substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10, and N [C (O) R 10] 2.
Met nog meer voorkeur is R1 gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (CX~C2) alkyl, (Cg-Cg) alkoxy en 15 cyaan; en (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan, elk gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Cg-Cg) alkoxy en cyaan.Even more preferably, R 1 is selected from: (i) a phenyl ring substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 2) alkyl, (C 3 -C 8) alkoxy and cyano; and (ii) a pyridyl ring or N-oxide thereof, each substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 3 -C 8) alkoxy and cyano.
20 In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit fluor, chloor, methyl, methoxy en cyaan.In a preferred embodiment, R 1 is a phenyl ring substituted with two substituents, which may be the same or different, each independently selected from fluorine, chlorine, methyl, methoxy and cyano.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is Rl pyridine-25 N-oxide gesubstitueerd met twee methylgroepen.In another preferred embodiment, R 1 is pyridine-N-oxide substituted with two methyl groups.
Bij voorkeur is R2 gekozen uit: (i) H, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-Ce) alkoxy- (Cg-C6) alkoxy, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een 5-7-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 30 heteroatomen bevat, gekozen uit N, O en S; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen uit (Cg-C6) alkyl, (Cg-C6) alkoxy en C(0)NR7R8.Preferably, R 2 is selected from: (i) H, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 8 -C 6) alkoxy- (C 8 -C 6) alkoxy, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] 2 ; and (ii) a 5-7 membered N-linked heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; which ring is optionally substituted with one or more groups selected from (C 8 -C 6) alkyl, (C 8 -C 6) alkoxy and C (O) NR 7 R 8.
Met meer voorkeur is R2 gekozen uit: (i) H, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-C3) alkoxy-(Cg-C3) alkoxy en 35 N( (Cg-C3)alkyl) 2; en (ii) een 5-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 stikstofatomen bevat, welke ring eventueel gesubstitueerd 1027084- * * - 8 - is met C(0)NR7R8.More preferably, R 2 is selected from: (i) H, (C 1 -C 3) alkoxy, (C 3 -C 3) alkoxy- (C 3 -C 3) alkoxy and N ((C 3 -C 3) alkyl) 2; and (ii) a 5-membered N-linked heterocycle containing 1-3 nitrogen atoms, which ring is optionally substituted 1027084 - * * - 8 - with C (O) NR 7 R 8.
Met nog meer voorkeur is R2 gekozen uit H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethylamino, 1,2,3-triazool-2-yl en pyrollidinyl, welke laatstgenoemde eventueel gesub-5 stitueerd is met CONH2.Even more preferably, R2 is selected from H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethylamino, 1,2,3-triazol-2-yl and pyrollidinyl, the latter optionally being substituted with CONH2.
Met de meeste voorkeur is R2 gekozen uit H en methoxy. Bij voorkeur is R3 H of (Cx-C3) alkyl.Most preferably, R2 is selected from H and methoxy. Preferably, R 3 is H or (C 1 -C 3) alkyl.
Met de meeste voorkeur is R3 H.Most preferably, R3 is H.
Bij voorkeur is R4 H, (Cx-C3) alkyl of OR9.Preferably, R 4 is H, (C 1 -C 3) alkyl or OR 9.
10 Met meer voorkeur is R* H, (Cx-C3) alkyl of (Cx-C3)- alkoxy.More preferably, R * is H, (Cx-C3) alkyl or (Cx-C3) alkoxy.
Met de meeste voorkeur is R4 H, methyl of methoxy.Most preferably, R 4 is H, methyl or methoxy.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is R4 H.In a preferred embodiment, R 4 is H.
Bij voorkeur is R5 (Cx-C3) alkyl, (Cx-C3) alkoxy of NR7R8. 15 Met meer voorkeur is R5 (Cx-C3) alkóxy of NR7R8.Preferably R5 is (Cx-C3) alkyl, (Cx-C3) alkoxy or NR7 R8. More preferably, R 5 is (C x -C 3) alkoxy or NR 7 R 8.
Met de meeste voorkeur is R5 methoxy of NHCH3.Most preferably, R 5 is methoxy or NHCH 3.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is R5 methoxy.In a preferred embodiment, R 5 is methoxy.
Bij voorkeur is R6 H, halogeen, (Cx-Ce) alkyl, (Cx-Ce) -alkoxy, cyaan of NRV.Preferably, R 6 is H, halogen, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, cyano or NRV.
20 Met meer voorkeur is R6 H, (Ci-Cg) alkyl, (Ca-Cg) alkoxy of NR7R8.More preferably, R 6 is H, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy or NR 7 R 8.
Met nog meer voorkeur is R6 H, (Ci-Ca) alkyl of (Cx-Ca)-alkoxy.Even more preferably, R 6 is H, (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxy.
Met de meeste voorkeur is R6 H, methyl of methoxy.Most preferably, R 6 is H, methyl or methoxy.
25 In een voorkeürsuitvoeringsvorm is R6 H of methyl.In a preferred embodiment, R 6 is H or methyl.
In een meest geprefereerde uitvoeringsvorm is R6 H.In a most preferred embodiment, R6 is H.
Bij voorkeur is R7 H of (Cx-Ca) alkyl.Preferably, R7 is H or (Cx-Ca) alkyl.
Met de meeste voorkeur is R7 H of methyl.Most preferably, R 7 is H or methyl.
Bij voorkeur is R8 H of (Cx-C3) alkyl.Preferably, R8 is H or (Cx-C3) alkyl.
30 Met de meeste voorkeur is R8 H of methyl.Most preferably, R8 is H or methyl.
Bij voorkeur is R9 (Cx-Ce)alkyl eventueel gesubstitueerd met (Cj-Cg) alkoxy.Preferably, R 9 is (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6) alkoxy.
Met meer voorkeur is R9 (Cx-C6)alkyl eventueel gesubstitueerd met methoxy.More preferably, R 9 is (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with methoxy.
35 Met de meeste voorkeur is R9 methyl.Most preferably, R 9 is methyl.
Voorkeursverbindingen van formule (I) zijn: 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- 1027084- f *.Preferred compounds of formula (I) are: 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-1027084-f *).
-9- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5- (4-fluor-2-methylfenyl) - 2- (5-methoxymethyl-4-(6-5 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(2,3-dimethylfênyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 1- [5-[5-(2,3-dimethyïfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrro- 10 lidine-(2S)-2-carbonzuur-amide; 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2- (4-fluor-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-15 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 20 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-. yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-25 yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 5-(4-cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 30 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[i,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2-fluor-5-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-35 yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,5-difluorfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 1027084- . * * - 10 - 2-(3/5-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,5-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[1, 2,4] triazool.-3-yl]-pyrazine; 5 2-(2,5-dichloorfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3- yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(3,5-difluor-fenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-10 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)methyl]- 4- (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridi-ne; 2-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-15 methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-yl]-pyridine; 2-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]-pyridine; 20 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-t(2-methoxyethoxy)- methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l/2,4-triazool-3-yljpyridine; 2-(5-fluor-2-methylfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1, 2,4-triazool-3-25 yl]pyridine; 2-methoxy-5-{3-[(2-methoxyethqxy)methyl]-5-[6-(2-methoxy-5-methylfenyl)pyridine-3-yl]-4H-1,2,4-triazool- 4-yl}pyridine; 2-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-5-t5-[(2-methoxyethoxy)-30 methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-(3,5-difluorfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)methyl]- 4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-yl]pyridi-ne ; 35 2-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)me thyl] -4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]-pyridine; 1027084- -11- < > 2-(3-chloor-4-fluorfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool- 3-yl]pyridine; en 2-(3-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-5 (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazi-ne ; 2-(3-fluor-2-methoxy-fenyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; en tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare 10 zouten, solvaten en polymorfen van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.-9-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine; 2- (2,3-dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine; 5- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-5 methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine; 5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine; 1- [5- [5- (2,3-dimethyphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3- ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide; 5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine ; 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-15 methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (4-cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-25 yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (4-cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ; 5- (4-cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine ; 2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine; 2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2-fluoro-5-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-35 yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2,5-difluorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 1027084-. * * - 10 - 2- (3/5-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) - 5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyrazine; 2- (2,5-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2,5-dichlorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine; 2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (3,5-difluoro-phenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -10-5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine; 2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) methyl] 4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine; 2- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) -15 methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl] pyridine; 2- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 H -1,2,4-triazole-3 -yl] pyridine; 2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-t (2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 H -1 / 2,4-triazole- 3-ylpyridine; 2- (5-fluoro-2-methylphenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazole-3 -25 yl] pyridine; 2-methoxy-5- {3 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -5- [6- (2-methoxy-5-methylphenyl) pyridin-3-yl] -4H-1,2,4-triazole-4 -yl} pyridine; 2- (2-fluoro-3-methoxyphenyl) -5-t5 - [(2-methoxyethoxy) -30 methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazole-3 -yl] pyridine; 2- (3,5-difluorophenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 H -1,2,4-triazol-3-yl] pyridine; 2- (2,5-dimethoxyphenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazole-3- yl] pyridine; 1027084- -11- <> 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5- [5 - [(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1 2,4] triazol-3-yl] pyridine; and 2- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4-5 (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazi -ne; 2- (3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; and tautomers thereof and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs of said compound or said tautomer.
Meest geprefereerde verbindingen van formule (I) zijn: 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- 15 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2-(2/3-dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 20 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 1- t5-[5-(2,3-dimethylfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-II,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrro-lidine-(2S)-2-carbonzuur-amide; 25 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-4- (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridi-ne; 2- (4-fluor-2-raethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-tl,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 30 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridiné-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 35 5-methyl-4H-.[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-. yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 1027084- • * - 12 - 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 5 5-(4-cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; en 2-(3-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-10 (6-methoxypyridine-3-yl) -4H- [1,2,4] triazool^-3-yl] pyrazine; 2-(3-fluor-2-methoxy-fènyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4] triazool-3-yl]-pyrazine,· en tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen van de genoemde verbinding 15 of het genoemde tautomeer.Most preferred compounds of formula (I) are: 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4 ] triazol-3-yl) pyridine; 2- (2/3-dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine; 5- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine; 5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine; 1-5 - [5- (2,3-dimethylphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 H-II, 2,4] triazol-3-ylmethyl] pyrrolidine (2S) -2-carboxylic acid amide; 5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) - pyridine; 2- (4-fluoro-2-raethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 H-tl, 2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) - 5-methyl-4H - [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 2- (4-cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine; 1027084- • * - 12 - 2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -yl] pyrazine; 2- (4-cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine ; 5 5- (4-cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyridine; 2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine; and 2- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4-10 (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine ; 2- (3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine, and tautomers thereof and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs of said compound or said tautomer.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van formule (I) omvatten de zuuradditiezouten daarvan.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include the acid addition salts thereof.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 20 acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/ carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride·^, hydrobromide/bromi-25 de-, hydrojodide/jodide, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, nafty-laat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosaat/hydrogeenfosfaat/ dihydrogeenfosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, 30 tartraat-, tosylaat- en trifluoracetaat-zouten.Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include the acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, edisylate, esylate, formate, fumarate, glucate, gluconate , glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, saccharate, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate salts.
Hemi-zouten van zuren kunnen ook worden gevormd, bij voorbeeld hemisulfaatzouten.Acids hemi salts may also be formed, for example hemisulfate salts.
Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 35 van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).For an overview of suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 35 by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 1027084- - ------- -- ... -__ • < . .Pharmaceutically acceptable salts of compounds 1027084- - ------- - ... -__ • <. .
- 13 - van formule (I) kunnen worden bereid door één of meer van drie methoden: (i) door de verbinding van formule (I) te laten reageren met het gewenste zuur; 5 (ii) door een zuur-labiele beschermende groep te ver wijderen van een geschikte voorloper van de verbinding van formule (I) onder toepassing van het gewénste zuur; of (iii) door een zout van de verbinding van formule (I) om te zetten in een ander door reactie met een geëigend 10 zuur of door middel van een geschikte ionenuitwisselings-kolom.- of formula (I) can be prepared by one or more of three methods: (i) by reacting the compound of formula (I) with the desired acid; (Ii) by removing an acid-labile protecting group from a suitable precursor of the compound of formula (I) using the desired acid; or (iii) by converting a salt of the compound of formula (I) to another by reaction with an appropriate acid or by means of a suitable ion exchange column.
Alle drie de reacties worden typisch uitgevoerd in oplossing. Het resulterende zout kan uitprecipiteren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen 15 door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.All three reactions are typically performed in solution. The resulting salt can precipitate and be collected by filtration or can be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization in the resulting salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
De verbindingen van de uitvinding kunnen bestaan zowel in ongesolvateerde als in gesolvateerde vorm. Dé term 20 'solvaat' wordt hier gebruikt ter beschrijving van een moleculair complex omvattende de verbinding van de uitvinding en een stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bij voorbeeld ethanol. De term 'hy-25 draat' wordt gebruikt wanneer het genoemde oplosmiddel wa- ter is.The compounds of the invention can exist in both unsolvated and solvated form. The term "solvate" is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and a stoichiometric or non-stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, e.g., ethanol. The term "hydrate" is used when the said solvent is water.
Binnen de omvang van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-insluitcomplexen waarbij het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in 30 stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten, die in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De resulterende complexen 35 kunnen geïoniseerd, partieel geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van zulke complexen, zie . Haleblian, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (aug 1975).Within the scope of the invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes wherein the drug and the host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included are complexes of the drug which contain two or more organic and / or inorganic components, which may be present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes may be ionized, partially ionized or non-ionized. For an overview of such complexes, see. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (Aug 1975).
(1027084- 4 · .(1027084-4).
- 14 -- 14 -
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen van formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.Hereinafter, all references to compounds of formula (I) include references to salts, solvates and complexes thereof and to solvates and complexes of salts thereof.
5 De verbindingen van dé uitvinding omvatten verbindin gen van formule (I) als hierboven omschreven, omvattende alle polymorfen en kristalhabitussen daarvan, pro-drugs en isomeren daarvan (omvattende optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna omschreven en isotoop-ge-10 merkte verbindingen van formule (1).The compounds of the invention include compounds of formula (I) as defined above, comprising all polymorphs and crystal habitats thereof, pro-drugs and isomers thereof (including optical, geometric and tautomeric isomers) as described below and isotope-labeled compounds of formula (1).
Als aangegeven vallen zogenaamde "pro-drugs" (genees-middelvoorlopers) van de verbindingen van formule (I) ook binnen de omvang van de uitvinding. Zo kunnen bepaalde derivaten van verbindingen van formule (I) die zelf mogelijk 15 weinig of geen farmacologische activiteit hebben, wanneer toëgediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen van formule (I) met de gewenste activiteit, bij voorbeeld door hydrolytische splitsing. Zulke derivaten worden aangeduid als "pro-drugs". Verdere informatie met 20 betrekking tot de toepassing van pro-drugs kan men vinden in Pro-drugs as New Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).As indicated, so-called "pro-drugs" (drug precursors) of the compounds of formula (I) are also within the scope of the invention. For example, certain derivatives of compounds of formula (I) which themselves may have little or no pharmacological activity, when administered in or on the body, can be converted into compounds of formula (I) with the desired activity, for example by hydrolytic cleavage. Such derivatives are referred to as "pro-drugs". Further information regarding the use of pro-drugs can be found in Pro-drugs as New Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
25 Pro-drugs volgens de uitvinding kunnen bij voorbeeld worden geproduceerd door vervangen van geëigende functionaliteiten aanwezig in de verbindingen van formule (I) door bepaalde groeperingen bekend aan de deskundigen als 'pro-groeperingen' zoals bij voorbeeld beschreven in 30 Design of Prodrugs van H. Bundgaard (Elsevier, 1985).Prodrugs of the invention can be produced, for example, by replacing appropriate functionalities present in the compounds of formula (I) by certain groups known to those skilled in the art as "pro-groups" as described, for example, in Design of Prodrugs of H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enige voorbeelden van pro-drugs volgens de uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding van formule (I) een alco-holfunctionaliteit (-OH) bevat, een ether daarvan, bij 35 voorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de al-coholfunctionaliteit van de verbinding van formule (I) is vervangen door {C^-C^) alkanoyloxymethyl; en 1 027084-5 - 15 - t t (ii) wanneer de verbinding van formule (I).een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij R * H) bevat, een amide daarvan, bij voorbeeld een verbinding waarbij, afhankelijk van het geval., één water-5 stof of beide waterstoffen van de aminofunctionaliteit van de verbinding van formule (I) is/zijn vervangen door (ci - Cu,) alkanoyl.Some examples of prodrugs according to the invention include: (i) when the compound of formula (I) contains an alcohol functionality (-OH), an ether thereof, for example a compound wherein the hydrogen of the alcohol functionality of the compound of formula (I) is replaced by {C 1 -C 4) alkanoyloxymethyl; and (ii) when the compound of formula (I) contains a primary or secondary amino functionality (-NH 2 or -NHR wherein R * H), an amide thereof, for example a compound wherein, depending on of the case, one hydrogen or both hydrogen of the amino functionality of the compound of formula (I) has been replaced by (c 1 -C 12) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere pro- 10 drug-types kan men vinden in de voomoemde literatuur-plaatsen.Further examples of replacement groups according to the above examples and examples of other prodrug types can be found in the aforementioned literature sites.
Verder kunnen bepaalde verbindingen van formule (I) zelf dienst doen als pro-drugs van andere verbindingen van formule (I)· 15 Ook omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn me- tabolieten van verbindingen van formule (I), d.w.z. verbindingen gevormd in vivo na toediening van het geneesmiddel . Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten: 20 (i) wanneer de verbinding van formule (I) een methyl- groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CH2OH) ; (ii) wanneer de verbinding van formule (I) een al-koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH) ; 25 (iii) wanneer de verbinding van formule (I) een ter tiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR^R2 -> -NHR1 Of -NHR2) ; (iv) wanneer de verbinding van formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 30 ->· -NH2) ; (v) wanneer de verbinding van formule (I) een fenyl-gedeelte bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH); en (vi) wanneer de verbinding van formule (I) een amide- 35 groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-C0NH2 -> COOH).Furthermore, certain compounds of formula (I) may themselves serve as pro-drugs of other compounds of formula (I). Also included within the scope of the invention are metabolites of compounds of formula (I), ie compounds formed in vivo after drug administration. Some examples of metabolites according to the invention include: (i) when the compound of formula (I) contains a methyl group, a hydroxymethyl derivative thereof (-CH 3 -> -CH 2 OH); (ii) when the compound of formula (I) contains an alkoxy group, a hydroxy derivative thereof (-OR -> -OH); (Iii) when the compound of formula (I) contains a teriary amino group, a secondary amino derivative thereof (-NR ^ R2 -> -NHR1 Or -NHR2); (iv) when the compound of formula (I) contains a secondary amino group, a primary derivative thereof (-NHR1 -> · -NH2); (v) when the compound of formula (I) contains a phenyl moiety, a phenol derivative thereof (-Ph -> -PhOH); and (vi) when the compound of formula (I) contains an amide group, a carboxylic acid derivative thereof (-CN NH 2 -> COOH).
Verbindingen van formule (I) die één of meer asymme- 10271084- _ , I t . .Compounds of formula (I) that contain one or more asymmetric compounds. .
- 16 - trische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereo-isomeren. Wanneer een verbinding van formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat zijn geometrische cis/trans- (of Z/E-)isomeren mogelijk. Wanneer struc-5 turele isomeren interconvertibel zijn via een lage-ener-gie-barrière kan tautomere isomerie ('tautomerie') optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen van formule (I) die bij voorbeeld een imino-, keto- of oxime-groep bevatten, of zogenaamde valentietau-10 tomerie in verbindingen die een aromatisch gedeelte bevatten. Daaruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.- 16 - carbon atoms may exist as two or more stereoisomers. When a compound of formula (I) contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. When structural isomers are interconvertible via a low energy barrier, tautomeric isomerism ("tautomerism") can occur. This can take the form of proton automerism in compounds of formula (I) containing, for example, an imino, keto or oxime group, or so-called valentietautomerism in compounds containing an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.
Binnen de omvang van de onderhavige uitvinding vallen alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en.tautomere 15 vormen van de verbindingen van formule (I), omvattende verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen en mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat zijn zuurad-ditiezouten waarbij het tegenion optisch actief is, bij voorbeeld d-lactaat, of racemisch, bij voorbeeld dl-tar-20 traat.All stereoisomers, geometric isomers and automeric forms of the compounds of formula (I) are included within the scope of the present invention, including compounds that exhibit more than one type of isomerism and mixtures of one or more thereof. Also included are acid addition salts wherein the counter ion is optically active, e.g., d-lactate, or racemic, e.g., dl-tar-20.
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door conventionele technieken die algemeen bekend zijn aan de deskundigen, bij voorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.Cis / trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.
25 Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese van een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder toepassing van bij voorbeeld chirale hoge-druk-30 vloeistof-chromatografie (HPLC).Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis of a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high-pressure liquid chromatography ( HPLC).
Alternatief kan men het racemaat (of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bij voorbeeld een alcohol, of, in het geval waarin de verbinding van formule (I) een zuur of een ba-35 sisch gedeelte bevat, een base of een zuur, zoals 1-fenyl-ethylamine of wijnsteenzuur. Het resulterende diastereome-re mengsel kan worden jgescheiden door chromatografië en/of 1027084- - 17 - ' Λ , gefractioneerde kristallisatie en één diastereo-isomeer of beide diastereo-isomeren kan/kunnen worden omgezet in het overeenkomstige zuivere enantiomeer (de overeenkomstige zuivere enantiomeren) door middelen die algemeen bekend 5 zijn aan de deskundige.Alternatively, the racemate (or racemic precursor) can be reacted with a suitable optically active compound, for example an alcohol, or, in the case where the compound of formula (I) contains an acid or a basic portion, a base or an acid such as 1-phenylethylamine or tartaric acid. The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and / or 1027084, fractional crystallization and one diastereoisomer or both diastereoisomers can be converted to the corresponding pure enantiomer (the corresponding pure enantiomers) by means well known to those skilled in the art.
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantiomeer- verrijkte vorm onder toepassing van chromatografie, typisch HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele 10 fase bestaande uit een koolwaterstof, typisch heptaan of hexaan, met daarin 0 tot 50 vol.% isopropanol, typisch 2% tot 20%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, typisch 0,1% diêthylamine. Indamping van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.Chiral compounds of the invention (and chiral precursors thereof) can be obtained in enantiomerically enriched form by chromatography, typically HPLC, on an asymmetric mobile phase resin consisting of a hydrocarbon, typically heptane or hexane, containing 0 to 50 volume% isopropanol, typically 2% to 20%, and 0 to 5 volume% of an alkylamine, typically 0.1% diethylamine. Evaporation of the eluate provides the enriched mixture.
15 Stereo-isomeré conglomeraten kunnen worden gescheiden door conventionele technieken bekend aan de deskundigen -zie bij voorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds van E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).Stereo isomeric conglomerates can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art - see, for example, Stereochemistry of Organic Compounds from E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 20 aanvaardbare isotoop-gemerkte verbindingen van formule (I) waarbij één of meer atomen is vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of een mas-sagetal verschillend van de atoommassa die, of het massa-getal dat, in de natuur overheerst.The present invention encompasses all pharmaceutically acceptable isotope-labeled compounds of formula (I) wherein one or more atoms has been replaced by atoms with the same atomic number but with an atomic mass or mass number different from the atomic mass, or the mass number that dominates in nature.
25 Voorbeelden van isotopen geschikt voor opneming in de verbindingen van de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 11C, 13C en 14C, 36 1.8 1.23 chloor, zoals Cl, fluor, zoals F, jood, zoals I en 1.25 13 15 15 17 I, stikstof, zoals N en N, zuurstof, zoals 0, 0 en 30 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.Examples of isotopes suitable for incorporation into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, such as 2H and 3H, carbon, such as 11C, 13C and 14C, 1.8.1, 23 chlorine, such as Cl, fluorine, such as F, iodine, such as I and 1.25 13 15 15 17 I, nitrogen, such as N and N, oxygen, such as 0, 0 and 180, phosphorus, such as 32 P, and sulfur, such as 35 S.
Bepaalde isotoop-gemerkte verbindingen van formule (I), bij voorbeeld die welke een radioactieve isotoop bevatten, zijn bruikbaar in geneesmiddel- en/of substraat-weefsel-verdelingsstudies. De radioactieve isotopen triti-35 urn, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel met het oog op de gemakkelijke opneming ervan en de gemakkelijke detecteerbaarheid ervan.Certain isotope-labeled compounds of formula (I), for example those containing a radioactive isotope, are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. The triti-35 µm radioactive isotopes, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14 C, are particularly useful for this purpose in view of their easy incorporation and their easy detectability.
1027084- -18-1027084-18-
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen, resulterend uit grotere metabolische stabiliteit, bij voorbeeld verhoogde halfwaardetijd in vivo of gereduceerde 5 doseringsvereisten en kan derhalve onder sommige omstan digheden de voorkeur verdienen. Substitutie met positron-emitterende isotopen, zoals 14C, 13F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn in Positron Emissie Topografie- (PET-) studies voor onderzoek van de substraatreceptorbezetting.Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., 2H, may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, for example, increased half-life in vivo or reduced dosage requirements, and may therefore be preferred under some circumstances. Substitution with positron-emitting isotopes, such as 14C, 13F, 150 and 13N, may be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for substrate receptor occupancy studies.
10 Isotoop-gemerkte verbindingen van formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door conventionele technieken bekend aan de deskundigen of door werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgaande Voorbeelden en Bereidingen onder toepassing van een geëigend isotoop-gemerkt 15 reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat tot nu toe werd gebruikt.Isotope-labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods analogous to those described in the accompanying Examples and Preparations using an appropriate isotope-labeled reagent in place of the unlabelled reagent used to date.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarbij het kristallisatie-oplosmid-del isotopisch gesubstitueerd kan zijn, bij voorbeeld D20, 20 d6-aceton, dg-DMSO. Ook binnen de omvang van de uitvinding vallen tussenverbindingen als hierna omschreven, alle zouten, solvaten en complexen daarvan en alle solvaten en complexen van zouten daarvan als hierboven omschreven voor verbindingen van formule (I). De uitvinding omvat alle po-25 lymorfen van de voornoemde species en kristalhabitussen daarvan.Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include those in which the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example D20, d6-acetone, dg-DMSO. Also within the scope of the invention are intermediates as defined below, all salts, solvates and complexes thereof and all solvates and complexes of salts thereof as defined above for compounds of formula (I). The invention encompasses all polymorphs of the aforementioned species and crystal habitats thereof.
Bij de bereiding van verbindingen van formule (I) volgens de uitvinding staat het een deskundige vrij op basis van routine de vorm van tussenverbinding te kiezen die 30 de beste combinatie van aspecten verschaft voor dit doel. Zulke aspecten omvatten het smeltpunt, de oplosbaarheid, de verwerkbaarheid en de opbrengst van de tussenverbin-dingvorm en het resulterende gemak waarmee het product kan worden gezuiverd na isolatie.In the preparation of compounds of formula (I) according to the invention, a person skilled in the art is free to choose, on a routine basis, the form of intermediate compound which provides the best combination of aspects for this purpose. Such aspects include the melting point, the solubility, the processability and the yield of the intermediate compound form and the resulting ease with which the product can be purified after isolation.
35 Geneesmiddelproduct35 Medicinal product
Verbindingen van de uitvinding bedoeld voor farmaceutische toepassing kunnen worden toegediend als kristal- 1027084·;Compounds of the invention intended for pharmaceutical use can be administered as crystal 1027084;
‘ I"I
- 19 - lijne of amorfe producten. Zij kunnen bij voorbeeld worden verkregen als vaste brokken, poeders of films door methoden zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of verdampend drogen. Magnetron- of radio-5 frequentie-drogen kunnen voor dit doel worden gebruikt.- 19 - line or amorphous products. They can be obtained, for example, as solid chunks, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying or evaporative drying. Microwave or radio 5 frequency drying can be used for this purpose.
Zij kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een willekeurige combinatie daarvan). In het algemeen 10 zullen zij worden toegediend als een samenstelling in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare exci-piëntia. De term "excipiëns" wordt hier gebruikt voor het beschrijven van een bestanddeel anders dan de verbinding of verbindingen van de uitvinding. De keuze van excipiëns 15 zal in hoge mate afhangen van factoren zoals de specifieke wijze van toediening, het effect van het excipiëns op de oplosbaarheid en de stabiliteit en de aard van de dose-ringsvorm.They may be administered alone or in combination with one or more other compounds of the invention or in combination with one or more other drugs (or as any combination thereof). In general, they will be administered as a composition in association with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term "excipient" is used herein to describe a component other than the compound or compounds of the invention. The choice of excipient will largely depend on factors such as the specific method of administration, the effect of the excipient on the solubility and stability and the nature of the dosage form.
Farmaceutische preparaten geschikt voor de afgifte 20 van verbindingen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding daarvan zullen zonder meer duidelijk zijn aan de deskundigen. Zulke preparaten en werkwijzen voor de bereiding daarvan kan men bij voorbeeld vinden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack 25 Publishing Company, 1995).Pharmaceutical compositions suitable for the release of compounds of the present invention and methods for their preparation will be readily apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Orale toedieningOral administration
De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan bestaan uit slikken, zodat de verbinding in het maagdarmkanaal komt, of buccale 30 of sublinguale toediening kan worden gebruikt, waardoor de verbinding rechtstreeks vanuit de mond in de bloedstroom komt.The compounds of the invention can be administered orally. Oral administration may consist of swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be used, whereby the compound enters the blood stream directly from the mouth.
Preparaten geschikt voor orale toediening omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes-35 vormig materiaal, vloeistoffen of poeders bevatten, zuig-tabletten (waaronder met vloeistof gevulde tabletten), kauwpreparaten, multi- en nano-deeltjesvormige materialen, 1027004a"Preparations suitable for oral administration include solid preparations such as tablets, capsules containing particulate material, liquids or powders, suction tablets (including liquid-filled tablets), chewable preparations, multi- and nano-particulate materials, 1027004a "
1 I1 I
- 20 - gelen, vaste oplossing, liposoom, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.- 20 gels, solid solution, liposome, films, ovules, sprays and liquid preparations.
Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Zulke preparaten kunnen worden 5 gebruikt als vulling in zachte of harde capsules en omvatten typisch een drager, bij voorbeeld water, ethanol, po-lyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie en één of meer emulgeermiddelen en/of sus-pendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden 10 bereid door reconstitutie van een vaste stof, bij voorbeeld uit een sachet.Liquid preparations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such compositions can be used as a filling in soft or hard capsules and typically include a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose or a suitable oil and one or more emulsifiers and / or suspending agents. Liquid preparations can also be prepared by reconstitution of a solid, for example from a sachet.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende dose-ringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in The-15 rapeutic Patents, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001).The compounds of the invention can also be used in rapidly dissolving, rapidly disintegrating dosage forms such as those described in Expert Opinion in The Pharmaceutical Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
Voor tabletdoseringsvormen kan, afhankelijk.van de dosis, het geneesmiddel 1 tot 80 gew.% van de doserings-vorm vormen, meer typisch 5 tot 60 gew.% van de doserings-20 vorm. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desinte-greermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natrium-carboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, 25 methylcellulose, microkristallijn cellulose, lager-alkyl-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgege-latineerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm, uitmaken.For tablet dosage forms, depending on the dose, the drug may form 1 to 80% by weight of the dosage form, more typically 5 to 60% by weight of the dosage form. In addition to the drug, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrating agents include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, pregelatinized starch and sodium alginate. In general, the disintegrant will make up 1 to 25% by weight, preferably 5 to 20% by weight of the dosage form.
30 Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt voor het verschaffen van cohesieve kwaliteiten aan een tabletprepa-raat. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijn cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorge-35 gelatineerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypro-pylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmidde-len bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd 1027084 - I · , · - 21 - monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol., microkristallijn.cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaat-dihydraat.Binders are generally used to provide cohesive qualities to a tablet preparation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone, pre-gelatinized starch, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose. Tablets may also contain diluents such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous and the like), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium phosphate. dihydrate.
Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve 5 middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80 en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer aanwezig kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van de tablet vormen en kunnen glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van de tablet vormen.Tablets may optionally also include surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80 and lubricants such as silica and talc. When present, surfactants can form 0.2 to 5% by weight of the tablet and lubricants can form 0.2 to 1% by weight of the tablet.
10 Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen vormen in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 tot 3 gew.% 15 van de tablet.Tablets also generally contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate and mixtures of magnesium stearate with sodium lauryl sulfate. Lubricants generally form 0.25 to 10% by weight, preferably from 0.5 to 3% by weight of the tablet.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidan-ten, kleurmiddelen, smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaakmaskeringsmiddelen.Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavorants, preservatives, and flavor masks.
Voorbeeldtabletten bevatten tot ca 80% geneesmiddel, 20 ca 10 tot ca 90 gew.% bindmiddel, ca 0 tot ca 85 gew.% verdunningsmiddel, ca 2 tot ca 10 gew.% desintegreermiddel en ca 0,25 tot ca 10 gew.% smeermiddel.Exemplary tablets contain up to about 80% drug, about 10 to about 90% binder, about 0 to about 85% diluent, about 2 to about 10% disintegrant and about 0.25 to about 10% lubricant .
Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een rol worden geperst ter vorming van tabletten. Tabletmengsels 25 of porties van mengsels kunnen alternatief nat, droog of als smelt worden gegranuleerd, als smelt worden gestold, of worden geëxtrudeerd voor tablettering. Het eindprepa-raat kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn,* het kan zelfs omhuld zijn.Tablet mixtures can be pressed directly or with a roll to form tablets. Tablet blends or portions of blends may alternatively be granulated wet, dry or melt, solidified as melt, or extruded for tableting. The final preparation may comprise one or more layers and may be coated or uncoated, it may even be coated.
30 Het samenstellen van tabletten wordt besproken inThe composition of tablets is discussed in
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, van H. Lie-berman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, from H. Lie-berman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Consumeerbare orale films voor humane of veterinaire toepassing zijn typisch vouwbare in water oplosbare of in 35 water zwelbare dunne-film-doseringsvormen die snel oplossend of mucoadhesief kunnen zijn en typisch een verbinding van formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, 1027084·; < · - 22 - een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabiliseermiddel of emulgeermiddel, een viscositeit-modificeermiddel en een oplosmiddel omvatten. Sommige componenten van het preparaat kunnen meer dan één functie 5 vervullen.Consumable oral films for human or veterinary use are typically foldable water-soluble or water-swellable thin film dosage forms that can be rapidly dissolving or mucoadhesive and typically a compound of formula (I), a film-forming polymer, a binder, 1027084 ; A solvent, a wetting agent, a plasticizer, a stabilizing or emulsifying agent, a viscosity modifier, and a solvent. Some components of the preparation can perform more than one function.
De verbinding van formule (I) kan water-oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een water-oplosbare verbinding vormt typisch 1 tot 80 gew.%, meer typisch 20 tot 50 gew.%, van de opgeloste materialen. Minder oplosbare verbindingen kunnen 10 een groter deel van de samenstelling vormen, typisch tot 88 gew.% van de opgeloste materialen. Alternatief kan de verbinding van formule (I) in de vorm van Uit vele deeltjes bestaande korrels zijn.The compound of formula (I) can be water-soluble or insoluble. A water-soluble compound typically constitutes 1 to 80% by weight, more typically 20 to 50% by weight, of the dissolved materials. Less soluble compounds can form a larger part of the composition, typically up to 88% by weight of the dissolved materials. Alternatively, the compound of formula (I) may be in the form of multi-particle granules.
Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit na-15 tuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is typisch aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.%, meer typisch in het traject van 30 tot 80 gew.%.The film-forming polymer can be selected from natural polysaccharides, proteins or synthetic hydrocolloids and is typically present in the range of 0.01 to 99% by weight, more typically in the range of 30 to 80% by weight.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidan-20 ten, kleurmiddelen, smaakstoffen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speeksel-stimulerende middelen, koelmid-delen, co-oplosmiddelen (omvattende oliën), verzachtende middelen, volume-verschaffende middelen, anti-schuimmidde-len, oppervlakteactieve middelen en smaak-maskerende mid-25 delen.Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavorings and flavor enhancers, preservatives, saliva stimulants, coolants, co-solvents (including oils), emollients, volume-providing agents, anti-foaming agents, surfactants and taste-masking agents.
Films volgens de uitvinding worden typisch bereid door verdampend drogen van dunne waterige films aangebracht op een aftrekbare ondersteunende drager of papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of -tunnel, typisch 30 een gecombineerde bekledings/drooginrichting, of door vriesdrogen of vacuümbehandeling.Films according to the invention are typically prepared by evaporative drying of thin aqueous films applied to a peelable support or paper. This can be done in a drying oven or tunnel, typically a combined coating / drying device, or by freeze drying or vacuum treatment.
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde af-35 gifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Solid compositions for oral administration can be formulated to provide immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release preparations.
«027084- A .1 ‘ - 23 -"027084- A .1" - 23 -
Geschikte gemodificeerde-afgiftepreparaten voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6 106 864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge-energiedispersies 5 en osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Phar-maceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14, van Verma e.a. (2001). De toepassing van kauwgom voor het verwezenlijken van gecontroleerde afgifte is beschreven in WO 00/35298.Suitable modified-release compositions for the purposes of the invention are described in U.S. Patent No. 6,106,864. Details of other suitable release technologies such as high-energy dispersions and osmotic and coated particles can be found in Pharmaceutical Technology On-Line, 25 (2 ), 1-14, from Verma et al. (2001). The use of chewing gum for achieving controlled release is described in WO 00/35298.
Parenterale toediening 10 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook recht streeks worden toegediend in de bloedstroom,, in een spier of in een inwendig orgaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventriculaire, intra-15 urethrale, intrastemale, intracraniale, intramusculaire en subcutane. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald- (omvattende micronaald-) injecto-ren, naaldvrijè injectoren en infusietechnieken.Parenteral administration The compounds of the invention can also be administered directly into the blood stream, into a muscle or into an internal organ. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intra-urethral, intrastemal, intracranial, intramuscular, and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle (including micro needle) injectors, needle free injectors and infusion techniques.
