MXPA99011797A - Sintesis de intermediarios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos bromo-sustituidos - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (Ver Fórmula) que comprende:(a) la reacción de 2,5-dibromo-3-metilpiridina con una amina de la fórmula NHR5R6 para obtener una amida;(b) la reacción de la amida con un compuesto de la fórmula 3 (Ver Fórmula) en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula 4 (Ver Fórmula) (c) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 al correspondiente compuesto ciano o aldehido;(d) la reacción del compuesto ciano o aldehido con un derivado piperidina para obtener un aldehído o alcohol de la fórmula 7a o 7b respectivamente:(Ver Fórmula) (e) la ciclación de un compuesto de la fórmula 7a 7b;donde R1-R7 son como se definen en la memoria descriptiva.

Description

SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS ÚTILES EN LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS TRICICLICOS BROMO-SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención presenta un proceso mejorado para preparar intermediarios útiles en la preparación de compuestos tricíclicos bromo-sustituidos conocidos como antihistamínicos y como inhibidores de la proteína famesil transferasa (FTP). Específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles en la preparación de antihistamínicos tales como los descriptos en la Patente de los Estados Unidos No. 5.151.423, así como inhibidores de la FPT descriptos en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US96/10603, presentada el 19 de diciembre de 1996, correspondiente a la solicitud de patente Argentina No. P 96 01 05 785.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN Esta invención presenta un proceso para preparar un compuesto de la fórmula en la cual: R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo, siempre que por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 sea hidrógeno y por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 sea halo; y la línea de puntos representa un doble enlace optativo; que consiste en (a) la reacción de un compuesto de la fórmula 1 (i) con una amina de la fórmula NHR5R6, donde R5 es hidrógeno y R6 es alquilo C ß, arilo o heteroarilo; R5 es alquilo C ß, arilo o heteroarilo y R6 es hidrógeno; R5 y R6 son independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C-?-6 y arilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono o que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y una porción heteróloga seleccionado entre el grupo que cosiste en -O- y -NR9-, donde R9 es hidrógeno, alquilo C?-6 o fenilo; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula 2 ¡¡) con un alcohol de la fórmula R10OH, donde R10 es alquilo inferior alquilo C-?-C6 o cicloalquilo C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula 2A. seguida por la reacción del compuesto 2A con una amina de la fórmula NHR5R6 para obtener la amida de la fórmula 2: (b) la reacción de la amida de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en la cual R1, R2, R3 y R4 son como se definieran anteriormente y R7 es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula 4 (c) (i) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 a un compuesto ciano de la fórmula 5a (c) (ii) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 o un compuesto ciano de la fórmula 5a a un aldehido de la fórmula 5b (d) la reacción del compuesto 5a o 5b con un derivado piperidina de la fórmula 6 en la cual L es un grupo de salida seleccionado entre el grupo que consiste en Cl y Br, para obtener una cetona de la fórmula 7a o un alcohol de la fórmula 7b, respectivamente: (e) (i) la delación de un compuesto de la fórmula 7a para obtener un compuesto de la fórmula I en la cual la línea de puntos representa un enlace doble; o (e) (ii) la delación de un compuesto de la fórmula 7b para obtener un compuesto de la fórmula I en la cual la línea de puntos representa un enlace simple. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales R2 es halo. También se prefieren los compuestos en los cuales cada uno de R1 y R3 es hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos es aquél en el cual R , R3 y R4 son hidrógeno y R2 es halo. Otro grupo de compuestos preferidos es aquél en el cual cada uno de R1 y R3 es hidrógeno y R2 es halo. Un grupo más de compuestos preferidos es aquél en el cual cada uno de R1 y R3 es hidrógeno y R2 y R4 son independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halo. Halo es preferentemente Cl o Br.

