NL1006293C1

NL1006293C1 - Production of 5-aminoalkyl-2-phenyl-3-hydroxy-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one derivatives

Info

Publication number: NL1006293C1
Application number: NL1006293A
Authority: NL
Inventors: Thijs Kuilman; Lumbertus Albregt Hulshof
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 1997-06-12
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 1997-06-30

Abstract

Production of 5-aminoalkyl-2-phenyl-3-acyloxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one derivatives of formula (III) comprises (a) reacting a 2-phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one derivative of formula (II) with an aminoalkylating agent in the presence of an alkali metal carbonate and a solvent that forms hydrogen bonds with (II) to produce a 5-aminoalkyl-2-phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one derivative of formula (I) and (b) reacting (I) with an acylating agent in the presence of a basic catalyst. R1 = (CH2)nNR3R4; n = 1-4; R3, R4 = 1-10C alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl; R2 = H, OH or 1-6C alkoxy; R5 = 1-10C alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl. Also claimed is the production of (I) by step (a) per se. Aminoalkylation is preferably effected with R1X, where X = Cl, Br or I (especially Cl), in the presence of potassium carbonate and a ketone, ester, ether, alcohol or O- or N-containing heterocyclic solvent, especially MIBK, at reflux temperature. Acylation is effected with R5COCl or (R5CO)2O, especially acetic anhydride, at reflux temperature.

Description

- 1 - PN 9277- 1 - PN 9277

WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN VANMETHOD FOR PREPARING

1.5-BENZOTHIAZEPINE-DERIVATEN 51.5-BENZOTHIAZEPINE DERIVATIVES 5

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een 1,5-benzothiazepine-derivaat met de algemene formule (I) door een 2-(4-R2-fenyl)-3-hydroxy-10 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de algemene formule (II) te alkyleren in aanwezigheid van een katalysator, water en een organisch oplosmiddel, waarbij Rx een R3R«N(CH2)„-groep voorstelt, waarin n gelijk is aan 1, 2, 3 of 4, R3 en R4 elk onafhankelijk een alkyl-, 15 aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen zijn, en waarbij R2 een waterstofatoom, een hydroxygroep of een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.The invention relates to a process for preparing a 1,5-benzothiazepine derivative of the general formula (I) by a 2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-10 2,3-dihydro-1 Alkylating 5-benzothiazepin-4 (5H) -one of the general formula (II) in the presence of a catalyst, water and an organic solvent, wherein R x represents an R 3 R 1 N (CH 2) - group, where n is equal 1, 2, 3 or 4, R3 and R4 are each independently an alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl group having 1-10 carbon atoms, and wherein R2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group having 1-6 carbon atoms .

Een dergelijke werkwijze is bijvoorbeeld bekend uit EP-A-0.158.303. In deze octrooipublicatie wordt een 20 werkwijze beschreven voor het bereiden van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on door (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- 4(5H)-on te alkyleren met 25 dimethylaminoethylchloride-hydrochloride in aanwezigheid van calciumhydroxide of barium-hydroxide en met als oplosmiddel een tweefasensysteem bestaande uit water en een gechloreerde koolwaterstof, zoals methyleenchloride, en door vervolgens het verkregen gealkyleerde product, 30 nadat het oplosmiddel vervangen is, te acyleren met azijnzuuranhydride. Hiertoe wordt na de alkyleringsreactie eerst de waterlaag afgescheiden alvorens de organische laag onder vacuüm verwijderd wordt. Het ruwe gealkyleerde product wordt vervolgens opgelost in tolueen, waarna het 35 met een equivalente hoeveelheid verdund zoutzuur geëxtraheerd wordt. Vervolgens wordt het zure extract basisch gemaakt, waarna het nogmaals met een equivalente 1 DO r.Such a method is known, for example, from EP-A-0.158.303. This patent publication describes a process for preparing (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxy-5- [2- (dimethyl-amino) ethyl] -2,3 -dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one by (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine Alkylate 4 (5H) -one with dimethylaminoethyl chloride hydrochloride in the presence of calcium hydroxide or barium hydroxide and as solvent a two-phase system consisting of water and a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, and then the alkylated product obtained after the solvent acylate with acetic anhydride. For this purpose, after the alkylation reaction, the water layer is first separated before the organic layer is removed under vacuum. The crude alkylated product is then dissolved in toluene and extracted with an equivalent amount of dilute hydrochloric acid. The acidic extract is then made basic, after which it is again treated with an equivalent 1 DO r.