Parenterale preparaten zijn typisch waterige oplos-20 singen die excipiêntia zoals zouten, koolhydraten en buf-fermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar voor sommige toepassingen kunnen zij op meer geschikte wijze worden geformuleerd in de vorm van een steriele niet-waterige oplossing of in de vorm van een 25 gedroogde vorm voor gebruik in combinatie met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.Parenteral compositions are typically aqueous solutions that may contain excipients such as salts, carbohydrates, and buffering agents (preferably up to a pH of 3 to 9), but for some applications, they may be formulated in a more appropriate manner in the form of a sterile non-aqueous solution or in the form of a dried form for use in combination with a suitable carrier such as sterile, pyrogen-free water.
De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bij voorbeeld door vriesdrogen, kan gemakkelijk worden verwezenlijkt onder toepassing van stan-30 daard farmaceutische technieken die algemeen bekend zijn aan de deskundigen.The preparation of parenteral compositions under sterile conditions, for example by lyophilization, can be easily accomplished using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
De oplosbaarheid van verbindingen van formule (I) gebruikt in de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door de toepassing van geëigende formule-35 ringstechnieken, zoals de opneming van oplosbaarheid-verbeterende middelen.The solubility of compounds of formula (I) used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of appropriate formulation techniques, such as the incorporation of solubility-enhancing agents.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden 1027084- * % - 24 - geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen^ Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde 5 afgifte. Zo kunnen verbindingen van de uitvinding worden geformuleerd in de vorm van een vaste stof, een halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening in de vorm van een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van 10 zulke preparaten omvatten stents met geneesmiddelbekleding en poly(dl^melkzuur-co-glycolzuur)- (PGLA-)microbolletjes.Preparations for parenteral administration may be formulated to provide immediate release and / or modified release. Modified release preparations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release preparations. For example, compounds of the invention can be formulated in the form of a solid, a semi-solid or a thixotropic liquid for administration in the form of an implanted depot providing modified release of the active compound. Examples of such compositions include drug-coated stents and poly (dl-lactic acid-co-glycolic acid) - (PGLA) microspheres.
Topische toedieningTopical administration
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook topisch worden toegedierid aan de huid of de slijmvliezen, d.w.z.The compounds of the invention can also be administered topically to the skin or mucous membranes, i.e.
15 dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, dressings, schuimen, films, pleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Lipösomen kunnen ook worden gebruikt.15 dermal or transdermal. Typical compositions for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusts, dressings, foams, films, patches, waffles, implants, sponges, fibers, bandages, and microemulsions. Liposomes can also be used.
20 Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibaar petrolatum, wit petrolatum, glycerine, polyethy-leenglycol en propyleenglycol. Penetratieverbeteraars kunnen worden opgenomen - zie bij voorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. Penetration enhancers can be included - see, for example, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
25 Andere middelen voor topische toediening omvatten af gifte door electroporatie, iontoforese, fonoforese, sono-forese en micrortaald- of naaldvrije (bij voorbeeld Powder-ject™-, Bioject™-, enz.) injectie.Other means for topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis and micro needle or needle free (e.g. Powderject ™, Bioject ™, etc.) injection.
Preparaten voor topische toediening kunnen worden ge- 30 formuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Preparations for topical administration can be formulated to provide immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release preparations.
35 Geïnhaleerde/intranasale toediening35 Inhaled / intranasal administration
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana-saal of door inhaleren worden toegediend, typisch in de 1027084- 1 » - 25 - vorm van een droog poeder (hetzij alleen, hetzij in de vorm van.een mengsel, bij voorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij in de vorm van een gémengde-component-deeltje, bij voorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals 5 fosfatidylcholine) uit een droog-poeder-inhaler of in de vorm van een aêrosol-spray uit een onder druk. staande houder, pomp, spuitbus, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver onder toepassing van electrohydrodynamica ter verschaffing van een fijne nevel) of vernevelaar, met of zon-.10 der toepassing van een geschikt stuwmiddel, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasale toepassing kan het poeder een bioadhesief middel omvatten, bij voorbeeld chitosan of cyclodextrine.The compounds of the invention may also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone or in the form of a mixture, e.g. in a dry mixture with lactose, either in the form of a mixed component particle, for example mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine, from a dry powder inhaler or in the form of an aerosol spray from a pressurized container. upright container, pump, spray can, atomizer (preferably an atomizer using electrohydrodynamics to provide a fine mist) or nebulizer, with or without the use of a suitable propellant, such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. For intranasal application, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
De onder druk staande houder, pomp, spuitbus, ver-15 . stuiver of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) van de uitvinding welke bij voorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor dispergeren, solubiliseermiddelen of verlengen van de afgifte van de actieve stof, een of meer 20 stuwmiddelen als oplosmiddel en een facultatief oppervlak-teactief middel, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligo-melkzuur, omvat.The pressurized container, pump, spray can, ver-15. atomizer or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention which, for example, ethanol, aqueous ethanol or a suitable alternative means for dispersing, solubilizing agents or extending the release of the active substance, one or more propellants as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligactic acid.
Voorafgaand aan toepassing in een droog-poeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct gemicro-25 niseerd tot een grootte geschikt voor afgifte door inhaleren (typisch minder dan 5 μαι) . Dit kan worden verwezenlijkt door elke geëigende fijnmakingsmethode, zoals spiraal -straal -mal en, fluid-bed-straalmalen, superkritisch-fluïdum-verwerking ter vorming van nanodeeltjes, hoge-30 druk-homógenisatie of sproeidrogen.Prior to use in a dry powder or suspension preparation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 μαι). This can be accomplished by any appropriate crushing method, such as spiral-jet-mold and, fluid-bed-jet milling, supercritical-fluid processing to form nanoparticles, high-pressure homogenization, or spray drying.
Capsules (bij voorbeeld gemaakt van gelatine of hy-droxypropylmethylcellulose), blaren en patronen voor toepassing in een inhaler of insufflator kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van de verbinding van de uit-35 vinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificeermiddel zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat te bevatten. De lactose kan 1027004- I % - 26 - watervrij zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur het laatstgenoemde. Andere geschikte excipiëntia omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.Capsules (e.g. made from gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to form a powder mixture of the invention compound, a suitable powder base such as lactose or starch and a performance modifier such as 1-leucine, mannitol or magnesium stearate. The lactose can be anhydrous or in the form of the monohydrate, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
5 Een geschikt oplossingpreparaat voor toepassing in een verstuiver onder toepassing van electrohydrodynamica ter verschaffing van een fijne nevel kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per actuatie bevatten en het actuatievolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ.A suitable solution preparation for use in a sprayer using electrohydrodynamics to provide a fine mist can contain 1 μg to 20 mg of the compound of the invention per actuation and the actuation volume can vary from 1 μΐ to 100 μΐ.
10 Een typisch preparaat kan een verbinding van formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.A typical preparation may comprise a compound of formula (I), propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
15 Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de uitvinding die bedoeld zijn voor inhalatie/intranasale toediening .Suitable flavorings, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium, can be added to those compositions of the invention intended for inhalation / intranasal administration.
20 Preparaten voor inhalatie/intranasale toediening kun nen worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte onder toepassing van bij voorbeeld PGLA te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepul-25 seerdé, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Preparations for inhalation / intranasal administration may be formulated to provide immediate release and / or modified release using, for example, PGLA. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release preparations.
In het geval van droog-poeder-inhalers en aërosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een afsluiter die een afgepaste hoeveelheid afgeeft. Eenheden 30 volgens de uitvinding worden typisch afgesteld om een afgepaste dosis of "pufje" toe te dienen dat 2 tot 30 mg van de verbinding van formule (I) bevat. De totale dagelijkse dosis zal typisch in het traject van 50 tot 100 mg zijn, welke dosis kan worden toegediend in een enkele dosis of 35 meer gebruikelijk als verdeelde doses over de dag.In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by means of a valve that delivers a metered amount. Units of the invention are typically adjusted to administer a metered dose or "puff" containing 2 to 30 mg of the compound of formula (I). The total daily dose will typically be in the range of 50 to 100 mg, which dose can be administered in a single dose or more commonly as divided doses over the day.
Rectale/intravaginale toedieningRectal / intravaginal administration
De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of 1027084- _:_ ' . - - . -:-—-- - 27 - vaginaal worden toegediend, bij voorbeeld in de vorm van een zetpil, eén pessarium of een klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieven kunnen worden gebruikt als geëigend.The compounds of the invention can be rectal or 1027084. - -. - are administered vaginally, for example in the form of a suppository, a pessary or an enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives can be used as appropriate.
5 Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en gepro-10 grammeerde afgifte.Preparations for rectal / vaginal administration can be formulated to provide immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release preparations.
Oculaire/aurale toedieningOcular / aural administration
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of het oor worden toegediend, typisch in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie 15 of oplossing in isotone, pH-ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere preparaten geschikt voor oculaire en aura-le toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bij voorbeeld absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare (bij voorbeeld siliconen) implanta-20 ten, wafels, lenzen en deeltjesvormige of vesiculaire systemen, zoals niosomen of liposotnen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosisch polymeer, bij voorbeeld hydroxypropylme-thylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellulose, 25 of een heteropolysaccharidepolymeer, bij voorbeeld gelan-gom, kunnen worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Zulke preparaten kunnen ook worden afgegeven door iontoforese.The compounds of the invention can also be administered directly to the eye or ear, typically in the form of drops of a micronized suspension or solution in isotonic, pH-adjusted, sterile saline solution. Other compositions suitable for ocular and aural administration include ointments, biodegradable (e.g. absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (e.g. silicone) implants, waffles, lenses, and particulate or vesicular systems such as niosomes or liposotes . A polymer such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer, for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer, for example gel gum, may be included together with a preservative such as benzalkonium chloride. Such compositions can also be delivered by iontophoresis.
Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen 30 worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Preparations for ocular / aural administration may be formulated to provide immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release preparations.
35 Andere technologieën35 Other technologies
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zo- 1027084- J » .The compounds of the invention can be combined with soluble macromolecular entities, such as 1027084-J.
- 28 - als cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of poly-ethyleenglycol-bevattende polymeren, ter verbetering van de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit ervan voor toèpas-5 sing in één van de voornoemde toedièningswijzen.As cyclodextrin and suitable derivatives thereof or polyethylene glycol-containing polymers, to improve solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and / or stability thereof for use in one of the aforementioned methods of administration.
Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen bij voorbeeld blijken algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste döse- i ' ringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluit- als niet-insluit-complexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief 10 voor rechtstreekse complexvorming met het geneesmiddel kan I ' ' ' het cyclodextrine worden gebruikt in de vorm van een hulp-additief, d.w.z. in de vorm van een drager, verdunnings-middel of solubiliseermiddel. Het meest worden voor deze doeleinden gebruikt α-, β- en γ-cyclodextrinen, voorbeel-15 den waarvan kunnen worden gevonden in de internationale octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.Drug-cyclodextrin complexes, for example, have been found to be generally useful for most dosage forms and administration routes. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, the cyclodextrin can be used in the form of an auxiliary additive, i.e. in the form of a carrier, diluent or solubilizing agent. Most commonly used for these purposes are α, β and γ-cyclodextrins, examples of which can be found in international patent applications WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148.
CombinatiekitCombination kit
Daar het wenselijk kan zijn een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bij voorbeeld voor het be-20 handelen van een bepaalde ziekte of conditie, valt het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, ten minste één waarvan een verbinding volgens de uitvinding bevat, op geschikte wijze kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit geschikt 25 voor gecombineerde toediening van de preparaten.Since it may be desirable to administer a combination of active compounds, for example, to treat a particular disease or condition, it is within the scope of the present invention that two or more pharmaceutical compositions, at least one of which one compound of the invention can be suitably combined in the form of a kit suitable for combined administration of the compositions.
Derhalve omvat de kit van de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, ten minste één waarvan een verbinding van formule (I) volgens de uitvinding bevat en middelen voor het afzonderlijk bevatten van 30 de genoemde preparaten, zoals een houder, gedeelde fles of gedeeld foliepakket. Een voorbeeld van zo'n kit is de bekende blisterverpakking gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.Therefore, the kit of the invention comprises two or more separate pharmaceutical preparations, at least one of which contains a compound of formula (I) according to the invention and means for separately containing said preparations, such as a container, shared bottle or shared foil package . An example of such a kit is the known blister pack used for packaging tablets, capsules and the like.
De kit van de uitvinding is in het bijzonder geschikt 35 voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bij voorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten in verschillende doseringstrajec- 10270843 J , .- 29 - ten, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Ter ondersteuning van het inneemgedrag omvat de kit typisch een gebruiksaanwijzing en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugensteun.The kit of the invention is particularly suitable for administering different dosage forms, for example oral and parenteral, for administering the individual compositions in different dosage ranges, or for titrating the dosage forms. individual preparations against each other. To support the ingestion behavior, the kit typically comprises a manual and may be provided with a so-called memory support.
5 Dosering5 Dosage
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding typisch in het traject van 50 tot 100 mg, natuurlijk afhankelijk van de wijze van toediening en de doeltreffendheid. 10 Bij voorbeeld kan orale toediening een totale dagelijkse dosis van 50 tot 100 mg vereisen. De totale dagelijks dosis kan in een enkele dosis of in verdeelde doses worden toegediend en kan, ter beoordeling van de arts, buiten het hier gegeven typische traject vallen.For administration to human patients, the total daily dose of the compounds of the invention is typically in the range of 50 to 100 mg, of course depending on the mode of administration and efficacy. For example, oral administration may require a total daily dose of 50 to 100 mg. The total daily dose can be administered in a single dose or in divided doses and, at the physician's discretion, may fall outside the typical range given here.
15 Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde mens met een gewicht van ca 60 tot 70 kg. De arts zal zonder meer in staat zijn doses te bepalen voor personen wier gewicht buiten dit traject valt, zoals baby's en ouderen.These doses are based on an average person with a weight of approximately 60 to 70 kg. The doctor will certainly be able to determine doses for people whose weight falls outside this range, such as babies and the elderly.
Om twijfel te vermijden: wanneer hier sprake is van 20 "behandeling" omvat dit curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.For the avoidance of doubt: when "treatment" is involved, this includes curative, palliative and prophylactic treatment.
WerkwijzenMethods
Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R2 H is, R3 H is en waarbij R1, R4, R*, R6, X, V, W, Y en Z zijn 25 als hier beschreven kunnen worden bereid volgens reactie-schema 1.Compounds of the general formula (I) wherein R2 is H, R3 is H and wherein R1, R4, R *, R6, X, V, W, Y and Z are as described herein can be prepared according to reaction scheme 1.
rVLcH,-U ΓΥ^ν·νη’ —rVLcH, -U ΓΥ ^ ν · νη ’-
ωοΛν'-ν H hal° W"VhalοΛν'-ν H hal ° W "V
(II) (ΊΙ) .(II) (ΊΙ).
halo=CL:of Br iii 'halo = CL: or Br iii '
N-NN-N
"-V ,ν u V2 R5 (V)"-V, Vu V2 R5 (V)
R5 OR5
1027084-5 * t - 30 -1027084-5 * t - 30 -
Verbindingen van formule (II) zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen worden bereid naar analogie met de methoden beschreven in J. Org. Chem., 66 (2), 605-608; 2001 en de Britse octrooiaanvrage 2 219 793, 20 december 1989.Compounds of formula (II) are commercially available or may be prepared by analogy with the methods described in J. Org. Chem., 66 (2), 605-608; 2001 and British Patent Application 2 219 793, December 20, 1989.
5 Alternatief, wanneer V, W, X of Y = CR6, kunnen ver bindingen van formule (II) worden bereid uit commerciële verbindingen onder toepassing van standaard chemische reacties en transformaties van R6.Alternatively, when V, W, X or Y = CR 6, compounds of formula (II) can be prepared from commercial compounds using standard chemical reactions and transformations of R 6.
Wanneer R6 alkoxy is, bij voorkeur methoxy, wordt R6 10 opgenomen door substitutie van een functionele groep, bij voorkeur chloor, zoals toegelicht in de Bereidingen 84-86.When R 6 is alkoxy, preferably methoxy, R 6 is included by substitution of a functional group, preferably chlorine, as exemplified in Preparations 84-86.
Verbindingen van formule (III) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (II) door werkwijzestap (i) , welke reactie met hydrazine-monohydraat in een geschikt 15 oplosmiddel zoals methanol of ethanol tussen -10°C en te-rugvloeiing omvat. Typische omstandigheden omvatten het onder terugvloeiing verwarmen gedurende 18-48 uur van 1 eq arylester (II) en 1,2-3 eq hydrazine-monohydraat in methanol .Compounds of formula (III) can be prepared from compounds of formula (II) by process step (i) which comprises reaction with hydrazine monohydrate in a suitable solvent such as methanol or ethanol between -10 ° C and refluxing. Typical conditions include refluxing of 1 eq aryl ester (II) and 1.2-3 eq hydrazine monohydrate in methanol for 18-48 hours.
20 Verbindingen van formule (IV) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (III) door werkwijzestap (ii), welke omvat: reactie met N,N-dimethylaceetamide-dimethylacetaal (verkrijgbaar bij Aldrich) in een geschikt oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N-methylpyrroli-25 dine of tolueen gevolgd door toevoeging van een geschikte zure katalysator zoals trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersulfonzuur of zoutzuur. Typische omstandigheden omvatten het verwarmen van l eq arylhydrazide (III) en 1,3 eq N,N-dimethylaceetamide-dimethylacetaal in N,N-30 dimethylformamide tot 60°C gedurende 2 uur, gevolgd door indampen onder vacuüm, toevoeging van tolueen en 0,025 eq p-tolueensulfonzuur, en vervolgens 2 uur verwarmen onder terugvloeiing.Compounds of formula (IV) can be prepared from compounds of formula (III) by process step (ii), which comprises: reaction with N, N-dimethylacetamide-dimethylacetal (available from Aldrich) in a suitable solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide , N-methylpyrrolidine or toluene followed by addition of a suitable acid catalyst such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid. Typical conditions include heating 1 eq of aryl hydrazide (III) and 1.3 eq of N, N-dimethylacetamide-dimethylacetal in N, N-30-dimethylformamide to 60 ° C for 2 hours, followed by evaporation in vacuo, addition of toluene and 0.025 eq p-toluenesulfonic acid, and then reflux for 2 hours.
Verbindingen van formule (V) kunnen worden bereid uit 35 verbindingen van formule (IV) door werkwijzestap (iii), welke omvat: reactie met een geschikt aniline of 3-amino-pyridine in aanwezigheid van een geschikt zuur, zoals tri- 1027084' i * - 31 - fluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersulfonzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel, zoals xyleen, verwarmd op 150°C. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1 eq 1,2,4-oxadiazool (IV), 2-3 eq aniline of amino-5 pyridine en 0,04-0,1 eq. p-tolueensulf onzuur in xyleen bij 15 0°C gedurende 18-23 uur.Compounds of formula (V) can be prepared from compounds of formula (IV) by process step (iii), which comprises: reaction with a suitable aniline or 3-amino-pyridine in the presence of a suitable acid, such as tri-1027084 ' Fluoracetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid, in a suitable solvent such as xylene, heated to 150 ° C. Typical conditions include: heating 1 eq 1,2,4-oxadiazole (IV), 2-3 eq aniline or amino-5-pyridine and 0.04-0.1 eq. p-toluene sulfonic acid in xylene at 0 ° C for 18-23 hours.
Verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (V) door werkwijzestap (iv), welke omvat: een Suzuki-koppelingsreactie met een geschikt 10 boronzuur zoals 2,3-dimethylfenylboronzuur (in de handel verkrijgbaar), in een geschikt oplosmiddel, in aanwezigheid van een base en een palladiumkatalysator zoals [2-[(dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC](tricyclohexylfosfine)-(trifluoracetato-κθ-(SP-4-3)-palladium, bereid als be-15 schreven in Organometalücs, 2003, 22 (5) , 987-999.Compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (V) by process step (iv), which comprises: a Suzuki coupling reaction with a suitable boronic acid such as 2,3-dimethylphenylboronic acid (commercially available), in a suitable solvent, in the presence of a base and a palladium catalyst such as [2 - [(dimethylamino-KN) methyl] phenyl-KC] (tricyclohexylphosphine) - (trifluoroacetato-κθ- (SP-4-3) -palladium, prepared as be-15 written in Organometalücs, 2003, 22 (5), 987-999.
De Suzuki-koppelingsreactie kan worden uitgevoerd als beschreven in de literatuur: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 en daarin genoemde literatuur,· Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211 en daarin genoemde litera-20 tuur. Typische omstandigheden omvatten het verwarmen van 1 eq arylbromide (V), 2,5 eq boronzuur, 3 eq cesiumcarbo-naat, 0,06 eq palladiumkatalysator uit Bereiding 3 in 1,4-dioxan bij 120°C gedurende 4 uur.The Suzuki coupling reaction can be performed as described in the literature: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 and literature mentioned therein, · Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211 and the literature mentioned therein. Typical conditions include heating 1 eq aryl bromide (V), 2.5 eq boronic acid, 3 eq cesium carbonate, 0.06 eq palladium catalyst from Preparation 3 in 1,4-dioxane at 120 ° C for 4 hours.
Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R3 H 25 is en waarbij R1, R2, R4, R5, R6, X, V, W, Y en Z zijn als hier beschreven, uitgezonderd R2 * H, kunnen worden bereid volgens Reactieschema 2.Compounds of the general formula (I) wherein R 3 is H and wherein R 1, R 2, R 4, R 5, R 6, X, V, W, Y and Z are as described herein, with the exception of R 2 * H, can be prepared according to Reaction Scheme 2 .
30 35 ,1027084- 4 ,.35, 1027084-4.
- 32 - jV\-NH’ -- /VfyV'* halo^w-,V _H halc> w''V H 0- 32 - jV \ -NH '- / VfyV' * halo ^ w-, V _H halc> w''V H 0
5 halo*-CL of Br 0») W5 halo * -CL or Br 0 »W
I*I *
^ f^YR -* m- fV^o^R^ f ^ YR - * m- fV ^ o ^ R
10 T^Z halo^vv*^ (VIII) £· \|v (vu) N-N o10 T ^ Z halo ^ vv * ^ (VIII) £ · \ | v (vu) N-N o
15 R W'V15 R W'V
\ Y\ Y
Rs 0Rs 0
Schema 2 20Schedule 2 20
Verbindingen van formule (VI) kunnen worden bereid uit arylhydraziden van formule (III) door werkwijzestap (v), welke omvat: reactie met een zuurchloride, zoals me-thoxyacetylchloride (voor R2 = OCH3) , in aanwezigheid van 25 een base zoals triêthylamine, N-methylmorfoline, natrium-carbonaat of kaliumhydroxide. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq arylhydrazide (III), 1,0-1,3 eq zuurchloride, 1,2-2,0 eq N-methylmorfoline in dichloor-methaan bij 0-25°C gedurende 3-18 uur.Compounds of formula (VI) can be prepared from aryl hydrazides of formula (III) by process step (v), which comprises: reaction with an acid chloride, such as methoxyacetyl chloride (for R2 = OCH3), in the presence of a base such as triethylamine, N-methyl morpholine, sodium carbonate or potassium hydroxide. Typical conditions include: heating 1.0 eq aryl hydrazide (III), 1.0-1.3 eq acid chloride, 1.2-2.0 eq N-methylmorpholine in dichloromethane at 0-25 ° C for 3-18 hour.
30 Verbindingen van formule (VII) kunnen worden bereid uit verbinding (VI) door werkwijzestap (vi), welke omvat: reactie met een geschikt dehydrateermiddel zoals fosfor-oxychloride, trifluormethaansulfonzuuranhydride of fosfor-pentachloride bij een temperatuur tussen 25°C en 110°C. Ty- 35 pische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq (VI) in fosforoxychloride bij 110°G gedurende 4 uur.Compounds of formula (VII) can be prepared from compound (VI) by process step (vi), which comprises: reaction with a suitable dehydrating agent such as phosphorus oxychloride, trifluoromethanesulfonic anhydride or phosphorus pentachloride at a temperature between 25 ° C and 110 ° C . Typical conditions include: heating 1.0 eq (VI) in phosphorus oxychloride at 110 ° G for 4 hours.
Verbindingen van formule (VIII) kunnen wórden bereid 1027084- -33- i · uit verbindingen van formule (VII) door werkwijzestap (iii), welke omvat: reactie met een geschikt aniline of 3-aminopyridine in aanwezigheid van een geschikt zuur, zoals trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersulfonzuur 5 of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals xyleen, dat wprdt verwarmd op 150°C. Typische omstandigheden omvatten verwarmen van 1 eq 1,2,4-oxadiazool (VII), 3 eq aniline/ aminopyridine en 0,04-0,1 eq p-tolueensulfonzuur in xyleen bij 150°C gedurende 18-22 uur.Compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formula (VII) by process step (iii), which comprises: reaction with a suitable aniline or 3-aminopyridine in the presence of a suitable acid, such as trifluoroacetic acid , p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid, in a suitable solvent such as xylene, which is heated to 150 ° C. Typical conditions include heating 1 eq 1,2,4-oxadiazole (VII), 3 eq aniline / aminopyridine and 0.04-0.1 eq p-toluenesulfonic acid in xylene at 150 ° C for 18-22 hours.
10 Verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (VIII) door werkwijzestap (iv), welke omvat: een Suzuki-koppelingsreactie als beschreven in Schema 1.Compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (VIII) by process step (iv), which comprises: a Suzuki coupling reaction as described in Scheme 1.
, Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R2 15 NR7R8 of een 5-7-ledige N-verbonden heteroring als hier beschreven is, R3 H is en waarbij R1, R4, R5, R6, R7, R8, X, V, W, Y en Z zijn als hier beschreven kunnen worden bereid volgens Reactieschema 3.Compounds of the general formula (I) wherein R 2 is NR 7 R 8 or a 5-7 membered N-linked heterocycle as described herein, R 3 is H and wherein R 1, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, X, V, W, Y and Z are as described herein can be prepared according to Reaction Scheme 3.
jVoHjVoH
Halo'^-V H Hato^W',V H o Halo^w--V ClHalo '^ - V H Hato ^ W', V H o Halo ^ w - V Cl
/1V\ W/ 1V \ W
halo = α of Br (III) w / 25 N-N 2halo = α or Br (III) w / 25 N-N 2
Halo vv'V Λ u Λ v^° rj ^1° w-v (XII) r' \ 30 · N-N -Halo vv'V Λ u Λ v ^ ° rj ^ 1 ° w-v (XII) r '\ 30 · N-N -
]VnM] VnM
JyR* L,z 35 R5 0)J y R * L, z 35 R 5 0)
Schema 3 t027084-Schedule 3 t027084-
i Ii I
- 34 -- 34 -
Verbindingen van formule (IX) kunnen worden bereid uit arylhydraziden van formule (III) door werkwijzestap (v), welke omvat: reactie met een geschikt zuurchloride, zoals chlooracetylchloride, in aanwezigheid van een base, 5 zoals triëthylamine, N-methylmorfoline, natriumcarbonaat of kaliumhydroxide. Typische omstandigheden omvatten: laten reageren van 1,0 eq arylhydrazide (III), 1,0-1,3 eq chlooracetylchloride, 1,2-2,0 eq N-methylmorfoline in di-chloormethaan bij 25°C.Compounds of formula (IX) can be prepared from aryl hydrazides of formula (III) by process step (v), which comprises: reaction with a suitable acid chloride, such as chloroacetyl chloride, in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, sodium carbonate or potassium hydroxide. Typical conditions include: reacting 1.0 eq of aryl hydrazide (III), 1.0-1.3 eq of chloroacetyl chloride, 1.2-2.0 eq of N-methylmorpholine in dichloromethane at 25 ° C.
10 Verbindingen van formule (X) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (IX) door werkwijzestap (vi), welke omvat: reactie met een geschikt dehydrateermiddel zoals fosforoxychloride, trifluormethaansulfonzuuranhydri-de of fosforpentachloride bij een temperatuur tussen 25°C 15 en 110°C. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq verbinding (IX) in fosforoxychloride bij 110°C gedurende 4 uur.Compounds of formula (X) can be prepared from compounds of formula (IX) by process step (vi), which comprises: reaction with a suitable dehydrating agent such as phosphorus oxychloride, trifluoromethanesulfonic anhydride or phosphorus pentachloride at a temperature between 25 ° C and 110 ° C. Typical conditions include: heating 1.0 eq of compound (IX) in phosphorus oxychloride at 110 ° C for 4 hours.
Verbindingen van formule (XI) kunnen worden bereid uit alkylchloriden van formule (X) door werkwijzestap 20 (vii), welke omvat: reactie met een geschikt primair of secundair amine (HNR7R8) of een 5-7-ledige N-verbonden heteroring, eventueel in aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat of cesiumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitrile of N,N-dime-25 thylformamide, door verwarmen bij 25-50°C gedurende 2-18 uur. Typische omstandigheden omvatten: het laten reageren van 1 eq alkylchloride (X), 1,5 eq amine (HNR7R8) of een 5-7-ledige N-verbonden heteroring en 2 eq kaliumcarbonaat in acetonitrile gedurende 18 uur bij 25°C.Compounds of formula (XI) can be prepared from alkyl chlorides of formula (X) by process step 20 (vii), which comprises: reaction with a suitable primary or secondary amine (HNR7R8) or a 5-7 membered N-linked heterocycle, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate, in a suitable solvent, such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide, by heating at 25-50 ° C for 2-18 hours. Typical conditions include: reacting 1 eq of alkyl chloride (X), 1.5 eq of amine (HNR 7 R 8) or a 5-7 membered N-linked heterocycle and 2 eq of potassium carbonate in acetonitrile for 18 hours at 25 ° C.
30 Verbindingen van formule (XII) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (XI) door werkwijzestap (iii), welke omvat: reactie met een geschikt aniline of 3-aminopyridine, in aanwezigheid van een geschikt zuur, zoals trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersul-35 fonzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel, zoals xyleen, verwarmd op 150°C. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1 eq l,2,4-oxadiazool (XI), 3 eq ani- 1027084- * · .-35-.Compounds of formula (XII) can be prepared from compounds of formula (XI) by process step (iii), which comprises: reaction with a suitable aniline or 3-aminopyridine, in the presence of a suitable acid, such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulphonic acid or hydrochloric acid, in a suitable solvent, such as xylene, heated to 150 ° C. Typical conditions include: heating 1 eq. 1, 2,4-oxadiazole (XI), 3 eq.
line/aminopyridine en 0,04-0,1 eq p-tolueensulfonzuur in xyleen op 150°C gedurende 18-24 uur.line / aminopyridine and 0.04-0.1 eq p-toluenesulfonic acid in xylene at 150 ° C for 18-24 hours.
Verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (XII) door werkwijzestap (iv), 5 welke omvat: reactie met een geschikt boronzuur zoals 2,3-dimethylfenylboronzuur (in de handel verkrijgbaar), in een geschikt oplosmiddel, in aanwezigheid van een geschikte base en palladiumkatalysator als beschreven in Schema l.Compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (XII) by process step (iv), which comprises: reaction with a suitable boronic acid such as 2,3-dimethylphenylboronic acid (commercially available), in a suitable solvent, in presence of a suitable base and palladium catalyst as described in Scheme 1.
Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R1, 10 R2, R3, R4, R5, R6, X, V, w, Y en Z zijn als hier beschreven kunnen alternatief worden bereid volgens Reactieschema 4.Compounds of the general formula (I) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, X, V, w, Y and Z are as described herein can alternatively be prepared according to Reaction Scheme 4.
halo^WiV R *^weV R W'v 15 (ii) (XIII) {mhalo ^ WiV R * ^ weV R W'v 15 (ii) (XIII) {m
IviiiViii
N-N , TN-N, T
Γ N-N ,Γ N-N,
JfVoNTJfVoNT
Γ T rv^w=v rs 20 T ei mΓ T rv ^ w = v rs 20 T egg m
Schema 4Schedule 4
Verbindingen van formule (II) wordén bereid als beschreven in Schema l.Compounds of formula (II) are prepared as described in Scheme 1.
25 Verbindingen van de algemene formule (XIII) kunnen worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (II) door werkwijzestap (iv) als beschreven in Schema l.Compounds of the general formula (XIII) can be prepared from compounds of the general formula (II) by process step (iv) as described in Scheme 1.
Verbindingen van de algemene formule (XIV) kunnen worden bereid uit verbindingen van de algemene formule 30 (XIII) door werkwijzestap (i) als beschreven in Schema 1.Compounds of the general formula (XIV) can be prepared from compounds of the general formula (XIII) by process step (i) as described in Scheme 1.
Wanneer R2 = H kunnen verbindingen van de algemene formule (XV) worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (XIV) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van een methode analoog aan werkwijzestap (ii), als 35 beschreven in Schema 1.When R2 = H, compounds of the general formula (XV) can be prepared from compounds of the general formula (XIV) by process step (viii), using a method analogous to process step (ii), as described in Scheme 1.
Wanneer R2 Φ H kunnen verbindingen, van de algemene formule (XV) worden bereid uit verbindingen van de alge- 1027084- * , ' - 36 - mene formule (XIV) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van methoden analoog aan de stappen (v) en (vi), als beschreven in Schema 2, of de stappen (v), (vi) en (vii), als beschreven in Schema 3.When R2 Φ H, compounds of the general formula (XV) can be prepared from compounds of the general formula (XIV) by process step (viii), using methods analogous to the steps ( v) and (vi), as described in Scheme 2, or steps (v), (vi) and (vii), as described in Scheme 3.
5 Verbindingen van de algemene formule (I) kunnen wor den bereid uit verbindingen van de algemene formule (XV) door werkwijzestap (iii), als beschreven in Schema l.Compounds of the general formula (I) can be prepared from compounds of the general formula (XV) by process step (iii), as described in Scheme 1.
Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij X C-R6 is, R3 H is en waarbij R1, R2, R4, R5, R6, V, W, Y en Z 10 zijn als hier beschreven kunnen alternatief worden bereid volgens Reactieschema 5.Compounds of the general formula (I) wherein X is C-R6, R3 is H and wherein R1, R2, R4, R5, R6, V, W, Y and Z are as described herein can alternatively be prepared according to Reaction Scheme 5.
i'VCNH‘ j'VCNti'VCNH "j'VCNt
15 ^ w-v (|V) R15 ^ w-v (| V) R
h - N-N j FVV—^-R3 N-N 2h - N-N j FVV - ^ - R 3 N-N 2
piYl v V « « χ-Ύν Jt \__.RpiYl v V «« χ-Ύν Jt \ __. R
w" ArR '" i 0 rsw "ArR" "0s
20 L Z H WsV20 L Z H WsV
Y (XV) k -roY (XV) k -ro
Schema 5Schedule 5
Verbindingen van formule (III) worden bereid als be-25 schreven in Schema 1.Compounds of formula (III) are prepared as described in Scheme 1.
Wanneer R2 = H kunnen verbindingen van de algemene formule (IV) worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (III) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van een methode analoog aan werkwijzestap (ii), als 30 beschreven in Schema 1.When R2 = H, compounds of the general formula (IV) can be prepared from compounds of the general formula (III) by process step (viii), using a method analogous to process step (ii), as described in Scheme 1.
Wanneer R2 * H kunnen verbindingen van de algemene formule (IV) worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (III) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van methoden analoog aan de stappen (v) en (vi), als 35 beschreven in Schema 2, en de stappen (v), (vi) en (vii) als beschreven in Schema 3.When R2 * H, compounds of the general formula (IV) can be prepared from compounds of the general formula (III) by process step (viii), using methods analogous to steps (v) and (vi), as described in Scheme 2, and steps (v), (vi) and (vii) as described in Scheme 3.
Verbindingen van de algemene formule (XV) kunnen wor- 102 7084-r Λ ι.Compounds of the general formula (XV) can be obtained.
- 37 - den bereid uit verbindingen van de algemene formule (IV) door werkwijzéstap (iv) als beschreven in Schema 1.Prepared from compounds of the general formula (IV) by process step (iv) as described in Scheme 1.
Verbindingen van de algemene formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van de algemene formule.(XV) 5 door werkwijzestap (iii) als beschreven in Schema l.Compounds of the general formula (I) can be prepared from compounds of the general formula (XV) by process step (iii) as described in Scheme 1.
Verbindingen van de algemene formule (I) en (VIII) waarbij R1, R2, R4, R5, v, w, X en Y zijn als hier beschreven en R3 = H kunnen worden bereid volgens Reactieschema 6.Compounds of the general formula (I) and (VIII) wherein R1, R2, R4, R5, v, w, X and Y are as described herein and R3 = H can be prepared according to Reaction Scheme 6.
10 o x, J-W10 x x, J-W
X-YVJ? lx , JX-YVJ? 1x, J
,J n'nh> -► R w'-v X,R4 «V H rj (XIV) (I) k‘ o riJTLS., J n'nh> -► R w'-v X, R4 «V H rj (XIV) (I) k" o riJTLS.
,NH, lx Jl Y( . R, NH, 1x J1 Y (.R
J T^N * -- halo-V-V Ia*Y T ^ N * - halo-V-V Ia *
hato^Vv H riThato ^ Vv H riT
(li,) (VIII) R5 20 Schema 6(III) (VIII) R5 Scheme 6
Verbindingen van formule (I) en (VIII) kunnen respectievelijk worden bereid uit verbindingen van formule (XIV) en"(III) door werkwijzestap (ix) , welke omvat: sequentiële 25 reactie met een dimethylaceetamide-dimethylacetaal in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydofuran of azijnzuur verwarmd op 55-60°C gevolgd door reactie met een geschikt aniline of aminopyridine in aanwezigheid van een geschikt zuur zoals azijnzuur verwarmd op 90-100°C. Typische omstan- 30 digheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq acylhydrazide, 1,5 eq dimethylaceetamide-dimethylacetaal (Aldrich) in THF bij 55°C gedurende 2 uur gevolgd door toevoeging van 1,5 eq 2-methoxy-5-aminopyridine (Aldrich) en verwarmen in azijnzuur bij 90°C gedurende 5 uur.Compounds of formula (I) and (VIII) can be prepared from compounds of formula (XIV) and "(III), respectively, by process step (ix), which comprises: sequential reaction with a dimethylacetamide-dimethylacetal in a suitable solvent such as tetrahydofuran or acetic acid heated to 55-60 ° C followed by reaction with a suitable aniline or aminopyridine in the presence of a suitable acid such as acetic acid heated to 90-100 ° C. Typical conditions include: heating 1.0 eq acyl hydrazide, 1, 5 eq dimethylacetamide-dimethylacetal (Aldrich) in THF at 55 ° C for 2 hours followed by addition of 1.5 eq 2-methoxy-5-aminopyridine (Aldrich) and heating in acetic acid at 90 ° C for 5 hours.