DESCRIPCIÓN DETALLADA En la presente el término "alquilo inferior" significa cadenas alquilo rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. "Halo" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. "Arilo" significa fenilo, fenilo sustituido en el cual los sustituyentes son 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo Ci-a C6, y alcoxi C-i-a C6) benciloxi o naftilo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a dos átomos de nitrógeno, por ejemplo piridilo, pirimidilo, imidazolilo o pirrolilo. Cuando R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo compuesto por 4 a 6 átomos de carbono, los anillos así producidos están ejemplificados por pirrolidinilo, piperidinilo y perhidroazepina. Cuando R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo compuesto por 4 a 5 átomos de carbono y un heteroátomo, los anillos así producidos están ejemplificados por piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-fenilpiperazinilo y morfolinilo. Los compuestos preparados por el proceso antes descripto son útiles como intermediarios en los procedimientos descriptos en PCT/US96/10603 y Patente de los Estados Unidos No 5.151.423 para obtener los compuestos deseados en los cuales el anillo de piperidinilo está N-sustituido. Utilizando los intermediarios 3-bromosustituidos preparados mediante el proceso de la presente invención, se pueden preparar los antihistamínicos tricíclicos deseados y los inhibidores de la FPT antes descriptos mediante un proceso de siete pasos en lugar del proceso de quince pasos descripto en la técnica. Los compuestos de la fórmula I se pueden convertir a otros compuestos de la fórmula I mediante métodos conocidos en la técnica, es decir, que se pueden convertir los compuestos en los cuales R1, R2, R3 o R4 es hidrógeno a los correspondientes compuestos R1, R2, R3 o R4 es halógeno. Esos procedimientos están expuestos en PCT/US96/19603 donde, por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto en el cual R2 es Cl, R1, R3 y R4 son hidrógeno y el nitrógeno del piperidinilo está protegido por un grupo -COOCH2CH3 con KNO3, se reduce el compuesto nitrosustituido resultante a la amina, se hace reaccionar el compuesto resultante con Br2 y se retira el grupo amino para obtener un compuesto en el cual R2 es Cl, R4 es Br y R1 y R3 son hidrógeno. En el paso (a), se hace reaccionar la piridina di-bromo-sustituida de la fórmula 1 con la amina NHR5R6 en presencia de un catalizador de paladio, monóxido de carbono (CO) y una base. Como se definiera anteriormente, las aminas de la fórmula NHR5R6 están ejemplificadas por t-butilamina, anilina, N-metilanilina, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina, piperazina, N-metil-piperazina, N-fenil-piperzazina y morfolina. Las aminas preferidas son pirrolidina y t-butilamina, siendo la t-butilamina la más preferida.

Los catalizadores de paladio están ejemplificados por Pd(OAc)2/P(R11)3 en proporciones de 1 :1 o 1 :2, (PPh3)PdCI2 en un rango de 0.5 a 70% en moles, preferentemente de 1 a 10% en moles, y muy preferentemente de 1 a 5% en moles. Pd(PPh3)4; (R11)3P/Pd2(dba)3; Pd(Oac)2/2,2'-bipiridina en proporciones de 1 :1 o 1 :2, preferentemente de 1 a 10% en moles, y Pd/C, donde Ac es acetilo, R11 es alquilo o arilo C1 a C6. Ph es fenilo y dba es dibencilidenoacetona. Los catalizadores preferidos son Pd(Oac)2/P(R11)3 y (PPh3)PdCI2. La cantidad de amina (NHR5R6) reaccionada oscila entre 1 y 4 equivalentes, y es preferentemente de 1 a 1.5 equivalentes. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin limitarse a alquilaminas C1 a C6, tales como trietilamina (Et3N). t-butilamina y 1 ,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y bases inorgánicas tales como K CO3, Na2CO3, Na2HOP y NaOH. Las bases preferida son K CO3 y Et3N, siendo esta última la más preferida. Los solventes adecuados son tetrahidrofurano (THF); dimetilformamida (DMF); acetonitrilo (CH3CN) y tolueno o una combinación de los mismos. Se prefiere el CH3CN para la reacción con una amina y se prefiere una combinación de CH3CN y tolueno para la reacción con un alcohol. El rango de temperatura para la reacción es de 35°C a 100°C, preferentemente de aproximadamente 55°C para la reacción con la amina y preferentemente de aproximadamente 80°C para la reacción con un alcohol. La reacción se lleva a cabo a una presión de 5 psi a 500 psi (1 ,2491 a 124,91 kPa), preferentemente de 40 a 200 psi (10,274 a 49,76 kPa), y muy preferentemente de 50 a 150 psi (12,491 a 37,32 kPa). El tiempo de reacción está en el rango de 2 horas a 4 días, preferentemente de 4 horas a 2 días, y muy preferentemente de 16 a 48 horas. La conversión del éster de la fórmula 2A a la amida de la fórmula 2 se obtiene por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar el éster directamente con la amina o utilizando las condiciones descriptas por Basha y otros en Tetrahedron Letters (1977), pág, 4171. En el paso (b), se hace reacción la amida formada en el paso (a) con el compuesto sustituido con halometilo de la fórmula 3 en un solvente tal como THF, t-butil metil éter (t-BuOMe), éter dietílico (Et2O), diglima o una mezcla de los mismos, preferentemente una mezcla de THF y t-butil metil éter, en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisililamida de litio o amida sódica, prerferentemente LDA. La concentración de la base oscila entre 2.0 y 4.0 equivalentes, preferentemente de 2.0 a 2.2 equivalentes. Se hace reaccionar el compuesto de la fómrula 3 en un rango de concentraciones de 1.0 a1.5 equivalentes, preferentemente 1.1 equivalentes. La reacción se lleva a cabo en un rango de temperatura de -78°C a -20°C, preferentemente de -50°C a -30°C. En el paso (c) (i), se convierte el producto del paso (b) al correspondiente compuesto ciano de la fórmula 5a mediante la reacción con POCI3 o SOCI2 en un solvente tal como CH2CI2 o sin solvente, preferentemente sin solventes. La reacción se lleva a cabo en un rango de temperatura de 50°C a la temperatura de reflujo, preferentemente a reflujo.