- 2 - hoeveelheid tolueen geëxtraheerd wordt. Daarna wordt de organische laag afgescheiden en gedroogd door azeotropische destillatie met behulp van een Dean Stark opzet. Tenslotte wordt het ruwe gealkyleerde product 5 opgenomen in gedroogde tolueen met azijnzuuranhydride om het uiteindelijk te acyleren.- 2 - amount of toluene is extracted. The organic layer is then separated and dried by azeotropic distillation using a Dean Stark setup. Finally, the crude alkylated product 5 is taken up in dried toluene with acetic anhydride to finally acylate it.

Een nadeel van bovengenoemde werkwijze is het gebruik van gechloreerde koolwaterstoffen dat in de meeste geïndustrialiseerde landen uit milieuoverwegingen 10 ongewenst is. De gechloreerde koolwaterstoffen moeten na de alkyleringsstap uit het reactiemengsel worden verwijderd door verdampen, waarbij ontsnappen moeilijk geheel is te voorkomen. Deze verliezen zijn hoger naarmate de verdamping bij lagere druk plaatsvindt. Voor 15 industriële toepassingen zijn gechloreerde koolwaterstoffen derhalve moeilijk hanteerbaar.A drawback of the above method is the use of chlorinated hydrocarbons, which is undesirable in most industrialized countries for environmental reasons. The chlorinated hydrocarbons must be removed from the reaction mixture after the alkylation step by evaporation, with escape being difficult to completely prevent. These losses are higher as evaporation takes place at lower pressure. Chlorinated hydrocarbons are therefore difficult to handle for industrial applications.

Een ander nadeel is dat de alkylering, acylering en de bijbehorende opwerkingsstappen volgens bovengenoemde werkwijze zeer bewerkelijk, omslachtig en tijdrovend zijn. 20 De uitvinding stelt zich derhalve tot doel een werkwijze te verschaffen welke de eerdergenoemde nadelen opheft met behoud van een hoog rendement.Another drawback is that the alkylation, acylation and the associated work-up steps according to the above method are very laborious, cumbersome and time-consuming. The object of the invention is therefore to provide a method which obviates the aforementioned drawbacks while maintaining a high efficiency.

Dit doel wordt volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding bereikt doordat een 25 2-(4-R2-fenyl)-3- hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een daarmee H-bruggen vormend oplosmiddel en in aanwezigheid van een alkalimetaalcarbonaat met behulp van een geschikt 30 alkyleringsmiddel gealkyleerd wordt.This object is achieved according to the method of the present invention in that a 2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one of the general formula (II) alkylate in the presence of an H-bridging solvent therewith and in the presence of an alkali metal carbonate using a suitable alkylating agent.

Hierdoor wordt bereikt dat de 1,5-benzothiazepine- derivaten volgens formule (I) zonder het gebruik van schadelijke gechloreerde koolwaterstoffen op eenvoudige wijze, in een korte tijd en met hoog ) ü ü 6 9 3 - 3 - rendement worden bereid.This achieves that the 1,5-benzothiazepine derivatives of formula (I) are prepared in a simple manner, in a short time and with a high efficiency without the use of harmful chlorinated hydrocarbons.

Als alkalimetaalcarbonaat wordt bij voorkeur natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, lithiumcarbonaat of een mengsel daarvan toegepast en meer in het bijzonder wordt 5 kaliumcarbonaat toegepast.Sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate or a mixture thereof is preferably used as the alkali metal carbonate and more particularly potassium carbonate is used.

Geschikte oplosmiddelen die in de werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld polaire oplosmiddelen, in het bijzonder ketonen, esters, ethers, alcoholen, amines en O- of 10 N-bevattende heterocyclen. Bij voorkeur worden ketonen of esters toegepast, zoals bijvoorbeeld methylisobutylketon, methylethylketon, isobutylacetaat of tertiairbutylacetaat. Bij voorkeur wordt methylisobutylketon toegepast.Suitable solvents which can be used in the process of the present invention are, for example, polar solvents, in particular ketones, esters, ethers, alcohols, amines and O- or 10 N-containing heterocycles. Preferably ketones or esters are used, such as, for example, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, isobutyl acetate or tertiary butyl acetate. Methyl isobutyl ketone is preferably used.