35 Alle bóvenstaande reacties en de bereidingen van ! nieuwe uitgangsmaterialen beschreven in de bovenstaande i methoden zijn conventioneel en geëigende reagentia en re- 1027084- * , .35 All the above reactions and the preparations of! new starting materials described in the above methods are conventional and appropriate reagents and reagents.
' - 38 - .'- 38.
actieomstandigheden voor de uitvoering of bereiding daarvan, alsmede procedures voor het isoleren van de gewenste producten zijn algemeen bekend aan de deskundigen aan de hand van literatuurprecedentèn en de bijgaande Voorbeelden 5 en Bereidingen.action conditions for the implementation or preparation thereof, as well as procedures for isolating the desired products are well known to those skilled in the art on the basis of literature precedents and the accompanying Examples 5 and Preparations.
ToepasbaarheidApplicability
De verbindingen van de uitvinding zijn bruikbaar omdat zij farmacologische werking hebben in zoogdieren, waaronder de mens. Meer in het bijzonder zijn zij bruik-10 baar in de behandeling of voorkoming van een aandoening waarin modulatie van de niveaus van oxytocine een gunstig effect zou kunnen verschaffen. Ziektetoestanden die genoemd kunnen worden omvatten sexuele disfunctie, in het bijzonder voortijdige zaadlozing, preterme weeën, conqpli-15 caties bij weeën, stoornissen met betrekking tot eetlust en eten, goedaardige prostaathyperplasie, preterme bevalling, dysmenorroe, congestief hartfalen, arteriële hypertensie, levercirrose, nef rot ische hypertensie, oculaire hypertensie, obsessieve compulsieve stoornis en neuropsy-20 chiatrische stoornissen.The compounds of the invention are useful because they have pharmacological action in mammals, including humans. More particularly, they are useful in the treatment or prevention of a condition in which modulation of the levels of oxytocin could provide a beneficial effect. Disease states that may be mentioned include sexual dysfunction, in particular premature ejaculation, preterm contractions, contractions in contractions, appetite and eating disorders, benign prostatic hyperplasia, preterm delivery, dysmenorrhea, congestive heart failure, arterial hypertension, cirrhosis of the liver rot ische hypertension, ocular hypertension, obsessive compulsive disorder and neuropsychiatric disorders.
Sexuele disfunctie (SD) is een significant klinisch probleem waaraan zowel mannen als vrouwen kunnen lijden.Sexual dysfunction (SD) is a significant clinical problem that can affect both men and women.
De oorzaken van SD kunnen zowel organisch als psychologisch zijn. Organische aspecten van SD worden typisch ver-25 oorzaakt door onderliggende vaatziekten, zoals die geassocieerd met hypertensie of diabetes mel'litus, door voorgeschreven medicatie en/of door psychiatrische ziekte zoals depressie. Fysiologische factoren omvatten angst, faal^ angst en interpersonele conflicten. SD vermindert de sexu-30 ele prestaties, vermindert het zelfrespect en verstoort de persoonlijke relaties waardoor persoonlijke stress wordt veroorzaakt. In de kliniek worden SD-stoornissen onderverdeeld in sexuele disfunctiestoomissen van de vrouw (FSD) en sexuele disfunctiestoornissen van de man (MSD) (Melman 35 e.a., J. Urology, 1999, 161, 5-11).The causes of SD can be both organic and psychological. Organic aspects of SD are typically caused by underlying vascular diseases, such as those associated with hypertension or diabetes mellitus, by prescribed medication and / or by psychiatric illness such as depression. Physiological factors include anxiety, failure anxiety and interpersonal conflicts. SD reduces sexual performance, reduces self-esteem and disrupts personal relationships, causing personal stress. In the clinic, SD disorders are subdivided into female sexual dysfunction disorders (FSD) and male sexual dysfunction disorders (MSD) (Melman 35 et al., J. Urology, 1999, 161, 5-11).
FSD kan worden omschreven als de moeilijkheid of het onvermogen van een vrouw bevrediging te vinden in sexuele 1027084- ♦ » - 39 - expressie. FSD is een verzamelnaam voor diverse sexuele stoornissen bij de vrouw {Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Im-potence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R'.' Berman, L. & 5 Goldstein, I. (1999). Female sexual disfunctie: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment bptions. Urolo-gy, 54, 385-391). De vrouw kan last hebben van weinig zin, kan moeilijk tot opwinding of orgasme komen, kan pijn hebben bij geslachtsverkeer of een combinatie van deze pro-10 blemen. Diverse types ziekte, medicaties, letsels of psychologische problemen kunnen FSD veroorzaken. Behandelingen in ontwikkeling zijn erop gericht specifieke subtypes van FSD te behandelen, overwegend stoornissen in zin en opwinding.FSD can be described as the difficulty or inability of a woman to find satisfaction in sexual 1027084 expression. FSD is a collective name for various sexual disorders in women {Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res. 10, S104-S106; Berman, J.R. " Berman, L. & 5 Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment bptions. Urology, 54, 385-391). The woman may suffer from little sense, it may be difficult to get excited or orgasm, may have sexual intercourse or a combination of these problems. Various types of illness, medication, injuries or psychological problems can cause FSD. Treatments under development are aimed at treating specific subtypes of FSD, mainly disorders in sense and excitement.
15 De categorieën van FSD worden het best omschreven door deze te contrasteren met de fasen van normale sexuele respons van de vrouw: zin, opwinding en orgasme (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). Zin 20 of libido is de motor voor sexuele uitdrukking. De manifestaties ervan omvatten vaak sexuele gedachten hetzij in gezelschap van een geïnteresseerde partner hetzij bij blootstelling aan andere erotische stimuli. Opwinding is de vasculaire respons op sexuele stimulatie, een belang-25 rijke component waarvan genitale congestie is, en omvat verhoogde vaginale lubricatie, langer worden van de vagina en verhoogde genitale sensatie/gevoeligheid. Orgasme is de ontlading van de sexuele spanning die zich heeft opgehoopt tijdens de opwinding.15 The categories of FSD are best described by contrasting them with the phases of the woman's normal sexual response: sense, arousal and orgasm (Leiblum, SR (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res. 10, S104-S106). Sentence 20 or libido is the engine for sexual expression. Its manifestations often include sexual thoughts either in the company of an interested partner or when exposed to other erotic stimuli. Excitement is the vascular response to sexual stimulation, an important component of which is genital congestion, and includes increased vaginal lubrication, vagina lengthening, and increased genital sensation / sensitivity. Orgasm is the release of the sexual tension that has accumulated during the excitement.
30 Van FSD is dus sprake wanneer een vrouw een inadequa te of onvoldoende respons heeft in één van deze fasen, ge-woohlijk zin, opwinding of orgasme. FSD-categorieën omvatten hypoactieve zin-in-sex-stoornis, sexuele opwindings-stoornis, orgasme-stoornissen en sexuele pijnstoornissen. 35 Ofschoon de verbindingen van de uitvinding de genitale respons op sexuele stimulatie (zoals in sexuele opwin-dingsstoornis bij de vrouw) zullen verbeteren kunnen zij 1027084.3 ‘ - 40 - daardoor ook de bijbehorende pijn, stress en ongemak die optreden bij geslachtsverkeer verminderen en dus andere sexuele stoornissen bij de vrouw behandelen.30 There is therefore FSD when a woman has an inadequate or insufficient response in one of these phases, usually sense, excitement or orgasm. FSD categories include hypoactive sense-in-sex disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorders, and sexual pain disorders. Although the compounds of the invention will improve the genital response to sexual stimulation (such as in female sexual arousal disorder), they may also reduce the associated pain, stress and discomfort associated with sexual intercourse and thus reduce other treat sexual disorders in women.
Derhalve wordt, volgens een verder aspect van de uit-5 vinding, de toepassing verschaft van een verbinding van de uitvinding in de bereiding van een medicament voor de behandeling of profylaxe van hypoactieve zin-in-sex-stoornis, sexuele opwindingsstoornis, orgasme-stoornis en sexuele pijnstoomis, met meer voorkeur voor de behandeling of 10 profylaxe van sexuele opwindingsstoornis, orgasme-stoornis en sexuele pijnstoorhis en met de meeste voorkeur voor de behandeling of profylaxe van sexuele opwindingsstoornis.Thus, according to a further aspect of the invention, there is provided the use of a compound of the invention in the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of hypoactive sense-in-sex disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder and sexual pain disorder, more preferably for the treatment or prophylaxis of sexual arousal disorder, orgasmic disorder and sexual pain disorder, and most preferably for the treatment or prophylaxis of sexual arousal disorder.
Hypoactieve zin-in-sexstoornis is aanwezig indien een vrouw weinig of geen zin heeft in sex en weinig of geen 15 sexuele gedachten of fantasieën heeft. Dit type FSD kan worden veroorzaakt door lage testosteronniveaus, als gevolg van hetzij natuurlijke menopauze of chirurgische menopauze. Andere oorzaken omvatten ziekte, medicaties, vermoeidheid, depressie en angst· 20 Sexuele opwindingsstoornis bij de vrouw (FSAD) wordt gekenmerkt door inadequate genitale respons op sexuele stimulatie. De genitaliën ondergaan geen congestie die normal séxuele opwinding kenmerkt. De vaginawanden worden slecht gesmeerd, waardoor geslachtsverkeer pijnlijk is.Hypoactive sense-in-sex disorder is present if a woman has little or no desire to have sex and has little or no sexual thoughts or fantasies. This type of FSD can be caused by low testosterone levels, due to either natural menopause or surgical menopause. Other causes include illness, medication, fatigue, depression, and anxiety. Female sexual arousal disorder (FSAD) is characterized by inadequate genital response to sexual stimulation. The genitals do not undergo congestion that characterizes normal sexual arousal. The vaginal walls are poorly lubricated, making sexual intercourse painful.
25 Orgasmes kunnen worden geremd. Opwindingsstoornis kan worden veroorzaakt door verminderd oestrogeen in de menopauze of na de bevalling en gedurende lactatie, als ook door ziekten, met vasculaire componenten zoals diabetes en atherosclerose. Andere oorzaken resulteren uit behandeling 30 met diuretica, antihistaminica, antidepressiva, bij voorbeeld SSRI's of antihypertensieve middelen.25 Orgasms can be inhibited. Arousal disorder can be caused by reduced estrogen during menopause or after delivery and during lactation, as well as by diseases, with vascular components such as diabetes and atherosclerosis. Other causes result from treatment with diuretics, antihistamines, antidepressants, for example SSRIs or antihypertensive agents.
Sexuele pijnstoornis (omvat dispareunie en vaginisme) wordt gekenmerkt door pijn resulterend uit penetratie en kan worden veroorzaakt door medicaties die smering vermin-35 deren, endometriose, bekkenontstekingsziekte, darmontste-kingsziekte of problemen met het urinekanaal.Sexual pain disorder (includes dispareunia and vaginism) is characterized by pain resulting from penetration and may be caused by medications that reduce lubrication, endometriosis, pelvic inflammatory disease, bowel inflammatory disease, or urinary tract problems.
De prevalentie van FSD is moeilijk te ijken omdat de 1027004- * - 41 - term meerdere probleemtypes bestrijkt, sommige waarvan moeilijk te meten zijn en omdat de interesse in het behandelen van PSD relatief recent is. Vele sexuele problemen van vrouwen worden geassocieerd hetzij rechtstreeks met 5 het verouderingsproces van de vrouw hetzij met chronische ziekten zoals diabetes en hypertensie.The prevalence of FSD is difficult to calibrate because the term 1027004 covers several problem types, some of which are difficult to measure and because the interest in treating PSD is relatively recent. Many women's sexual problems are associated either directly with the woman's aging process or with chronic diseases such as diabetes and hypertension.
Omdat FSD bestaat uit diverse subtypes, die symptomen geven in afzonderlijke fasen van de sexuele responscyclus, is er niet een enkele therapie. De huidige behandeling van 10 FSD is in hoofdzaak gericht op psychologische of relationele aspecten. De behandeling van FSD ontwikkelt zich geleidelijk naarmate er meer klinische en fundamenteel wetenschappelijke studies worden gewijd aan het onderzoeken van dit medische probleem. Sexuele klachten bij de vrouw 15 zijn niet allemaal psychologisch in pathofysiologiè, in het bijzonder voor die personen die mogelijk een component van vasculogene disfunctie hebben (bij voorbeeld FSAD) die bijdraagt aan de totale sexuele klacht van de vrouw. Er zijn op het ogenblik geen geneesmiddelen toegelaten voor 20 de behandeling van FSD. Empirische geneesmiddeltherapie omvat de toediening van oestrogeen (topisch of als hor-moonvervangingstherapie), androgenen of stemmingwijzigende geneesmiddelen zoals buspiron of trazodon. Deze behandelingsmogelijkheden zijn vaak onbevredigend op grond van 25 geringe doeltreffendheid of onaanvaardbare neveneffecten. Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV van de American Psychiatrie Association definieert sexuele opwin-dingsstoomis bij de vrouw (FSAD) als: "een aanhoudend of terugkerend onvermogen om tot 30 voltooiing, van de sexuele activiteit adequate smerings/ zwellings-respons van sexuele opwinding te bereiken of in stand te houden. De stoornis moet duidelijke persoonlijke of interpersoonlijke problemen veroorzaken."Because FSD consists of various subtypes that give symptoms in separate phases of the sexual response cycle, there is not a single therapy. The current treatment of 10 FSD is mainly focused on psychological or relational aspects. The treatment of FSD develops gradually as more clinical and fundamental scientific studies are dedicated to investigating this medical problem. Sexual complaints in women are not all psychologically in pathophysiology, in particular for those persons who may have a component of vasculogeneic dysfunction (for example FSAD) that contributes to the woman's total sexual complaint. There are currently no medicines allowed for the treatment of FSD. Empirical drug therapy includes the administration of estrogen (topically or as hormone replacement therapy), androgens or mood-altering drugs such as buspiron or trazodone. These treatment options are often unsatisfactory due to low efficacy or unacceptable side effects. American Psychiatry Association's Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV defines sexual arousal disorder in women (FSAD) as: "a persistent or recurring inability to complete sexual activity lubrication / swelling response to sexual arousal to achieve or maintain. The disorder must cause clear personal or interpersonal problems. "
De opwindingsrespons bestaat uit vasocongestie in het 35 bekken, vaginale smering en expansie en zwelling van de uitwendige genitaliën. De stoornis veroorzaakt duidelijke persoonlijke en/of interpersoonlijke problemen.The excitement response consists of vasocongestion in the pelvis, vaginal lubrication and expansion and swelling of the external genitalia. The disorder causes clear personal and / or interpersonal problems.
1027084- 4 .1027084-4.
.-42-/.-42- /.
FSAD is een veel voorkomende sexuele stoornis die pre-, peri- en post-menopauzale (± HRT) vrouwen treft. Zij gaat gepaard met begeleidende stoornissen zoals depressie, cardiovasculaire ziekten, diabetes en urogenitale stoor-5 nissen.FSAD is a common sexual disorder that affects pre-, peri- and post-menopausal (± HRT) women. It is accompanied by accompanying disorders such as depression, cardiovascular diseases, diabetes and urogenital disorders.
De primaire consequenties van FSAD zijn gebrek aan congestie/zwelling, gebrek aan smering en gebrek aan aangename genitale sensatie. De secundaire consequenties van FSAD zijn minder zin in sex, pijn tijdens geslachtsverkeer 10 en moeilijk tot een orgasme komen.The primary consequences of FSAD are lack of congestion / swelling, lack of lubrication and lack of pleasant genital sensation. The secondary consequences of FSAD are less sense of sex, pain during sexual intercourse 10 and difficulty in reaching an orgasm.
Séxuele disfunctie bij de man (MSD) wordt in het algemeen geassocieerd met erectiele disfunctie, ook bekend als erectiele disfunctie bij de man (MED) en/of zaadlo-zingsstoornissen zoals voortijdige zaadlozing, anorgasmie 15 (niet tot orgasme kunnen komen) of zinstoornissen zoals hypoactieve zin-in-sex-stoornis (gebrek aan belangstelling voor sex).Male sexual dysfunction (MSD) is generally associated with erectile dysfunction, also known as male erectile dysfunction (MED) and / or ejaculation disorders such as premature ejaculation, anorgasmia (unable to orgasm) or sun disorders such as hypoactive sense-in-sex disorder (lack of interest in sex).
PE is een relatief gewone sexuele disfunctie bij de man. Het is op diverse verschillende wijzen ontschreven 20 maar de meest algemeen aanvaarde definitie is die van het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, welke luidt: "PE is een levenslange aanhoudende of terugkerende zaadlozing met minimale sexuele stimulatie, voor, tijdens 25 of kort na penetratie en voordat de patiënt het wil. De behandelaar moet rekening houden met factoren die invloed hebben op de duur van de opwindingsfase, zoals leeftijd, nieuwheid van de sexuele partner of stimulatie, en frequentie van sexuele activiteit. De stoornis veroorzaakt 30 een duidelijk persoonlijk of interpersoonlijk probleem."PE is a relatively common sexual dysfunction in men. It has been described in various different ways, 20 but the most generally accepted definition is that of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, which reads: "PE is a lifelong sustained or recurrent ejaculation with minimal sexual stimulation, before, during, or shortly after penetration and before the patient wants it.The practitioner must take into account factors that influence the duration of the excitement phase, such as age, novelty of the sexual partner or stimulation, and frequency of sexual activity.The disorder causes a clear personal or interpersonal problem. "
De definitie van de International Classification of Diseases 10 luidt: "Men is niet in staat de zaadlozing voldoende uit te stellen om te genieten van de liefdesdaad, blijkend uit 35 één van de volgende punten: (1) zaadlozing vindt plaats voor of zeer snel na het begin van het geslachtsverkeer (indien een tijdlimiet vereist is: voor of binnen 15 sec 1027084- * » ’ .-43-.The definition of the International Classification of Diseases 10 is: "One is unable to postpone the ejaculation sufficiently to enjoy the act of love, as evidenced by one of the following points: (1) ejaculation occurs before or very soon after the commencement of sexual intercourse (if a time limit is required: before or within 15 sec. 1027084-.
na het begin van het geslachtsverkeer); (2) zaadlozing vindt plaats in afwezigheid van voldoende erectie om geslachtsverkeer mogelijk te maken. Het probleem is niet het resultaat, van langdurige onthouding van sexuele activi-5 teit."after sexual intercourse); (2) ejaculation takes place in the absence of sufficient erection to allow sexual intercourse. The problem is not the result of long-term abstinence from sexual activity. "
Andere definities die zijn gebruikt omvatten klassi-ficatie op de volgende criteria: - gerelateerd aan orgasme van de partner - tijdsverloop tussen penetratie en zaadlozing 10 - aantal stoten en vermogen tot bewuste beheersingOther definitions used include classification based on the following criteria: - related to partner's orgasm - time lapse between penetration and ejaculation 10 - number of shocks and ability to consciously control
Psychologische factoren kunnen betrokken zijn bij PE, waarbij relatieproblemen, angst, depressie, eerder sexueel falen alle een rol spelen. :Psychological factors can be involved in PE, in which relationship problems, anxiety, depression, and earlier sexual failure all play a role. :
Zaadlozing is afhankelijk van het sympathische en het 15 parasympathische zenuwstelsel. Afvoerimpulsen via het sympathische zenuwstelsel naar de ductus deferens en de epi-didymis veroorzaken gladde-spiercontractie, waardoor sperma naar de posterior urethra wordt getransporteerd. Soortgelijke contracties van de zaadblaasjes, de prostaatklie-20 ren en de bulbo-uretherale klieren verhogen het volume en het vloeistofgehalte van het semen. Uitstoting van semen wordt gemedieerd door uitdrijfimpulsen afkomstig van een populatie van lumbale spinothalamische cellen in het lum-bosacrale ruggenmerg (Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 25 ‘ 1566) die gaan via het parasympathische zenuwstelsel en ritmische contracties van de bulbocaverneuze, ischiocaver-neuze en bekkenbodemspieren veroorzaken. Corticale controle van de zaadlozing staat nog ter discussie bij de mens. Bij de rat lijken het mediale pre-optische gebied en de 30. paraventriculaire kern van de hypothalamus betrokken te zijn bij de zaadlozing.Cum is dependent on the sympathetic and parasympathetic nervous system. Drain impulses through the sympathetic nervous system to the ductus deferens and the epididymis cause smooth muscle contraction, through which sperm is transported to the posterior urethra. Similar contractions of the seminal vesicles, the prostate glands and the bulbulal glands increase the volume and fluid content of the semen. Semen rejection is mediated by expulsion impulses from a population of lumbar spinothalamic cells in the lum-bosacral spinal cord (Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 25 '1566) that go through the parasympathetic nervous system and rhythmic contractions of the bulbocaverous nose, ischiocaver - cause nasal and pelvic floor muscles. Cortical control of ejaculation is still under discussion in humans. In the rat, the medial pre-optic region and the paraventricular core of the hypothalamus appear to be involved in ejaculation.
Zaadlozing omvat twee afzonderlijke componenten -emissie en ejaculatie. Emissie is het brengen van seminale vloeistof en sperma uit de distale epididymis, de ductus 35 deferens, de zaadblaasjes en de prostaat in de prostaat-urethra. Na deze depositie vindt er krachtige uitstoting van de seminale inhoud uit de urethrale meatus plaats.Ejaculation includes two separate components - emission and ejaculation. Emission is the introduction of seminal fluid and sperm from the distal epididymis, the ductus deferens, the seminal vesicles and the prostate into the prostate urethra. After this deposition, powerful ejection of the seminal content from the urethral meatus takes place.
ί027084- 4 , - 44 -ί027084- 4, - 44 -
Zaadlozing is te onderscheiden van orgasme, hetgeen zuiver een cerebraal gebeuren is. Vaak vallen de beide processen samen.Ejaculation can be distinguished from orgasm, which is purely a cerebral event. The two processes often coincide.
Een puls van oxytocine in perifeer serum gaat gepaard 5 met zaadlozing bij zoogdieren. Bij de man is de oxytocine-maar niet de vasopressine-plasmaconcentratie significant verhoogd bij of rond de zaadlozing. Oxytocine leidt niet zelf tot zaadlozing; dit proces is voor 100% onder zenuw-controle via αΐ-adrenoceptor/sympathische zenuwen die ont-10 springen in het lumbale gebied van het ruggenmerg. De sys-temische oxytocinepuls kan een rol spelen in de perifere ejaculatierespons. Hij zou kunnen dienen voor het moduleren van de contractie van kanalen en klierkwabjes die zich overal in het genitale kanaal van de man bevinden, en al-15 dus bij voorbeeld invloed uitoefenen op het vloeistofvolu-me van verschillende ejaculaatcomponenten. Oxytocine afgegeven centraal in de hersenen zou invloed kunnen hebben op het sexuele gedrag, op de subjectieve appreciatie van opwinding (orgasme) en op de latentie voor daaropvolgende 20 zaadlozing.A pulse of oxytocin in peripheral serum is accompanied by ejaculation in mammals. In the male, the oxytocin but not the vasopressin plasma concentration is significantly increased at or around ejaculation. Oxytocin does not itself lead to ejaculation; this process is 100% under nerve control via alpha-adrenoceptor / sympathetic nerves that spring into the lumbar region of the spinal cord. The systemic oxytocin pulse may play a role in the peripheral ejaculation response. It could serve to modulate the contraction of channels and glandular lobes that are located everywhere in the male genital tract, and thus, for example, influence the fluid volume of various ejaculate components. Oxytocin released centrally in the brain could affect sexual behavior, subjective appreciation of arousal (orgasm), and latency for subsequent ejaculation.
Derhalve verschaft één aspect van de uitvinding de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van sexuele disfunctie, bij voor-25 keur sexuele disfunctie bij de man, met de meeste voorkeur voortijdige zaadlozing.Therefore, one aspect of the invention provides the use of a compound of formula (I), without the condition, in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of sexual dysfunction, preferably male sexual dysfunction, with the most prefer premature ejaculation.
In de wetenschappelijke literatuur is aangetoond dat het aantal oxytocinereceptoren in de uterus toeneemt tijdens de zwangerschap, het duidelijkst voor het begin van 30 de weeën (Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683). Zonder door welke theorie dan ook gebonden te zijn: het is bekend dat de inhibitie van oxytocine pretentie weeën kan helpen voorkomen en complicaties bij de weeën kan helpen oplossen.The scientific literature has shown that the number of oxytocin receptors in the uterus increases during pregnancy, most clearly before the onset of contractions (Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683). Without being bound by any theory: it is known that the inhibition of oxytocin pretention can help prevent contractions and help resolve complications in contractions.
35 Een ander aspect van de uitvinding verschaft derhalve de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de 1027084- J .Another aspect of the invention therefore provides the use of a compound of formula (I), without the condition, in the preparation of a medicament for the 1027084-J.
- 45 - preventie of behandeling van preterme weeën en complicaties bij de weeën.- 45 - prevention or treatment of preterm contractions and complications in contractions.
Oxytocine speelt een rol bij het eten; het vermindert de eetlust (Arletti e.a., Peptides, 1989, 10, 89). Door 5 oxytocine te inhibiteren is het mogelijk de eetlust te doen toenemen. Oxytocine ^-inhibitoren zijn derhalve bruikbaar bij het behandelen van eetlust- en eetstoornissen.Oxytocin plays a role in food; it reduces appetite (Arletti et al., Peptides, 1989, 10, 89). By inhibiting oxytocin, it is possible to increase the appetite. Oxytocin inhibitors are therefore useful in the treatment of appetite and eating disorders.
Een verder aspect van de uitvinding verschaft derhalve de toepassing van een verbinding van formule (I), zon-10 der de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van eetlust- en eetstoornissen.A further aspect of the invention therefore provides the use of a compound of formula (I), without the condition, in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of appetite and eating disorders.
Oxytocine is genoemd als één van de oorzaken van goedaardige prostaathyperplasie (BPH). Analyse van pros-15 taatweefsel heeft laten zien dat patiënten met BPH verhoogde niveaus van oxytocine hebben (Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529). Oxytocine-antagonisten kunnen deze conditie helpen behandelen.Oxytocin has been mentioned as one of the causes of benign prostatic hyperplasia (BPH). Analysis of prostate tissue has shown that patients with BPH have elevated levels of oxytocin (Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529). Oxytocin antagonists can help treat this condition.
Een ander aspect van de uitvinding verschaft derhalve 20 de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van goedaardige prostaathyperplasie.Another aspect of the invention therefore provides the use of a compound of formula (I), without the condition, in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of benign prostatic hyperplasia.
Oxytocine speelt een rol in de oorzaken van dysme-25 norroe op grond van de activiteit ervan als uterus-vaso-constrictor (Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47). Oxytocine-antagonisten kunnen een therapeutisch effect hebben op deze conditie.Oxytocin plays a role in the causes of dysmal norrhoea by virtue of its activity as a uterine vaso constrictor (Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47). Oxytocin antagonists can have a therapeutic effect on this condition.
Een verder aspect van de uitvinding verschaft derhal-30 ve de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van dysmenorroe.A further aspect of the invention thus provides the use of a compound of formula (I), without the condition, in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of dysmenorrhea.
Het dient duidelijk te zijn dat alle referenties hierin naar behandeling curatieve, palliatieve en profy-35 lactische behandeling omvatten.It is to be understood that all references herein to treatment include curative, palliative and prophylactic treatment.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen gelijktijdig worden toegediend met één of meer middelen 1027084- - 46 - gekozen uit: 1) één of meer selectieve serotonine-heropnemings-inhibitoren (SSRI's) zoals dapoxetine, paroxetine, 3-[(di-methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzeen-5 sulfonamide (Voorbeeld 28, WO 0172687), 3-[(dimethylami-no)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzeen-sulfonamide (Voorbeeld 12, WO 0218333), N-methyl-N-({3-[3-methyl-4- (methyl sul fanyl) f enoxy] - 4-pyridinyl} methyl) amine (Voorbeeld 38, PCT-aanvrage PCT/IB 02/01032) .The compounds of the present invention can be administered simultaneously with one or more agents 1027084-46 selected from: 1) one or more selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such as dapoxetine, paroxetine, 3 - [(dimethylamino)] methyl] -4- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] benzene-5sulfonamide (Example 28, WO 0172687), 3 - [(dimethylamino) methyl] -4- [3-methyl-4- (methylsulfanyl) phenoxy] benzene sulfonamide (Example 12, WO 0218333), N-methyl-N - ({3- [3-methyl-4- (methylsulfanyl) phenoxy] -4-pyridinyl} methyl) amine (Example 38, PCT- application PCT / IB 02/01032).
10 2) één of meer locale anaesthetica; 3) één of meer α-adrenergische receptor-antagonisten (ook bekend als oc-adrenoceptor-blockers, a-receptor-block-ers of a-blockers); geschikte al-adrenergische receptor-antagonisten omvatten: fentolamine, prazosine, fentolami-15 ne-mesylaat, trazodon, alfuzosine, indoramine, naftopidil, tamsulosine, fenoxybenzamine, rauwolfa-alkaloiden, Recor-dati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89,0591, doxazosine, Voorbeeld 19 van WO 9830560, terazosine en abanoquil; geschikte a2-adrenergische receptorantagonisten 20 omvatten dibenamine, tolazoline, trimazosine, efaroxan, yohimbine, idazoxan clonidine en dibenamine; geschikte niet-selectieve α-adrenergische receptorantagonisten omvatten dapiprazool; verdere α-adrenergische receptor-antagonisten worden beschreven in PCT-aanvrage WO 99/30697, 25 gepubliceerd op 14 juni 1998, en de Amerikaanse octrooi-SChriften 4 188 390; 4 026 894; 3 511 836; 4 315 007; 3 527 761,- 3 997 666; 2 503 059; 4 703 063; 3 381 009; 4 252 721 en 2 599 000, elk waarvan hier is opgenomen door verwijzing; 30 4) één of meer cholesterol-verlagende middelen zoals statinen (bij voorbeeld atorvastatine/Lipitor (handelsmerk) en fibraten; 5) één of meer van een serotonine-receptor-agonist, -antagonist of -modulator, meer in het bijzonder agonis-35 ten, antagonisten of modulatoren, bij voorbeeld 5HT1A-,2) one or more local anesthetics; 3) one or more α-adrenergic receptor antagonists (also known as α-adrenoceptor blockers, α receptor blockers or α blockers); suitable al-adrenergic receptor antagonists include: phentolamine, prazosin, phentolamine ne mesylate, trazodone, alfuzosin, indoramine, naphthopidil, tamsulosin, phenoxybenzamine, rauwolfa alkaloids, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP5389, SNAP5389 , SL 89.0591, doxazosin, Example 19 of WO 9830560, terazosin and abanoquil; suitable α2-adrenergic receptor antagonists include dibenamine, tolazoline, trimazosin, epharoxane, yohimbine, idazoxan clonidine and dibenamine; suitable non-selective α-adrenergic receptor antagonists include dapiprazole; further α-adrenergic receptor antagonists are described in PCT application WO 99/30697, published June 14, 1998, and U.S. Patent Nos. 4,188,391; 4,026,894; 3,511,836; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4 703 063; 3 381 009; 4,225,721 and 2,599,000, each of which is incorporated herein by reference; 4) one or more cholesterol-lowering agents such as statins (for example atorvastatin / lipitor (trade mark) and fibrates; 5) one or more of a serotonin receptor agonist, antagonist or modulator, more particularly agonis-35 antagonists or modulators, for example 5HT1A,
5HT2A-, 5HT2C-, 5HT3-, 5HT6- en/of 5HT7-receptoren, omvattende die beschreven in WO 09902159, WO 00002550 en/of WO5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 and / or 5HT7 receptors, including those described in WO 09902159, WO 00002550 and / or WO
1027084- - 47 - .1027084 - 47 -.
00028993; 6) één of meer NEP-inhibitoren, bij voorkeur waarbij de genoemde NEP EC 3.4.24.11 is en met meer voorkeur waarbij de genoemde NEP-inhibitor een selectieve inhibitor 5 voor EG 3.4.24.11 is, met meer voorkeur is een selectieve NEP-inhibitor een selectieve inhibitor voor EC 3.4.24.11, die een IC50 van minder dan 100 nM heeft (bij voorbeeld om-patrilat, sampatrilat). Geschikte NEP-inhibitorverbindingen worden beschreven in EP-A-l 097 719; IC50-waarden tegen 10 NEP en ACE kunnen worden bepaald onder toepassing van methoden beschreven in de gepubliceerde octrooiaanvrage EP 1 097 719-A1, alinea's [0368] tot [0376]; 7) één of meer antagonisten of modulatoren voor vasöpressinereceptoren, zoals relcovaptan (SR 49059), 15 conivaptan, atosiban, VPA-985, CL-385004, Vasotocin.00028993; 6) one or more NEP inhibitors, preferably wherein said NEP is EC 3.4.24.11 and more preferably wherein said NEP inhibitor is a selective inhibitor for EG 3.4.24.11, more preferably is a selective NEP inhibitor a selective inhibitor for EC 3.4.24.11, which has an IC50 of less than 100 nM (for example ompatrolat, sampatrilat). Suitable NEP inhibitor compounds are described in EP-A-1,097,719; IC50 values against NEP and ACE can be determined using methods described in the published patent application EP 1 097 719-A1, paragraphs [0368] to [0376]; 7) one or more antagonists or modulators for vasoppressin receptors, such as relcovaptan (SR 49059), conivaptan, atosiban, VPA-985, CL-385004, Vasotocin.
8) Apomorfine - een beschrijving van de toepassing van apomorfine als farmaceuticum kan men vinden in US-A-5 945 117; 9) Dopamine-agonisten (in het bijzonder selectieve 20 D2, selectieve D3, selectieve D4 en selectieve D2-achtige middelen) zoals Pramipexole (Pharmacia Upjohn verbinding nummer PNU-95666), ropinirool, apomorfine, surmanirool, chineloraan, PNU-142774, broomcriptine, carbergoline, Lisuride; 25 10) Melanocortine-receptoragonisten (bij voorbeeld8) Apomorphine - a description of the use of apomorphine as a pharmaceutical can be found in US-A-5 945 117; 9) Dopamine agonists (in particular selective D2, selective D3, selective D4 and selective D2-like agents) such as Pramipexole (Pharmacia Upjohn compound number PNU-95666), ropiniole, apomorphine, surmaniroole, chinelorane, PNU-142774, bromcriptine , carbergoline, Lisuride; 10) Melanocortin receptor agonists (for example
Melanotan II en PT 141) en selectieve MC3 en MC4 agonistèn (bij voorbeeld THIQ) 11) Mono-amine-transportinhibitoren, in het bijzonder noradrenaline-heropnemingsinhibitoren (NRI's) (bij vóor- 30 beeld Reboxetine), andere serotonine-heropnemingsinhibito-ren (SRI's) (bij voorbeeld paroxetine, dapoxetine) of do-pamine-heropnemingsinhibitoren (DRI's); 12) 5-HTja- antagonisten (bij voorbeeld robalzotan) ; en 13) PDE-inhibitoren zoals PDE2 (bij voorbeeld ery-35 thro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)adenine) en Voorbeeld 100 van EP 0 771 799 - hier opgenomen door verwijzing) en in het bijzonder een PDE5-inhibitor zoals de pyrazolo[4,3-d]pyri- 1027084- J» » - 48 - midine-7-onen beschreven in EP-A-0 463 756; de pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in EP-A-0 526 004; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 93/06104; de iso-5 mere pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 93/07149; de chinazoline-4-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 93/12095; de pyrido[3,2-d]pyri-midine-4-onen beschreven in de gepubliceerde intemationa-10 le octrooiaanvrage WO 94/05661; de purine-6-ohen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 94/00453; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven inde gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 98/ 49166; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in 15 de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 99/ 54333; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-4-onen beschreven in EP-A-0 995 751; de pyrazolo[4,3d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage. WO 00/24745; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-4-onen be-20 schreven in EP-A 0 995 750; de verbindingen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 95/19978; de verbindingen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 99/24433 en de verbindingen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 93/07124; de py-25 razolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 01/27112; de pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 01/27113; de verbindingen beschreven in EP-A-1 092 718 en de verbindingen beschreven 30 in EP-A-1 092 719.Melanotan II and PT 141) and selective MC3 and MC4 agonists (for example THIQ) 11) Monoamine transport inhibitors, in particular noradrenaline reuptake inhibitors (NRIs) (for example Reboxetine), other serotonin reuptake inhibitors ( SRIs) (e.g., paroxetine, dapoxetine) or dopamine reuptake inhibitors (DRIs); 12) 5-HT 2a antagonists (e.g., robalzotan); and 13) PDE inhibitors such as PDE2 (for example ery-thro-9- (2-hydroxyl-3-nonyl) adenine) and Example 100 of EP 0 771 799 - incorporated herein by reference) and in particular a PDE5- inhibitor such as the pyrazolo [4,3-d] pyri-1027084-48-midin-7-ones described in EP-A-0 463 756; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-ones described in EP-A-0 526 004; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-ones described in the published international patent application WO 93/06104; the isomeric pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4-ones described in published international patent application WO 93/07149; the quinazoline-4-ones described in the published international patent application WO 93/12095; the pyrido [3,2-d] pyrimidin-4-ones described in the published international patent application WO 94/05661; the purine 6-oxides described in the published international patent application WO 94/00453; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones described in published international patent application WO 98/49166; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones described in the published international patent application WO 99/54333; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-4-ones described in EP-A-0 995 751; the pyrazolo [4,3d] pyrimidine-7-ones described in the published international patent application. WO 00/24745; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-4-ones described in EP-A 0 995 750; the compounds described in published international application WO 95/19978; the compounds described in the published international application WO 99/24433 and the compounds described in the published international application WO 93/07124; the py-razolo [4,3-d] pyrimidine-7-ones described in the published international application WO 01/27112; the pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-ones described in published international application WO 01/27113; the compounds described in EP-A-1 092 718 and the compounds described in EP-A-1 092 719.