Por otro lado en el paso (c) (ii) se puede convertir el producto del paso (b) o del paso (c) (i) al correspondiente aldehido de la fórmula 5b mediante la reacción con DIBALH o LiAIH4 y sus derivados, preferentemente con DIBALH, en un solvente al como tolueno THF o t-BuOMe, preferentemente tolueno. La reacción se lleva a cabo en un rango de temperatura de -78°C a -30°C, preferentemente de -78°C a -50°C. En el paso (d), se hace reaccionar el producto del paso 5a o 5b con un derivado piperidina de la fórmula 6 según la definición anteriormente expuesta para obtener una cetona o alcohol, respectivamente. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como THF, tolueno o t-BuOMe, preferentemente THF. La concentración del derivado piperidina oscila entre 1.0 y 2.0 equivalentes, preferentemente de 1.1 a 1.2 equivalentes. La reacción se lleva a cabo en un rango de temperatura de -20°C a 50°C, preferentemente de 35°C a -45°C, para obtener el producto del paso 5a, y en el rango de -78°C a 0°C, preferentemente de -78°C a -60°C, para el producto del paso 5b. En el paso (e) (i), se cicla la cetona de la fórmula 7a para obtener un compuesto de la fórmula I en el cual la línea de puntos representa un enlace doble mediante tratamiento con un ácido fuerte tal como CF3SO3H, CH3SO3H o BF3, HF, preferentemente CF3SO3H, en un rango de temperatura de 50°C a 120°C, preferentemente de 90°C a 95°C. En el paso (e) (ii), se cicla el alcohol de la fórmula 7b para obtener un compuesto de la fórmula I en el cual la línea de puntos representa un enlace simple mediante tratamiento con un ácido tal como H2SO4, ácido polifosfórico o CH3SO3H, preferentemente ácido polifosfórico, en un rango de temperatura de 100°C a 200°C, preferentemente de 160°C a 180°C. Los materiales iniciales de las fórmula 1 , 3, 6 y NHR5R6 son conocidos en la técnica o pueden ser preparados fácilmente por los expertos en la técnica. A continuación se dan ejemplos específicos de los procedimientos de los diversos pasos del proceso de la presente invención para la preparación de compuestos de la fórmula I, aunque las personas capacitadas en la técnica apreciarán que se pueden utilizar procedimientos similares dentro del alcance del proceso de la presente invención para preparara otros compuestos de la fórmula I.