De alkyleringsreactie wordt meestal bij 15 verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij een temperatuur tussen 50 en 100°C, en bij voorkeur bij refluxtemperatuur uitgevoerd.The alkylation reaction is usually carried out at an elevated temperature, for example at a temperature between 50 and 100 ° C, and preferably at a reflux temperature.

Als alkyleringsmiddel worden 1-2 equivalenten van een R3R4N(CH2)n-halogenide, eventueel als HCl-zout, 20 toegevoegd, waarbij R3, R4 en n als boven gedefinieerd zijn. Bij voorkeur wordt als alkyleringsmiddel dimethylaminoethylchloride of het HCl-zout daarvan toegepast.As the alkylating agent, 1-2 equivalents of an R 3 R 4 N (CH 2) n halide, optionally as HCl salt, are added, wherein R 3, R 4 and n are defined as above. The alkylating agent used is preferably dimethylaminoethyl chloride or the HCl salt thereof.

Het verkregen gealkyleerde product kan 25 vervolgens, desgewenst, in aanwezigheid van een basische katalysator met behulp van een geschikt acylerings-middel worden geacyleerd tot het overeenkomstige gealkyleerde en geacyleerde 1,5-benzothiazepine-der ivaat.The resulting alkylated product can then, if desired, be acylated to the corresponding alkylated and acylated 1,5-benzothiazepine ivate in the presence of a basic catalyst using an appropriate acylating agent.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de 30 bereiding van een gealkyleerde en geacyleerde 1,5-benzothiazepine-derivaat met de algemene formule (III), waarbij Rx en R2 als boven gedefinieerd zijn en waarbij Rs een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen voorstelt.The invention also relates to the preparation of an alkylated and acylated 1,5-benzothiazepine derivative of the general formula (III), wherein Rx and R2 are as defined above and wherein R5 is an alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl group of 1-10 carbon atoms.

100 6293 - 4 -100 6293 - 4 -

In een geschikte uitvoeringsvorm vindt de alkylering plaats onder inerte atmosfeer, bijvoorbeeld stikstof. Het (2X,3Y)-2-(4-R2-fenyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on wordt 5 dan in water en een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methylisobutylketon, samen met een alkalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat, een alkyleringsmiddel, zoals een R3R4N(CH2)a-halogenide, bijvoorbeeld dimethylamino-ethylchloride, en eventueel een fase-overdracht 10 katalysator, bijvoorbeeld triethylbenzylammoniumchloride, opgelost en onder roeren opgewarmd tot refluxtemperatuur. Na enige tijd bij refluxtemperatuur te hebben geroerd, wordt nog eens een hoeveelheid R3R4N(CH2)n-halogenide toegevoegd waarna nog enige tijd bij dezelfde temperatuur 15 wordt geroerd waarbij volledige alkylering tot de overeenkomstige (2X,3Y)- 2-(4-R2-fenyl)-3-hydroxy-5-[2—R3R4N(CH2)„]-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on plaatsvindt. Vervolgens wordt het reactiemengsel gekoeld, bijvoorbeeld tot 70°C, waarna de waterlaag wordt 20 afgescheiden. Daarna wordt de organische fase gewassen met koud water en wordt het resterende water verwijderd door het azeotropisch af te destilleren met behulp van een Dean Stark opzet.In a suitable embodiment, the alkylation takes place under an inert atmosphere, for example nitrogen. The (2X, 3Y) -2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one is then added in water and an organic solvent, e.g. methyl isobutyl ketone, together with an alkali metal carbonate, for example potassium carbonate, an alkylating agent, such as an R 3 R 4 N (CH 2) α-halide, for example dimethylaminoethyl chloride, and optionally a phase transfer catalyst, for example triethylbenzylammonium chloride, dissolved and heated to reflux temperature with stirring. After stirring for some time at reflux temperature, an additional amount of R3R4N (CH2) n-halide is added and stirring is continued for some time at the same temperature, with complete alkylation to the corresponding (2X, 3Y) - 2- (4-R2) -phenyl) -3-hydroxy-5- [2 -R3R4N (CH2) -] - 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. The reaction mixture is then cooled, for example to 70 ° C, after which the water layer is separated. The organic phase is then washed with cold water and the residual water is removed by distilling it azeotropically using a Dean Stark setup.