Voorkeur verdienende PDE5-inhibitoren voor toepassing met de uitvinding zijn: 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]- l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-35 dine-7-on (sildenafil), ook bekend als 1-[[3-(6,7-dihydro- l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidine-5-yl)- 4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine (zie EP-A-0 1027084- J · - 49 - • 463 756); 5^(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie EP-A-0 526 004) ; 5 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-n- propoxyfenyl]-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 98/49166); 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridine-3-yl)-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-10 dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 99/ 54333); (+)-3-ethyl-5w [5·^ (4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l- (R) -methylethoxy)pyridine-3-yl] -2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidine-7-on, ook bekend als 15 3-ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl]-2-([(IR)- 2- methoxy-l-methylethyl]oxy)pyridine-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 99/ 54333) ; 5-[2 -ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyri-20 dine-3-yl]-3-ethyl-2-t2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-py-razolo[4,3-d)pyrimidine-7-on, ook bekend als l-{6-ethoxy- 5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyra-zolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-3-pyridylsulfonyl}-4-ethyl-piperazine (zié WO 01/27113, Voorbeeld 8); 25 5-[2-iso-Butoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)- pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylpiperidine-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/ 27113, Voorbeeld 15); 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyri-30 dine-3-yl]-3-ethyl-2-fenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidine-7-on (zie WO 01/27113, Voorbeeld 66); 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4(3-d]-pyrimidine-7-on (zie WO 01/27112, Voorbeeld 124); 35 5-(5-Acetyl-2-but.oxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl- 3- azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-Ί-__on (zie WO 01/27112, Voorbeeld 132); 1027084¾ -50- > , (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methyleendioxyfenyl)-pyrazino[2',1':6,llpyrido[3,4-b]in-dool-1,4-dion (IC-351), d.w.z. de verbinding van de Voorbeelden 78 en 95 van de gepubliceerde internationale aan-5 vrage WO 95/19978, als ook de verbinding van de Voorbeelden 1, 3, 7 en 8; 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine- 4-on (vardenafil) ook bekend als 1-[[3-(3,4-dihydro-5-10 methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazine-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazine, d.w.z. de verbinding van de Voorbeelden 20, 19, 337 en 336 van de gepubliceerde internationale aanvrage WO 99/24433; en de verbinding van Voorbeeld 11 van de gepubliceerde 15 internationale aanvrage WO 93/07124 (EISAI) ,* en de verbindingen 3 en 14 uit Rotella D.P.., J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.Preferred PDE5 inhibitors for use with the invention are: 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H -pyrazolo [4,3-d] pyrimi-35-dine-7-one (sildenafil), also known as 1 - [[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H]) pyrazolo [4,3d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine (see EP-A-0 1027084-49 - 463 756); 5- (2-ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl) -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see EP-A-0 526 004); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazine-1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4, 3-d] pyrimidine-7-one (see WO 98/49166); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazine-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-10 dihydro 7 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333); (+) - 3-ethyl-5w [5- (4-ethylpiperazine-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxy-1- (R) -methylethoxy) pyridin-3-yl] -2-methyl-2 6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3d] pyrimidin-7-one, also known as 3-ethyl-5- {5- [4-ethylpiperazine-1-ylsulfonyl] -2 - ([(IR) - 2-methoxy-1-methylethyl] oxy) pyridin-3-yl} -2-methyl-2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333); 5- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-ylsulphonyl) -pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-t 2-methoxy-ethyl] -2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d) pyrimidin-7-one, also known as 1- {6-ethoxy-5- [3-ethyl-6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-] pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -3-pyridylsulfonyl} -4-ethyl-piperazine (see WO 01/27113, Example 8); 5- [2-iso-butoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-ylsulphonyl) -pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- (1-methyl-piperidin-4-yl) -2,6-dihydro 7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 15); 5- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-ylsulphonyl) -pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3- d] pyrimidine-7-one (see WO 01/27113, Example 66); 5- (5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4 (3-d] pyrimidine -7-one (see WO 01/27112, Example 124); 5- (5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) - 2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-1-one (see WO 01/27112, Example 132); 1027084¾ -50->, (6R, 12aR) -2.3.6, 7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyrazino [2 ', 1': 6,11-pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione ( IC-351), ie the compound of Examples 78 and 95 of the published international application WO 95/19978, as well as the compound of Examples 1, 3, 7 and 8; 2- [2-ethoxy-5 - (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3 H -imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-4-one (vardenafil) also known as 1 - [[3- (3,4-dihydro-5-10 methyl-4-oxo-7-propylimidazo [5,1-f] ash-triazin-2-yl) -4- ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-ethyl piperazine, ie the compound of Examples 20, 19, 337 and 336 of published international application WO 99/24 433; and the compound of Example 11 of the published international application WO 93/07124 (EISAI), * and the compounds 3 and 14 from Rotella D.P .., J. Med. Chem. 2000, 43, 1257.
Nog verdere PDE5-inhibitoren voor toepassing volgens de uitvinding omvatten: 20 4-broom-5-(pyridylmethylamino)-6-[3-(4-chloorfenyl)- propoxy](2H)-pyridazinon; 1-[4-[(l,3-benzodioxol-5-ylme-thyl)amiono]-6-chloor-2-chinozolinyl]-4-piperidine-carbon-zuur-mononatriumzout ,· ( + )-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahydro-2- [4-(trifluormethyl)-fenylmethyl-5-methylcyclopent-[4,5]-25 imidazo[2,l-b]purine-4(3H)-on; furaziocilline; cis-2- hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purine-4-on; 3-acetyl-l-(2-chloorbenzyl)-2-propylindool-6-carboxylaat; 3-acetyl-l-(2-chloorbenzyl)-2-propylindool-6-carboxylaat; 4-broom-5-(3-pyridylmethyl-30 amino)-6-(3-(4-chloorfenyl)propoxy)-3-(2H)pyridazinon; 1-methyl-5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-on; l-[4-[(l,3-benzodioxool-5-ylmethyl)amino]-6-chloor-2-chinazolinyl]- 4-piperidinecarbonzuur-mononatriumzout; Pharmaprojeets 35 Nr 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nr 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nr 5064 (Kyowa Hakko; zie WO 96/26940); 1027084- > * - 51 -Still further PDE5 inhibitors for use according to the invention include: 4-bromo-5- (pyridylmethylamino) -6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] (2H) pyridazinone; 1- [4 - [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -amiono] -6-chloro-2-quinozolinyl] -4-piperidine-carboxylic acid monosodium salt, · (+) -cis-5, 6a, 7,9,9,9a-hexahydro-2- [4- (trifluoromethyl) -phenylmethyl-5-methylcyclopent- [4,5] -25 imidazo [2,1b] purine-4 (3 H) -one; furaziocillin; cis-2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a, 7,8,9,9a-octahydrocyclopent [4,5] imidazo [2,1-b] purine-4-one; 3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propylindole-6-carboxylate; 3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propylindole-6-carboxylate; 4-bromo-5- (3-pyridylmethyl-30 amino) -6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -3- (2H) pyridazinone; 1-methyl-5- (5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl) -3-n-propyl-1,6-dihydro-7 H -pyrazolo (4,3-d) pyrimidine-7-one; 1- [4 - [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidinecarboxylic acid monosodium salt; Pharmaprojeets 35 No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; see WO 96/26940); 1027084-> * - 51 -
Pharmaprojects Nr 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 en E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) en Sch-51866.Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plow); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 and E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) and Sch-51866.
De inhoud van de gepubliceerde octrooiaanvragen en 5 tijdschriftartikelen en in het bijzonder de algemene formules van de therapeutisch actieve verbindingen van de conclusies en de daarin als voorbeeld genoemde verbindingen worden hier in hun geheel opgehomen door verwijzing daarnaar.The contents of the published patent applications and journal articles and in particular the general formulas of the therapeutically active compounds of the claims and the compounds mentioned therein are incorporated in their entirety by reference thereto.
10 Meer geprefereerde PDE5-inhibitoren voor toepassing met de uitvinding worden gekozen uit de groep: 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]- 1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-dine-7-on (sildenafil); 15 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methyleendioxyfenylj-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4- b]indool-1,4-dion (IC-351); 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][1,2,4]triazine-20 4-on (vardenafil); en 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyri-dine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyra-zolo[4,3-d]pyrimidine-7-on of 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyri-dinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,.6-dihydro-7H-25 pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.More preferred PDE5 inhibitors for use with the invention are selected from the group: 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-one (sildenafil); 15 (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl-pyrazino [2 ', 1': 6.1] pyrido [3, 4- b] indole-1,4-dione (IC-351); 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7 -propyl-3 H -imidazo [5,1f] [1,2,4] triazine-4-one (vardenafil), and 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazine-1-ylsulfonyl) pyridine] -3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one or 5- (5-acetyl-2) -butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-one and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Een bijzonder geprefereerde PDE5-inhibitor is 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-1-methyl- 3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on 30 (sildenafil) (ook bekend als l-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl- 7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine) en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Sildenafilcitraat is een voorkeurszout.A particularly preferred PDE5 inhibitor is 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7 H -pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil) (also known as 1 - [[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Sildenafil citrate is a preferred salt.
.35 Voorkeursmiddelen voor toediening gelijktijdig met de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn PDE5-inhibitoren, selectieve serotonineheropnemingsinhibitoren 10270843 - 52 - (SSRI's), vasopressine V1A-antagonisten, a-adrenergische receptorantagonisten, NEP-inhibitoren, dopamineagonisten en melanocortinereceptoragonisten als hierboven beschreven. Bijzonder geprefereerde middelen voor gelijktijdige 5 toediening zijn PDE5-inhibitoren, SSRI's en V1A-antagonisten als hierin beschreven..35 Preferred agents for administration simultaneously with the compounds of the present invention are PDE5 inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors 10270843 - 52 - (SSRIs), vasopressin V1A antagonists, α-adrenergic receptor antagonists, NEP inhibitors, dopamine agonists and melanocortin receptor described above. Particularly preferred agents for co-administration are PDE5 inhibitors, SSRIs and V1A antagonists as described herein.
AssayAssay
Een geschikte assay voor het bepalen van de oxytoci-ne-antagonistische werking van een verbinding wordt hier-10 onder gedetailleerd weergegeven.A suitable assay for determining the oxytocin antagonistic action of a compound is detailed below.
Oxytocine*·Receptor β-lactamase Assay Materialen:Oxytocin * · Receptor β-lactamase Assay Materials:
Celkweek/Reagentia A: celkweek 15 Nutriëntmengsel F12 HamCell culture / Reagents A: cell culture 15 Nutrient mixture F12 Ham
Foetaal runderserum (FBS)Fetal bovine serum (FBS)
GeneticineGeneticin
ZeocineZeocin
20 Trypsine/EDTATrypsin / EDTA
PBS (fosfaat-gebufferde zoutoplossing)PBS (phosphate buffered saline)
HEPESHEPES
B: reagentia Oxytocine 25 OT-receptor-specifieke antagonistB: reagents Oxytocin OT receptor-specific antagonist
Dimethylsulfoxide van moleculaire zuiverheid (DMSO) Trypan Blauw Oplossing 0,4% CCF4-AM (Oplossing A)Dimethyl sulfoxide of molecular purity (DMSO) Trypan Blue Solution 0.4% CCF4-AM (Solution A)
Pluronic Fl27s (Oplossing B) 30 24% PEG,18% TR40 (Oplossing C)Pluronic Fl27s (Solution B) 30 24% PEG, 18% TR40 (Solution C)
Probenecid (Opgelost in een hoeveelheid van 200 mM in 200 mM NaOH, Oplossing D)Probenecid (Dissolved in an amount of 200 mM in 200 mM NaOH, Solution D)
MethodenMethods
Celkweek 35 De gebruikte cellen zijn CHO-OTR/NFAT-E-Lactamase. De NFAT-B-lactamase-expressie-construct werd getransfecteerd in de CHO-OTR-cellijn en klonale populaties werden geiso- .Cell culture The cells used are CHO-OTR / NFAT-E-Lactamase. The NFAT-B lactamase expression construct was transfected into the CHO-OTR cell line and clonal populations were isolated.
1027084- 0 % - 53 - leerd via fluorescentie-geactiveerde celsortering (FACS).1027084-0% - 53 - learned via fluorescence-activated cell sorting (FACS).
Een geëigende kloon werd gekozen om de assay te ontwikkelen .An appropriate clone was chosen to develop the assay.
Groe mediumGrowth medium
5 90% F12 Nutriëntmengsel, 15 mM HEPES5 90% F12 Nutrient mixture, 15 mM HEPES
10% FBS10% FBS
400 /ig/ml Geneticine 200 ^g/ml Zeocine 2 mM L-Glutamine 10 Assay-medium400 µg / ml Geneticin 200 µg / ml Zeocin 2 mM L-Glutamine 10 Assay medium
99,5% F12 nutriëntmengsel, 15 mM HEPES 0,5% FBS99.5% F12 nutrient mixture, 15 mM HEPES 0.5% FBS
Winning van cellen - Een flesje met bevroren cellen wordt snel ontdooid in een waterbad op 37°C en de celsus-15 pensie wordt overgebracht in een T225 kolf met 50 ml vers kweekmedium en vervolgens geincubeerd bij 37°C, 5% C02 in een incubator totdat de cellen hechtten aan de kolf. Vervang het medium de volgende dag door 50 ml vers kweekmedium.Cell recovery - A frozen cell vial is rapidly thawed in a 37 ° C water bath and the cell suspension is transferred to a T225 flask with 50 ml of fresh culture medium and then incubated at 37 ° C, 5% CO 2 in an incubator until the cells adhered to the flask. Replace the medium the next day with 50 ml of fresh culture medium.
20 Kweekcellen - CHO-OTR-NFAT-Ê-Lactamasecellen werden gekweekt in kweekmedium. Cellen werden geoogst wanneer zij 80-90% samenvloeiing bereikten, waarbij het medium werd verwijderd en er werd gewassen met voorverwarmd PBS. PBS werd vervolgens verwijderd en Trypsine/EDTA werd toege-25 voegd (3 ml voor een T225 cm* kolf) alvorens 5 min te in-cuberen in een incubator op 37°C/5% C02. Wanneer de cellen loskwamen werd er voorverwarmd kweekmedium toegevoegd (7 ml voor een T225 cm* kolf) en de cellen werden opnieuw gesuspendeerd en voorzichtig gemengd door pipetteren om een 30 suspensie van enkelvoudige cellen te verwezenlijken. De cellen werden gesplitst in een T225-kolf in een verhouding van 1:10 (voor 3 dagen kweken) en van 1:30 (voor 5 dagen kweken) in 35 ml kweekmedium. β-Lactamase-assay-methode 35 DAG 1Culture cells - CHO-OTR-NFAT-Ê-Lactamase cells were grown in culture medium. Cells were harvested when they reached 80-90% confluence, removing the medium and washing with preheated PBS. PBS was then removed and Trypsin / EDTA was added (3 ml for a T225 cm * flask) before incubating for 5 minutes in an incubator at 37 ° C / 5% CO2. When the cells were detached, preheated culture medium was added (7 ml for a T225 cm * flask) and the cells were resuspended and gently mixed by pipetting to achieve a single cell suspension. The cells were split in a T225 flask in a ratio of 1:10 (for 3 days of culturing) and of 1:30 (for 5 days of culturing) in 35 ml of culture medium. β-Lactamase assay method 35 DAY 1
CelplaatpreparatieCell plate preparation
Cellen gekweekt op 80-90% samenvloeiing werden ge- W02 7084 - —-- -:---- -:-:_:_ - 54 - ψ % oogst en geteld. Celsuspensies met 2 x 10s cellen/ml in kweekmedium werden bereid en 30 μΐ celsuspensie werd toegevoegd aan zwarte platen met 384 putjes met heldere bodem. Een blanco plaat die verdunningsmiddeleri van elk rea-5 gens bevatte werd gebruikt voor achtergrond-aftrekking.Cells grown at 80-90% confluence were harvested WO02 7084 - ---- -: ---- -: -: _: _ - 54 - ψ% harvest and counted. Cell suspensions with 2 x 10 5 cells / ml in culture medium were prepared and 30 μΐ cell suspension was added to 384 well-cleared black plate plates. A blank plate containing diluent from each reagent was used for background subtraction.
Platen werden een nacht geincubeerd bij 37°C/5% C02.Plates were incubated overnight at 37 ° C / 5% CO 2.
DAG 2DAY 2
Stimulatie van de cellen - 10 μΐ antagonist/verbinding (verdund in assaymedium 10 dat 1,25% DMSO = antagonistverdunningsmiddel bevat) werd toegevoegd aan geëigende putjes en 15 min geincubeerd bij 37°C, 5% C02.Stimulation of the cells - 10 μΐ antagonist / compound (diluted in assay medium 10 containing 1.25% DMSO = antagonist diluent) was added to appropriate wells and incubated for 15 min at 37 ° C, 5% CO 2.
- 10 μΐ oxytocine, aangemaakt in assaymedium, werd toegevoegd aan alle putjes en 4 uur geincubeerd bij 37°C, 15 5% C02.10 μΐ oxytocin prepared in assay medium was added to all wells and incubated for 4 hours at 37 ° C, 5% CO 2.
- Een afzonderlijke celplaat met 384 putjes werd gebruikt om een oxytocine-dosis-responscurve te genereren.- A separate 384 well cell plate was used to generate an oxytocin dose response curve.
(10 μΐ antagonist-verdunningsmiddel werd toegevoegd aan elk putje. 10 μΐ oxytocine werd vervolgens toegevoegd. De 20 cellen worden vervolgens behandeld op dezelfde wijze als de antagonist/verbinding-celplaten).(10 μΐ antagonist diluent was added to each well. 10 μΐ oxytocin was then added. The 20 cells are then treated in the same manner as the antagonist / compound cell plates).
Bereiding van 1 ml 6 x ladingsbuffer met verbeterd ladingsprotocol (dit vereist opschaling afhankelijk van het aantal te screenen platen) 25 - 12 μΐ van oplossing A (1 mM CCF4-AM in droog DMSO) werd toegevoegd aan 60 μΐ van oplossing B (100 mg/ml Plu-ronic-F127 in DMSO +0,1% azijnzuur) en gevortext.Preparation of 1 ml 6 x loading buffer with improved loading protocol (this requires scaling up depending on the number of plates to be screened) 25 - 12 μΐ of solution A (1 mM CCF4-AM in dry DMSO) was added to 60 μΐ of solution B (100 mg / ml of Pluonic F127 in DMSO + 0.1% acetic acid) and vortexed.
- De resulterende oplossing werd toegevoegd aan 925 μΐ van oplossing C (24 gew.% PEG 400, 18 vol.% TR40 in wa- 30 ter) .- The resulting solution was added to 925 μΐ of solution C (24% by weight PEG 400, 18% by volume TR40 in water).
- 75 μΐ van oplossing D werd toegevoegd (200 mM pro-benecid in 200 mM NaOH).- 75 μΐ of solution D was added (200 mM pro-benecid in 200 mM NaOH).
- 10 μΐ 6 x ladingsbuffer werd toegevoegd aan alle putjes en 1,5-2 uur bij kamertemperatuur in het donker 35 geincubeerd.10 μΐ 6 x loading buffer was added to all wells and incubated for 1.5-2 hours at room temperature in the dark.
- De platen werden gelezen onder toepassing van een LJL Analyst, Excitatie 405 nm, Emissie 450 nm en 530 nm, 1027084- ¥ · - 55 - versterking optimaal, vertragingstijd 0,40 με integratie, 4 flitsen, bodemaflezing.- The plates were read using an LJL Analyst, Excitation 405 nm, Emission 450 nm and 530 nm, 1027084 - optimal gain, delay time 0.40 με integration, 4 flashes, bottom reading.
Bij toepassing van de hierboven beschreven assay vertonen de verbindingen van de onderhavige uitvinding alle 5 een oxytocine-antagonistische werking, uitgedrukt ais Ki-waarde, van minder dan 500 nM. Voorkeursvoorbeelden hebben Ki-waarden van minder dan 200 nM en bijzonder geprefereerde voorbeelden hebben Ki-waarden van minder dan 50 nM.Using the assay described above, the compounds of the present invention all exhibit an oxytocin antagonistic activity, expressed as a Ki value, of less than 500 nM. Preferred examples have Ki values of less than 200 nM and particularly preferred examples have Ki values of less than 50 nM.
De verbinding van Voorbeeld 8 heeft een Ki-waarde van 10 3 nM.The compound of Example 8 has a Ki value of 10 3 nM.
De uitvinding wordt toegelicht door de volgende niet-beperkende voorbeelden waarin de volgende afkortingen en definities worden gebruikt: 15 Arbocel® Filtratiemiddel, van J. Rettenmaier & Sohne,The invention is illustrated by the following non-limiting examples in which the following abbreviations and definitions are used: Arbocel® Filtration Agent, from J. Rettenmaier & Sohne,
Duitsland APCI+ Chemische ionisatie bij atmosferische druk (positieve scan) CDC13 Chloroform-dl 20 d Doublet dd Doublet van doubletten DMSO Dimethylsulfoxide ES+ Electrospray-ionisatie positieve scan.Germany APCI + Chemical ionization at atmospheric pressure (positive scan) CDC13 Chloroform-dl 20 d Doublet dd Doublet of doubles DMSO Dimethyl sulfoxide ES + Electrospray ionization positive scan.
eq . Equivalent 25 —H NMR Kemspinresonantiespectroscopie MS (Lage resolutie-)massaspectroscopie m Multiplet m/z Massaspectrumpiek q Kwartet 30 s Singlet t Triplet 8 Chemische verschuivingeq. Equivalent 25-H NMR Kemspin resonance spectroscopy MS (Low resolution) mass spectroscopy m Multiplet m / z Mass spectrometry q Quartet 30 s Singlet t Triplet 8 Chemical shift
Bereiding 1 35 bis[2-[(Dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC] bis[μ-(tri- . fluoracetato-KO:KO') ]palladium 1027084- * * - 56 - O-^NMe,Preparation 1 35a [2 - [(Dimethylamino-KN) methyl] phenyl-KC] bis [μ- (trifluoroacetato-KO: KO ')] palladium 1027084- * * - 56 - O- ^ NMe,
/yCI/ yCI
Cl-PdV^ 5 Me^N 1/Cl-PdV ^ 5 Me ^ N 1 /
Aan een suspensie van palladiumchloride (3,43 g, 19,4 mmol) in methanol (200 ml) onder stikstof bij kamertempe-10 ratuur werd via een spuit N,N-dimethylbenzylamine (5,82 ml, 38,7 mmol) toegevoegd. De resulterende rood/bruine suspensie werd 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. De nu groen/brüine suspensie wérd onder vacuüm ingedampt om methanol te verwijderen, weer opgelost in dichloormethaan 15 (150 ml) en gevoerd door een kussen van silicagel onder doorspoeling met dichloormethaan. Het resulterende heldergele filtraat werd onder vacuüm ingedampt en geherkristal-liseerd uit dichloormethaan/ether ter verschaffing van het gewenste product, 4,66 g.To a suspension of palladium chloride (3.43 g, 19.4 mmol) in methanol (200 ml) under nitrogen at room temperature was added N, N-dimethylbenzylamine (5.82 ml, 38.7 mmol) via a syringe . The resulting red / brown suspension was stirred at room temperature for 24 hours. The now green / brown suspension was evaporated in vacuo to remove methanol, redissolved in dichloromethane (150 ml) and passed through a pad of silica gel with flushing with dichloromethane. The resulting clear yellow filtrate was evaporated in vacuo and recrystallized from dichloromethane / ether to provide the desired product, 4.66 g.
20 ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2,86 (s, 6H), 2,89 (s, 6H) , 3,95 (S, 4H), 6,84-7,24 (m, 8H)20 ΧΗ NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 2.86 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 3.95 (S, 4H), 6.84-7.24 (m, 8H)
Bereiding 2 bis(2-[(Dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC]bis[/i-(tri-f luoracetato-KO:KO')] -palladium 25Preparation 2 bis (2 - [(Dimethylamino-KN) methyl] phenyl-KC] bis [11- (trifluoroacetato KO: KO ')] palladium
Co 30 “Öq 35 Aan een oplossing van zilvertriflüoracetaat (4,48 g, 20,3 mmol) in aceton (30 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd een oplossing van het complex van Bereiding 1027084- ♦ · - 57 - 1 (5,60 g, 10,15 mmol) in dichloormethaan (100 ml) toegevoegd. Er verscheen een dik wit neerslag tijdens de toevoeging. De suspensie werd 15 min geroerd en werd vervolgens gefiltreerd door een kussen van silicagel, onder 5 spoelen met dichloormethaan. Indamping onder vacuüm gaf een heldergeel poeder dat werd geherkristalliseerd uit dichloormethaan/ether ter verschaffing van het gewenste product, 7,06 g.Co 30 “Öq 35 To a solution of silver trifluoroacetate (4.48 g, 20.3 mmol) in acetone (30 ml) under nitrogen at room temperature was added a solution of the complex of Preparation 1027084 - 57 - 1 (5, 60 g, 10.15 mmol) in dichloromethane (100 ml) added. A thick white precipitate appeared during the addition. The suspension was stirred for 15 minutes and then filtered through a silica gel pad, rinsing with dichloromethane. Evaporation in vacuo gave a clear yellow powder which was recrystallized from dichloromethane / ether to give the desired product, 7.06 g.
NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2,05 (s, 6H), 2,88 (s, 6H) , 10 3,18 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 6,89-6,97 (m, 6H) , 7,00r7,l0 (m, 2H) .NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 2.05 (s, 6H), 2.88 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 3.63 (d, 2H), 6.89- 6.97 (m, 6H), 7.00r7, 10 (m, 2H).
Bereiding 3 [2-[(Dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC](tricyclohexyl-fosfine)(trifluoracetato-κθ-(SP-4-3)-palladium 15 sNMe2 F3CC0/ PCy3 20Preparation 3 [2 - [(Dimethylamino-KN) methyl] phenyl-KC] (tricyclohexyl-phosphine) (trifluoroacetato-κθ- (SP-4-3) -palladium 15 sNMe2 F3CCO / PCy3 20
Aan een oplossing van het product van Bereiding 2 (6,43 g, 9,10 mmol) in dichloormethaan (50 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd een oplossing van tricyclo-hexylfosfine (6,89 g, 24,5 mmol) in dichloormethaan (20 25 ml) toegevoegd. Na 1 uur roeren werd de oplossing gevoerd door een plug van silicagel (7 cm x 2 cm) onder spoelen met dichloormethaan (400 ml) en het bleekgele filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Herkristallisatie uit dichloormethaan/ether gaf het gewenste complex, 10,53 g.To a solution of the product of Preparation 2 (6.43 g, 9.10 mmol) in dichloromethane (50 ml) under nitrogen at room temperature was added a solution of tricyclohexylphosphine (6.89 g, 24.5 mmol) in dichloromethane (20 ml) added. After stirring for 1 hour, the solution was passed through a plug of silica gel (7 cm x 2 cm) under rinsing with dichloromethane (400 ml) and the pale yellow filtrate was evaporated in vacuo. Recrystallization from dichloromethane / ether gave the desired complex, 10.53 g.
30 *H NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 1,05-2,30 (m, 33H) , 2,57 (S, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,93 (s,2H), 6,86-6,98 (m, 3H), 7,10-7,12 (m, 1H).30 * H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.05-2.30 (m, 33H), 2.57 (S, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 2H ), 6.86-6.98 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 1H).
Bereiding 4 2-(4-Broom-fenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazool 35 r-v TH» o/r\-4 11Preparation 4 2- (4-Bromo-phenyl) -5-methyl- [1,3,4] oxadiazole 35 r-th TH
Br \—/ O^CH3 f027084- t · - 58 - 4-Broom-benzoëzuur-hydrazide (12,90 g, 60 mmol) en N,N-dimethylaceetamide-dimethylacëtaal (12 ml, 82,0 mmol) werden opgelost in N,N-dimethylformamide (100 ml) en de oplossing werd 2 uur verwarmd tot 60°C. De oplossing werd 5 onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomén in tolueen (80 ml) en behandeld met p-tolueensulfonzuur-mono-hydraat (200mg,l,50 mmol). Het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd, in de gelegenheid gesteld af te koelen en het product werd gekristalliseerd uit de oplos-10 sing en verzameld door filtratie. Het ruwe product werd gewassen met ether en gedroogd onder vacuüm ter verschaffing van een witte vaste stof. Het filtraat werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gecombineerd met de witte vaste stof, opgelost in tolueen (50 ml) en behandeld 15 met p-tölueensulfonzuur-monohydraat (100 mg, 0,75 mmol). Het mengsel werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd, in de gelegenheid gesteld af te koelen en onder vacuüm ingedampt . Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met pentaan/ethylacetaat 80:20 20 tot 40:60 ter verschaffing van het titelproduct, 12,00 g.Br 4 O 4 CH 3 f027084-4-Bromo-benzoic acid hydrazide (12.90 g, 60 mmol) and N, N-dimethylacetamide-dimethylacetal (12 ml, 82.0 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (100 ml) and the solution was heated to 60 ° C for 2 hours. The solution was evaporated in vacuo and the residue was taken up in toluene (80 ml) and treated with p-toluenesulfonic acid monohydrate (200 mg, 1.50 mmol). The mixture was heated to reflux for 2 hours, allowed to cool, and the product was crystallized from the solution and collected by filtration. The crude product was washed with ether and dried under vacuum to provide a white solid. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was combined with the white solid, dissolved in toluene (50 ml) and treated with p-toluene sulfonic acid monohydrate (100 mg, 0.75 mmol). The mixture was refluxed for 3 hours, allowed to cool, and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with pentane / ethyl acetate 80:20 to 40:60 to provide the title product, 12.00 g.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,61 (s, 3H) , 7,62 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H). MS ES+ m/z 239 [MH]+1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.61 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.88 (d, 2H). MS ES + m / z 239 [MH] +
Bereiding 5 3-(4-Broom-fenyl)-4-(4-methoxy-fenyl)-5-methyl-4H-25 [1,2,4]triazool ^ I V-CH,Preparation 5 3- (4-Bromo-phenyl) -4- (4-methoxy-phenyl) -5-methyl-4 H -25 [1,2,4] triazole-1 V-CH,
(T^r"N(T ^ r "N
^6 30 \^ 6 30 \
0"CHS0 "CHS
Het product van Bereiding 4 (5,00 g, 20,9 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van p-tolueensulfonzuur-mono-hydraat (100 mg, 0,75 mmol) en 4-methoxyfenylamine (7,70 35 g, 62,5 mmol) in xyleen (150 ml) en het reactiemengsel werd 22 uur verwarmd tot 150°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomen in 1027084·! ·* · .The product of Preparation 4 (5.00 g, 20.9 mmol) was added to a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (100 mg, 0.75 mmol) and 4-methoxyphenylamine (7.70 35 g, 62 1.5 mmol) in xylene (150 ml) and the reaction mixture was heated to 150 ° C for 22 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in 1027084. · * ·.
- 59 - dichloormethaan en gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak 100:0:0 tot 97:3:0,3 ter verschaffing van het ti-telproduct, 7,05 g.- 59 - dichloromethane and purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia 100: 0: 0 to 97: 3: 0.3 to give the title product, 7.05 g.
5 *Η NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 2,20 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 7,07' (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H), 7,56 (m, 2H). MS APCI+ m/z 344 [MH] +5 * Η NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 2.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 '(m, 2H), 7.28 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H). MS APCI + m / z 344 [MH] +
Bereiding 6 5-Broom-pyridine-2-carbonzuur-hydrazide 10 . -CH0 \=/ N-NH-H 2 15 5-Broom-pyridine-2-carbonzuur-methylester (J. Org.Preparation 6 5-Bromo-pyridine-2-carboxylic acid hydrazide 10. -CHO 4 = / N-NH-H 2 5-Bromo-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (J. Org.
Chem., 2001, 66 (2), 605-608, compound 4) (18,10 g, 83 mmol) en hydrazine-monohydraat (12,5 ml, 250 mmol) werden opgelost in methanol (400 ml) en het reactiemengsel werd 48 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel 20 werd vervolgens gefiltreerd en het verzamelde neerslag werd onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van het titel-product, 15,40 g.Chem., 2001, 66 (2), 605-608, compound 4) (18.10 g, 83 mmol) and hydrazine monohydrate (12.5 ml, 250 mmol) were dissolved in methanol (400 ml) and the reaction mixture was heated under reflux for 48 hours. The reaction mixture was then filtered and the collected precipitate was dried under vacuum to provide the title product, 15.40 g.
ΧΗ NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 4,57 (d, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,98 (m, 1H). MS ES+ m/z 25 217 [MH] 4ΧΗ NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 4.57 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 9, 98 (m, 1 H). MS ES + m / z 25 217 [MH] 4
Bereiding 7 5-Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-hydrazidePreparation 7 5-Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide
CmTUCmTU
30 'Ns/ N-NHj30 'Ns / N-NH 3
HH
De titelverbinding werd bereid door de methode van Bereiding 6 onder toepassing van 5-chloorpyrazine-2-car-bonzuur-methylester. 5,01 g, 50% opbrengst van het gewen-35 ste product werd geproduceerd.The title compound was prepared by the method of Preparation 6 using 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid methyl ester. 5.01 g, 50% yield of the desired product was produced.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 4,09 (d, 2H), 8,52 (s, 1H) , 8,66 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H). Microanalyse: CSH5C1N40 ver- 11027084- - 60 - eist: C 34,80; H 2,92; N 32,47; gevonden C 34,89; H 2,91, N 32,32. MS APCI+ m/z 173 [MH] *1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 4.09 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H). Microanalysis: C 5 H 5 ClN 4 O 11027084 - 60 requires: C, 34.80; H, 2.92; N, 32.47; found C, 34.89; H 2.91, N 32.32. MS APCI + m / z 173 [MH] *
Bereiding 8 5- Broom-pyridine-2-carbonzuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-5 hydrazide rvVV'0'™3Preparation 8 5- Bromo-pyridine-2-carboxylic acid N '- (2-methoxy-acetyl) -5 hydrazide rvVV'0' ™ 3
0 O0 O
Br 10Br 10
Het product van Bereiding 6 (2,0 g, 9,3 mmol) en N-methylmorfoline (1,3 ral, 12,0 mmol) werden opgelost in dichloormethaan (60 ml) en de oplossing werd behandeld met 15 methoxyacetylchloride (868 μΐ, 9,50 mmol). Het reactie- mengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gewassen met water en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van 2,41 g, 90% opbrengst van het titelproduct.The product of Preparation 6 (2.0 g, 9.3 mmol) and N-methyl morpholine (1.3 ral, 12.0 mmol) were dissolved in dichloromethane (60 mL) and the solution was treated with methoxyacetyl chloride (868 μΐ , 9.50 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then washed with water and evaporated in vacuo to give 2.41 g, 90% yield of the title product.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,46 (s, 3H) , 4,07 (s, 2H) , 20 7,98 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,95 (d, 1H) . MS ES+ m/z 289 [MH]+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.46 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.61 (d, 1 H), 8.89 (d, 1 H), 9.95 (d, 1 H). MS ES + m / z 289 [MH] +
Bereiding 9 6- Chloor-nicotinezuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-hydrazide 25 f/sVo'CH·Preparation 9 6-Chloro-nicotinic acid N '- (2-methoxy-acetyl) -hydrazide 25 f / sVo'CH
A s? OAs? O
cr n 30cr n 30
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 8 onder toepassing van 6-chloornicotinezuur-hydrazide. 19,0 g, 90% opbrengst van het gewenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 8 using 6-chloronicotinic acid hydrazide. 19.0 g, 90% yield of the desired product was produced.
35 *Η NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,36 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H) , 7,68 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,61 (S, 1H). MS ES+ m/z 246 [MH]+ 1027084·! * β - 61 -35 * 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 3.36 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8, 84 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.61 (S, 1H). MS ES + m / z 246 [MH] + 1027084 ·! * β - 61 -
Bereiding 10 5-Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-hydrazide ..crV 0Preparation 10 5-Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid N '- (2-methoxy-acetyl) -hydrazide.
Het titelproduct werd bereid door de methode van Be- 10 reiding 8 onder toepassing van het hydrazide van Bereiding 7. 3,90 g, 70% opbrengst van het gewenste product, werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 8 using the hydrazide of Preparation 7. 3.90 g, 70% yield of the desired product, was produced.
MS APCI+ m/z 245 [MH] *MS APCI + m / z 245 [MH] *
Bereiding 11 15 5-Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-N'-acetyl-hydrazidePreparation 11 5-Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid N'-acetyl hydrazide
ff Hff H
yV-n-Y"·yV-n-Y "·
Xj h l cr n 20Xj h l cr n 20
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 8 onder toepassing van het hydrazide van Bereiding 7 en acetylchloride. 4,0 g, 64%, van het gewenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 8 using the hydrazide of Preparation 7 and acetyl chloride. 4.0 g, 64%, of the desired product was produced.
25 MS APCI+ m/z 215 [MH]+MS APCI + m / z 215 [MH] +
Bereiding 12 S-Broom-pyridine^-carbonzuur-N' - (2-chlooracetyl) -hydrazidePreparation 12 S-bromo-pyridine-4-carboxylic acid N '- (2-chloroacetyl) hydrazide
N N—N Cl Η HN N — N Cl Η H
Het titelproduct werd bereid door de methode van Be- 35 reiding 8 onder toepassing van het hydrazide van Bereiding 6 en chlooracetylchloride. 4,30 g, 59% opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 8 using the hydrazide of Preparation 6 and chloroacetyl chloride. 4.30 g, 59% yield, of the desired product was produced.
1027084- * - 62 - *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 4,20 (s, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,70 (S, 1H). MS APCI+ m/z 293 [MH]*1027084- * - 62 - * Η NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 4.20 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.70 (S, 1 H). MS APCI + m / z 293 [MH] *
Bereiding 13 5 5-Broom-2-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl) - pyridine ~(Ηύ CH3 10Preparation 13 5 5-Bromo-2- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine - (Ηύ CH 3 10
Het product van Bereiding 8 (2,41 g, 8,4 tnraol) en fosforoxychloride (7 ml) werden gecombineerd en verwarmd tot 110°C gedurende 4 uur. Het reactiemengsel werd onder 15 vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomên in ethylace-taat en water. Het mengsel werd geneutraliseerd door de toevoeging van 10%'ige natriumcarbonaatoplossing en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische fasen wer-20 den gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt . Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met ethylacetaat ter verschaffing van het titelproduct, 1,01 g, 45% opbrengst.The product of Preparation 8 (2.41 g, 8.4 tnraol) and phosphorus oxychloride (7 ml) were combined and heated to 110 ° C for 4 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate and water. The mixture was neutralized by the addition of 10% sodium carbonate solution and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate to provide the title product, 1.01 g, 45% yield.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,48 (s, 3H), 4,73 (s, 2H) , 25 8,01 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H). MS APCI+ m/z 272 [MH]+1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.48 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1 H). MS APCI + m / z 272 [MH] +
Bereiding 14 2-Chloor-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyridine 30 .—. n N==' ch3 35 De titelverbinding werd bereid door de methode vanPreparation 14 2-Chloro-5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine 30. n N = ch 3 The title compound was prepared by the method of
Bereiding 13 onder toepassing van het product van Berei 1027084- ♦ · - 63 - ding 9 ter verschaffing van 7,93 g, 40% opbrengst, van de titelverbinding in de vorm van een roestbruine vaste stof.Preparation 13 using the product of Preparation 1027084 to provide 7.93 g, 40% yield, of the title compound in the form of a rust-brown solid.
aH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,52 (s, 3H), 4,74 (s, 2H) , 7,50 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H). Microanalyse: 5 C9H8C1N302 vereist: C 47,91; H 3,57; N 18,62; gevonden: C 47,75; H 3,50, N 18,46. MS APCI+ m/z 226 [MH]4.1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.52 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.06 ( d, 1 H). Microanalysis: C 9 H 8 ClN 3 O 2 requires: C 47.91; H, 3.57; N, 18.62; Found: C, 47.75; H 3.50, N 18.46. MS APCI + m / z 226 [MH] 4.