EJEMPLO 1 Paso (a): Se introduce en un autoclave 16 g (60.6 mmol) de 2,5-dibromo-3-metilpiridina 4.5 g (6.4 mmol) de (Ph3P)2PdCI2, 150 mi de tolueno, 150 mi de CH3CN y 17 mi (160 mmol) de t-butilamina. Se selló, evacuó y purgó con nitrógeno el autoclave y se cargó con monóxido de carbono a 210 psi (29,86 kPa). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C por espacio de dos días con recargas periódicas, según necesidad, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se dio salida bajo vacío al contenido del autoclave, se lavó con nitrógeno y se transfirió a un matraz con la ayuda de agua y EtOAc. La mezcla fue concentrada y filtrada a través de una plancha de celite. Se extrajo el filtrado con EtOAc, se lavó el extracto combinado con salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El residuo fue separado por cromatografía en columna para obtener 11 g del producto en forma de aceite, 67% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3): 8.40 (d, J=2.1 , 1 H), 7.90(amp, 1 H), 7.73(d, J=2.1 , 1 H), 2.73(s,3H), 1.48(s, 9H), 13C RMN (CDCI3): 164.53, 146.58, 146.08, 142.92, 136.93, 122.28, 50.86, 28.71 , 20.57. Paso (b) 1. LDATHF A una solución de 10.56 mi (80.7 mmol) de ¡Pr2NH en 90 mi de THF a 0°C se adicionaron 31.20 mi (77.9 mmol) de n-BuLi 2.5 M en hexanos y se agitó la solución durante 30 minutos. A la solución de LDA se adicionó por goteo una solución de 9.6 g (35.4 mmol) del producto del Paso (a) en 45 mi de THF a -78°C. La solución de color violeta resultante fue agitada a -78°C por espacio de 30 min., a -42°C durante 15 min, y luego se volvió a enfriar a -78°C. A esta solución se adicionó por goteo una solución de 8.0 g (50 mmol) de cloruro de 3-clorobencilo en 50 mi de THF. La reacción fue calentada a temperatura ambiente en un lapso de 1 hora. Se adicionó una solución saturada de NH CI (50 mi) y agua helada (50 mi) a la reacción y se evaporó la mezcla a la mitad del volumen bajo vacío. La extracción con EtOAc (100 mlx2) y la evaporación del solvente dieron 16 g del producto deseado que fue empleado directamente en el siguiente paso. 1H RMN (CDCI3): 8.40 (d, J=2.1 , 1 H), 7.78(b, 1 H), 7.55(d, J=2.1 , 1 H), 7.16(m,3H), 7.06(m, 1 H), 3.38(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.45(s, 9H). Paso (c) Se disolvió la amina del paso (b) (16 g) en POCI3 (100 mi) y se mantuvo a reflujo la solución por espacio de 2.5 h y luego se concentró a un tercio de volumen al vacío, se vertió en 200 g de hielo y se ajustó a pH 8 con NaOH al 50% a 25°C. La mezcla resultante fue agitada durante 2 h a 25°C y se mantuvo el pH a 8 con NaOH. La extracción son EtOAc (100 mi x 2) y la evaporación dio un residuo sólido que fue lavado con hexano. Después del secado, se obtuvo 10 g del producto; el rendimiento fue de 88% en dos pasos. 1H RMN (CDCI3): 8.62 (d, J=2.0, 1 H), 7.71 (d, J=2.0, 1 H), 7.23(m, 2H), 7.16(s,1 H), 7.04(m, 1 H), 3.1 1 (m, 2H), 2.95(m, 2H). 13C RMN (CDCI3): 150.21 , 142.55, 141.10, 139.97, 134.42, 131.86, 129.96, 128.54, 126.95, 126.63, 124.60, 1 15.63, 35.94, 34.26. Paso (d) A una solución del producto del Paso (c) (2 g, 6.25 mmol) en THF (20 mi) a 40-45°C se adicionó por goteo cloruro de N-metil-piperidilmagnesio (8 mi, 0.94 M, 1.2 eq.) y se agitó la mezcla de reacción por espacio de 30 min. La mezcla de reacción fue ajustada a pH 2 con HCl 2N y agitada durante 1 hora. El pH fue ajustado a 10 con NH CI al 28% y la mezcla fue extraída con EtOAc (100 mi x 2). La capa orgánica fue separada y concentrada para dar un residuo, que fue hecho pasar por gel de sílice en forma de solución en CH2CI2. El solvente fue eliminado para obtener un aceite (2.3 g). 1H RMN (CDCI3): 8.54 (d, J=2.1 , 1 H), 7.62(d, J=2.1 , 1 H), 7.08(m, 3H), 7.30(dt, J=7.0, 1.5, 1 H), 3.62(m, 1 H), 3.08(m, 2H), 2.86(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.75(m, 2H), 13C RMN (CDCI3): 205.12, 150.09, 1°47.62, 142.81 , 141.65, 139.37, 134.14, 129.69, 128.59, 126.75, 126.41 , 123.17, 55.19, 46.35, 43.73, 36.97, 34.63, 27.93. Paso (e) Se agita una solución de ~2g (4.6 mmol) del producto del Paso (d) en 4.6 mi (50 mmol) de CF3SO3H a 90°C por espacio de 18 h bajo nitrógeno. Se vierte la reacción enfriada en agua helada y se ajusta a pH 10 con NH4OH al 29%. Se extrae el producto con CH2CI2 (2X) para obtener 2 g de residuo. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con CH2CI2: CH3OH: NH4OH (28%) (100:3:0.1 ). El rendimiento es de 68% en base al consumo de la cetona de partida. 1H RMN (CDCI3): 8.44(d, J=2.2, 1 H), 7.56(d, J=2.2, 1 H), 7.12(m, 3H), 3.36(m,2H), 2.70(m, 4H), 2.50(m, 1 H), 2.35(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.05(m, 2H). 13C (CDCI3): 155.79, 147.36, 139.57, 139.12, 137.45, 135.18, 132.78, 131.62, 130.64, 128.77, 126.12, 1 18.53, 56.74, 43.93, 31.33, 31.30, 30.99, 30.73.