In een geschikte uitvoeringsvorm vindt 25 vervolgens de acylering plaats door aan het droge gealkyleerde reactiemengsel een base, bijvoorbeeld dimethylaminopyridine, toe te voegen, waarbij het geheel onder roeren opgewarmd wordt tot refluxtemperatuur. Daarna wordt aan het reactiemengsel een acyleringsmiddel, zoals 30 een zuurchloride of een zuuranhydride, bijvoorbeeld azijnzuuranhydride, toegevoegd en wordt het geheel enige tijd bij deze temperatuur geroerd. Vervolgens wordt het reactiemengsel gekoeld, bijvoorbeeld tot 20°C, waarna water wordt toegevoegd. De pH van het reactiemengsel wordt 1006293 - 5 - met natriumbicarbonaat op 7 gebracht» waarna de waterlaag afgescheiden wordt en de organische fase nog eens met water gewassen wordt. Daarna wordt de organische fase onder verminderde druk ingedampt en het verkregen residu 5 wordt opgelost in een alcohol, bijvoorbeeld isopropanol, en gekoeld tot bijvoorbeeld 0eC. Aan deze oplossing wordt bij 0-5°C een oplossing van HC1 in isopropanol gedoseerd tot een pH van ongeveer 3. Tenslotte wordt de vaste stof geïsoleerd en gewassen. Aldus wordt op betrekkelijk 10 eenvoudige wijze en in een relatief kort tijdsbestek het HCl-zout van een gealkyleerd en geacyleerd (2X,3Y)-1,5-benzothiazepine- derivaat met een hoog rendement verkregen.In a suitable embodiment, the acylation then takes place by adding to the dry alkylated reaction mixture a base, for example dimethylaminopyridine, the whole being heated to reflux temperature with stirring. Then an acylating agent, such as an acid chloride or an anhydride, for example acetic anhydride, is added to the reaction mixture and the whole is stirred for some time at this temperature. The reaction mixture is then cooled, for example to 20 ° C, after which water is added. The pH of the reaction mixture is adjusted to 7 with sodium bicarbonate 1006293-5, after which the aqueous layer is separated and the organic phase is washed again with water. The organic phase is then evaporated under reduced pressure and the resulting residue is dissolved in an alcohol, for example isopropanol, and cooled to, for example, 0 ° C. A solution of HCl in isopropanol is dosed to this solution at 0-5 ° C to a pH of about 3. Finally, the solid is isolated and washed. Thus, the HCl salt of an alkylated and acylated (2X, 3Y) -1,5-benzothiazepine derivative is obtained in a relatively simple manner and in a relatively short period of time with a high yield.

Als acyleringsmiddel kan een zuurchloride met de 15 algemene formule RSC0C1 of een zuuranhydride met de algemene formule (R5C0)20 toegepast worden, waarbij Rs bij voorkeur een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen voorstelt.As an acylating agent, an acid chloride of the general formula RSC0Cl or an anhydride of the general formula (R5C0) can be used, wherein R5 preferably represents an alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl group with 1-10 carbon atoms.

Geschikte zuurchloriden of -anhydriden zijn 20 acetylchloride, propanoylchloride, butanoylchloride, isobutanoylchloride, pentanoylchloride, benzoylchloride, azijnzuuranhydride, propaanzuuranhydride, butaanzuuranhydride, pentaanzuuranhydride of benzoëzuuranhydride. Als zuuranhydride wordt bij voorkeur 25 azijnzuuranhydride toegepast.Suitable acid chlorides or anhydrides are acetyl chloride, propanoyl chloride, butanoyl chloride, isobutanoyl chloride, pentanoyl chloride, benzoyl chloride, acetic anhydride, propanoic anhydride, butanoic anhydride, pentanoic anhydride or benzoic anhydride. Acetic anhydride is preferably used as the acid anhydride.

De acyleringsreactie vindt meestal plaats bij verhoogde temperatuur. Bij voorkeur wordt deze reactie bij xefluxtemperatuur uitgevoerd.The acylation reaction usually takes place at elevated temperature. Preferably, this reaction is carried out at xeflux temperature.