Bereiding 15 2-Chloor-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyrazine 10 r\Preparation 15 2-Chloro-5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine 10%
Cl—(' ')—? (l V=/ o^.o.cHaCl— ("") -? (1 V = / o ^ .o.cHa
De titelverbinding werd bereid door de methode van 15 Bereiding 13 onder toepassing van het product van Bereiding 10. 1,38 g, 38% opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een lichtbruine vaste stof.The title compound was prepared by the method of Preparation 13 using the product of Preparation 10. 1.38 g, 38% yield, of the desired product was produced in the form of a light brown solid.
aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,52 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 20 8,75 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) MS APCI+ m/z 227 [MH]+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) MS APCI + m / z 227 [MH] +
Bereiding 16Preparation 16
2-Chloor-5-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyrazine 25 C,“<r>-</ X2-Chloro-5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine 25 C, "<r> - </ X
N °^ch3N ° ^ ch3
De titelverbinding werd bereid door de methode van Bereiding 13 onder toepassing van het product van Berei-30 ding 11. 30 g, 35%, van het gewenste product werd geproduceerd, in de vorm van een bruine vaste stof.The title compound was prepared by the method of Preparation 13 using the product of Preparation 11. 30 g, 35%, of the desired product was produced in the form of a brown solid.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 2,68 (s, 3H) , 8,71 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) MS APCI+ m/z 197 [MH]+ 35 Bereiding 17 5-Broom-2-(5-chloormethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyridine 1027084-i * t - 64 -1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6: 2.68 (s, 3H), 8.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H) MS APCI + m / z 197 [MH] + 35 Preparation 17 5 - Bromo-2- (5-chloromethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine 1027084-64 -
Br—(( yni \=N 0'AN^C' 5 De titelverbinding werd bereid door de methode vanBr - ((yni \ = N 0'AN ^ C ') The title compound was prepared by the method of
Bereiding 13 onder toepassing van het product van Bereiding 12. 2,3 g, 57% opbrengst, van het gewenste product werd verkregen in de vorm van een gebroken-witte vaste stof.Preparation 13 using the product of Preparation 12. 2.3 g, 57% yield, of the desired product was obtained in the form of an off-white solid.
10 XH NMR <DMSO-D6, 400 MHz) δ: 4,80 (s, 2H) , 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) . MS APCI+ m/z 276 [MH]+10 X H NMR ≤ DMSO-D6, 400 MHz) δ: 4.80 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). MS APCI + m / z 276 [MH] +
Bereiding 18 5-Broom-2-[5-(methoxymethyl)^4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine 15 XV0‘CH’Preparation 18 5-Bromo-2- [5- (methoxymethyl) -4- 4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine 15 XV0 CH
(O(O
20 V20 V
°-ch3° -ch3
Het product van Bereiding 13 (1,01 g, 3,74 mmol), 5-25 amino-2-methoxypyridine (1,40 g, 11,3 mmol) en p-tolueen-sulfonzuur-monohydraat (50 mg, 0,37 mmol) werden opgelost in xyleen (25 ml) en het reactiemengsel werd verwarmd tot 150°C gedurende 23 uur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolom-30 chromatografie op silicagel onder elueren met dichloor- methaan/ methanol 100:0 tot 90:10 ter verschaffing van het titelproduct, 1,0 g, 72% opbrengst, in de vorm van een purperkleurige gom.The product of Preparation 13 (1.01 g, 3.74 mmol), 5-25 amino-2-methoxypyridine (1.40 g, 11.3 mmol) and p-toluene sulfonic acid monohydrate (50 mg, 0, 37 mmol) were dissolved in xylene (25 ml) and the reaction mixture was heated to 150 ° C for 23 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 0 to 90:10 to give the title product, 1.0 g, 72% yield, in the shape of a purple gum.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 3,32 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 35 4,46 (S, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (S, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
MS ES+ m/z 398 [MH]+ t027084- 4 * - 65 -MS ES + m / z 398 [MH] + t027084-4 * 65
Bereiding 19 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl[l,3,4]-oxadiazool-2-yl)-pyridine 5 . CH3 7Λ=/ N=/ o-^o^ 10 De chloorverbinding van Bereiding 14 (500 rag, 2,22 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (361 mg, 2,65 mmol) , het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg, kat.) en ce-siumcarbonaat (2,16 g, 6,66 mmol) werden opgelost in 1,4-dioxan (10 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur onder te- 15 rugvloeiing verwarmd. Extra palladiumcomplex (10 mg) werd j toegevoegd en het reactiemengsel werd nog 1 uur onder te-rugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomen in ethylacetaat en water. De fasen werden gescheiden en de ethylacetaatfase 20 werd gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven magnesium-sulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct, 690 mg in kwantitatieve opbrengst.Preparation 19 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine 5. CH3 7 = / N = / o- ^ o ^ 10 The chloro compound of Preparation 14 (500 rag, 2.22 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (361 mg, 2.65 mmol), the palladium complex of Preparation 3 (10 mg, cat.) And cesium carbonate (2.16 g, 6.66 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (10 ml) and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. Additional palladium complex (10 mg) was added and the reaction mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate and water. The phases were separated and the ethyl acetate phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give the title product, 690 mg in quantitative yield.
MS APCI+ m/z 300 [MH]*MS APCI + m / z 300 [MH] *
Bereiding 20 25 2-(2,3-Dimethyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]- oxadiazool-2-yl)-pyridine h3c ^ch3 w--0—(1 ',n ' Nv==/ N=/ 30 ch3Preparation 20 2- (2,3-Dimethyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine h3c ^ ch3 w - 0 - (1 ', n 'Nv == / N = / 30 ch3
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboronzuur (399 mg, 1,2 eq) en het product van Bereiding 14 (500 mg, 35 2/22 mmol). 712 mg, kwantitatieve opbrengst, van het ge wenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 19 using 2,3-dimethylphenylboronic acid (399 mg, 1.2 eq) and the product of Preparation 14 (500 mg, 2/22 mmol). 712 mg, quantitative yield, of the desired product was produced.
MS APCI+ m/z 296 [MH]* 1027084*MS APCI + m / z 296 [MH] * 1027084 *
JJ
i t I ' · - 66 -i t I '· - 66 -
Bereiding 21 2-(2,3-Dimethyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl-[l,3,4]-oxadiazool-2-yl)-pyrazinePreparation 21 2- (2,3-Dimethyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine
HgC CHjHgC CHj
5 O5 O
-/ N=/ CH3- / N = / CH3
Het titelproduct werd bereid door de methode van Be-10 reiding 19 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 15. 466 mg, kwantitatieve opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd .The title product was prepared by the method of Preparation 19 using 2,3-dimethylphenylboronic acid and the chlorine compound of Preparation 15. 466 mg, quantitative yield, of the desired product was produced.
TE NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 15 3,52 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,23-7,37 (m, 3H), 8,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H) MS APCI+ m/z 297[MH]+TE NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.23 -7.37 (m, 3H), 8.84 (s, 1H), 9.54 (s, 1H) MS APCI + m / z 297 [MH] +
Bereiding 22 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl-20 [1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyrazine C(43Preparation 22 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl-20 [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine C (43
N=/ 0^S^0VN = / 0 ^ S ^ 0V
CH3 25CH3 25
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 4-fluor-2-methyl-fenyl-boronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 15. 450 mg, 97%, van het gewenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 19 using 4-fluoro-2-methyl-phenylboronic acid and the chlorine compound of Preparation 15. 450 mg, 97%, of the desired product was produced.
30 MS APCI+ rn/z 301 [MH] +MS APCI + rn / z 301 [MH] +
Bereiding 23 2-(2,3-Dimethyl-fenyl)-5-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazool- 2-yl) -pyrazirte Hsc. CH3 1027084- 67 - t tPreparation 23 2- (2,3-Dimethyl-phenyl) -5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazirte Hsc. CH3 1027084-67 - t t
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 16. 404 mg, kwantitatieve opbrengst, van het gewenste product werd geprodu-5 ceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 19 using 2,3-dimethylphenylboronic acid and the chlorine compound of Preparation 16. 404 mg, quantitative yield, of the desired product was produced.
MS APCI+ m/z 267 [MH]+MS APCI + m / z 267 [MH] +
Bereiding 24 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-5-(5-methyl-[1,3,4]oxadia-zool-2-yl)-pyrazine 10 CHj ί-(3_(ΓΐΛ N=/ Λη, 15 Het titelproduct werd bereid door de methode vanPreparation 24 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine 10 CH 3 - (3 - (ΓΐΛ N =) / Λη, 15 The title product was prepared by the method of
Bereiding 19 onder toepassing van 4-fluor-2-methyl-fenyl-boronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 16. 377 mg, kwantitatieve opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd .Preparation 19 using 4-fluoro-2-methyl-phenylboronic acid and the chlorine compound of Preparation 16. 377 mg, quantitative yield, of the desired product was produced.
20 MS APCI+ m/z 271 [MH] +MS APCI + m / z 271 [MH] +
Bereiding 25 l-[5-(5-Broom-pyridine-2-yl)-[l,3,4]oxadiazool-2-yl-methyl]-pyrrolidine-(2S)-2-carbonzuuramide H2N 0Preparation 25 1- [5- (5-Bromo-pyridin-2-yl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl-methyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide N 2 N
De chloorverbinding van Bereiding 17 (500 mg, 1,82 30 mmol) en (S)-prolinamide (312 mg, 2,73 mmol) werden opgelost in acetonitrile (10 ml) en het mengsel werd behandeld met kaliumcarbonaat .'(503. mg, 3,64 mmol). Het reactiemeng-sel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 2 uur bij 50°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm inge- 35 dampt ën het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en de organische laag van het filtraat werd gewassen met water, im 10270843 t i - 68 - natriumhydroxideoplossing en zoutoplossing. De organische laag werd vervolgens onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct, 540 mg, 84% opbrengst.The chlorine compound of Preparation 17 (500 mg, 1.82 30 mmol) and (S) -prolinamide (312 mg, 2.73 mmol) were dissolved in acetonitrile (10 ml) and the mixture was treated with potassium carbonate (503). mg, 3.64 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The precipitate formed was filtered off and the organic layer of the filtrate was washed with water, sodium hydroxide solution and saline. The organic layer was then evaporated in vacuo to provide the title product, 540 mg, 84% yield.
1H NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 3H), 2,00 (m, 5 1H) , 2,60 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,00-7,20 (d, 2H), 8,10 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).1 H NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3 , 20 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 7.00-7.20 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8, 30 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
Bereiding 26 5-Broom-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-[1,3,4]oxadia-10 zool-2-yl)-pyridinePreparation 26 5-Bromo-2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl- [1,3,4] oxadia-10-zol-2-yl) -pyridine
Br—0^oA^nOBr — 0 ^ oA ^ nO
15 Pyrrolidine (324 mg, 0,38 ml, 4,56 mmol) werd toege voegd aan een geroerde oplossing van de chloorverbinding van Bereiding 17 (500 mg, 1,82 mmol) in acetonitrile (15 ml) op kamertemperatuur. Na 18 uur roeren werd het reac-tiemengsel onder vacuüm ingedampt en het residu werd opge-20 nomen in ethylacetaat (50 ml) en gewassen met 2M waterig natriumhydroxide, gevolgd door water, gevolgd door zoutoplossing. De organische fase werd gedroogd boven natrium-sulfaat, gefiltreerd én onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van 407 mg, 72% opbrengst, van de titelverbin-25 ding.Pyrrolidine (324 mg, 0.38 ml, 4.56 mmol) was added to a stirred solution of the chlorine compound of Preparation 17 (500 mg, 1.82 mmol) in acetonitrile (15 ml) at room temperature. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate (50 ml) and washed with 2M aqueous sodium hydroxide, followed by water, followed by saline. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to provide 407 mg, 72% yield, of the title compound.
αΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,90 (m, 4H) , 2,70 (m, 4H) , 4,00 ('s, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,80 (s, 1H) .αΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.90 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
Bereiding 27 1-[5-(5-Broom-pyridine-2-yl)-4-(6-methoxy-pyridine-3-30 yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrrolidine-(2 S)-2-car-bonzuur-amide N-N f^S | /=0 °'CH, 9”' 1027084- * * - 69 -Preparation 27 1- [5- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -4- (6-methoxy-pyridin-3-30 yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] - pyrrolidine (2 S) -2-carboxylic acid amide NN f ^ S | / = 0 ° "CH, 9", 1027084- * * - 69 -
Het product van Bereiding 25 (500 mg, 1,20 mmol) en 5-amino-2-methoxypyridine (224 mg, 1,81 mmol) werden opgelost in xyleen (15 ml) en de oplossing werd behandeld met katalytisch p-tolueensulfonzuur-monohydraat en 18 uur on-5 der terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomen in ethylace-taat en gewassen met water, 2M citroenzuuroplossing, 2M natriumhydroxideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door 10 kolomchromatografie op silicagel onder elueren met di- chloormethaan/methanol 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van het titelproduct, 252 mg, 46% opbrengst.The product of Preparation 25 (500 mg, 1.20 mmol) and 5-amino-2-methoxypyridine (224 mg, 1.81 mmol) were dissolved in xylene (15 mL) and the solution was treated with catalytic p-toluenesulfonic acid monohydrate and refluxed for 18 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate and washed with water, 2M citric acid solution, 2M sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 0 to 95: 5 to give the title product, 252 mg, 46% yield.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,90 (m,2H), 15 4,00 (s, 3H), 5,00 (S, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H)> 7,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d,1 H), 8,40 (s, 1H).X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.80 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20 ( m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.00 (S, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (d, 1H) > 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (s, 1H).
MS ES+ m/z 458 [MH]+MS ES + m / z 458 [MH] +
Bereiding 28 5-Broom-2-(((5-pyrrolidine-l-ylmethyl)-4-(6-methoxy-20 pyridine-3-yl))-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine 25 °CH3 412 mg, 77% opbrengst van de titelverbindirig werd bereid door de methode van Bereiding 27 onder toepassing van 30. het product van Bereiding 26.Preparation 28 5-Bromo-2 - (((5-pyrrolidin-1-ylmethyl) -4- (6-methoxy-pyridin-3-yl)) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl pyridine 25 ° CH 3 412 mg, 77% yield of the title compound was prepared by the method of Preparation 27 using 30. the product of Preparation 26.
MS ES+ m/z 417 [MH]+MS ES + m / z 417 [MH] +
Bereiding 29 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-benzonitrile 35 1027084¾ - 70 .-- » t h^ch3 ^ χΌΗ» fVB'° ch3 NC'^^CH, 5Preparation 29 3-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzonitrile 35 1027084¾ -70. ° ch3 NC, ^ CH, 5
Palladium(II)acetaat (224 mg, 5 mol%), kaliumacetaat (3,68 g, 61,2 mmol) en bis(pinacolato)diboor (5,4 g, 21,4 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van l-broom-4-cyaan-2-methylbenzeen (4,0 g, 20,4 mmol) in N,N-dimethyl-10 formamide (40 ml) en 18. uur verwarmd op 80°C. Na deze tijd werd het mengsel gekoeld en gefiltreerd door een kussen van Celite®, waarbij werd gewassen met ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing 15 van een bruine vaste stof. De vaste stof werd gezuiverd door tritureren in pentaan, filtreren en drogen ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een beige vaste stof (2,68 g, 54% opbrengst).Palladium (II) acetate (224 mg, 5 mol%), potassium acetate (3.68 g, 61.2 mmol) and bis (pinacolato) dibor (5.4 g, 21.4 mmol) were added to a solution of 1 -bromo-4-cyano-2-methylbenzene (4.0 g, 20.4 mmol) in N, N-dimethylformamide (40 ml) and heated at 80 ° C for 18 hours. After this time, the mixture was cooled and filtered through a pad of Celite®, washing with ethyl acetate and water. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a brown solid. The solid was purified by trituration in pentane, filtering and drying to give the title compound as a beige solid (2.68 g, 54% yield).
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,35 (S, 12H) , 2,55 (s, 20 3H) , 7,41-7,45 (m, 2H), 7,82 (d, 1H) . MS APCI+ m/z 261 [MNHJ +X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 1.35 (S, 12H), 2.55 (s, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.82 (d, 1H) . MS APCI + m / z 261 [MNH] +
Bereiding 30 2-Chloor~5-[4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-5-mëthyl-4H- [1,2,4]triazopl-3-yl]pyrazine 25 /Τ~Ά Ns.,Preparation 2 2-Chloro-5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4 H- [1,2,4] triazopl-3-yl] pyrazine 25 / Τ ~ Ά Ns. ,
Cl—\ ^IJCl— ^ ^
f ch3 o 30 HjC"0f ch3 O 30 HjC "0
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van de oxadiazoolverbinding van Bereiding 16 en 5-amino-2-methoxypyridine. 4,3 g, 44% 35 opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een beige vaste stof.The title product was prepared by the method of Preparation 18 using the oxadiazole compound of Preparation 16 and 5-amino-2-methoxypyridine. 4.3 g, 44% yield, of the desired product was produced in the form of a beige solid.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,36 (s, 3H) , 3,99 (S, 3H) , 1027084- ¢-1 .-,71- 6,86 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) , 9,23 (d, 1H).1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 6: 2.36 (s, 3H), 3.99 (S, 3H), 1027084-1, 71-6.86 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).
Bereiding 31 2-Chloor-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-5 yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]pyrazinePreparation 31 2-Chloro-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-5 yl) -4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine
Cl—\ HCl— \ H
\=/ A cHa 10 )\ = / A cHa 10)
VNVN
H3C"0H3C "0
Het titelproduct werd bereid door de methode van Be-15 reiding 18 onder toepassing van de oxadiazoolverbinding van Bereiding 15 én 5-amino-2-methoxypyridine. 10,5 g, 59% opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een beige vaste stof.The title product was prepared by the method of Be-15 preparation 18 using the oxadiazole compound of Preparation 15 and 5-amino-2-methoxypyridine. 10.5 g, 59% yield, of the desired product was produced in the form of a beige solid.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,33 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 20 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 9,25 (d, 1H). MS APCI+ m/z 333 [MH]+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.33 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.25 (d, 1H). MS APCI + m / z 333 [MH] +
Bereiding 32 2-(5-Fluor-2-methoxy-fenyl)-5-(5-methoxymethyl- [1,3,4]oxadiazool-2-yl)pyridine 25Preparation 32 2- (5-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) pyridine 25
H,CH, C
o /3-0—Λϊ F CHa 30o / 3-0 - F CHa 30
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 5-fluor-2 methoxy-fenyl-boronzuur (565 mg, 3,33mol) en de chloorverbinding van Bereiding 14 (500 mg, 2,22 mmol). 669 mg, 96% opbrengst van 35 het gewenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 19 using 5-fluoro-2 methoxy-phenylboronic acid (565 mg, 3.33 mol) and the chlorine compound of Preparation 14 (500 mg, 2.22 mmol). 669 mg, 96% yield of the desired product was produced.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,51 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 4,75 (s,2H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 1027084-X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 3.51 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.11 ( m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 1027084-
* I* I
- 72 - 8,11 (d, 1H) , 8,37 (dd, 1H), 9,34 (d, 1H).- 72 - 8.11 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.34 (d, 1H).
MS APCI+ m/z 316 [MH]*MS APCI + m / z 316 [MH] *
Bereiding 33Preparation 33
6-Chloor-nicotinezuur-N'-(2-chloor-acetyl)-hydrazide S6-Chloro-nicotinic acid N '- (2-chloro-acetyl) -hydrazide S
10 Chlooracetylchloride (2,8 ml, 34,9 ramol) werd drup pelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van 6-chloomicotinezuur-hydrazide (5 g, 29,1 mmól) en 4-methyl-morfoline (4,8 ml, 43,7 mmol) in dichloormethaan (100 ml) en de reactie werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur; Het 15 resulterende neerslag werd vervolgens afgefiltreerd, gesuspendeerd met dichloormethaan, opnieuw gefiltreerd, gewassen met dichloormethaan (x 3) en gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 57%, 4,1 g.Chloroacetyl chloride (2.8 ml, 34.9 ramol) was added dropwise to an ice-cooled solution of 6-chloomicotinic acid hydrazide (5 g, 29.1 mmole) and 4-methyl-morpholine (4.8 ml, 43, 7 mmol) in dichloromethane (100 ml) and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours; The resulting precipitate was then filtered off, suspended with dichloromethane, filtered again, washed with dichloromethane (x 3) and dried to give the title compound in the form of a beige solid in a yield of 57%, 4.1 g.
20 *Η NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 4,20 (S, 2H), 7,68 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,84 (m, 1H), 10,50 (s, 1H) , 10,83 (s, 1H) . MS APCI+ m/z 248/250 [MH]+20 * Η NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 4.20 (S, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.84 (m, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.83 (s, 1H). MS APCI + m / z 248/250 [MH] +
Bereiding 34 5- Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-N'-(2-chloor-acetyl)- 25 hydrazide C1_fw Vx 30Preparation 34 5- Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid N '- (2-chloro-acetyl) - 25 hydrazide C1 - Vw 30
Het titelproduct werd bereid uit het product van Bereiding 7 en chlooracetylchloride, onder toepassing van de methode van Bereiding 33, in de vorm van een vaste stof in een opbrengst van 37%.The title product was prepared from the product of Preparation 7 and chloroacetyl chloride, using the method of Preparation 33, in the form of a solid in a yield of 37%.
35 MS APCI+ m/z 249/251 [MH]+35 MS APCI + m / z 249/251 [MH] +
Bereiding 35 6- Chloor-nicotinezuur-N'-acetyl-hydrazide 7027084- ♦ » - 73 - c,_/VfVCN, N=/ (Th 5 De titelverbinding werd bereid uit 6-chloomicotine- zuur-hydrazide en acetylchloride, onder toepassing van de methode van Bereiding 33, in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 64%.Preparation 35 6-Chloro-nicotinic acid-N'-acetyl-hydrazide 7027084 - 73 - c, - / VfVCN, N = / (Th 5 The title compound was prepared from 6-chloomicotinic acid hydrazide and acetyl chloride, using from the method of Preparation 33, in the form of a white solid in a yield of 64%.
XH NMR (DMSO-D6< 400 MHz) δ: 1,91 (s, 3H), 7,68 (d, 10 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H),10,00 (s, 1H), 10,58 (S, .X H NMR (DMSO-D 6 <400 MHz) δ: 1.91 (s, 3 H), 7.68 (d, 10 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 10 .00 (s, 1H), 10.58 (S,.
1H). MS APCI+ m/z 214 [MH]+1H). MS APCI + m / z 214 [MH] +
Bereiding 36 6-Chloor-nicotinezuur-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ace-tyl]-hydrazide 15 _ o o.Preparation 36 6-Chloro-nicotinic acid N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -acetyl] hydrazide 15%.
N Η H '—ON Η H '—O
20 (2-Methoxy-ethoxy)-acetylchloride (2,13 g, 13,99 inmol) werd toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 6-chloomicotinezuur-hydrazide (2 g, 11,66 mmol) en N-me-thylmorfoline (1,92 ml, 17,49 mmol) in dichloormethaan (60 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertempe-25 ratuur. Het mengsel werd vervolgens behandeld met natrium-hydrogeencarbonaatoplossing en onder vacuüm ingedampt.20 (2-Methoxy-ethoxy) -acetyl chloride (2.13 g, 13.99 in mol) was added to an ice-cold solution of 6-chloomicotinic acid hydrazide (2 g, 11.66 mmol) and N-methyl morpholine (1 (92 ml, 17.49 mmol) in dichloromethane (60 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then treated with sodium hydrogen carbonate solution and evaporated in vacuo.
Het waterige residu werd geëxtraheerd met dichloormethaan (x 2) en de gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing en gedroogd boven natriumsul-30 faat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een bleekgeel residu. Het residu werd vervolgens 2 uur geroerd in diëthylether, gefiltreerd en gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof in een‘opbrengst van 51%, 1,7 g.The aqueous residue was extracted with dichloromethane (x 2) and the combined organic solutions were washed with brine and dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a pale yellow residue. The residue was then stirred in diethyl ether for 2 hours, filtered and dried to give the title compound as a pale yellow solid in a yield of 51%, 1.7 g.
35 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,46 (s, 3H) , 3,62 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H) , 8,82 (d, 1H) 9,28 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H). MS APCI+ 1027084-35 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.46 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.42 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H) 9.28 (br s, 1 H), 9.83 (br s, 1 H). MS APCI + 1027084-
·. J·. J
- 74 - m/z 288 [ΜΗ]+- 74 - m / z 288 [ΜΗ] +
Bereiding 37Preparation 37
6-Chloor-nicotinezuur-N'-(2-ethoxy-acetyl)-hydrazide 5 __ o O6-Chloro-nicotinic acid N '- (2-ethoxy-acetyl) -hydrazide 5% O
N Η H CHj (2-Ethoxy)-acetylchloride [{1,72 g, 13,99 mmol), 10 Tetr. Lett., 35, (39), 7269; 1994)] werd toegevoegd aan een ijskoude oplossingvan 6-chloornicotinezuur-hydrazide (2 g, 11,66 tnmol) en N-methylmorfoline (1,92 ml, 17,49 mmol) in dichloormethaan (60 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervol-15 gens gewassen met citroenzuur, natriumhydrogeencarbonaat-oplossing en zoutoplossing en het oplosmiddel werd onder verminderde druk ingedampt ter verschaffing van enig ti-telproduct in de vorm van een witte vaste stof, 880 mg. De gecombineerde waterige wasvloeistoffen werden geëxtraheerd 20 met ethylacetaat (x 2) en de gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een verdere opbrengst aan titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof, 1,6 g (totale opbrengst 83%).N Η H CH 3 (2-Ethoxy) acetyl chloride [{1.72 g, 13.99 mmol), 10 Tetr. Lett., 35, (39), 7269; 1994)] was added to an ice-cold solution of 6-chloronicotinic acid hydrazide (2 g, 11.66 tnmol) and N-methylmorpholine (1.92 ml, 17.49 mmol) in dichloromethane (60 ml) and the mixture was left for 18 hours stirred at room temperature. The mixture was then washed with citric acid, sodium hydrogen carbonate solution and brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure to provide some title product in the form of a white solid, 880 mg. The combined aqueous washings were extracted with ethyl acetate (x 2) and the combined organic solutions were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to provide a further yield of title compound as a pale yellow solid, 1.6 g (total yield) 83%).
25 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3H) , 3,55 (q, 2H) , 4,06 (S, 2H), 7,38 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H) 8,99 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1H). MS APCI+ m/z 258/260 [MH] +25 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.21 (t, 3H), 3.55 (q, 2H), 4.06 (S, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.99 (br s, 1 H), 9.15 (br s, 1 H). MS APCI + m / z 258/260 [MH] +
Bereidingen 38 tot 42 30 De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme ne formule, werden bereid door de methode van Bereiding 13 onder toepassing van het geëigende hydrazide (Bereidingen 33-37) en fosforoxychloride.Preparations 38 to 42 The following compounds, of the general formula below, were prepared by the method of Preparation 13 using the appropriate hydrazide (Preparations 33-37) and phosphorus oxychloride.
/r\ /?'« 35 α-Ο-Ot^R» N=i/ Ό 1027084-/ r \ /? '«35 α-Ο-Ot ^ R» N = i / Ό 1027084-
♦ I♦ I
- 75 - nr R2 _Y_Gegevens ___Opbr.- 75 - No. R2 _Y_Data ___Pub.
38 Cl CH *H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 4,80 55% (S, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H). MS APCI+ m/z _____ 230/232 [MH] *___ 39 Cl N ΧΗ NMR (CpCl3, 400 MHz) δ: 4,83 38% (s, 2H), 8,76 (s,lH), 9,36 (s, ____1H) . MS APCI+ m/z 231/233 [MH] *__ 40 H CH 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,66 77% (S, 3H), 7,51 (d, 1H), 8,31 (d, 1H) , 9,02 (s, 1H).38 Cl CH 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 4.80 55% (S, 2H), 7.52 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 9.08 (d, 1H) ). MS APCI + m / z _____ 230/232 [MH] * ___ 39 Cl N ΧΗ NMR (CpCl3, 400 MHz) δ: 4.83 38% (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.36 (s, ____1H). MS APCI + m / z 231/233 [MH] * 40 H CH 2 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.66 77% (S, 3H), 7.51 (d, 1H), 8.31 ( d, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
Microanalyse: C8H6C1N30.0,25HzO vereist: C 48,02; H 3,27; N 21,00; gevonden C 47,89; H 3,23, ________N 20,95._' ____ 41 CH *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,39 68% Q - (S, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H) , 3,78-3,80 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 7,52 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H). MS APCI+ m/z 270/272 [MH]+ *r·" 1 .............. .......... —' " 1 " ' » — » - 1 1 ..... 1 42 CH 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,28 75% (t, 3H) , 3,69 (q, 2H) , 4,77 (S, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).Microanalysis: C8 H6 ClN3 O0.25H2 O requires: C 48.32; H, 3.27; N, 21.00; found C, 47.89; H, 3.23; ________N, 20.95. 41 CH 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.39, 68% Q - (S, 3H), 3.59-3.61 (m, 2H ), 3.78-3.80 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 9.07 (d, 1H) . MS APCI + m / z 270/272 [MH] + * r · "1 .............. .......... - '" 1 "'» - » - 1 1 ... 1 42 CH 2 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.28 75% (t, 3H), 3.69 (q, 2H), 4.77 (S, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 9.07 (d, 1H).
__J_ IMS ES + m/z 262 [MNa] *__|__J_ IMS ES + m / z 262 [MNa] * __ |
Bereiding 42 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met pentaan/ethylacetaat, 100:0 tot 90:10.Preparation 42 was purified by column chromatography on silica gel, eluting with pentane / ethyl acetate, 100: 0 to 90:10.
5 Bereiding 43 2-Chloor~5-(5-[1,2,3]triazool-2-ylmethyl-[1,3,4]-oxadiazool-2-yl)-pyridinePreparation 43 2-Chloro-5- (5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine
/r-\ N/ r- \ N
10 1027084- < t - 76 - 1H-1,2,3-Triazool (264 mg, 3,85 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van de chloorverbinding van Bereiding 38 (800 mg, 3,5 mmol) en kaliumcarbonaat (1,4 g, 7 mmol) in N,N-dimethylformamide (15 ml) en het mengsel werd 18 uur 5 geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 10 gele vaste stof in een opbrengst van 71%, 650 mg.1027084 - <t - 76 - 1 H -1,2,3-Triazole (264 mg, 3.85 mmol) was added to a suspension of the chlorine compound of Preparation 38 (800 mg, 3.5 mmol) and potassium carbonate (1 , 4 g, 7 mmol) in N, N-dimethylformamide (15 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was then partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow solid in a yield of 71%, 650 mg .
*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 6,08 (s, 2H), 7,66 (d, 1H) , 7,80 (s, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,99 (d, 1H). MS APCI+ m/z 263 [MH) +* Η NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 6.08 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.99 (d, 1 H). MS APCI + m / z 263 [MH) +
Bereidingen 44 tot 45 15 De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme ne formule, werden bereid uit het product van de Bereidingen 38 en 39 onder toepassing van de methode van Bereiding 43. . .Preparations 44 to 45 The following compounds, of the general formula below, were prepared from the product of Preparations 38 and 39 using the method of Preparation 43. .
r—Yr — Y
20 nr R2_’ Y Gegevens_Opbr.20 nr R2_ ’Y Data_Or.
44 N MS APCI+ m/z 264 [MH] + 40% /=1 V^ 45 CH XH NMR (CDC13> 400 MHz) δ: 2,34 82%44 N MS APCI + m / z 264 [MH] + 40% / = 1 V ^ 45 CH X H NMR (CDCl 3> 400 MHz) δ: 2.34 82%
H CH C
3 (S, 6H) , 3,78 (s, 2H) , 7,43 (d, H,C 1H) , 8,28 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H) |__J_I |MS APCI+ m/z 239/241 [MH] *__3 (S, 6H), 3.78 (s, 2H), 7.43 (d, H, C 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 9.01 (d, 1 H) | __J_I | MS APCI + m / z 239/241 [MH] * __
Bereidingen 46 tot 52 25 De volgende verbindingen, van de onderstaande formu le, werden bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van het geëigende oxadiazool (Bereidingen 14 en 40-45) en 5-amino-2-methoxypyridine.Preparations 46 to 52 The following compounds, of the formula below, were prepared by the method of Preparation 18 using the appropriate oxadiazole (Preparations 14 and 40-45) and 5-amino-2-methoxypyridine.
1027084- 1. t - 77 - 5 Cn H,C'° nr R2 Y_Gegevens ____Opbr.1027084-1. T - 77 - 5 C11 H, C11 ° R2 Y_Data ____Br.
46 CH XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,97 (s, 25% /=^ 3H), 5,75 (S, 2H), 6,78 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 1H) , 7,56 (S, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,30 (d, 1H) _____MS APCI+ m/z 369 [MH] +___ 47 N MS APCI+ m/z 370 [MH]+ 29% /="\ 48 CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,25 (s, 36% H3Cx 6H), 3,46 (S, 2H), 3,99 (s, 3H), H 6, 85 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (d, 1H) ______MS APCI+ m/z 345/347 [MH] * 49 OCH3 CH αΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,35 (S, 50% 3H), 3,99 (S, 3H), 4,48 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,35 (m, 1H) _____MS APCI+ m/z 332 [MH] * _ 50 H CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 33% (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,31 1_ I (d, 1H) MS APCI+ m/z 302/304 [MH] * f027084-46 CH X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.97 (s, 25% / = ^ 3 H), 5.75 (S, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.56 (S, 2 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.30 (d, 1 H) _____MS APCI + m / z 369 [MH] + 47 N MS APCI + m / z 370 [MH] + 29% / = "48 CH 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.25 (s, 36% H 3 Cl x 6 H), 3.46 (S, 2H), 3.99 (s, 3H), H 6.85 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.88 ( dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.34 (d, 1H) ______MS APCI + m / z 345/347 [MH] * 49 OCH3 CH1 NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.35 (S, 50% 3 H), 3.99 (S, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H) , 7.88 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.35 (m, 1H) _____MS APCI + m / z 332 [MH] * 50 H CH 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ : 2.38 33% (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.88 ( dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.31 1 (d, 1H) MS APCI + m / z 302/304 [MH] * f027084-
< I<I
- 78 - 51 CH XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,33 (s, 62% 3H) , 3,48 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,99 (s. 3H) , 4,60 (s, 2H) , 6,86 V (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).78 - 51 CH X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.33 (s, 62% 3H), 3.48 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.99 (s. 3 H), 4.60 (s, 2 H), 6.86 V (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 8 , 09 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
____MS APCI+ m/z 376/378 [MH] *__ 52 CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H) , 3,50 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H) , ' 4,52 (S, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,1 1 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).____MS APCI + m / z 376/378 [MH] * 52 CH 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.14 (t, 3H), 3.50 (q, 2H), 4.00 (s, 3H 4.52 (S, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 11 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
____MS APCI+ m/z 346 [MH] * _;_______MS APCI + m / z 346 [MH] * _; ___
Bereiding 46 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met ethylacetaat/pentaan, 25:75 tot 50:50 tot 75:25.Preparation 46 was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / pentane, 25:75 to 50:50 to 75:25.
Bereiding 48 werd gezuiverd door kolomchromatografie 5 op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/ 0,88 ammoniak, 99:1:0,1 tot 97:3:0,1, gevolgd door tritu-ratie met diëthylether.Preparation 48 was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia, 99: 1: 0.1 to 97: 3: 0.1, followed by trituration with diethyl ether.
Bereiding 49 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met ethylacetaat/pentaan, 10 10:90 tot 100:0, gevolgd door trituratie met diëthylether.Preparation 49 was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / pentane, 10:90 to 100: 0, followed by trituration with diethyl ether.
Bereiding 50 werd gezuiverd door herkristallisatie uit ethylacetaat.Preparation 50 was purified by recrystallization from ethyl acetate.
Bereiding 51 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/ 15 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 99:1:0,1.Preparation 51 was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia, 100: 0: 0 to 99: 1: 0.1.
Bereiding 53 4-Broom-2,3 -dimethyl-pyridine-1-oxidePreparation 53 4-Bromo-2,3-dimethyl-pyridine-1-oxide
Br 20 flT^3 f CH3 0‘ 1027084- < - 79 -Br 20 flT ^ 3 f CH3 0 "1027084- <- 79 -
Een mengsel van 2,3-dimethyl-4-nitropyridine-N-oxide (5 g, 29,7 mmol) en waterstofbromide (30 gew.% in azijnzuur, 100 ml) werd 48 uur verwarmd op 100°C. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd, waarbij werd doorgespoeld met 5 2M natriumhydroxide en het filtraat werd geëxtraheerd met dichloormethaan (x 3). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder 10 elueren met ethylacetaat/péntaan, 50:50, ter verschaffing van het titelproduct in de vorm van een bleekgele vaste stof.A mixture of 2,3-dimethyl-4-nitropyridine N-oxide (5 g, 29.7 mmol) and hydrogen bromide (30 wt% in acetic acid, 100 mL) was heated at 100 ° C for 48 hours. The mixture was then filtered, flushing with 2 M sodium hydroxide and the filtrate extracted with dichloromethane (x 3). The combined organic solutions were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / penane, 50:50, to provide the title product as a pale yellow solid.