EJEMPLO 2 A una solución de la amida inicial (8 g. 20.3 mmol) en 80 mi de tolueno a 70°C se adicionaron por goteo 22 mi (22 mmol en tolueno) de DIBALH en un lapso de 10 min. La reacción fue monitoreada por CCF; después de completarse, se transfirió la mezcla de reacción a -60°C a una solución de templado preparada con 150 mi de agua y 1 1 g de ácido málico, ajustándose el pH a 14 con NaOH al 50%. La mezcla resultante fue agitada por espacio de 15 min y se preparó la capa de tolueno. La capa fue extraída con tolueno (100 mi), se combinaron las capas de tolueno, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración dio 5.7 g del producto, 87% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3): 10.10(s, 1 H), 8.71 (d, J=2.0, 1 H), 7.67(d, J=2.0, 1 H), 7.10-7.20 (m,4H), 3.25(m, 2H), 2.85(m, 2H). Paso 2: A una mezcla del aldehido del Paso 1 (0.32 g. 0.60 mmol) en THF (20 mi) a -78°C se adicionó por goteo el reactivo de Grignard (0.9 M, 0.7 mi, 0.63 mmol). Al cabo de 30 min. se adicionó NH4CI (~2ml) y la mezcla fue calentada a temperatura ambiente. Se adicionó agua (50 mi) y se extrajo la mezcla con EtOAc (50 mi x 2) Después de concentrar la fase orgánica combinada, se separó el residuo por CCF de preparación para dar 75 mg del producto. 1H RMN (CDCI3): 8.49(d, J=2.1 , 1 H), 7.66(d, J=2.1 , 1 H), 7.51 (d, J=2.3, 1 H), 7.05 (d, J = 2,3, 1 H), 4.69(d, J=4.50, 1 H), 270-3.10(m,6H), 2.19(s, 3H), 1.80(m, 3H), 1.55(m, 4H), 1.35(m, 1 H). Paso 3: Se calentó una mezcla de 0.5 g del alcohol del Paso 2 con 5 g de ácido polifosfórico a 170°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se ajustó la mezcla de reacción a pH 12 con NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica fue combinada y secada con MgSO y concentrada para dar el producto. 1H RMN (CDCI3): 8.35(d, J=2.0, 1 H), 7.50(d, 1 H), 7.06(m, 3H), 3.85(d, J=6.3, 1 H), 3.35(?m,2H), 2.80(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.05(m, 1 H), 1.75(m, 2H), 1.20-1.50(m, 4H).

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual: R1, R2, R3, y R4 son independientemente seleccionado entre el grupo que consiste de hidrógeno y halo, siempre que por lo menos uno de R1, R2, R3, y R4 sea hidrógeno y por lo menos uno de R1, R2, R3, y R4 sea halo; y la línea de puntos representa un doble enlace optativo; que consiste en (a) la reacción de un compuesto de la fórmula 1 (i) con una amina de la fórmula NHR5R6, donde R5 es hidrógeno y R6 es alquilo arilo o heteroarilo; R5 es alquilo C-?-6, arilo o heteroarilo y R6 es hidrógeno; R5 y R6 son independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C?-6 y arilo; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono o que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y una porción heteróloga seleccionado entre el grupo que consiste en -O- y -NR9-, donde R9 es hidrógeno, alquilo d-6 o fenilo; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula 2: (ii) con un alcohol de la fórmula R10OH, donde R10 es alquilo inferior alquilo Cr Cß o cicloalquilo C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener es éster de la fórmula 2A seguida por la reacción del compuesto 2A con una amina de la fórmula NHR5R6 para obtener la amida de la fórmula 2; (b) la reacción de la amida de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula en la cual R1, R2, R3, y R4 son como se definieran anteriormente y R7 es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula (c) (i) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 a un compuesto ciano de la fórmula 5a (c) (ii) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 o un compuesto ciano de la fórmula 5a a un aldehido de la fórmula 5b (d) la reacción del compuesto 5a o 5b con un derivado piperidina de la fórmula 6 en la cual L es un grupo de salida seleccionado entre el grupo que consiste en Cl y Br, para obtener una cetona de la fórmula 7a o un alcohol de la fórmula 7b respectivamente: (e) (i) la delación de un compuesto de la fórmula 7a para obtener un compuesto de la fórmula I en la cual la línea de puntos representa un enlace doble; o (e) (¡i) la delación de un compuesto de la fórmula 7b para obtener un compuesto de la fórmula I en la cual la línea de puntos representa un enlace simple.