Wanneer de bereiding van stereoisomeer zuivere 30 producten wordt beoogd, worden in de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur stereoisomeer zuivere uitgangsproducten ingezet.When the preparation of stereoisomerically pure products is contemplated, stereoisomerically pure starting products are preferably used in the process of the present invention.

Onder een stereoisomeer zuiver uitgangsproduct wordt in deze context verstaan een uitgangsproduct dat 1006293 - 6 - geheel of grotendeels uit één stereoisomeer bestaat zoals bijvoorbeeld een (2X,3Y)-2-(4-R2-fenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, waarbij X en Y elk onafhankelijk 5 de R- of S-configuratie voorstellen.In this context, a stereoisomerically pure starting product is understood to mean a starting product which consists wholly or largely of one stereoisomer, such as, for example, a (2X, 3Y) -2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, wherein X and Y each independently represent the R or S configuration.

Dit heeft dan als voordeel dat er geen mengsel van stereoisomeren verkregen wordt, zoals bijvoorbeeld (2S,3S)- en (2R,3R)-1,5-benzothiazepine-derivaten in het geval dat een 10 cis-2-(4-R2-fenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothia-zepin-4(5H)-on ingezet wordt. Bovendien gaan bij gebruik van stereoisomeer zuivere uitgangsproducten minder grondstoffen verloren, omdat het stereoisomere uitgangsproduct met de ongewenste configuratie niet 15 behoeft te worden omgezet en er tevens geen ongewenste stereoisomeren als afvalproducten geproduceerd worden. Daarnaast is voor het verkrijgen van een stereoisomeer zuiver product uit een mengsel van stereoisomeren een additionele resolutiestap noodzakelijk, 20 waarbij het gewenste stereoisomeer zuiver product in het algemeen slechts met moeite optisch zuiver te winnen is.This then has the advantage that no mixture of stereoisomers is obtained, such as, for example, (2S, 3S) and (2R, 3R) -1,5-benzothiazepine derivatives in the case that a 10 cis-2- (4-R2 phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zepin-4 (5H) -one. Moreover, when using stereoisomerically pure starting products, less raw materials are lost, because the stereoisomeric starting product with the undesired configuration does not need to be converted and no unwanted stereoisomers are also produced as waste products. In addition, to obtain a stereoisomerically pure product from a mixture of stereoisomers, an additional resolution step is necessary, wherein the desired stereoisomerically pure product is generally difficult to recover optically pure.

Bij voorkeur wordt als 2-(4-R2-fenyl)-3-hydroxy- 2.3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on het ( + )-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzo- 25 thiazepin-4(5H)-on toegepast.Preferably, as 2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one the (+) - (2S, 3S) -2- (4- methoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4 (5H) -one.

Geschikte uitgangsproducten zijn onder andere (2X,3Y)-2-(4-fenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothia-zepin-4(5H)-on, (2X,3Y)-2-(4-hydroxyfenyl)-3-hydroxy- 2.3- dihydro-l,5-benzo- thiazepin-4(5H)-on, 30 (2X,3Y)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on, (2X,3Y)-2-(4-ethoxyfenyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzo- thiazepin-4(5H)-on, (2X,3Y)-2-(4-propoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, (2X,3Y)-2-(4-isopropoxyfenyl)- 1ÜÜ 6 2 9 3 - 7 - 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on, (2X,3Y)-2-(4-butoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on.Suitable starting products include (2X, 3Y) -2- (4-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zepin-4 (5H) -one, (2X, 3Y) - 2- (4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, 30 (2X, 3Y) -2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, (2X, 3Y) -2- (4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin -4 (5H) -one, (2X, 3Y) -2- (4-propoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, (2X, 3Y) -2- (4-isopropoxyphenyl) - 1 6 6 2 9 3 - 7 - 3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, (2X, 3Y) -2- (4 -butoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one.

De (2X,3Y)-1,5-benzothiazepine-derivaten met de 5 algemene formule (II) kunnen verkregen worden volgens de werkwijze zoals beschreven in US-A-4.416.819.The (2X, 3Y) -1,5-benzothiazepine derivatives of the general formula (II) can be obtained according to the method described in US-A-4,416,819.