*Η NMR (CDCi3, 400 MHz) δ: 2,44 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 7,30 (d, 1H), 8,01 (d, 1H). MS APCI+ m/z 202/204 [MH] + 15 Bereiding 54 4-(2,3-Dimethyl-l-oxy-pyridine-4-yl)-benzoëzuur-methylester 20* Η NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 8.01 (d, 1H). MS APCI + m / z 202/204 [MH] + 15 Preparation 54 4- (2,3-Dimethyl-1-oxy-pyridin-4-yl) -benzoic acid methyl ester 20
-'N<s JL-'N <s JL
° CH3 25 Een mengsel veui het product van Bereiding 53 (765 mg, 3,78 mmol), 4-methoxycarbonylfenylboronzuur (750 mg, 4,16 mmol), cesiumcarbonaat (3,7 g, 11,34 mmol) en het product van Bereiding 3 (50 mg, kat.) in 1,4-dioxan (20 ml) werd 3 uur verwarmd op 110°C. Het mengsel werd vervolgens verdeeld 30 tussen ethylacetaat en water en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd door dichloormethaan (x 3). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een donkergele vaste 35 stof. Deze vaste stof werd getritureerd met diëthylether ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof in een opbrengst van 87%.° CH 3 A mixture of the product of Preparation 53 (765 mg, 3.78 mmol), 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (750 mg, 4.16 mmol), cesium carbonate (3.7 g, 11.34 mmol) and the product of Preparation 3 (50 mg, cat.) In 1,4-dioxane (20 ml) was heated at 110 ° C for 3 hours. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water and the aqueous layer was separated and extracted by dichloromethane (x 3). The combined organic solutions were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a dark yellow solid. This solid was triturated with diethyl ether to provide the title compound in the form of a pale brown solid in a yield of 87%.
10270843 4 - * - 80 - ' *Η NMR (CDC13/ 400 MHz) δ: 2,24 (S, 3H) , 2,60 (S, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,02 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 8,12 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H). MS APCI+ m/z 258 [MH]+10270843 4 - * - 80 - * * Η NMR (CDCl3 / 400 MHz) δ: 2.24 (S, 3H), 2.60 (S, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.02 ( d, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 8.12 (m, 2 H), 8.22 (d, 1 H). MS APCI + m / z 258 [MH] +
Bereiding 55 5 4-(2,3-Dimethyl-l-oxy-pyridine-4-yl)-benzoëzüur-hy- drazidePreparation 55 5 4- (2,3-Dimethyl-1-oxy-pyridin-4-yl) -benzoic acid hydrazide
PP
io ~4. i J CH, ch3io ~ 4. J, CH, ch3
Een mengsel van het product van Bereiding 54 (850 mg, 15 3,3 mmol) en hydrazine-monohydraat (482 μΐ, 9,9 mmol) in methanol (15 ml) werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Een verdere hoeveelheid hydrazine-monohydraat (482 μΐ, 9,9 mmol) werd vervolgens aan het reactiemengsel toegevoegd en het verwarmen wordt 18 uur voortgezet. Het mengsel werd 20 vervolgens gefiltreerd door Celite®, waarbij werd doorgespoeld met methanol en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een witte vaste stof. De vaste stof werd gesuspendeerd in ethylacetaat, afgefiltreerd, gewassen met diëthylether (x 2) en onder vacuüm gedroogd 25 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 94%, 800 mg.A mixture of the product of Preparation 54 (850 mg, 3.3 mmol) and hydrazine monohydrate (482 μΐ, 9.9 mmol) in methanol (15 mL) was heated under reflux for 3 hours. A further amount of hydrazine monohydrate (482 μΐ, 9.9 mmol) was then added to the reaction mixture and heating continued for 18 hours. The mixture was then filtered through Celite®, flushing with methanol and the filtrate evaporated in vacuo to provide a white solid. The solid was suspended in ethyl acetate, filtered, washed with diethyl ether (x 2) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid in a 94% yield, 800 mg.
*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,18 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,58 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 9,85 (s, 1H). MS APCI+ m/z 258 [MH]+ 30 Bereiding 56 1,1,1,2-Tetramethoxy-ethaan* H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.58 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 9.85 (s, 1H). MS APCI + m / z 258 [MH] + 30 Preparation 56 1,1,1,2-Tetramethoxyethane
H3CH3C
PP
H3C-0//~°s 3 0 o ch3 35 'ch3H 3 C-O 2 ~ 30 3 ch 3 35 3 ch 3
Methoxyacetonitrile (50,0 g, 704 mmol) werd opgelost 1027084- < « - 81 - in een mengsel van methanol (34 ml) en diëthylether (210 ml) en het mengsel werd gekoeld tot 0eC. Waterstofchloride-gas werd 20 min door de oplossing geborreld en het reac-tiemengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water-5 stófchloridegas werd vervolgens een tweede keer door het mengsel geborreld en men liet het 18 uur staan bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd en de resulterende witte vaste stof werd gewassen met diëthylether, . opgelost in methanol (340 ml) en 90 min geroerd. De oplos-10 sing werd vervolgens verdund met ether (370 ml), 6 uur onder terugvloeiing verwarmd en vervolgens liet men deze 18 uur staan bij kamertemperatuur. Additionele ether (200 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met 10%'ige natriumcarbonaatoplos-15 sing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct, 34,5 g.Methoxyacetonitrile (50.0 g, 704 mmol) was dissolved in a mixture of methanol (34 ml) and diethyl ether (210 ml) and the mixture was cooled to 0 ° C. Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 20 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water-5 chlorine gas was then bubbled through the mixture a second time and allowed to stand for 18 hours at room temperature. The mixture was filtered and the resulting white solid was washed with diethyl ether. dissolved in methanol (340 ml) and stirred for 90 minutes. The solution was then diluted with ether (370 ml), refluxed for 6 hours and then allowed to stand for 18 hours at room temperature. Additional ether (200 ml) was added and the mixture was filtered off. The filtrate was washed with 10% sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give the title product, 34.5 g.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,29 (s, 9H), 3,39 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H)1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.29 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.50 (s, 2H)
Bereiding 57 20 4-[4-(5-Methoxymethyl-[l,3,4)oxadiazool-2-yl)-fenyl]- 2,3-dimethyl-pyridine-1-oxidePreparation 57 20 4- [4- (5-Methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -phenyl] -2,3-dimethylpyridine-1-oxide
N—NN - N
25 o-«V\ ch3 30 p-Tolueensulfonzuur (20 mg, kat.) werd toegevoegd aan een mengsel van de producten van de Bereidingen 55 (400 mg, 1,56 mmol) en 56 (470 mg, 3,12 mmol) in methanol (8 ml) en het mengsel werd 10 uur onder terugvloeiing verwarmd . Het mengsel werd vervolgens behandeld met natrium-35 hydrogeencarbonaatoplossing en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (x 3). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, 1027084* * * - 82 - gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct in de vorm van een gele olie in een opbrengst van 25%, 122 mg.25 p-Toluenesulfonic acid (20 mg, cat.) Was added to a mixture of the products of Preparations 55 (400 mg, 1.56 mmol) and 56 (470 mg, 3.12 mmol) in methanol (8 ml) and the mixture was refluxed for 10 hours. The mixture was then treated with sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (x 3). The combined organic solutions were washed with brine, dried over sodium sulfate, and evaporated in vacuo to give the title product in the form of a yellow oil in a 25% yield, 122 mg.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,25 (S, 3H), 2,62 (s, 3H) , 5 3,52 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,41 (d, 2H) , 8.16 (d, 2H), 8,25 (d, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH] +1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.25 (S, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.25 (d, 1H). MS APCI + m / z 312 [MH] +
Bereiding 58 6-Chloor-pyridazine-3-carbonzuur-methylester ie .8..Preparation 58 6-Chloro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester ie .8.
λΧ , 15 Oxalylchloride (1,14 ml, 13,09 mmol), werd druppels gewijs toegevoegd aan een ijskoude suspensie van 6-chloor-pyridazine-3-carbonzuur [(1,9 g, 11,9 mmol), J. Het. Chem. 29 (6), 1583-92; 1992] in een mengsel van dichloormethaan (50 ml) en Ν,Ν-dimethylformamide (1 druppel) en het meng-20 sel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verdund met dichloormethaan (30 ml) en gekoeld tot 0°C. Methanol (485 μΐ, 11,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C. Natrium-25 hydrogeencarbonaatoplossing werd vervolgens aan het reac-tiemengsel toegevöegd en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (x 2). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm 30 ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 65%, 1,33 g.λΧ, Oxalyl chloride (1.14 ml, 13.09 mmol), was added dropwise to an ice-cold suspension of 6-chloro-pyridazine-3-carboxylic acid [(1.9 g, 11.9 mmol), J. . Chem. 29 (6), 1583-92; 1992] in a mixture of dichloromethane (50 ml) and Ν, Ν-dimethylformamide (1 drop) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue was diluted with dichloromethane (30 ml) and cooled to 0 ° C. Methanol (485 μΐ, 11.9 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Sodium hydrogen carbonate solution was then added to the reaction mixture and the aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (x 2). The combined organic solutions were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give the title compound as a white solid in a 65% yield, 1.33 g.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,09 (s, 3H) , 7,67 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H). MS APCI+ m/z 173 [MH]+ 35 Bereiding 59 6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridazine-3-carbonzuur-methylester 1027084- » * - 83 -X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 4.09 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). MS APCI + m / z 173 [MH] + 35 Preparation 59 6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester 1027084- * * - 83 -
OO
o F'^V^SS'CH3o F '^ V ^ SS'CH3
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 58 en 4-fluor-2-methylfenylboronzuur, onder toe-10 passing van de methode van Bereiding 54. Zuivering van het ruwe product door kolomchrqmatografie op silicagel, onder elueren met pentaan/ethylacetaat/methanol, 75:25:1 tot 50:50:1 verschafte het gewenste product in de vorm van een . beige vaste stof in een opbrengst van 16%. .The title compound was prepared from the product of Preparation 58 and 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid, using the method of Preparation 54. Purification of the crude product by column chromatography on silica gel, eluting with pentane / ethyl acetate / methanol, 75: 25: 1 to 50: 50: 1 provided the desired product in the form of a. beige solid in a yield of 16%. .
15 *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,44 (s, 3H), 4,11 (s, 3H) , 7,06 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).15 * 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.44 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7, 71 (d, 1H), 8.26 (d, 1H).
MS APCI+ m/z 247 [MH]+MS APCI + m / z 247 [MH] +
Bereiding 60 6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridazine-3-carbonzuur-20 hydrazide o fvVNH’ F >-< CH3Preparation 60 6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridazine-3-carboxylic acid-hydrazide or VNH "F> - <CH 3
Hydraziné-monohydraat (69 μΐ, 1,42 mmol) werd toege-30 voegd aan een suspensie van het product van Bereiding 59 (290 mg, 1,18 mmol) in methanol (5 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De resulterende neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een perzikkleurige vaste 35 stof in een opbrengst van 83%, 240 mg.Hydrazine monohydrate (69 μΐ, 1.42 mmol) was added to a suspension of the product of Preparation 59 (290 mg, 1.18 mmol) in methanol (5 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours . The resulting precipitate was filtered off and dried to give the title compound in the form of a peach-colored solid in a yield of 83%, 240 mg.
aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,42 (s, 3H) , 4,18 (br s, 2H), 7,06 (m,2H), 7,46 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,33 (d, f027084- - 84 - κ β 1Η) , 9,18 (br S, 1Η). MS APCI+ m/z 247 [ΜΗ] +1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3H), 4.18 (br s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.33 (d, f027084 - 84 - κ β 1Η), 9.18 (br S, 1Η). MS APCI + m / z 247 [ΜΗ] +
Bereiding 61 6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridazine-3-carbonzuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-hydrazide 5Preparation 61 6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridazine-3-carboxylic acid N '- (2-methoxy-acetyl) -hydrazide 5
OO
il N -CH,il N -CH,
10 JL10 JL
F CH3F CH3
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 60 en methoxyacetylchloride, onder toepassing 15 van de methode van Bereiding 8, in de vorm van een beige schuim in een opbrengst van 95%.The title compound was prepared from the product of Preparation 60 and methoxyacetyl chloride, using the method of Preparation 8, in the form of a beige foam in a yield of 95%.
ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,43 (S, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,14 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,80 (br S, 1H), 10,06 (br S, 1H) . MS APCI+ 20 m/z 319 [MH]+ΧΗ NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.43 (S, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 ( m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.80 (br S, 1 H), 10.06 (br S, 1 H). MS APCI + 20 m / z 319 [MH] +
Bereiding 62 3-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-6-(5-methoxymethyl[l,3,4]-oxadiazool-2-yl)pyridazine O—CH3 30 3Preparation 62 3- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -6- (5-methoxymethyl [1,3,4] oxadiazol-2-yl) pyridazine O-CH3 30 3
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 61 en fosforoxychloride, onder toepassing van de methode van Bereiding 13. Het ruwe product werd gezuiverd 35. door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol, 99:1 tot 98:2, ter verschaffing van de gewenste verbinding in de vorm van een beige vaste 1027084- - 85 - stof in een opbrengst van 15%.The title compound was prepared from the product of Preparation 61 and phosphorus oxychloride, using the method of Preparation 13. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol, 99: 1 to 98: 2, ter provision of the desired compound in the form of a beige solid 1027084 - 85 - in a yield of 15%.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,43 (S, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 4,80 (s, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H), 7,74 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H). MS APCI+ ta/z 301 [MH] + 5 Bereiding 63 5-Broom-pyrimidine-2-carbonitrile .1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.43 (S, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 ( m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H). MS APCI + ta / z 301 [MH] + 5 Preparation 63 5-Bromo-pyrimidine-2-carbonitrile.
JjJj
Een oplossing van 5-broom-2-chloorpyrimidine (10 g, 51,8 mmol) in dimethylsulfoxide (26 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van natriumcyanide (2,59 g, 51,8 mmol) en 15 triëthyleendiamine (1,2 g, 10,4 mmol) in dimethylsulfoxide (14 ml) en water (28 ml). Het resulterende mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens verdund met water (130 ml) en geëxtraheerd met di-ëthylether (3 x 150 ml) . De gecombineerde organische op-20 lossingen werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een bleekgele vaste stof. Herkristallisatie van de vaste stof uit heet di-chloormethaan verschafte het titelproduct in een opbrengst van 99%, 9,4 g.A solution of 5-bromo-2-chloropyrimidine (10 g, 51.8 mmol) in dimethyl sulfoxide (26 ml) was added to a mixture of sodium cyanide (2.59 g, 51.8 mmol) and triethylene diamine (1.2 g, 10.4 mmol) in dimethyl sulfoxide (14 ml) and water (28 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then diluted with water (130 ml) and extracted with diethyl ether (3 x 150 ml). The combined organic solutions were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a pale yellow solid. Recrystallization of the solid from hot dichloromethane provided the title product in a yield of 99%, 9.4 g.
25 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,84 (s, 2H) .25 X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 8.84 (s, 2H).
Bereiding 64 5 -Broom-pyrimidine- 2 -carbonzuurPreparation 64 5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid
Λ—N PΛ — N P
Br—\ ^^Br— \ ^^
30 ' \=n O-H30 '= n O-H
Een mengsel van natriumhydroxide (4,88 g, 120 mmol) en het product van Bereiding 63 (7,5 g, 40,8 mmol) in water (122 ml) werd l uur verwarmd op 60°C. Het mengsel werd 35 vervolgens aangezuurd met 1 M zoutzuur, geëxtraheerd met ethylacetaat en dichloormethaan en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van wat titelverbinding in de vorm van 1027084- « ► - 86 - een witte vaste stof, 300 mg. De waterige oplossing werd ook onder verminderde druk ingedampt en het residu werd geëxtraheerd in dichloormethaan/methanol, 90:10. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm 5 ingedampt ter verschaffing van verdere titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof, 5,5 g.A mixture of sodium hydroxide (4.88 g, 120 mmol) and the product of Preparation 63 (7.5 g, 40.8 mmol) in water (122 ml) was heated at 60 ° C for 1 hour. The mixture was then acidified with 1 M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and dichloromethane and evaporated in vacuo to give some title compound in the form of 1027084 - a white solid, 300 mg. The aqueous solution was also evaporated under reduced pressure and the residue was extracted in dichloromethane / methanol, 90:10. The precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to provide further title compound as a white solid, 5.5 g.
*H NMR (DMS0-De, 400 MHz) δ: 9,10 (s, 2H) , 13,8 (br s, 1H) . MS APCI+ m/z 203 [MH] +* H NMR (DMSO-De, 400 MHz) δ: 9.10 (s, 2H), 13.8 (br s, 1H). MS APCI + m / z 203 [MH] +
Bereiding 65 10 5-Broom-pyrimidine-2-carbonzuur-methylester *-Cnm° v=N 0-CH3 15Preparation 65 10 5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester * -Cnm ° v = N 0 -CH 3
Rokend zoutzuur werd geleid door een ijsgekoelde oplossing van het product van Bereiding 64 (5,5 g, 27 mmol) in methanol (50 ml) tot verzadiging. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en werd 18 uur geroerd. 20 Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgelost in dichloormethaan, gewassen met water en natriumhydrogeencarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 25 gele vaste stof in een opbrengst van 57%, 3,5 g.Fuming hydrochloric acid was passed through an ice-cooled solution of the product of Preparation 64 (5.5 g, 27 mmol) in methanol (50 mL) to saturation. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with water and sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give the title compound in the form of a yellow solid in a yield of 57% 3.5 g.
*Η NMR (CDC13,400 MHz) δ: 4,05 (s, 3H), 9,00 (s, 2H) . MS APCI+ m/z 218 [MH]+* Η NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.05 (s, 3H), 9.00 (s, 2H). MS APCI + m / z 218 [MH] +
Bereiding 66 5-Broom-pyrimidine-2-carbonzuur-hydrazide 30Preparation 66 5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid hydrazide 30
r.—N Pr. — N P
Br—\ ^—KBr— \ ^ —K
\=N N-NH2 35\ = N N-NH 2 35
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 65 en hydrazine-monohydraat, onder toepassing 1027084- • » - 87 - van de methode van Bereiding 6, in de vorm van een gele vaste stof in kwantitatieve opbrengst.The title compound was prepared from the product of Preparation 65 and hydrazine monohydrate, using 1027084 of the method of Preparation 6, in the form of a yellow solid in quantitative yield.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,20 (s, 2H) , 8,90 (m, 3H) . MS APCI+ m/z 217 [MH] + 5 Bereiding 67 5-Broom-pyrimidine-2-carbonzuur-N'-(2-methoxy-ace-tyl)-hydrazideX H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 4.20 (s, 2H), 8.90 (m, 3H). MS APCI + m / z 217 [MH] + 5 Preparation 67 5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid N '- (2-methoxy-acetyl) -hydrazide
λ—N .O Oλ — N. O O
10 Η K10 Η K
\=N N-N O-CH, Η H 3\ = N N-N O-CH, Η H 3
De titelverbinding werd bereid uit het product vanThe title compound was prepared from the product of
Bereiding 66 en methoxyacetylchloride, onder toepassing 15 van de methode van Bereiding 8, in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 45%.Preparation 66 and methoxyacetyl chloride, using the method of Preparation 8, in the form of a white solid in a yield of 45%.
1H NMR (DMS0-D6, 400MHz) δ: 3,32 (s, 3Ή), 3,98 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) , 10,02 (s, 1H) ,10,66 (s, 1H). MS APCI+ m/z 290 [MH]+ 20 Bereiding 68 5-Broom-2-(5-methoxymethyl-[1,3,4] oxadiazool-2-yl)-pyrimidine1 H NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 3.32 (s, 3Ή), 3.98 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 10.02 (s, 1H), 10.66 (s, 1 H). MS APCI + m / z 290 [MH] + Preparation 68 5-Bromo-2- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrimidine
N—NN - N
Jl · 25 ; °^CHsJ1 · 25; ° CHs
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 67, onder toepassing van de methode van Berei- 30 ding 13. Het ruwe product werd gezuiverd door kolomchroma-tografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/ methanol, 99,5:0,5 tot 99:1, ter verschaffing van dé gewenste verbinding in de vorm van een witte vaste stof. in een opbrengst van 45%.The title compound was prepared from the product of Preparation 67, using the method of Preparation 13. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol, 99.5: 0.5 to 99: 1 to provide the desired compound in the form of a white solid. in a yield of 45%.
35 aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,52 (s, 3H) , 4,78 (S, 2H) , . 9,02 (s, 2H). MS APCI+ m/z 271 [MH]+ 01027084 =35 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.52 (s, 3H), 4.78 (S, 2H),. 9.02 (s, 2H). MS APCI + m / z 271 [MH] + 01027084 =
* I* I
- 88 -- 88 -
Bereiding 69 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-2-(5-methoxymethyl[l,3,4)-oxadiazool-2-yl)pyrimidinePreparation 69 5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -2- (5-methoxymethyl [1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrimidine
N—NN - N
/Γ\~Α / o \ “'CH, ch3 10 Een oplossing van natriumcarbonaat (295 mg, 2,78 mmol) in water (3 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Bereiding 68 (376 mg, 1,39 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (320 mg, 2,08 mmol) en palla-diumtrifenylfosfine (48 mg, kat.) in 1,2-dimethoxyethaan 15 (3 ml) en het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing ver warmd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd, onder doorspoelen met water, ethylacetaat en dië-20 thylether en gedroogd ter verschaffing van de titelverbin-ding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 59%, 332 mg.CH, ch3. A solution of sodium carbonate (295 mg, 2.78 mmol) in water (3 ml) was added to a solution of the product of Preparation 68 (376 mg, 1). 39 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (320 mg, 2.08 mmol) and palladium triphenylphosphine (48 mg, cat.) In 1,2-dimethoxyethane (3 ml) and the mixture was refluxed for 2 hours far warmed up. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The resulting precipitate was filtered off, rinsed with water, ethyl acetate and diethyl ether and dried to give the title compound in the form of a beige solid in a yield of 59%, 332 mg.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,33 (S, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 4,81 (s, 2H), 7,09 (m, 2H) 7,25 (m, 1H), 8,90 (s, 2H). MS 25 APCI+ m/z 301 [MH]+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.33 (S, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.09 (m, 2H) 7.25 (m 1 H), 8.90 (s, 2 H). MS APCI + m / z 301 [MH] +
Bereiding 70 5-Broom-2-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyridine ,-0(1 B \=N 0^CH3Preparation 70 5-Bromo-2- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine, -0 (1 B \ = N 0 ^ CH 3)
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 6 en N,N-dimethylaceetamide-dimethylacetaal, on-35 der toepassing van de methode van Bereiding 4, in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 47%.The title compound was prepared from the product of Preparation 6 and N, N-dimethylacetamide-dimethylacetal, using the method of Preparation 4, in the form of a white solid in a 47% yield.
(H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 2,65 (s, 3H) , 8,01 (m, 1H) , 1027084- ? ► - 89 - 8,12 (m, 1H) , 8,80 (m, 1H) . MS APCI+ m/z 240/242 [MH] +(H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.65 (s, 3H), 8.01 (m, 1H), 1027084 - δ - 89 - 8.12 (m, 1H), 8.80 (m 1 H) MS APCI + m / z 240/242 [MH] +
Bereiding 71 3-[3-(5-Broom-pyridine-2-yl)-5-methyl-[l,2,4]-tria-zool-4-yl]-2,6-dimethoxy-pyridine 5Preparation 71 3- [3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-4-yl] -2,6-dimethoxy-pyridine 5
Br__/ W 11 ' N==^X^CH3Br __ / W 11, N == ^ X ^ CH 3
Cx °'ch* 10 HSC'° 3-Amino-2,6-dimethoxypyridine-monohydrochloride (2 g, 13 mmol) werd verdeeld tussen natriumcarbonaatoplossing en ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden, gewas-15 sen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de vrije base. De base werd vervolgens opgelost in xyleen (30 ml) en het product van Bereiding 70 (1,8 g, 7,5 mmol) en p-tolueen-sulfonzuur (50 mg, kat.) werden toegevoegd. Het resulte-20 rende mengsel werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd.C x 16 CH 10 HSC 3 3-Amino-2,6-dimethoxypyridine monohydrochloride (2 g, 13 mmol) was partitioned between sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to provide the free base. The base was then dissolved in xylene (30 mL) and the product of Preparation 70 (1.8 g, 7.5 mmol) and p-toluene sulfonic acid (50 mg, cat.) Were added. The resulting mixture was heated under reflux for 18 hours.
Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol 100:0 tot 98:2, ter verschaffing van het titelproduct in de vorm van een 25 purperen vaste stof in een opbrengst van 23%, 628 mg.The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 0 to 98: 2 to give the title product in the form of a purple solid in a yield of 23%, 628 mg.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,49 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,98 (S, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,37 (d, 1H). MS APCI+ m/z 377 [MH]+X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.49 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (S, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.45 ( d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H). MS APCI + m / z 377 [MH] +
Bereiding 72 30 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-2-(5-methyl-[i,3,4]oxa- diazool-2-yl)-pyridinePreparation 72 30 5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -2- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine
N—NN - N
jQjCr1^ ch3 1027084- - 90 -jQjCr1 ^ ch3 1027084 - 90 -
Een mengsel van het product van Bereiding 40 (545 mg, 2,79 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (643 mg, 4,18 mmol), cesiumcarbonaat (2,7 g, 8,29 mmol) en het product van Bereiding 3 (10 mg, kat.) in 1,4-dioxah (25 ml) werd 5 4 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite® en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof in kwantitatieve opbrengst.A mixture of the product of Preparation 40 (545 mg, 2.79 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (643 mg, 4.18 mmol), cesium carbonate (2.7 g, 8.29 mmol) and the product of Preparation 3 (10 mg, cat.) in 1,4-dioxah (25 ml) was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite® and evaporated in vacuo to provide the title compound as a pale yellow solid in quantitative yield.
10 XH NMR (CDC13< 400 MHz) 5: 2,40 (S, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 7,00 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,37 (d, 1H) 9,29 (d, 1H). MS APCI+ m/z 270 [MH]+10 X H NMR (CDCl 3 <400 MHz) 5: 2.40 (S, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H) 9.29 (d, 1 H). MS APCI + m / z 270 [MH] +
Bereidingen 73 tot 81Preparations 73 to 81
De volgende verbindingen van de onderstaande algemene 15 formule werden bereid in kwantitatieve opbrengst, door de methode van Bereiding 72, onder toepassing van het geëigende oxadiazool (Bereidingen 14-16) en boronzuur. Het voortschrijden van de reacties werd gevolgd door dlc-ana-lyse en de mengsels werden onder terugvloeiing verwarmd 20 tot alle uitgangsmaterialen waren verbruikt.The following compounds of the general formula below were prepared in quantitative yield, by the method of Preparation 72, using the appropriate oxadiazole (Preparations 14-16) and boronic acid. The progress of the reactions was followed by dl analysis and the mixtures were heated under reflux until all starting materials were used up.
N=^ 1027064- - 91 - nr R1__R2 Y_ Gegevens ___ 73 Η N 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (s, I JL 3H) , 7,217,34 (m, 3H) , 8,81 (d, CH, 'CH 1H) , 9,51 (d, 1H) . MS ES+ m/z 289 [MNa] + 74 Η N XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,46 (S, 3H) , 2,70 (S, 3H) , 7,06 (m, il ' 2H), 7,50 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,49 (d, 1H). MS ÈS+ m/z 293 _____.___[MNa] *_= _______ 75 OCH3 CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,41 fj^T^ (S, 3H), 3,52 (S, 3H), 4,75 (S, 2H) , 6,947,04 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,35_(dd, 1H). MS APCI+ m/z 300 _______________[MH] *, __ 76 OCH3 N XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,46 fY* (S, 3H), 3,53 (s, 3H) , 4,79 (S, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 8,84 (d, 1H), 9,51 (d, 1H). MS APCI+ m/z 301 [MH]+ 77 OCH3 N xH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 ff (d, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 9,06 (S, CH3 1H) , 9,40 (S, 1H) __________MS ES+ m/z 433 [MCs] *__ 78 CHa F OCH3 N 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,78 (S, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,80 (s, |j T 2H) , 7,01-7,18 (m, 2H) , 7,54-7,72 (m, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) MS ES+ m/z 449 [MCs]+ 1027084-N = ^ 1027064-91 - No. R1_R2 Y_ Data ___ 73 Η N 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.70 (s, 11, 3 H), 7.217.34 (m, 3 H), 8.81 (d, CH, CH 1 H), 9.51 (d, 1 H). MS ES + m / z 289 [MNa] + 74 Η N X H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.46 (S, 3H), 2.70 (S, 3H), 7.06 (m, il '2H ), 7.50 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.49 (d, 1 H). MS ε S + m / z 293 _____ .___ [MNa] * _ = _______ 75 OCH 3 CH 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.41 f 1 ^ T ^ (S, 3H), 3.52 (S, 3H) , 4.75 (S, 2H), 6.947.04 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.35 ( dd, 1 H). MS APCI + m / z 300 _______________ [MH] *, __ 76 OCH 3 N X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.46 fY * (S, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.79 ( S, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.51 (d, 1H). MS APCI + m / z 301 [MH] + 77 OCH 3 N x H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.40 ff (d, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.51 (s, 2H) , 7.23-7.30 (m, 3H), 9.06 (S, CH3 1H), 9.40 (S, 1H) __________MS ES + m / z 433 [MCs] * __ 78 CHa F OCH3 N 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.78 (S, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.80 (s, | j T 2H), 7.01-7.18 (m, 2H) , 7.54-7.72 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H) MS ES + m / z 449 [MCs] + 1027084-
* . I*. I
- 92 - 79 ^CHS OCH3 N XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,37 ? (s, 3H), 3,52 <s, 3H), 3,89 (S, 3H), 4,78 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,25 (τη, 1H), 7,77 (m, 1H) , 9,35 I (d, 1H), 9,49 (d, 1H).92 - 79 - CH 3 OCH 3 N X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.37? (s, 3H), 3.52 <s, 3H), 3.89 (S, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (τη, 1H) , 7.77 (m, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.49 (d, 1H).
CHCH
3 ___ MS ES+ m/z 445 [MCs]*___ 80 o-0"8 OCH3 N aH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,52 (S, 3H) , 3,91 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,77 (m, 1H) , 9,41 (d, 1H) , 9,50 jr (d, 1H) . MS ES+ m/z 461 [MCs] * 81 ' CH OCH3 N *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,39 (s, 3H) , 2,40 (S, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,79 (S, 2H), 7,03-7,41 (m, CH 2H), 8,86 (S, 1H), 9,52 (d, 1H).3 ___ MS ES + m / z 445 [MCs] * ___ 80 o -0 "8 OCH 3 N a H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.52 (S, 3H), 3.91 (s, 3H), 4 , 78 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 9.41 (d, 1H), 9.50 yr (d 1 H) MS ES + m / z 461 [MCs] * 81 'CH OCH 3 N * 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.39 (s, 3H), 2.40 (S, 3H), 3, 53 (s, 3H), 4.79 (S, 2H), 7.03-7.41 (m, CH 2 H), 8.86 (S, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
II 3 1 1 IMS ES+ m/z 429 [MCs]*_II 3 1 1 IMS ES + m / z 429 [MCs] * _
Bereiding 82Preparation 82
Methyl-(5-nitro-pyridine-2-ylj-amineMethyl (5-nitro-pyridin-2-yl) -amine
O- JOTO-JOT
5 N5 N
99
.NH.NH
H.CTH.CT
10 310 3
Methylaminegas werd geborreld door een geroerde oplossing van 2-chloor-5-nitropyridine (4 g, 25,2 tnmol) in dichloormethaan (60 ml), bij kamertemperatuur, tot verzadiging was opgetreden. Het resulterende gele neerslag werd 15 vervolgens afgefiltreerd, gewassen met dichloormethaan en gedroogd onder vacuüm ter verschaffing van de titelverbin-ding in de vorm van een gele vaste stof in een opbrengst van 80%, 3,07 g.Methylamine gas was bubbled through a stirred solution of 2-chloro-5-nitropyridine (4 g, 25.2 tmmol) in dichloromethane (60 ml), at room temperature, until saturation had occurred. The resulting yellow precipitate was then filtered off, washed with dichloromethane and dried under vacuum to provide the title compound in the form of a yellow solid in a yield of 80%, 3.07 g.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 3,05 (d, 3H) , 5,41 (bs, 20 1H), 6,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,03 (d, 1H). MSAPCI+ m/z 154 [MH]+ 1027084- - 93 -1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.05 (d, 3H), 5.41 (bs, 1H), 6.37 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9, 03 (d, 1 H). MSAPCI + m / z 154 [MH] + 1027084- 93
Bereiding 83 N*2*-Methyl-pyridine-2,5-diamine NH2Preparation 83 N * 2 * -Methylpyridine-2,5-diamine NH 2
5 rS5 rS
^.NH .^ .NH.
HaCHaC
1010
Het product van Bereiding 82 (3,0 g, .19,5 ramol) en 10% Pd/C (300 mg, kat.) werden 18 uur geroerd in ethanol (150 ml) onder 60 psi waterstofgas. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite® en het filtraat 15 werd onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het ti-telproduct in een opbrengst van 17%, 400 mg.The product of Preparation 82 (3.0 g, 19.5 ramol) and 10% Pd / C (300 mg, cat.) Were stirred in ethanol (150 ml) under 60 psi of hydrogen gas for 18 hours. The reaction mixture was then filtered through Celite® and the filtrate was evaporated in vacuo to provide the title product in a yield of 17%, 400 mg.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,85 (S, 3H), 3,19 (s, 2H) , 4,11 (S, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H) .ΧΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) 6: 2.85 (S, 3H), 3.19 (s, 2H), 4.11 (S, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.97 ( dd, 1H), 7.69 (d, 1H).
MS APCI+ m/z 269 [MNa]+ 20 Bereiding 84 4,6-Dichloor-nicotinezuur-methylesterMS APCI + m / z 269 [MNa] + 20 Preparation 84 4,6-dichloro-nicotinic acid methyl ester
Cl o XAo-CH3C10 XA0 -CH3
25 JL 'J25 JL
cr n 3-Pyridinecarbonzuur [{27 g, 160 mmol), J. Het. Chem, 20, 1363; 1983] werd in porties toegevoegd aan fosforoxy-chloride (180 ml) en het mengsel werd 7 uur onder terug-30. vloeiing verwarmd en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Hét mengsel werd vervolgens onder vacuüm ingedampt tot een laag volume en het residu werd afgeschrikt met water. Het waterige mengsel werd geneutraliseerd met natriumhydro-geencarbonaatoplossing en geëxtraheerd met chloroform (3 35 x 150 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titel- 1027084- - 94 - verbinding in de vorm van een rode olie in een opbrengst van 83%, 27,2 g.cr n 3-Pyridinecarboxylic acid [{27 g, 160 mmol), J. Het. Chem, 20, 1363; 1983] was added portionwise to phosphorus oxychloride (180 ml) and the mixture was returned to 7 for 30 hours. heated and stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was then evaporated in vacuo to a low volume and the residue was quenched with water. The aqueous mixture was neutralized with sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform (35 x 150 ml). The combined organic solutions were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give the title compound in the form of a red oil in a yield of 83%, 27.2 g.
XH NMR (CDCI3, 400 MHZ) 6: 3,96 (s, 3H) , 7,47 (S, 1H) , 8,85 (s, 1H). MS APCI+ m/z 206 [MH] + 5 Bereidingen 85 en 86X H NMR (CDCl3, 400 MHZ) 6: 3.96 (s, 3H), 7.47 (S, 1H), 8.85 (s, 1H). MS APCI + m / z 206 [MH] + 5 Preparations 85 and 86
Natriummethoxide (0,5 M in methanol, 48,6 ml, 24,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van Bereiding 84 (5,0 g, 24,3 mmol) in methanol (20 ml). Men liet het mengsel opwarmen 10 tot kamertemperatuur en roerde het 2 uur. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen water (50 ml) en chloroform (50 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met chloroform (2 x 75 ml) . De gecombineerde 15 organische oplossingen werden vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een oranje olie. De olie werd gezuiverd door kolom-chromatografie op silicagel, onder elueren met dichloorme-thaan (100%) ter verschaffing van het product van Berei-20 ding 85 in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 7,6%, 370 mg. Verder elueren met dichloorme-thaan isoleerde vervolgens het product van Bereiding 86 in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 27%, 1,32 g.Sodium methoxide (0.5 M in methanol, 48.6 ml, 24.3 mmol) was added dropwise to an ice-cold solution of the product of Preparation 84 (5.0 g, 24.3 mmol) in methanol (20 ml). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water (50 ml) and chloroform (50 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with chloroform (2 x 75 ml). The combined organic solutions were then dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give an orange oil. The oil was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane (100%) to give the product of Preparation 85 in the form of a white solid in a yield of 7.6%, 370 mg. Further eluting with dichloromethane then isolated the product of Preparation 86 in the form of a white solid in a yield of 27%, 1.32 g.
25 Bereiding 85 4 - Chloor-6-methoxy-nicot inezuur-methylesterPreparation 85 4 - Chloro-6-methoxy-nicotinic acid methyl ester
Cl OCl
Jl JL ^CH, yT 0 aH NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) , 6,81 (S, 1H), 8,71 (S, 1H). MS APCI+ m/z 202 [MH]+ 35 Bereiding 86 6-Chloor-4-methoxy-nicotinezuur-methylester 1027084k - 95 -HSC^ O .° ΛΛ0λ cr^tc 5 1H NMR (CDC13/ 400 MHz) δ: 3,87 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) ,J1, JL, CH, yT, O1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.81 (S, 1H), 8.71 (S, 1H). MS APCI + m / z 202 [MH] + 35 Preparation 86 6-Chloro-4-methoxy-nicotinic acid methyl ester 1027084k - 95 -HSC ^ 0.10 λλr 4 tc 5 1 H NMR (CDCl 3/400 MHz) δ: 3, 87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H),
6,90 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) . MS APCI+ m/z 202 [ΜΗ]V6.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). MS APCI + m / z 202 [ΜΗ] V
Bereiding 87 6-Chloor-4-methoxy-nicotinezuur-hydrazide 10Preparation 87 6-Chloro-4-methoxy-nicotinic acid hydrazide 10
H3CVH3CV
o o /NH2 ij Ύ N .o o / NH 2 ij N.