2.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R5 es t-butilamina y R6 es H, o R5 y R6 juntos son -(CH2)4-.

3.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el catalizador de paladio es Pd(OAC)2/P(R10)3, (PPh3)PdCI2, Pd(PPh3)4; (R10)3P/Pd2(dba)3; Pd/C, donde Ac es acetilo. R10 es alquilo o arilo C1 a C6, Ph es fenilo y dba es dibencilidenoacetona.

4.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en cloro y bromo, y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno.

5.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R2 y R4 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en cloro y bromo, y cada uno de R1 y R3 es hidrógeno.

6.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el cual R5 es t-butilamina, R6 es H, y el catalizador de paladio es Pd(OAC)2/P(R11)3, donde Ac es acetilo y R11 es alquilo o arilo Ci a Ce-

7.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el cual R5 es t-butilamina, R6 es H, y el catalizador de paladio es Pd(OAC)2/P(R11)3, donde Ac es acetilo y R11 es alquilo o arilo Ci a C6.

8.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula 1 (i) con una amina de la fórmula NHR5R6, donde R5 y R6 son como se definieran en la reivindicación 1 ; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula 2: ;o (ii) con un alcohol de la fórmula R10OH, donde R10 es alquilo inferior alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula 2A: seguida por la reacción del compuesto 2A con una amina de la fórmula NHR5R6 para obtener la amida de la fórmula 2; (b) la reacción de la amida de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula en la cual R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definieran en la reivindicación 1 , en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula 4 (c) (i) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 a un compuesto ciano de la fórmula 5a (d) la reacción del compuesto 5a con un compuesto de la fórmula 6 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 1 , para obtener una cetona de la fórmula 7a: (e) (i) la delación de un compuesto de la fórmula 7a para obtener un compuesto de la fórmula I en la cual la línea de puntos representa un enlace doble.

9.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en (a) la reacción de un compuesto de la fórmula 1 (i) con una amina de la fórmula NHR5R6, donde R5 y R6 son como se definieran en la reivindicación 1 ; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula 2: (ii) con un alcohol de la fórmula R10OH, donde R10 es alquilo inferior alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula 2A seguida por la reacción del compuesto 2A con una amina de la fórmula NHR5R6 para obtener la amida de la fórmula 2; (b) la reacción de la amida de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula en la cual R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definieran en la reivindicación 1 , en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula 4 (c) (i) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 a un compuesto ciano de la fórmula 5a (c) (ii) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 o un compuesto ciano de la fórmula 5a a un aldehido de la fórmula 5b (d) la reacción del compuesto 5b con un compuesto de la fórmula 6 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 1 , para obtener un alcohol de la fórmula 7b: (e) (ii) la delación de un compuesto de la fórmula 7b para obtener un compuesto de la fórmula I en la cual la línea de puntos representa un enlace simple. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la fórmula que comprende: (a) la reacción de 2,5-dibromo-3-metilpiridina con una amina de la fórmula NHR5R6 para obtener una amida; (b) la reacción de la amida con un compuesto de la fórmula 3 en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula 4 (c) la conversión de un compuesto de la fórmula 4 al correspondiente compuesto ciano o aldehido; (d) la reacción del compuesto ciano o aldehido con un derivado piperidina para obtener un aldehido o alcohol de la fórmula 7a o 7b respectivamente: (e) la delación de un compuesto de la fórmula 7a o 7b; donde R )1 -R D son como se definen en la memoria descriptiva. P99/1603F SC/mmr*lrb*cgm*