Uit deze (2X,3Y)-l,5-benzothiazepine-derivaten, in het bijzonder (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, kunnen 10 door geschikte keuze van het alkylerings- en acyleringsmiddel diltiazem of analoga van diltiazem bereid worden.From these (2X, 3Y) -1,5-benzothiazepine derivatives, in particular (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5 benzothiazepin-4 (5H) -one, may be prepared by suitable selection of the alkylating and acylating agent diltiazem or analogs of diltiazem.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de aldus verkregen gealkyleerde en 15 geacyleerde 1,5-benzothiazepine-derivaten in de bereiding van farmaceutica en meer in het bijzonder in de bereiding van diltiazem of analoga van diltiazem.The invention also relates to the use of the alkylated and acylated 1,5-benzothiazepine derivatives thus obtained in the preparation of pharmaceuticals and more particularly in the preparation of diltiazem or analogues of diltiazem.

Diltiazem is de algemeen gebruikte benaming van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethyl-20 amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on en is bekend uit, bijvoorbeeld, US-A-3.562.257.Diltiazem is the commonly used designation of (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxy-5- [2- (dimethyl-20 amino) ethyl] -2,3-dihydro-1 5-benzothiazepin-4 (5H) -one and is known from, for example, US-A-3,562,257.

Diltiazem is een calcium-antagonist die gebruikt wordt bij cardiovasculaire aandoeningen, zoals angina pectoris. Daarnaast wordt het ook toegepast bij hartritme-25 stoornissen en tegen hypertensie.Diltiazem is a calcium channel blocker used in cardiovascular diseases such as angina pectoris. In addition, it is also used in heart rhythm disorders and against hypertension.

De uitvinding wordt verder verduidelijkt door het volgend voorbeeld zonder evenwel daardoor te worden beperkt.The invention is further illustrated by the following example without, however, being limited thereto.

30 Voorbeeld IExample I

In een 5 liter vierhalskolf met een roerder, een thermometer en een Dean Stark opzet werd onder stikstof-atmosfeer 301 gram (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 361 1006293 - 8 - gram kalium- carbonaat, 20 gram triethylbenzyl-ammoniumchloride, 197 gram dimethylaminoethyl-chloridehydrochloride in 3 liter methylisobutylketon en 250 ml water opgelost en onder roeren opgewarmd tot 5 refluxtemperatuur. Na 4 uur roeren bij deze temperatuur werd nog eens 10 gram dimethylaminoethylchloride--hydrochloride toegevoegd waarna het reactiemengsel nog 1 uur werd geroerd bij refluxtemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld tot 70°C waarna de 10 waterlaag afgescheiden werd en de organische fase gewassen werd met 1 liter koud water. Daarna werd de waterlaag wederom afgescheiden en werd het resterende water verwijderd door het azeotropisch af te destilleren. Vervolgens werd aan het droge reactiemengsel 10 gram 15 dimethylaminopyridine toegevoegd waarna het onder roeren opgewarmd werd tot refluxtemperatuur. Bij deze temperatuur werd 110 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en vervolgens werd 3 uur geroerd bij refluxtemperatuur. Daarna werd het reactie- mengsel gekoeld tot 20°C waarna 1 liter water 20 werd toegevoegd. De pH werd met natriumbicarbonaat op 7 gebracht en vervolgens werd de waterlaag afgescheiden en de organische fase werd nog eens gewassen met 1 liter water met een pH van 7. Daarna werd de organische laag onder verminderde druk ingedampt en het residu werd 25 opgelost in 3 liter isopropanol en vervolgens gekoeld tot 0°C. Aan deze oplossing werd bij 0-5°C een oplossing van 44 gram HC1 in 1 liter isopropanol gedoseerd tot een pH van ongeveer 3. De ontstane vaste stof werd na 1 uur roeren bij 0°C afgefiltreerd en gewassen met 500 ml 30 isopropanol. Er werd 388 gram (86,1%) HCl-zout van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethyla mino)ethyl]-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen. Het smeltpunt was 210,1-211,8°C en [a]20D= +97,7° (c * 0,4 ; methanol).In a 5 liter four-necked flask with a stirrer, a thermometer and a Dean Stark setup, 301 grams (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) - 3-hydroxy-2,3-dihydro were added under a nitrogen atmosphere. -1,5-Benzothiazepin-4 (5H) -one, 361 1006293 - 8 grams of potassium carbonate, 20 grams of triethylbenzyl ammonium chloride, 197 grams of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride dissolved in 3 liters of methyl isobutyl ketone and 250 ml of water and warmed to 5 with stirring reflux temperature. After stirring at this temperature for 4 hours, an additional 10 grams of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride were added and the reaction mixture was stirred at reflux temperature for an additional 1 hour. Then the reaction mixture was cooled to 70 ° C, after which the water layer was separated and the organic phase was washed with 1 liter of cold water. The water layer was then separated again and the residual water was removed by distilling it azeotropically. Then 10 grams of dimethylaminopyridine was added to the dry reaction mixture and it was heated to reflux temperature with stirring. 110 ml of acetic anhydride were added at this temperature and then stirred at reflux temperature for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to 20 ° C, after which 1 liter of water was added. The pH was adjusted to 7 with sodium bicarbonate and then the aqueous layer was separated and the organic phase was washed again with 1 liter of water with a pH of 7. Then the organic layer was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 3 liters. isopropanol and then cooled to 0 ° C. A solution of 44 grams of HCl in 1 liter of isopropanol was dosed to this solution at 0-5 ° C to a pH of about 3. The resulting solid was filtered after stirring at 0 ° C for 1 hour and washed with 500 ml of isopropanol. 388 grams (86.1%) of HCl salt of (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. Melting point was 210.1-211.8 ° C and [α] 20D = + 97.7 ° (c * 0.4; methanol).