1515
Hydrazine-monohydraat (690 μΐ, 14,2 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product van Bereiding 86 (2,7 g, 13,4 inmol) in methanol (35 ml), gekoeld tot -5°C en het mengsel werd 3 uur geroerd. Het mengsel werd vervol-20 gens verwarmd tot kamertemperatuur en werd 18 uur geroerd. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd ter verschaffing van wat titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof, 990 mg. Dlc-analyse van het filtraat liet zien dat niet al het uitgangsmateriaal was verbruikt 25 en dus werd extra hydrazine-monohydraat (267 μΐ, 5,51 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 24 uur geroerd. Het resulterende neerslag werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verschaffing van een verdere opbrengst aan titelverbinding in de vorm van een gele vaste 30 stof, 832 mg.Hydrazine monohydrate (690 μΐ, 14.2 mmol) was added to a suspension of the product of Preparation 86 (2.7 g, 13.4 in mol) in methanol (35 ml), cooled to -5 ° C and the mixture was stirred for 3 hours. The mixture was then warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The resulting precipitate was filtered off and dried to give some title compound in the form of a white solid, 990 mg. TLC analysis of the filtrate showed that not all of the starting material had been consumed, and thus additional hydrazine monohydrate (267 μΐ, 5.51 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to provide a further yield of title compound in the form of a yellow solid, 832 mg.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,92 (s, 3H), 4,55 (bd, 2H), 7,29 (S, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,38 (m, 1H). MS APCI+ m/z 247 [MH)+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.92 (s, 3H), 4.55 (bd, 2H), 7.29 (S, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.38 ( m, 1 H). MS APCI + m / z 247 [MH) +
Bereiding 88 35 6-Chloor-4-methoxy-nicotinezuur-N'-(2-methoxy-ace- tyl)-hydrazide 10270843 - 96 - HSC^Preparation 88 35 6-Chloro-4-methoxy-nicotinic acid N '- (2-methoxy-acetyl) -hydrazide 10270843 - 96 - HSC
O OO O
^CH.^ CH.
fYY Y^° JL J o cr n 5fYY Y ^ ° JL J o cr n 5
Methoxyacetylchloride (733 μΐ, 8,02 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude suspensie van het product van Bereiding 87 (1,16 g, 5,73 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en triëthylamine (1,2 ml, 8,61 mmol) en het mengsel werd 10 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een bleekgele gom. De gom werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met 15 dichloormethaan/methanol, 100:0:0 tot 95:5, ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een helder glas in een opbrengst van 31%, 480 mg.Methoxyacetyl chloride (733 μΐ, 8.02 mmol) was added to an ice cold suspension of the product of Preparation 87 (1.16 g, 5.73 mmol) in dichloromethane (20 ml) and triethylamine (1.2 ml, 8.61 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was then washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a pale yellow gum. The gum was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol, 100: 0: 0 to 95: 5, to provide the title compound as a clear glass in a 31% yield, 480 mg.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,48 (s, 3H), 4,08 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H), 9,25 (d, 1H) , 20 9,99 (d, 1H). MS APCI+ m/z 274/276 [MH]+X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 9.03 ( s, 1 H), 9.25 (d, 1 H), 9.99 (d, 1 H). MS APCI + m / z 274/276 [MH] +
Bereiding 89 2-Chloor-4-methoxy-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxa-diazool-2-yl)-pyridine 25 *S> N-NvPreparation 89 2-Chloro-4-methoxy-5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxa-diazol-2-yl) -pyridine 25 * S> N-Nv
Cr^N^ 30 De titelverbinding werd bereid uit het product vanThe title compound was prepared from the product of
Bereiding 88 en fosforoxychloride, onder toepassing van de werkwijze van Bereiding 13, in de vorm van een gele olie, in kwantitatieve opbrengst.Preparation 88 and phosphorus oxychloride, using the method of Preparation 13, in the form of a yellow oil, in quantitative yield.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,49 (s, 3H), 4,04 (s, 3H) , 35 4,73 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). MS APCI+ m/z 256 [MH] + 1027084- - 97 -X H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5: 3.49 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1 H). MS APCI + m / z 256 [MH] + 1027084-97
Bereiding 90 2-Chloor-4-methoxy-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridinePreparation 90 2-Chloro-4-methoxy-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine
1 i'K1 i'K
o-ch3 vo-ch3 v
\ N\ N
10 /> H3c10 H3c
De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 Bereiding 89 en 5-amino-2-methoxypyridine, onder toepassing van de methode van Bereiding 18, in de vorm van een bleekgeel schuim, in een opbrengst van 29%.The title compound was prepared from the product of Preparation 89 and 5-amino-2-methoxypyridine, using the method of Preparation 18, in the form of a pale yellow foam, in a yield of 29%.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,37 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,93 (S, 3H) , 4,49 (s, 2H) , 6,76 (m, 2H) , 7,43 (dd, 1H)., 20 7,98 (d, 1H), 8,42 (S, 1H). MS APCI+ m/z 362 [MH]+X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.37 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.93 (S, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.76 ( m, 2H), 7.43 (dd, 1H)., 7.98 (d, 1H), 8.42 (S, 1H). MS APCI + m / z 362 [MH] +
Bereiding 91 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyrazine-2-carbonzuur-methylester ^CH3 25 jf ° F^^CH3 30 4-Fluor-2-methylfenylboronzuur (17,36 g, 112,7 mmol), cesiumcarbonaat (70,8 g, 216,8 mmol) en het product van Bereiding 3 (1,5 mg, 8,67 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 5-chloorpyrazine-2-methylcarboxylaat (15 g, 86,7 mmol) in 1,4-dioxan (2 1) en het mengsel wérd 2 uur 35 onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel wérd vervolgens gefiltreerd en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in een opbrengst van 99%, 1027084-Preparation 91 5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine-2-carboxylic acid methyl ester ^ CH3 25 ° F ^ ^ CH3 30 4-Fluoro-2-methylphenylboronic acid (17.36 g, 112.7 mmol) cesium carbonate (70.8 g, 216.8 mmol) and the product of Preparation 3 (1.5 mg, 8.67 mmol) were added to a solution of 5-chloropyrazine-2-methyl carboxylate (15 g, 86, 7 mmol) in 1,4-dioxane (2 L) and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was then filtered and evaporated in vacuo to give the title compound in 99% yield, 1027084-
» I"I
- 98 - 21,33 g.- 98 - 21.33 g.
*H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,40 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 7,05 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) .* H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.40 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
MS APCI+ m/z 247 [MH]+ 5 Bereiding 92 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyrazine-2-carbonzuur-hydrazide . ' .MS APCI + m / z 247 [MH] + 5 Preparation 92 5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide. ".
fNy^ ^fNy ^ ^
x° Hx ° H
Een mengsel van het product van Bereiding 91 (42,5 g, 15 172,8 mmol) en hydrazine-monohydraat (9,46 tnl, 207,3 mmol) in methanol (600 ml) werd 30 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, en het neerslag werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in 20 een opbrengst van 75%, 7,10 g.A mixture of the product of Preparation 91 (42.5 g, 172.8 mmol) and hydrazine monohydrate (9.46 tll, 207.3 mmol) in methanol (600 ml) was heated under reflux for 30 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, and the precipitate was filtered off and dried in vacuo to provide the title compound in a yield of 75%, 7.10 g.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,35 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,2 (S, 1H).1 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2.35 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.80 ( s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.2 (S, 1H).
Voorbeelden 1-4 25Examples 1-4
N"NN "N
a ó 30 O-CH,a ó 30 O-CH,
De broomverbinding van Bereiding 5 (100 mg, 0,29 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg, kat.), cesiumcarbonaat (440 mg, 1,35 mmol) en het geëigende bo-35 ronzuur (0,73 mmol) werden gesuspendeerd in 1,4-dioxan (5 ml) en het reactiemengsel werd 90 min verwarmd tot 120°<3. Extra 1,4-dioxan (4 ml) werd toegevoegd en het reactie- 1027084- -99-.The bromine compound of Preparation 5 (100 mg, 0.29 mmol), the palladium complex of Preparation 3 (10 mg, cat.), Cesium carbonate (440 mg, 1.35 mmol) and the appropriate boronic acid (0.73 mmol) ) were suspended in 1,4-dioxane (5 ml) and the reaction mixture was heated to 120 ° <3 for 90 minutes. Additional 1,4-dioxane (4 ml) was added and the reaction 1027084-99.
mengsel werd nog 4 uur verwarmd tot 100°C. Het reactiemeng-sel werd onder vacuüm gefiltreerd, waarbij werd doorgespoeld met dichloormethaan. Het filtraat werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromato-5 grafie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/me-thanol/0,88 ammoniak 95:5:0,5 ter verschaffing van het gewenste product.The mixture was heated to 100 ° C for a further 4 hours. The reaction mixture was filtered under vacuum, flushing with dichloromethane. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia 95: 5: 0.5 to provide the desired product.
nr R1_Gegevens _' _ Opbr.nr R1_Data _ '_ Rem.
1 MS ES+ m/z 390 [MH]+ 9%1 MS ES + m / z 390 [MH] + 9%
FF
11 .chs 2 *Η NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,01 (s, 10% CH3 3H) , 2,22 (S, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,75 <s, 3H) , 6,87 (d, 1H) , 7,02 [IJ (m, 4H) , 7,20 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 2H) ___ MS APCI + m/z 370 [MH] *__! 3 MS APCI+ m/z 370 [MH] + 36%11 .chs 2 * 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.01 (s, 10% CH 3 3H), 2.22 (S, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.75 <s (3H), 6.87 (d, 1H), 7.02 [IJ (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 2H) ___ MS APCI + m / z 370 [MH] * __! 3 MS APCI + m / z 370 [MH] + 36%
CHCH
<x 4 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,31 (S, 52% 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , H3C. A^J 7’, 02 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 7,34 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,57 (d, _|2H) . MS APCI + m/z 390 [MH] *__ 10<x 4 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.31 (S, 52% 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), H 3 C. A ^ J 7 ', O 2 (m, 3 H), 7.27 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.57 (d, _ | 2 H) . MS APCI + m / z 390 [MH] * 10
Voorbeeld 5 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine 1027084- « i - 100 - n-N o-ch.Example 5 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine 1027084 - n - 100 - nN o-ch.
I ys *I ys *
rw ^ssr^'Nrw ^ ssr ^ 'N
°-ch3° -ch3
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van het product van Bereiding 10 19 en 5-amino-2-methoxypyridine. 140 mg, 15% opbrengst van het gewenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 18 using the product of Preparation 10 19 and 5-amino-2-methoxypyridine. 140 mg, 15% yield of the desired product was produced.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,36 (s, 3H), 3,38 (S, 3H) , 4,01 (s, 3H), 4,51 (s,2H), 6,88 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,00 (dd, 15 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) . Microanalyse: C22H20FN5O2 vereist: C 65,18, H 4,97, N 17,27,- gevonden C 65,01, H 4,96, N 17,27. MS APCI+ m/z 406 [MH]+ΧΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) 6: 2.36 (s, 3H), 3.38 (S, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.88 ( d, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.00 (dd , 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H). Microanalysis: C 22 H 20 FN 5 O 2 requires: C 65.18, H 4.97, N 17.27, found C 65.01, H 4.96, N 17.27. MS APCI + m / z 406 [MH] +
Voorbeeld 6 2-(2,3-Dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-20 thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine jN^O-ch,Example 6 2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) - pyridine jN ^ O-ch,
?3 ί T L? 3 T T L
25 u V25 h V
°'-ch3° '-ch3
Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van het product van Bereiding 30 20 en 5-amino-2-methoxypyridine. 325 mg, 36% van het ge wenste product werd geproduceerd.The title product was prepared by the method of Preparation 18 using the product of Preparation 30 and 5-amino-2-methoxypyridine. 325 mg, 36% of the desired product was produced.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,21 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,38 (S, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,99 (dd, 35 1H) , 8,16 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) . Microanalyse: C23H23N502.X H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.38 (S, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.52 ( s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.99 (dd , 35 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H). Microanalysis: C23H23N502.
0,1H20 vereist; C 68,50, H 5,80, N 17,37; gevonden C 68,24, H 5,90, N 17,05. MS APCI+ m/z 402 [MH]+ 1027084- « * - 101 -0.1 H2 O required; C 68.50, H 5.80, N 17.37; found C 68.24, H 5.90, N 17.05. MS APCI + m / z 402 [MH] + 1027084- * * - 101 -
Voorbeeld 7 5-{4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(((5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl))-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine 5 ; |V“ch3Example 7 5- {4-Fluoro-2-methylphenyl) -2 - (((5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl)) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl pyridine 5; V 5 ch 3
°'CHSCHS
1010
De broomverbinding van Bereiding 18 (250 mg, 0,66 mmol), 2-methyl-4-fluorfenylboronzuur (235 mg, 1,53 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (1 0 mg, kat.) en cesiumcarbonaat (1,00 g, 3,07 mmol) werden toegevoegd aan 15 1,4-dioxan (15 ml) en het reactiemengsel werd 4 uur verwarmd tot 110°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel®, doorgëspoeld met dichloormethaan en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met 20 dichloormethaan/methanol 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van het titelproduct, 128 mg, 48% opbrengst, in de vorm van een bleekroze vaste stof.The bromine compound of Preparation 18 (250 mg, 0.66 mmol), 2-methyl-4-fluorophenylboronic acid (235 mg, 1.53 mmol), the palladium complex of Preparation 3 (10 mg, cat.) And cesium carbonate (1, 00 g, 3.07 mmol) were added to 1,4-dioxane (15 ml) and the reaction mixture was heated to 110 ° C for 4 hours. The reaction mixture was filtered through Arbocel®, flushed with dichloromethane and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 0 to 95: 5 to give the title product, 128 mg, 48% yield, as a pale pink solid.
XH NMR (DMS0-D6, 400 MHz) 5: 2,21 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,89 (S, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,09 25 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,94 (m,lH), 8,15 (m,lH), 8,23 (m,lH), 8,32 (m, 1H).X H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 5: 2.21 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.89 (S, 3H), 4.44 (s, 2H), 6, 94 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H).
MS APCI+ m/z 406 [MH]+MS APCI + m / z 406 [MH] +
Voorbeeld 8 5-(2,3-Dimethylfenyl)-2-[5-(methoxymethyl)-4-(6-30 methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine w—n o—ch, jj y J 3 ?Hi (Ti l 35 ^ °^ch3 1027084-Example 8 5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- [5- (methoxymethyl) -4- (6-30 methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine w -No-ch, yy y Y 3? Hi (Ti 1 35 ^ ° ^ ch 3 1027084-
t At A
- 102 -- 102 -
Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 7 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboron-zuur. 132 mg, 49% opbrengst, van het gewenste product werd bereid in de vorm van een bleekroze vaste stof.The title product was prepared by the method of Example 7 using 2,3-dimethylphenylboronic acid. 132 mg, 49% yield, of the desired product was prepared in the form of a pale pink solid.
5 XH NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,07 (s, 3H) , 2,38 (S, 3H), 3,17 (S, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,94 (rn, 1H), 7,04 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 8,15 (ra.-lH), 8,24 (m, 1H) , 8,28 (m, 1H) . MS APCI+ m/z 402 [MH]+ 10 Voorbeeld 9 l-t5-[5-(2,3-Dimethylfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrrolidine-(2S)-2-carbonzuuramide 15 H3C Phs m tpQ-jX"? 20 Ox CH35 X H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2.07 (s, 3 H), 2.38 (S, 3 H), 3.17 (S, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4 44 (s, 2H), 6.94 (rn, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.82 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.15 (ra-1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H). MS APCI + m / z 402 [MH] + 10 Example 9 1-5 - [5- (2,3-Dimethylphenyl) pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [ 1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide H3C Phs m tpQ-jX "? 20 Ox CH3
De broomverbinding van Bereiding 27 (125 mg, 0,27 mmol), 2,3-dimethylfenylboronzuur (61 mg, 0,41 mmol) en 25 het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg) werden opgelost in 1,2-dimethoxyethaan (4 ml) en de oplossing werd behandeld met natriumcarbonaat (58 mg, 0,55 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur onder terugvloeiing verwarmd en vervolgens onder vacuüm ingedampt. Het residu werd opgeno-30 men in ethylacetaat (25 ml) en gewassen met water (25 ml), 2M natriumhydroxideoplossing (25 ml) en zoutoplossing (25 ml). De oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door ko-lomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloor-35 methaan/methanol/0,88 ammoniak 100:0:0 cot 97:3:0,3 ter verschaffing van het titelproduct, 95 mg, opbrengst 72%.The bromine compound of Preparation 27 (125 mg, 0.27 mmol), 2,3-dimethylphenylboronic acid (61 mg, 0.41 mmol) and the palladium complex of Preparation 3 (10 mg) were dissolved in 1,2-dimethoxyethane (4 ml) and the solution was treated with sodium carbonate (58 mg, 0.55 mmol). The reaction mixture was heated under reflux for 1 hour and then evaporated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate (25 ml) and washed with water (25 ml), 2M sodium hydroxide solution (25 ml) and saline (25 ml). The solution was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia 100: 0: 0 to 97: 3: 0.3 to give the title product, 95 mg, yield 72%.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1027084- < . · - 103 - 2.10 (s, 3H) , 2,20 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,60 (τη, 1Η) , 3.20 (τη, 2Η) , 3,80 (τη, 2Η) , 4,00 (s, 3Η) , 5,00 (s, 1Η) , 6.80 (s, 1Η), 6,90 (d, 1Η), 7,00 (d, 1Η), 7,10 (d, 1Η), 7.20 (d, 1Η), 7,60 (d, 1Η), 7,70 (d, 1Η). 8,80 (s 1H), 5 8,20 (τη, 2H) . MS ES+ m/z 484 [MH]+X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1027084- <. · 103 - 2.10 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (τη, 1Η), 3.20 (τη, 2Η), 3.80 (τη , 2Η), 4.00 (s, 3Η), 5.00 (s, 1Η), 6.80 (s, 1Η), 6.90 (d, 1Η), 7.00 (d, 1Η), 7.10 (d, 1Η), 7.20 (d, 1Η), 7.60 (d, 1Η), 7.70 (d, 1Η). 8.80 (s 1H), 5.20 (τη, 2H). MS ES + m / z 484 [MH] +
Voorbeeld 10 5-(2,3-Dimethylfenyl)-2-(5-Pyrrolidine-l-ylmethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)pyridine vExample 10 5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- (5-Pyrrolidin-1-ylmethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) pyridine v
oVoV
15 CH3 80 mg, 38% opbrengst, van het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 9 onder toepassing van de broomverbinding van Bereiding 28.CH 3 80 mg, 38% yield, of the title product was prepared by the method of Example 9 using the bromine compound of Preparation 28.
20 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,80 (s, 4H) , 2,10 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,50 (s, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,00 (s,3H), 6.80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,70 (t, 2H), 8.10 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H). MS ES+ m/z 441 [MH] + 25 Voorbeeld 11 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine CH3 Λ λ r~ N N-w 30 f \_/—\ y—1 ^=7 ^=7 N-^\>Os / ch3 yj η30-ο1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.80 (s, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.70 (t, 2H), 8.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H). MS ES + m / z 441 [MH] + Example 11 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2 4] triazol-3-yl] -pyrazine CH3 r λ r ~ N Nw 30 f \ _ / - \ y-1 ^ = 7 ^ = 7 N - ^ \> Os / ch3 yj η30-ο
Het product van Bereiding 22 (450 mg, 1,50 mmol), p-tolueensulfonzuur-monohydraat (30 mg) en 5-amino-2-me- 35 1027084- * - 104 - thoxypyridine (205 mg, 1,65 mmol) werden toegevoegd aan xyleen (8 ml) en het reactiemengsel werd 18 uur verwarmd tot 145°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op 5 silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak 100:0:0 tot 99,5:0,5:0,05 tot 99:1:0,1 ter verschaffing van het titelproduct, 300 mg, 49% opbrengst, in de vorm van een groene vaste stof.The product of Preparation 22 (450 mg, 1.50 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (30 mg) and 5-amino-2-methoxypyridine (205 mg, 1.65 mmol) were added to xylene (8 ml) and the reaction mixture was heated to 145 ° C for 18 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia 100: 0: 0 to 99.5: 0.5: 0.05 to 99: 1: 0 1 to provide the title product, 300 mg, 49% yield, in the form of a green solid.
*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 10 3,99 (S, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,48 (S, 1H). MS APCI+ m/z 407 [MH] +* Η NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.99 (S, 3H), 4.50 (s, 2H), 6, 85 (d, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H) , 8.40 (s, 1H), 9.48 (S, 1H). MS APCI + m / z 407 [MH] +
Voorbeeld 12 2-(2,3-Dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-15 thoxypyridine-3-yl)-4H- [1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazineExample 12 2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyrazine
HgC CH3 ^J^0' CH, 20 3 y} h3c'° 25 42 mg, 7% opbrengst van het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 11, onder toepassing van het product van Bereiding 21.HgC CH 3 ^ J 2 O 4 CH 2 3 3} h 3 C 42 ° 42 mg, 7% yield of the title product was prepared by the method of Example 11, using the product of Preparation 21.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,23 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 30 7,19 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,49 (d, 1H). MS APCI+ m/z 403 [MH] +X H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.23 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 ( m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H) , 8.14 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.49 (d, 1H). MS APCI + m / z 403 [MH] +
Voorbeeld 13 2-(2,3-Dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-35 5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine 1027084- Λ . ' , - 3.05 - h3c CH3 .Example 13 2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -35-5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine 1027084 - Λ. 3.05 h3c CH3.
Ö-Y'V/'.V 'Ö-Y'V / '. V'
' ' ^1==/ N-'V"" ^ 1 == / N-'V
_f CH3 · 5 V ^_f CH3 · 5 V ^
5 V-N5 V-N
HjC'OHjC'O
Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 11 onder toepassing van het product van Berei-10 ding 23. 14 mg, 3%, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een witte vaste stof.The title product was prepared by the method of Example 11 using the product of Preparation 23. 14 mg, 3%, of the desired product was produced in the form of a white solid.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,22 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 8,0 g (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,49 (s, 15 1H). MS APCI+ m/z 373 [MH]+ΧΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.88 ( d, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 8.0 g (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.49 ( s, 15 1H). MS APCI + m / z 373 [MH] +
Voorbeeld 14 2- (4-Fluor-2-methylfenyl) -5- [4- (6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazineExample 14 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine
,CHS, CHS
20 _/20 _ /
F-A/lJSF-A / 1JS
y) 25 H3C-0y) H 3 C-O
De chloorverbinding van Bereiding 30 (800 mg, 2,60 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (470 mg, 3,12 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (5 mg) en cesiumcar-30. bonaat (2,50 g, 7,90 mmol) werden toegevoegd aan 1,4-di-oxan (80 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Het mengsel werd gefiltreerd door een filterbuis en vervolgens gefiltreerd door een kussen van silica onder elueren met dichloormethaan/methanol 96:4.The chlorine compound of Preparation 30 (800 mg, 2.60 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (470 mg, 3.12 mmol), the palladium complex of Preparation 3 (5 mg) and cesium car-30. bonate (2.50 g, 7.90 mmol) was added to 1,4-dioxane (80 ml) and the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The mixture was filtered through a filter tube and then filtered through a pad of silica eluting with dichloromethane / methanol 96: 4.
35 Het filtraat werd onder vacuüm ingedampt en gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van 1027084- « > - 106 - het titelproduct in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 66%, 646 mg.The filtrate was evaporated in vacuo and purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol 100: 0 to 95: 5 to afford 1027084 - the title product in the form of a white solid in a yield from 66%, 646 mg.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 2,39 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,38 (dd, 5 1H) , 7,54 (dd, 1H), 8,0 g (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,49 (d, 1H) . MS APCI + m/z 377 [MH]+X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.95- 7.03 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.0 g (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.49 (d, 1 H). MS APCI + m / z 377 [MH] +
Alternatieve methodeAlternative method
Dimethylaceetamide-dimethylacetaal (28 ml, 192,1 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product 10 van Bereiding 92 (31,5 g, 127,9 mmol) in ijsazijn (315 ml) en het mengsel werd 5 uur verwarmd op 60°C. 5-Amino-2-me-thoxy-pyridine (23,9 g, 192 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd nog 6 uur verwarmd op 100°C. Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur en onder vermin-15 derde druk ingedampt. Het residu werd opgenomen in di- chloormethaan (750 ml) en gewassen met verzadigde natrium-hydrogeencarbonaatoplossing (l 1). De organische oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Herkristallisatie van het residu uit hete aceton 20 verschafte vervolgens de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 31%, 14,81 g.Dimethylacetamide-dimethylacetal (28 ml, 192.1 mmol) was added to a suspension of the product of Preparation 92 (31.5 g, 127.9 mmol) in glacial acetic acid (315 ml) and the mixture was heated at 60 for 5 hours ° C. 5-Amino-2-methoxy-pyridine (23.9 g, 192 mmol) was added and the mixture was heated at 100 ° C for an additional 6 hours. The mixture was then cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in dichloromethane (750 ml) and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution (1 L). The organic solution was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from hot acetone then afforded the title compound in the form of a white solid in a yield of 31%, 14.81 g.
Voorbeeld 15 2-(4-Cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine 25Example 15 2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine 25
CHCH
nc-O^V^%n N“ J* ch3nc-O ^ V ^% n N “J * ch3
30 y-N30 y-N
H3C"°H3C "°
Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 14 onder toepassing van de chloorverbinding van 35 Bereiding 30 (200 mg, 0,66 mmol) en het product van Bereiding 29 (240 mg, 0,99 mmol). 68 mg, 27% opbrengst, van het titelproduct werd bereid in de vorm van een witte vaste 1027084’ * ) - 107 - stof.The title product was prepared by the method of Example 14 using the chlorine compound of Preparation 30 (200 mg, 0.66 mmol) and the product of Preparation 29 (240 mg, 0.99 mmol). 68 mg, 27% yield, of the title product was prepared in the form of a white solid 1027084 "*) - 107 substance.
*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 4,01 (S, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,57 (S, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,55 5 (d, 1H) . Microanalyse: C21H17N70.0,1H20 vereist: C 65,79, H 4,47,' N 25,57; gevonden C 65,23, H 4,48, N 25,09.* Η NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (S, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.50 -7.55 (m, 2H), 7.57 (S, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.55 5 (d, 1 H). Microanalysis: C21H17N70.0.1H2 O requires: C 65.79, H 4.47, N 25.57; found C 65.23, H 4.48, N 25.09.
MS APCI+ m/z 384 [MH]+MS APCI + m / z 384 [MH] +
Voorbeeld 16 2-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-10 yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazineExample 16 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-10 yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyrazine
FF
NN
N=/ ΛN = / Λ
15 P15 P
H3C OH3C O
7^n Η,0-°7 ^ n Η, 0- °
Het titelproduct werd bereid door de methode van 20 Voorbeeld 14 onder toepassing van de chloorverbinding van Bereiding 30 (200 mg, 0,66 mmol) en 5-fluor-2-methoxy-fenylboronzuur (168 mg, 0,99. mmol). 150 mg, 58% opbrengst, van het titelproduct werd bereid in de vorm van een roomkleurige vaste stof.The title product was prepared by the method of Example 14 using the chlorine compound of Preparation 30 (200 mg, 0.66 mmol) and 5-fluoro-2-methoxy-phenylboronic acid (168 mg, 0.99 mmol). 150 mg, 58% yield, of the title product was prepared in the form of a cream-colored solid.
25 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,37 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,46 (d, 1H).25 X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.93 (d, 1H) , 9.46 (d, 1 H).
Voorbeeld 17 30 2-(4-Cyaan-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine ch3 '-' N=/ N n^-Os 0ch3 H3C"0 1027084- < - 108 - tExample 17 2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyrazine ch3 '-' N = / N n ^ -Os 0ch3 H3C "0 1027084 - <- 108 - t
Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 14 onder toepassing van de chloorverbinding van Bereiding 31 (1,0 g, 3,0 inmol) en Bereiding 29 (1,02 g, 4,2 inmol) . 814 mg, 66% opbrengst van het gewenste product 5 werd bereid in de vorm van een bleekgele vaste stof.The title product was prepared by the method of Example 14 using the chlorine compound of Preparation 31 (1.0 g, 3.0 in mol) and Preparation 29 (1.02 g, 4.2 in mol). 814 mg, 66% yield of the desired product was prepared in the form of a pale yellow solid.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,35 (s, 3H), 3,15 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,65-7,90 (m, 4H). MS APCI+ m/z 414 (MH)+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.35 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.95 ( d, 1 H), 7.65-7.90 (m, 4 H). MS APCI + m / z 414 (MH) +
Voorbeeld 18 10 5-(4-Cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine CH3 /T~i N N-vK1 15 NcHQHCMi o 'ch3 h3C"0 20Example 18 5- (4-Cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyridine CH3 / T-N N N-v K1 15 NcHQHCMi o 'ch3 h3C "0 20
Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 7 onder toepassing van het product van Bereiding 29 (100 mg, 0,41 mmol) en de broomverbinding van Bereiding 18 (155 mg, 0,41 mmol). 67 mg, 39% opbrengst, van het ge- 25 wenste product werd bereid in de vorm van een witte vaste stof.The title product was prepared by the method of Example 7 using the product of Preparation 29 (100 mg, 0.41 mmol) and the bromine compound of Preparation 18 (155 mg, 0.41 mmol). 67 mg, 39% yield, of the desired product was prepared in the form of a white solid.
XE NMR (CDC13> 400 MHz) δ: 2,28 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,52-7,58 (m,2H), 7,62 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,11 (d, 30 1H) , 8,28 (dd, 1H) , 8,33 (1H, d) . Microanalyse: C23H20N6O2.X E NMR (CDCl 3> 400 MHz) δ: 2.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 ( d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.11 (d (30 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.33 (1 H, d). Microanalysis: C23H20N6O2.
0,5H20 vereist; C 66,55, H 5,02, N 19,94; gevonden C 66,02, H 4,90, N 19,83. MS APCI+ m/z 413 [MH]+0.5H20 required; C 66.55, H 5.02, N 19.94; found C 66.02, H 4.90, N 19.83. MS APCI + m / z 413 [MH] +
Voorbeeld 19 2-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6- 35 methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine 1027084- * > - 109 -Example 19 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] - pyridine 1027084- *> - 109 -
HaCHaC
OO
N=/ )*Vov F -5/ ch3 5 4)N = /) * For F -5 / ch3 5 4)
V-NV-N
H3C-0H3C-0
De titelverbinding werd bereid onder toepassing van 10 de methode van Voorbeeld 11, onder toepassing van de oxa-diazoolverbinding van Bereiding 32 en 5-amino-2-methoxy-pyridine, in de vorm van een bleekgroene vaste stof (325 mg, 30%) --¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,36 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 15 3,98 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,06 (m, 1H) , 7,54 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,60 (d, 1H). MS APCI+ m/z 422 [MH]+The title compound was prepared using the method of Example 11, using the oxadiazole compound of Preparation 32 and 5-amino-2-methoxy-pyridine, in the form of a pale green solid (325 mg, 30%) - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6 87 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.96-8, 00 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.60 (d, 1H). MS APCI + m / z 422 [MH] +
Voorbeelden 20-22Examples 20-22
De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme-20 ne formule, werden bereid door de methode van de Voorbeelden .1-4 onder toepassing van de producten van de Bereidingen 46 of 47 en het geëigende boronzuur. De ruwe verbindingen werden eerst gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met ethylacetaat/methanol/0,88 25 ammoniak, 100:0:0 tot 99:1:0,1 tot 95:5:0,5, gevolgd door zuivering door HPLC onder toepassing van een Phenomenex Luna C18 systeem, onder elueren met water/acetonitrile/ trifluorazijnzuur (5:95:0,1)/acetonitrile, 95:5 tot 5:95.The following compounds, of the general formula below, were prepared by the method of Examples 1-4 using the products of Preparations 46 or 47 and the appropriate boronic acid. The crude compounds were first purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol / 0.88 ammonia, 100: 0: 0 to 99: 1: 0.1 to 95: 5: 0.5, followed by purification by HPLC using a Phenomenex Luna C18 system, eluting with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.1) / acetonitrile, 95: 5 to 5:95.
yNyN
h3c'° 35 I027084- - 110 - nr R1_ Y_Gegevens_ ._ Opbr 20 *" CH *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,37 21% (S, 3H) , 3,97 (S, 3H) , 5,77 (S,h3c, 35 I027084 - 110 - no. R1 - Y_Data_. - Yield 20 * "CH * H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.37 21% (S, 3H), 3.97 (S, 3H), 5.77 (S,
Jl 2H), 6,80 (d, 1H), 7,31 (dd, NC CH3, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,56 (m, 4H) , 7,99 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H). MS APCI+ m/z 450 _____[MH] *_____ 21 N NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 15% (s, 3H), 3,97 (S, 3H) , 5,77 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H), 7,35 (dd, NC vH* 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54-7,67 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,58_(S, 1H). MS APCI + m/z 450 ___ [MH] *_________ 22 · CH *Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,34 43% (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,77 (s, 2H) , 6,78 (d, 1H) , 6,95 (m, 2H) , F CH, 7,30 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,57 (s, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,60 (d, 1H).J1 (2H), 6.80 (d, 1H), 7.31 (dd, NC CH3, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.99 (d, 1H) ), 8.04 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H). MS APCI + m / z 450 _____ [MH] * _____ 21 N NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.40 15% (s, 3H), 3.97 (S, 3H), 5.77 (s, 2H) ), 6.75 (d, 1H), 7.35 (dd, NC vH * 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54-7.67 (m, 4H), 7.95 (d 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.58 (S, 1 H). MS APCI + m / z 450 ___ [MH] * _________ 22 · CH * Η NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.34 43% (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), F CH, 7.30 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.42 (dd 1 H), 7.57 (s, 2 H), 8.00 (m, 2 H), 8.60 (d, 1 H).
|_J_ [MS APCI+ m/z 443 [MH] *_| _J_ [MS APCI + m / z 443 [MH] * _
Voorbeeld 23 4-{5-[5-(Methoxymethyl)-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine-2-yl}-3^methylbenzonitrile 5 r\ 10 H3C"0Example 23 4- {5- [5- (Methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3 ^ methylbenzonitrile 5 r \ 10 H 3 C "0
De chloorverbinding van Bereiding 49 (170 mg, 0,87 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (5 mg, kat.), cesiumcarbonaat (847 mg, 2,61 mmol) en het product van 1027084a * * * '. · · - 111 -The chlorine compound of Preparation 49 (170 mg, 0.87 mmol), the palladium complex of Preparation 3 (5 mg, cat.), Cesium carbonate (847 mg, 2.61 mmol) and the product of 1027084a * * * '. · · - 111 -
Bereiding 29 (317 mg, 1,31 mmol) werden gesuspendeerd in 1,4-dioxan (5 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur verwarmd tot 110eC. Het reactiemengsel werd verdund met ethyl-acetaat en water en gefiltreerd door Celitè®. De lagen van 5 het filtraat werden gescheiden en de waterige oplossing werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (x 2). De gecombineerde organische oplossingen werden vervolgens gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door ko-10 lomchromatografié op silicagel onder elueren met dichloor-methaan/methanol/O,88 ammonia 100:0:0 tot 97,5:2,5:0,25 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een wit schuim in een opbrengst van 45%, 160 mg.Preparation 29 (317 mg, 1.31 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (5 ml) and the reaction mixture was heated to 110 ° C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water and filtered through Celite®. The layers of the filtrate were separated and the aqueous solution was re-extracted with ethyl acetate (x 2). The combined organic solutions were then washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia 100: 0: 0 to 97.5: 2.5: 0.25 to give the title compound in the form of a white foam in a yield of 45%, 160 mg.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 15 4,00 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,55-7,60 (m, 3H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H) . MS APCI+ m/z 413 [MH]+ΧΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.03 (dd, 1H), 8.15 ( d, 1 H), 8.70 (dd, 1 H). MS APCI + m / z 413 [MH] +
Voorbeelden 24 tot 28Examples 24 to 28
De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme-20 ne formule, werden bereid volgens de methode van Voorbeeld 23, onder toepassing van de geëigende triazoolverbindingen (Bereidingen 31 en 50-51) en boronzuren.The following compounds, of the general formula below, were prepared according to the method of Example 23, using the appropriate triazole compounds (Preparations 31 and 50-51) and boronic acids.
r. γ.r. γ.
25 H3C"0 30 35 1027004- - 112 - nr R1___Y__R^__ Opbr.H3C "0 30 35 1027004 - 112 - no. R1 ___ Y__R ^ __ Rem.
24 CH H 37%24 CH H 37%
XXXX
nc'^v//xch3nc '^ v // xch3
Gegevens: XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H), 4,00 (S, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (S, 1H), 7,58 (S, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (d, 1H) . Microanalyse: C22H18N60 vereist; C 69,10, H 4,74, N 21,98; gevonden C 68,74, H 4,75, N 21,83. MS APCI+ m/z 383 [MH] *_ ____ 25 CH H 83%Data: X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.00 (S, 3H), 6.92 (d, 1H), 7, 45 (m, 3H), 7.55 (S, 1H), 7.58 (S, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.66 (d, 1H) ). Microanalysis: C22 H18 N6 O required; C 69.10, H 4.74, N 21.98; found C 68.74, H 4.75, N 21.83. MS APCI + m / z 383 [MH] * ____ 25 CH H 83%
I TI T
1 ch3 I |_____[_1 ch3 I | _____ [_
Gegevens: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,39 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H) , 7,58 (S, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,11 (d, 1H) , 8,57 (d, 1H) . MS APCI+ m/z 392 [MH] *_ .Data: 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.39 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88-6.94 (m, 2H ), 7.05 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.58 (S, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.57 (d, 1 H). MS APCI + m / z 392 [MH] *.