1006293 - 9 -1006293 - 9 -

Voorbeeld IIExample II

In een 5 liter vierhalskol£ met een roerder, een thermometer en een Dean Stark opzet werd onder stikstof-atmosfeer 100 gram (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-5 3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 121 gram kaliumcarbonaat, 4 gram triethylbenzylaramonium-chloride, 48 gram dimethylaminoethylchloridehydrochloride in 314 gram methylisobutylketon en 50 gram water opgelost en onder roeren opgewarmd tot refluxtemperatuur. Na 4 uur 10 roeren bij deze temperatuur werd nog eens 10 gram dimethylaminoethylchloride-hydrochloride in 10 gram water toegevoegd waarna het reactiemengsel nog 1 uur werd geroerd bij refluxtemperatuur. Vervolgens werd nog 5 gram dimethylaminoethylchloride-hydrochloride in 5 gram water 15 toegevoegd en nog 1 uur nageroerd bij refluxtemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld tot 60°C en 250 ml water toegevoegd. De waterlaag werd afgescheiden en het resterende water werd verwijderd door het azeotropisch af te destilleren. Vervolgens werd aan het droge 20 reactiemengsel 4 gram dimethylaminopyridine toegevoegd waarna het onder roeren opgewarmd werd tot refluxtemperatuur. Bij deze temperatuur werd 40 gram azijnzuuranhydride toegevoegd en vervolgens werd 3 uur geroerd bij refluxtemperatuur. Daarna werd het reactie-25 mengsel gekoeld tot 15 è 20°C waarna 200 gram water werd toegevoegd. Bij 15-20°C werd de pH met behulp van zoutzuur op 1,3 gebracht. De organische fase werd afgescheiden en aan de waterfase werd (320 g) HIK toegevoegd. De pH werd met behulp van natronloog bij 15-20°C op 8 gebracht. De 30 waterfase werd afgescheiden en de organische fase werd onder verminderde druk ingedampt, en het residu werd opgelost in 429 gram isopropanol en vervolgens gekoeld tot 0°C. Aan deze oplossing werd bij 0-5°C HCl-gas gedoseerd tot een pH van < 2. De ontstane vaste stof werd na 1 uur 1 ü ü 6 2 9 3 - 10 - roeren bij 0°C afgefiltreerd en gewassen met 3x80 gram isopropanol. Er werd 128 gram (85,2%) HCl-zout van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on 5 verkregen (gehalte > 99%). De oplostest leverde een heldere oplossing en [a]20D= +116,1° (c = 1; water).In a 5 liter four-necked flask with a stirrer, a thermometer and a Dean Stark setup, 100 grams of (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -5 3-hydroxy-2,3 under nitrogen atmosphere Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, 121 grams of potassium carbonate, 4 grams of triethylbenzylarammonium chloride, 48 grams of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride dissolved in 314 grams of methyl isobutyl ketone and 50 grams of water and warmed to reflux temperature with stirring. After stirring at this temperature for 4 hours, an additional 10 grams of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride in 10 grams of water was added and the reaction mixture was stirred at reflux temperature for an additional 1 hour. Then an additional 5 grams of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride in 5 grams of water was added and stirred at reflux temperature for an additional 1 hour. Then the reaction mixture was cooled to 60 ° C and 250 ml of water added. The water layer was separated and the residual water was removed by distilling it azeotropically. Then 4 grams of dimethylaminopyridine was added to the dry reaction mixture, after which it was heated to reflux temperature with stirring. At this temperature, 40 grams of acetic anhydride were added and then stirred at reflux temperature for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to 15 to 20 ° C, after which 200 grams of water were added. The pH was adjusted to 1.3 with hydrochloric acid at 15-20 ° C. The organic phase was separated and (320 g) HIC was added to the water phase. The pH was adjusted to 8 using sodium hydroxide solution at 15-20 ° C. The water phase was separated and the organic phase was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 429 grams of isopropanol and then cooled to 0 ° C. HCl gas was dosed to this solution at 0-5 ° C to a pH of <2. The resulting solid was filtered off at 0 ° C after 1 hour of 6 2 9 3 - 10 - stirring and washed with 3x80 grams. isopropanol. 128 grams (85.2%) of HCl salt of (+) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxy-5- [2- (dimethyl-amino) ethyl] -2 , 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 5 (content> 99%). The dissolution test gave a clear solution and [α] 20D = + 116.1 ° (c = 1; water).