26 N OCH3 35% __ch3 1 | __26 N OCH 3 35% 2 CH 3 1 | __
Gegevens: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,35 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,00 (S, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,44 (d, 1H). MS APCI+ m/z 423 [MH]* 27 ^ CH 31%Data: 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.35 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.00 (S, 3H), 4.49 (s, 2H), 6, 71 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H) ), 8.88 (d, 1H), 9.44 (d, 1H). MS APCI + m / z 423 [MH] * 27 ^ CH 31%
XXXX
Gegevens: JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 3,50 (ra, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,70 (d, 1H) . Microanalyse: C25H24N603 0,5H20 vereist: C 64,50, H 5,41, N 18,05; gevonden C 64,71, H 5,33, N 17,94. MS APCI+ |ra/z 457 [MH] * __ 1027084- - 113 - > t 28 CH 90%Data: 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (ra, 2H), 3.66 (m, 2H), 3, 99 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (d, 2H) ), 7.66 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.70 (d, 1H). Microanalysis: C 25 H 24 N 6 O 3 0.5H 2 O requires: C 64.50, H 5.41, N 18.05; found C 64.71, H 5.33, N 17.94. MS APCI + | ra / z 457 [MH] * 1027084 - 113 -> t 28 CH 90%
F ^ 'CHSF ^ CHS
Gegevens: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 2,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H) , 3,50 (τη, 2H) , 3,66 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) , 4,62 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) . MS APCI+ m/z 450 [MH] *__Data: 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 2.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (τη, 2H), 3.66 (m, 2H), 3, 98 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.64 (d, 1H). MS APCI + m / z 450 [MH] * __
Voorbeeld 29 [5-[6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridine-3-yl]-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H- [1,2,.4] triazool-3-ylmethyl] -di-5 methylamine _ /7—\ ,Ν-Ν CH-Example 29 [5- [6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridin-3-yl] -4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4 ] triazol-3-ylmethyl] -di-5 methylamine [7], CH-CH
V-NV-N
ίο Y" H3C-0"ο Y "H3C-0
De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 Bereiding 48 en 4-fluor-2-methylfenylboronzuur, onder toepassing van de methode van de Voorbeelden 1-4, in de vorm van een wit schuim in een opbrengst van 70%.The title compound was prepared from the product of Preparation 48 and 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid, using the method of Examples 1-4, in the form of a white foam in a 70% yield.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 2,25 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (s, 2H) , 3,99 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 20 2H), 7,38 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H) , 8, 63 (d, 1H) . Microanalyse: C23H23FN60.0,25H20 vereist; C 65,31, H 5,60, N 19,87; gevonden C 65,19, H 5,63, N 19,58. MS APCI+ m/z 419 [MH] +X H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5: 2.25 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.86 ( d, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.16 ( d, 1 H), 8. 63 (d, 1 H). Microanalysis: C23H23FN60.0.25H2 O required; C 65.31, H 5.60, N 19.87; found C 65.19, H 5.63, N 19.58. MS APCI + m / z 419 [MH] +
Voorbeeld 30 25 5-{3-(Ethoxymethyl)-5-[6-(4-fluor-2-methylfenyl)- pyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-4-yl]-2-methoxypyridine 1027084- • » - 114 -Example 30 5- {3- (Ethoxymethyl) -5- [6- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] -2 -methoxypyridine 1027084- • »- 114 -
/N^N/ N ^ N
CHa Γ// 5 H3C"°CH 3/5 H 3 C "°
De chloorverbinding van Bereiding 52 (230 mg, 0,67 inmol) , het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg, kat.), cesiumcarbonaat (648 mg, 2,01 mmol) en 4-fluor-2-methyl-10 fenylboronzuur (143 mg, 0,94 mmol) werden gesuspendeerd in 1.4- dioxan (4 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur verwarmd tot 110°C. Een verdere hoeveelheid van het product van Bereiding 3 (5 mg) werd toegevoegd en het verwarmen werd 3,5 uur voortgezet. Het mengsel werd vervolgens ver- 15 deeld tussen ethylacetaat en water en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsülfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd HPLC onder toepassing van een Phenomenex Luna C18 systeem, onder elu-eren met water/acetonitrile/trifluorazijnzuur (5:95:0,1)/ 20 acetonitrile, 95:5 tot 5:95 ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een wit poeder in een opbrengst van 16%, 44 mg.The chlorine compound of Preparation 52 (230 mg, 0.67 inmol), the palladium complex of Preparation 3 (10 mg, cat.), Cesium carbonate (648 mg, 2.01 mmol) and 4-fluoro-2-methyl-10-phenylboronic acid ( 143 mg, 0.94 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (4 mL) and the reaction mixture was heated to 110 ° C for 2 hours. A further amount of the product from Preparation 3 (5 mg) was added and heating was continued for 3.5 hours. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by HPLC using a Phenomenex Luna C18 system, eluting with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.1) / acetonitrile, 95: 5 to 5:95 to provide the title compound in the form of a white powder in a yield of 16%, 44 mg.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 2,35 (s, 3H) , 3,54 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 25 6,93-7,00 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,65 (d, 1H). Microanalyse: C23H22FN5O2.0,5H2O vereist: C 64,48, H 5,41, N 16,35; gevonden C 64,46, H 5,27, N 16,40. MS APCI+ m/z 420 [MH]+X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.55 ( s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). Microanalysis: C23H22FN5O2.0.5H2O requires: C 64.48, H 5.41, N 16.35; found C 64.46, H 5.27, N 16.40. MS APCI + m / z 420 [MH] +
Voorbeeld 31 30 4-{5-[5-(Ethoxymethyl)-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H- 1.2.4- triazool-3-yl]pyridine-2-yl}-3-methylbenzonitrileExample 31 4- {5- [5- (Ethoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3-methylbenzonitrile
M S o rHM SOH
NC"\===/ CH, 35 L ll H3C''0 1027084s - 115 -NC "\ === / CH, 35 L 11 H 3 Cl 2 1027084s - 115 -
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 52 en het product van Bereiding 29, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 30, in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 15%.The title compound was prepared from the product of Preparation 52 and the product of Preparation 29, using the method of Example 30, in the form of a beige solid in a yield of 15%.
5 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 2,38 (s, 3H) , 3,52 (q, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,43 (d,lH), 7,49 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 8,02 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,70 (d, 1H) . Microanalyse: C24H22Ne02.0,5H20 vereist: C 66,19, H 5,32, N 19,30; gevonden C 66,57, 10 H 5,17, N 19,53. MS ES+ m/z 427 [MH] +5 X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.02 (dd, 1H) , 8.17 (d, 1H), 8.70 (d, 1H). Microanalysis: C24H22NeO2.0.5H2 O requires: C 66.19, H 5.32, N 19.30; found C 66.57, H 5.17, N 19.53. MS ES + m / z 427 [MH] +
Voorbeeld 32 2-(3,4-Dimethyl-fenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4)triazool-3-yl]-pyrazineExample 32 2- (3,4-Dimethyl-phenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4 H- [1,2,4) triazole-3- yl] pyrazine
15 yc-N15 yc-N
H3C Γ\.H3C Γ \.
Vn H3C"0 20 3Vn H3C "0 20 3
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 31 en 3,4-dimethylbenzeenboronzuur, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 30. De ruwe verbin- 25 ding werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak, 96:4:0,4 gevolgd door 100% ethylacetaat ter verschaffing van de gewenste verbinding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 68%.The title compound was prepared from the product of Preparation 31 and 3,4-dimethylbenzene boronic acid, using the method of Example 30. The crude compound was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia 96: 4: 0.4 followed by 100% ethyl acetate to provide the desired compound in the form of a beige solid in a yield of 68%.
30 ^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,23 (S, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,42 (d,,1H). MS APCI+ m/z 403 [MH] + 35 Voorbeeld 33 4-{4-[5-Methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H- (1,2,4]triazool-3-yl]-fenyl}-2,3-dimethyl-pyridine-1-oxide 1027084- .- 116 -30 ^ NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.23 (S, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.42 (d, 1H). MS APCI + m / z 403 [MH] + 35 Example 33 4- {4- [5-Methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- (1,2,4] triazole-3- yl] -phenyl} -2,3-dimethylpyridine-1-oxide 1027084- 116 -
0 VSh, W/N0 VSh, W / N
)θ) θ
HSCHSC
Een mengsel van het product van Bereiding 57 (230 mg, 10 0,74 mmol), 5-amino-2-methoxy pyridine (100 mg, 0,81 mmol) en p-tolueensulfonzuur (30 mg, kat.) in xyleen (4 ml) werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd vervolgens aangezuurd met 1M zoutzuur en gewassen met ethyl-acetaat en de organische laag werd weggegooid. De waterige 15 oplossing werd basisch gemaakt met 1M natriumhydroxide-oplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (x 2). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van eert bruine olie. Zuivering 20 van de olie door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak, 100:0:0.tot 98:2:0,1, verschafte de titelverbinding in de vorm van een beige schuim in een opbrengst van 24%, 74 mg.A mixture of the product of Preparation 57 (230 mg, 0.74 mmol), 5-amino-2-methoxy pyridine (100 mg, 0.81 mmol) and p-toluenesulfonic acid (30 mg, cat.) In xylene ( 4 ml) was heated under reflux for 18 hours. The mixture was then acidified with 1 M hydrochloric acid and washed with ethyl acetate and the organic layer discarded. The aqueous solution was made basic with 1 M sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (x 2). The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a brown oil. Purification of the oil by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia, 100: 0: 0. to 98: 2: 0.1, afforded the title compound in the form of a beige foam in a yield of 24%, 74 mg.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,16 (s, 3H) , 2,53 (S, 3H), 25 3,31 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,16 (d, 1H). MS APCI+ m/z 418 [MH]+ΧΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.16 (s, 3H), 2.53 (S, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.08 (d, 1H) , 8.16 (d, 1 H). MS APCI + m / z 418 [MH] +
Voorbeeld 34 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-30 yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridineExample 34 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-30 yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine
JS VJS V
/ ch, I Jf N 3/ ch, I n N 3
,Χλ N O, Nλ N O
35 CH3 γ, Η3°/0 1027084- - 117 -35 CH3 γ, Η3 ° / 0 1027084 - 117 -
De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 72 en 5-amino-2-methoxypyridine, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 33, in de vorm van een bruine vaste stof in een opbrengst van 54%.The title compound was prepared from the product of Preparation 72 and 5-amino-2-methoxypyridine, using the method of Example 33, in the form of a brown solid in 54% yield.
5 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,99 (S, 3H), 6,87-7,01 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,59 (d, 1H). MS APCI+ m/z 376 [MH]+5 X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (S, 3H), 6.87-7.01 (m, 3H) , 7.35 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.59 ( d, 1 H). MS APCI + m / z 376 [MH] +
Voorbeelden 35 tot 45 10 De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme ne formule, werden bereid door de methode van Voorbeeld 34 onder toepassing van het geëigende oxadiazóol (Bereidingen 73-81) en aminopyridine.Examples 35 to 45 The following compounds, of the general formula below, were prepared by the method of Example 34 using the appropriate oxadiazole (Preparations 73-81) and aminopyridine.
Het verloop van de reacties werd gevolgd door dlc- 15 analyse en de mengsels werden onder terugvloeiing verwarmd totdat alle uitgangsmaterialen waren verbruikt.'·.The progress of the reactions was followed by dlc analysis and the mixtures were heated under reflux until all starting materials were used up.
20 N ^20 N ^
Cj^r4 H3C"° 25 '_' _. _;_C4 H4 C3 O5 O3.
N-NN-N
HjC''0 nr R1_ R2 Y Gegevens_Opbr.HjC''0 nr R1_ R2 Y Data_Ob.
1027084- 4 .1027084-4.
- 118 - 35 OCH3 CH XH NMR (CDC13, 400 MHz) 25% δ: 2,07 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,32 (S, 3H) , 3,97 (s, 3H), 4,38 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,95 (ra, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8,02 (d,- 118 - 35 OCH 3 CH X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 25% δ: 2.07 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.32 (S, 3H), 3.97 (s (3 H), 4.38 (d, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.95 (ra, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.02 (d,
1H), 8,65 (d, 1H). MS1 H), 8.65 (d, 1 H). MS
______APCI+ ra/z 420 [MH] * 36 OCH3 N *Η NMR (CDC13, 400 MHz) 33% ifV'. δ: 2,12 (S, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,39 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,99 (m, 2H),7,37 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,52 (d, 1H) __________MS APCI+ ra/z 421 [MH] *__ 37 Η N XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 50% δ= 2,17 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,37 (m, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H). MS APCI+ m/z 390 ______[MH] * _____ 38 . Η N 2Η NMR (CDC13, 400 MHz) 36% fjT δ: 2,15 (s, 3H) , 2,21 (s, |^CH> 3H) , 2,31 (S, 3H) , 2,33 CH, (S, 3H), 3,99 (S, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9.50 (d, 1H). MS APCI+ m/z __I I 387 [MH] *__ 1027084- - 119 - • N-Ν , ff CHa HSC'° nr R1_ R2 Y_Gegevens _ Opbr.______ APCI + ra / z 420 [MH] * 36 OCH 3 N * Η NMR (CDCl 3, 400 MHz) 33% ifV '. δ: 2.12 (S, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.39 (d, 1H), 4.49 (d (1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.99 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 9 52 (d, 1H) __________ MS APCI + ra / z 421 [MH] * __ 37 Η N X H NMR (CDCl3, 400 MHz) 50% δ = 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.37 ( s, 1H), 9.43 (s, 1H). MS APCI + m / z 390 ______ [MH] * _____ 38. Η N 2Η NMR (CDCl 3, 400 MHz) 36% fjT δ: 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, | ^ CH> 3H), 2.31 (S, 3H), 2.33 CH , (S, 3H), 3.99 (S, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (d, 1H) ), 8.35 (d, 1 H), 9.50 (d, 1 H). MS APCI + m / z __ I 387 [MH] * __ 1027084 - 119 - • N-Ν, ff CHa HSC ° N ° R1_R2 Y_Data _ Rem.
39 Η N ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 69% fV" δ: 2,33 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,45 (d, 1H) . -________MS APCI+ m/z 407 [MH] *__ 40 Η N *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 49% (jj 2,21 (s, 3H), 2,33 (m, ' 6H) , 3,82 (s, 3H), 3,9839 Η N ΧΗ NMR (CDCl 3, 400 MHz) 69% fV "δ: 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3 H), 6.41 (d, 1 H), 6.99 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 9, 45 (d, 1H) -________ MS APCI + m / z 407 [MH] * 40 Η N * H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 49% (yy 2.21 (s, 3H), 2.33 ( m, (6H), 3.82 (s, 3H), 3.98
CHCH
(s, 3H), 6,41 (S, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,44 (d, 1H). MS APCI+ m/z 403 _ 1 1 [MH] *____(s, 3H), 6.41 (S, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.44 (d, 1H) . MS APCI + m / z 403 _ 1 1 [MH] * ____
N-NN-N
/Vnm/ Vnm
R'—\ J VR '- \ J V
' Φ V'° 10270043 - 120 - nr R*_R2 Y Gegevens _Opbr.'Φ V' ° 10270043 - 120 - no.
41 OCH3 N XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 33% 2,34 (d, 3H) , 3,35 (s, 3H) fj 4,00 (s, 3H) , 4,50 (S, 2H) 6,85 (d, 1H) , 7,10 (dd, CH3 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,79 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8,69 (d, 1H) 9.44 (d, 1H) MS APCI + m/z _ .___ 407 [MH]*______ 42 OCH3 N ^ NMR (CDCI3, 400 MHz) 40% ’γΗ» F\ δ: 3,36 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,51 [I J (S, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 7,06 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H). 7,57 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,51 (d, 1H) MS APCI+ m/z ______ 423 [MH] * ___ 43 CH OCH3 N XH NMR (CÖC13, 400 MHz) 31% 3 5: 2,34 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 4,00 I (S, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,50 (S, 2H), 6,89 (d, 1H)41 OCH 3 N X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 6: 33% 2.34 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 (S, 2H) 6.85 (d, 1H), 7.10 (dd, CH3 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.11 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H) 9.44 (d, 1 H) MS APCI + m / z 407 [MH] * ______ 42 OCH 3 N 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) 40% δ: 3.36 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.51 [IJ (S, 2H), 6.86 (d, 1H), 7 , 06 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H). 7.57 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.51 (d, 1H) MS APCI + m / z ______ 423 [MH] * ___ 43 CH OCH3 N X H NMR (COCl 3, 400 MHz) 31% 3.5: 2.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 I (S, 3H) , 6.85 (d, 1H), 4.50 (S, 2H), 6.89 (d, 1H)
Ch3 1 7,19-7,26 (m, 1H) , 7,59 (dd, 1H), 7,68 (S, 1H), 8.12 (d, 1H) 8,91 (s, 1H) , 9.44 (d, 1H) MS APCI+ m/z ____419 [MH] *__, 44 ^CH3 OCH3 N ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 39% 7 δ: 3,35 (S, 3H), 3,85 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 4,50 IJ (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) F 7,59 (dd, 1H) , 7,69 (s,Ch3 1 7.19-7.26 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.68 (S, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.44 ( d, 1 H) MS APCI + m / z ____419 [MH] * __, 44 ^ CH 3 OCH 3 N 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) 39% 7 δ: 3.35 (S, 3H), 3.85 (s, 3H) ), 4.00 (s, 3H), 4.50 IJ (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.10 (m, 1H) F 7, 59 (dd, 1H), 7.69 (s,
1H), 8,12 (d, 1H), 8,96 (S, 1H), 9,47 (d, 1H). MS1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.96 (S, 1 H), 9.47 (d, 1 H). MS
1 _ 1 [aPCI+ m/z 423 [MH]+_ :1027084 - * * - 121 -..1 _ 1 [aPCI + m / z 423 [MH] + _: 1027084 - * * - 121 - ..
45 OCH3 N *Η NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 41% CH, 2,33 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,35 (S, 3H) , 4,00 ί T (S, 3H), 4,50 (S, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,48 (d, 1H). MS APCI+ m/z 403 __ [MH] *__45 OCH 3 N * 1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) 5: 41% CH, 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.35 (S, 3H), 4.00 μT (S, 3H), 4.50 (S, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.17 (dd, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H) , 8.13 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.48 (d, 1H). MS APCI + m / z 403 __ [MH] * __
Voorbeeld 42: het ruwe product werd opnieuw gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren metethyl-acetaat/methanol, 98:2.Example 42: The crude product was purified again by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol, 98: 2.
5 Voorbeelden 35, 37, 38, 41, 43, 44 en 45: de ruwe producten werden gezuiverd door tritureren met diëthylether.Examples 35, 37, 38, 41, 43, 44 and 45: the crude products were purified by trituration with diethyl ether.
Voorbeeld 46 5-{3 -[5-(4-Pluor-2-methyl-fenyl)-pyrazine-2-yl]-5-10 methyl-[1,2,4]triazool-4-yl]-pyridine-2-yl)-methylamineExample 46 5- {3 - [5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine-2-yl] -5-10 methyl- [1,2,4] triazol-4-yl] -pyridine- 2-yl) methylamine
Mch.N: JMch.N: J
15 O15 O
u r—N 3 Hu r — N 3 H
Een mengsel van het product van de Bereidingen 74 20 (437 mg, 1,62 mmol) en 83 (434 mg, 3,52 mmol) en p-tolu- eensulfonzuur in xyleen (10 ml) werd 100 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite®, onder doorspoelen met dichloormethaan, en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Zuivering door 25 kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met di-chloormethaan/methanol/0,88 ammoniak, 98:2:0,2, gevolgd door ethylacetaat/methanol, 98:2, verschafte de titelver- 1027084- - 122 - binding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 9%, 57 mg.A mixture of the product from Preparations 74 (437 mg, 1.62 mmol) and 83 (434 mg, 3.52 mmol) and p-toluene sulfonic acid in xylene (10 ml) was heated under reflux for 100 hours . The mixture was then filtered through Celite®, rinsing with dichloromethane, and the filtrate was evaporated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia, 98: 2: 0.2, followed by ethyl acetate / methanol, 98: 2, provided the title compound in 1027084- 122 in the form of a beige solid in a yield of 9%, 57 mg.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (m, 6H), 2,98 (d, 3H) , 4,89 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,36 (m, 5 2H), 7,97 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,41 (d, 1H). MSAPCI+ m/z 376 [MH)+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.38 (m, 6H), 2.98 (d, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.41 (d, 1H). MSAPCI + m / z 376 [MH) +
Voorbeeld 47 3-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-6-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridazineExample 47 3- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -6- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4 H- [1,2,4] triazole-3- yl] pyridazine
10 rX10 rX
^ JL. Va «.^ JL. Va «.
N °—CHaN ° CHa
ίΓΎ^' fVΓΎΓΎ ^ 'fV
' H3c'H3c
Het product van Bereiding 62 (40 mg, 0,13 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (16 mg, 0,13 mmol) en p-tolueen-20 sulfonzuur-monohydraat (5 mg, kat) werden opgelost in xyleen (2 ml) en het reactiemengsel werd 3 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan en natriumhydrogeëncarbonaat-oplossing en de organische oplossing werd gewassen met 25 zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door HPLC onder toepassing van een Phenomenex Luna C18 systeem, onder elu-eren met water/acetonitrile/trifluorazijnzuur (5:95:0,1)/ acetonitrile, 95:5 tot 5:95 ter verschaffing van de titel-30 verbinding in de vorm van een gele olie in een opbrengst van 8%, 4 mg.The product of Preparation 62 (40 mg, 0.13 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (16 mg, 0.13 mmol) and p-toluene-sulfonic acid monohydrate (5 mg, cat) were dissolved in xylene (2 ml) and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was then partitioned between dichloromethane and sodium hydrogen carbonate solution and the organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by HPLC using a Phenomenex Luna C18 system, eluting with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.1) / acetonitrile, 95: 5 to 5:95 to provide the title A compound in the form of a yellow oil in a yield of 8%, 4 mg.
NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,33 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,70 (m, 2H) 8,11 (s, 1H), 8,46 (d, 1H).NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.33 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.83 (d (1 H), 7.02 (m, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H).
35 Voorbeeld 48 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrimidine f027084- - 123 - *1 , I o^CHi 5 : cH» ö H,c^° 'Example 48 5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4 H- [1,2,4] triazole-3 -yl] -pyrimidine 027084- 123 - * 1, 10 ^ CH 5: cH, δ H, c ^ 30 '
Het product van Bereiding 69 (80 rag, 0,27 mmol) , 5-10 amino-2-methoxypyridine (50 mg, 0,39 mmol) en p-tolueen- sulfonzuur-monohydraat (10 mg, kat) werden opgelost in xyleen (3 ml) en het reactiemengsel werd 18 uur onder terug-vloeiing vèrwarmd. Extra p-tolueensulfonzuur-monohydraat (10 mg, kat) werd toegevoegd en het verwannen werd nog 18 15 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met 1M zoutzuur, natriumhydrogeen-carbonaatoplossing en zoutoplossing, gedroogd boven magne-siumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Zuivering van het' 20 residu door kolomchromatografie op silicagel, onder elue-ren met dichloormethaan/methanol, 97:3, verschafte de ti-telverbinding in een opbrengst van 46%, 49,3 mg.The product of Preparation 69 (80 rag, 0.27 mmol), 5-10 amino-2-methoxypyridine (50 mg, 0.39 mmol) and p-toluene sulfonic acid monohydrate (10 mg, cat) were dissolved in xylene (3 ml) and the reaction mixture was heated under reflux for 18 hours. Additional p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg, cat) was added and the heating was continued for a further 18 hours. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol, 97: 3, afforded the title compound in a 46% yield, 49.3 mg.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,23 (s, 3H), 3,32 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (m, 2H),X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.23 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.82 ( d, 1 H), 6.98 (m, 2 H),
25 7,17 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,67 (s, 2H). MS25 7.17 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (s, 2H). MS
APCI+ m/z 407 [MH]+ .APCI + m / z 407 [MH] +.
Voorbeelden 49 tot 52Examples 49 to 52
De volgende verbindingen, van de onderstaande algemene formule, werden bereid door de methode van Voorbeeld 30 48, onder toepassing van het product van Bereiding 71 en het geëigende boronzuur.The following compounds, of the general formula below, were prepared by the method of Example 30, using the product of Preparation 71 and the appropriate boronic acid.
Λ-ο, L II ch3 35 H3C'° 10270843 - 124 -Λ-ο, L II ch3 35 H3C ° 10270843 - 124 -
Nr R1 _Gegevens__ Opbr.Nr R1 _Data__ Rem.
49 *Η NMR (CDC13> 400 MHz) 5: 2,20 50% ' (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 3,79 (s, f 3H) , 3,95 (s, 3H) , 6,38 (d, 1H) ,.49 * 1 NMR (CDCl 3> 400 MHz) 5: 2.20 50% (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.79 (s, f 3H), 3.95 (s, 3H) ), 6.38 (d, 1 H),.
6,88-6,98 (m, 2H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H) , 8,19 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). ________MS APCI+ m/z 406 [MH] *__ 50 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,09 50% (S, 3H), 2,30 (S, 3H) , 2,39 (s, iJ 3H), 3,80 (S, 3H), 3,96 (S, 3H), I CH» 6,39 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , CH3 7,09-7,02 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,24 _ (d, 1H) , MS APCI+ m/z 402 [MH] 4__ 51 MS APCI+ m/z 422 [MH]+ 69% ch3 52 MS APCI+ 406 tMH]+ 46%6.88-6.98 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8 , 21 (d, 1 H). ________MS APCI + m / z 406 [MH] * 50 X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.09 50% (S, 3H), 2.30 (S, 3H), 2.39 (s, 1J 3H ), 3.80 (S, 3H), 3.96 (S, 3H), 1 CH »6.39 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), CH3 7.09-7.02 ( m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), MS APCI + m / z 402 [MH ] 4__51 MS APCI + m / z 422 [MH] + 69% ch3 52 MS APCI + 406 tMH] + 46%
FJyJFJyJ
CH3CH3
Voorbeeld 53 3-{5-[4-(6-Methoxy-pyridine-3-yl)-5-methyl-4H- [1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine-2-yl}-4-methyl-benzonitrile 5Example 53 3- {5- [4- (6-Methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4 H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine-2-yl} -4 methyl benzonitrile 5
NCNC
<Q>_ fj.<Q> _ fj.
CH3 CHsCH 3 CH 3
10 J-U10 J-U
H3C'0 1027084- 125 - 3 tH3 Cl0 1027084-125 - 3 t
Een mengsel van 3-chloor-4-methylbenzonitrile (1 g, 6,6 mmol), bis(pinacolato)diboor (1,8 g, 7,0 mmol), cesi-umcarbonaat (6,4 g, 19,8 mmol) en het product van Bereiding 3 (5 mg, kat) in 1,4-dioxan (50 ml) wérd 4 uur onder 5 terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite® en onder vacuüm ingedampt. Een portie van het residu (145 mg, 0,6 mmol), het product van Bereiding 30 (90 mg, 0,3 mmol), cesiumcarbonaat (293 mg, 0,9 mmol) en het product van Be-10 reiding 3 (2 mg, kat) werden vervolgens opgelost in 1,4-dioxan en het mengsel werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd . Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite® en onder vacuüm ingedampt. Zuivering van het residu door kolomchromatografie 15 op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol, 100:0 tot 97:3, verschafte de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 3%, 3 mg.A mixture of 3-chloro-4-methylbenzonitrile (1 g, 6.6 mmol), bis (pinacolato) dibor (1.8 g, 7.0 mmol), cesium carbonate (6.4 g, 19.8 mmol) ) and the product of Preparation 3 (5 mg, cat) in 1,4-dioxane (50 ml) was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite® and evaporated in vacuo. A portion of the residue (145 mg, 0.6 mmol), the product of Preparation 30 (90 mg, 0.3 mmol), cesium carbonate (293 mg, 0.9 mmol) and the product of Be-10 preparation 3 ( 2 mg, cat) were then dissolved in 1,4-dioxane and the mixture was heated under reflux for 18 hours. The mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite® and evaporated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol, 100: 0 to 97: 3, afforded the title compound in the form of a white solid in a 3% yield, 3 mg.
'lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 20 7,63 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,55 (d, 1H). MS APCI+ m/z 383 [MH]+1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.41 (d, 1H) ), 9.55 (d, 1 H). MS APCI + m / z 383 [MH] +
Voorbeeld 54 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-4-methoxy-5-95-methoxy-methyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-25 yl]-pyridineExample 54 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -4-methoxy-5-95-methoxy-methyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole -3-25 yl] pyridine
H,CH, C
OO
' \ N=/ CH3 CH,'\ N = / CH 3 CH,
30 yJ30 yJ
H3C'0H3 Cl0
Een mengsel van het product van de Bereidingen 90 (60 mg, 0,17 mmol) en 3 (10 mg, kat), 4-fluor-2-methylbenzeen 35 boronzuur (33 mg, 0,21 mmol) en cesiumcarbonaat (110 mg, 0,34 mmol) in dioxan (4 ml) werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Katalytische hoeveelheden 4-fluor-2-methyl- 1027084- • l - 126 - benzeen-boronzuur en het product van Bereiding 3 werden vervolgens toegevoegd aan het reactiemengsel en het verwarmen werd nog 3 uur voortgezet. Het mengsel werd verdund met. dichloormethaan en werd rechtstreeks gezuiverd door 5 kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met di-chloormethaan/methanol, 100:0 tot 96:4, ter verkrijging van de titelverbinding in de vorm van een wit schuim in een opbrengst van 54%, 39 mg.A mixture of the product of Preparations 90 (60 mg, 0.17 mmol) and 3 (10 mg, cat), 4-fluoro-2-methylbenzene boronic acid (33 mg, 0.21 mmol) and cesium carbonate (110 mg 0.34 mmol) in dioxane (4 ml) was heated under reflux for 16 hours. Catalytic amounts of 4-fluoro-2-methyl-1027084-1-126-benzene-boronic acid and the product of Preparation 3 were then added to the reaction mixture and heating continued for a further 3 hours. The mixture was diluted with. dichloromethane and was purified directly by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol, 100: 0 to 96: 4, to give the title compound in the form of a white foam in a yield of 54%, 39 mg.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,34 (s, 3H), 3,39 (s, 3H) , 10 3,62 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,70 (d, 1H). MS APCI+ m/z 436 [MH] +X H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 6: 2.34 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H) , 8.70 (d, 1 H). MS APCI + m / z 436 [MH] +
Voorbeeld 55 2-(5-Fluor-2-methoxy-fenyl)-4-methoxy-5-[5-methoxy-15 methyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridineExample 55 2- (5-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -4-methoxy-5- [5-methoxy-15-methyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4 ] triazol-3-yl] pyridine
H,CH, C
Λ o 20 \ N=/ νΛ^ο, P -J CHa H*c o Λ-Ν H3C'0 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van20 o 20 \ N = / νΛ ^ ο, β-J CH 3 H * c o Λ-Ν H 3 Cl 2 The title compound was prepared from the product of
Bereiding 90 en 5-fluor-2-methoxybenzeen-benzoëzuur, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 54, in de vorm van een geel schuim in een opbrengst van 53%.Preparation 90 and 5-fluoro-2-methoxybenzene-benzoic acid, using the method of Example 54, in the form of a yellow foam in a yield of 53%.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,39 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 30 3,83 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 6,76 (d, 1H) , 6,93 (dd, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,70 (s, 1H). MS APCI+ m/z 452 [MH]+X H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.39 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H) , 7.63 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.70 (s, 1H). MS APCI + m / z 452 [MH] +
Voorbeeld 56 35 .2-(3-Fluor-2-methoxy-fenyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4-Η-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine 1027084- I .,.Example 56 35- (3-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4-Η- [1,2,4] triazol-3-yl] pyrazine 1027084-1.
- 127 -' FC) Ν_ H*C' o- 127 - "FC)" H * C "o
5 y-N5 y-N
h3c-·0h3c- · 0
Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 14 onder toepassing van.de chloorverbinding van 10 Bereiding 30 (108 mg, 0,32 mmol) en 2-methoxy-3-fluor-benzeen-boronzuur (72 mg, 0,48 mmol). 107 mg, 79% opbrengst, van het titelproduct werd bereid in de vorm van een witte vaste stof.The title product was prepared by the method of Example 14 using the chlorine compound of Preparation 30 (108 mg, 0.32 mmol) and 2-methoxy-3-fluoro-benzene-boronic acid (72 mg, 0.48 mmol) . 107 mg, 79% yield, of the title product was prepared in the form of a white solid.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 3,35 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 15 4,00 (S, 3H), 4,5 (S, 2H), 6,85 (d, 1H) , 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). Microanalyse: C21H19FN603.0,2H20 vereist; C 59,21, H 4,59, N 19,73; gevonden C 59,27, H 4,69, N 19,33. MS APCI+ m/z 423 [MH] + 1027084-1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 6: 3.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (S, 3H), 4.5 (S, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.50 (s, 1H) . Microanalysis: C21 H19 FN6 O3.0.2H2 O required; C 59.21, H 4.59, N 19.73; found C 59.27, H 4.69, N 19.33. MS APCI + m / z 423 [MH] + 1027084-
Claims (25)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0322159 | 2003-09-22 | ||
GB0322159A GB0322159D0 (en) | 2003-09-22 | 2003-09-22 | New substituted triazoles for use as novel pharmaceuticals |
GB0403150 | 2004-02-12 | ||
GB0403150A GB0403150D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-02-12 | Novel pharmaceuticals |
GB0415110A GB0415110D0 (en) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
GB0415110 | 2004-07-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1027084A1 NL1027084A1 (en) | 2005-03-24 |
NL1027084C2 true NL1027084C2 (en) | 2006-01-24 |
Family
ID=34381637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1027084A NL1027084C2 (en) | 2003-09-22 | 2004-09-22 | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1673355A1 (en) |
JP (1) | JP2007505888A (en) |
AR (1) | AR045791A1 (en) |
BR (1) | BRPI0414663A (en) |
CA (1) | CA2539297C (en) |
MX (1) | MXPA06003158A (en) |
NL (1) | NL1027084C2 (en) |
PA (1) | PA8613001A1 (en) |
PE (1) | PE20050950A1 (en) |
TW (1) | TW200526606A (en) |
UY (1) | UY28524A1 (en) |
WO (1) | WO2005028452A1 (en) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7745630B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-06-29 | Justin Stephen Bryans | Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators |
ME01498B (en) * | 2004-11-18 | 2014-04-20 | Synta Pharmaceuticals Corp | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
AP2007004047A0 (en) * | 2005-01-20 | 2007-06-30 | Pfizer Ltd | Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists |
DE602006003416D1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-12-11 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED TRIAZONE DERIVATIVES AS OXYTOCINANTAGONISTS |
JP2008533193A (en) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ファイザー・リミテッド | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
BRPI0622262A2 (en) | 2005-07-09 | 2011-08-09 | Astrazeneca Ab | compound, pharmaceutical composition, use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and process for the preparation of a compound |
JP2009504628A (en) * | 2005-08-10 | 2009-02-05 | ファイザー・リミテッド | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
FR2903985B1 (en) | 2006-07-24 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | N- (AMINO-HETEROARYL) -1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
FR2904316B1 (en) | 2006-07-31 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | N- (AMINO-HETEROARYL) -1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE. |
DE102006059710A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Freie Universität Berlin | Substituted 4-hydroxypyridines |
FR2910473B1 (en) | 2006-12-26 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | N- (AMINO-HETEROARYL) -1H-PYRROLOPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE. |
AP3272A (en) | 2008-09-22 | 2015-05-31 | Cayman Chem Co | Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prosaglandin D2 mediated diseases |
PL3037101T3 (en) | 2014-12-22 | 2019-06-28 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
JP2020502211A (en) * | 2016-12-21 | 2020-01-23 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | Azacyclobutyltriazole derivatives having fused ring groups, their preparation and their use in medicine |
CA3047641A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Azabicyclo-substituted triazole derivative, preparation method thereof, and application of same in medicine |
TW202016091A (en) * | 2018-06-20 | 2020-05-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | A pharmaceutically acceptable salt and crystal form of otr inhibitor and preparation method thereof |
CN113004250B (en) * | 2019-12-19 | 2022-07-26 | 上海森辉医药有限公司 | Process for preparing substituted triazole derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000063363A (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-29 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | New triazole derivative |
WO2001058880A1 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel triazole derivatives |
RU2002133666A (en) * | 2000-05-19 | 2007-05-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | TRIAZOLE DERIVATIVES |
ATE297913T1 (en) * | 2001-07-05 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | SULFONYL-HETEROARYL-TRIAZOLES AS ANTI-INFLAMMATORY AND ANALGESIC AGENTS |
ES2249636T3 (en) * | 2001-12-20 | 2006-04-01 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | TRIAZOLS AS ANTAGONISTS OF OXITOCINE. |
-
2004
- 2004-09-10 WO PCT/IB2004/002977 patent/WO2005028452A1/en active Application Filing
- 2004-09-10 BR BRPI0414663-8A patent/BRPI0414663A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-10 MX MXPA06003158A patent/MXPA06003158A/en active IP Right Grant
- 2004-09-10 EP EP04769366A patent/EP1673355A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-10 JP JP2006526721A patent/JP2007505888A/en active Pending
- 2004-09-10 CA CA2539297A patent/CA2539297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-20 UY UY28524A patent/UY28524A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-09-20 PE PE2004000912A patent/PE20050950A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-09-21 PA PA20048613001A patent/PA8613001A1/en unknown
- 2004-09-21 TW TW093128603A patent/TW200526606A/en unknown
- 2004-09-21 AR ARP040103392A patent/AR045791A1/en unknown
- 2004-09-22 NL NL1027084A patent/NL1027084C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007505888A (en) | 2007-03-15 |
WO2005028452A1 (en) | 2005-03-31 |
EP1673355A1 (en) | 2006-06-28 |
CA2539297A1 (en) | 2005-03-31 |
MXPA06003158A (en) | 2006-06-05 |
WO2005028452A9 (en) | 2005-07-21 |
BRPI0414663A (en) | 2006-11-21 |
CA2539297C (en) | 2010-07-20 |
TW200526606A (en) | 2005-08-16 |
NL1027084A1 (en) | 2005-03-24 |
PE20050950A1 (en) | 2005-11-11 |
AR045791A1 (en) | 2005-11-16 |
PA8613001A1 (en) | 2005-08-04 |
UY28524A1 (en) | 2005-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL1027084C2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists. | |
US9394278B2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
US20080214622A1 (en) | Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists | |
US20070185078A1 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
WO2005082866A2 (en) | Substituted 1, 2, 4- triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
US20110092529A1 (en) | 1,2,4-Triazole Derivatives and Their Use as Oxytocin Antagonists | |
JP2007534740A (en) | 3-Heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of vasopressin V1a receptor | |
US7449462B2 (en) | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity | |
US7875615B2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
US7618972B2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
US20100222365A1 (en) | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20050922 |
|
PD2B | A search report has been drawn up | ||
VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20090401 |