1ÜU62 931Ü62 93

Claims

A process for preparing a 1,5-benzothiazepine derivative of the general formula 5 (I) by a 2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H alkylation of one of the general formula (II) in the presence of a catalyst, water and an organic solvent, wherein R 1 represents an R 3 R 4 N (CH 2) α group, where n 10 is 1, 2, 3 or 4 R3 and R are each independently an alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl group having 1-10 carbon atoms, and wherein R2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group having 1-6 carbon atoms, characterized in that a 2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one of the general formula (II) in the presence of H bridges therewith forming solvent and alkylated in the presence of an alkali metal carbonate using an appropriate alkylating agent.

Process according to claim 1, characterized in that a (2X, 3Y) -2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one is applied, wherein X and Y are each separately the R- or

25 Suggest S configuration.

Process according to claim 2, characterized in that the (2X, 3Y) -2- (4-R2-phenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one (+ ) - (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzo-30 thiazepin-4 (5H) -one.

A method according to any one of claims 1-3, characterized in that the alkali metal carbonate is potassium carbonate.

Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the solvent used is a ketone, ester, ether, alcohol, amine or O- or N-containing heterocyclic compound.

6. Process according to claim 5, characterized in that the solvent used is methyl isobutyl ketone.

Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the alkylating agent used is a compound of formula R3R4N (CH2) nX or the HCl salt thereof, wherein X = Cl, Br or I and R3, R4 and n as 10 are defined above.

Process according to claim 7, characterized in that the Rx halide is dimethylaminoethyl chloride.

9. Process according to any one of claims 1-8, characterized in that the alkylation is carried out at reflux temperature.

A process for preparing a 1,5-benzothiazepine derivative of the general formula (III) wherein Rx and R2 are as defined above and wherein R5 represents an alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl group having 1-10 carbon atoms characterized in that a 1,5-benzothiazepine derivative obtained according to any one of claims 1-9 is acylated using a suitable acylating agent and in the presence of a basic catalyst.

11. Process according to claim 10, characterized in that the acylating agent used is an acid chloride of the general formula RSC0Cl or an acid anhydride of the general formula (RsC0), wherein Rs is as defined above.

A method according to claim 11, characterized in that the acid anhydride is acetic anhydride.

Process according to any one of claims 10-12, characterized in that the acylation is carried out at reflux temperature. i o o 6 c. 9 3 - 13 -

Use of a 1,5-benzothiazepine derivative obtained according to any one of claims 1-13 in the preparation of pharmaceuticals.

15. Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine derivatives and their use in pharmaceuticals as described and illustrated in the description and the examples. 1006293