MXPA99011180A - Formulacion farmaceutica semisolida que contiene dexcetoprofentrometamol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica semisólida (gel o crema) que contiene dexcetoprofentrometamol y diferentes aminas como agentes neutralizantes, para el tratamiento tópico de procesos inflamatorios en seres humanos;las formulaciones farmacéuticas objeto de la presente invención muestran ventajas que derivan de su ala estabilidad al almacenamiento sin cambios considerables en la apariencia del producto con el tiempo, asícomo de sus actividades alergénicas y fotoalergénicas bajas.

Description

FORMULACION FARMACÉUTICA SEMISOL1DA QUE CONTIENE DEXCETOPROFENTROMETAMOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica semisólida (gel o crema) que contiene dexcetoprofentrometamol y diferentes aminas como agentes neutralizantes, para el tratamiento tópico de procesos inflamatorios en seres humanos. Las formulaciones farmacéuticas obtenidas por dicho procedimiento también son objeto de la presente invención y muestran ventajas que derivan de su alta estabilidad al almacenamiento sin cambios considerables en la apariencia del producto con el tiempo, así como sus actividades alergénicas y fotoalergénicas inferiores.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR El uso de formulaciones semisólidas (geles o cremas) de agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) es común en el tratamiento tópico de síndromes inflamatorios. La mayoría de NSAID utilizados en la terapia, por ejemplo, derivados de ácidos arilpropiónico o arilacético, tiene una función acida en su estructura. Los polímeros de carboxivinilo (carbómero o carbopol(R)) se pueden utilizar como agentes de gelificación en la preparación de geles con este tipo de NSAID, dichos polímeros necesitan la presencia obligatoria de una base neutralizante para incrementar su viscosidad y para alcanzar su gelificación correcta. Con el fin de obtener una buena gelificación con este tipo de compuestos, la base tiene que neutralizar al agente gelificante del principio activo. Las bases más ampliamente utilizadas para este propósito son las aminas, tales como trietanolamina y dietanolamina. Recientemente, también se ha utilizado trometamina [DCI trometamol, 2-amino-2-(hidroxietil)-1 ,3-propanodiol] como agente neutralizante en la preparación de geles para uso terapéutico, debido a sus características fisicoquímicas adecuadas así como a su baja toxicidad (Bremecker K.D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)). La trometamina tiene ventajas considerables desde el punto de vista fisicoquímico y toxicológico, comparado con las aminas comúnmente utilizadas, tales como trietanolamina y dietanolamina. En lo que se refiere a sus características fisicoquímicas, la trometamina es una amina polar débilmente básica (pK = 7.8) la cual forma soluciones reguladoras con un pH similar al pH del plasma y por lo tanto también se utiliza como solución isotónica (Martindale, 31 ra. ed.) y para controlar el pH corporal y sanguíneo durante las transfusiones. Desde el punto de vista toxicológico, la trietanolamina y la dietanolamina mostraron ser potencialmente dañinas, en particular los compuestos carcinogénicos en modelos celulares, in vitro, (Santamaría A. et al. Ecotoxicol. Environ. Saf. 34 (1 ) 56-58 (1996)) y en roedores, in vivo, (Konishi Y. et al, Fundament. Appl. Toxicol. 18 (1 ) 25-29 (1992); Melnick R. L. et ai J. Appl. Toxicol. 14 (1 ) 1-9 (1994) e jpjd. 14 (1 ) 1-9 (1994)), mediante administración oral así como tópica. Por otro lado, cuando se incluye en cremas y geles, la trietanolamina causa reacciones irritantes que resultan de su combinación con otros componentes de la formulación, por ejemplo, estearatos. Estos compuestos mostraron una acción potencialmente irritante en humanos (Batten T. L. et al Contact Dermatitis 30, 159-161 (1994)). A su vez, la trometamina reduce o remueve cualquier riesgo de formación de nitrosoaminas carcinogénicas (Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)), por lo que, siendo una amina primaria, forma nitrosoaminas inestables, las cuales se descomponen en presencia del agente nitrosante. Además, la misma trometamina se utiliza como un medicamento en los síndromes de acidosis respiratoria y metabólica (USP XIII y European Pharmacopoeia 3ra. Ed.). Se ha descrito en la literatura la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen trometamina para la administración oral de compuestos antiinflamatorios no esteroidales. En dichas formulaciones, el agente terapéutico, por ejemplo diflunisal, se mezcla con trometamina y los adyuvantes requeridos (Phillips A. EP 293529, 1988), o se utiliza la sal del agente terapéutico, por ejemplo dexcetoprofentrometamol (Carganico G. et al, IS 9202260, 1992), lo cual mejora la velocidad de absorción oral del medicamento así como la aparición de su acción analgésica. Como se mencionó anteriormente, la trometamina se ha utilizado recientemente también como agente neutralizante en la preparación de geles para uso terapéutico. Las características físicas de las formulaciones farmacéuticas resultantes son similares a aquellas obtenidas con trietanolamina, en lo que se refiere al pH, viscosidad, características organolépticas y estabilidad al almacenamiento (Kim H. y otros, JP 07309938, 1995 y Tamburick S. et al, Pharm. Res. 13 (2) 279-83 (1996)). Además, el uso de la trometamina como agente neutralizante permite, debido a su carácter básico inferior, agregar la amina en cantidades superiores a la adición estequiométrica y, como consecuencia, el área de viscosidad máxima no se lleva a cabo después de la adición estequiométrica de la amina, como sucede cuando se utiliza la trietanolamina o dietanolamina, pero después de la adición de cantidades superiores de amina, la energía reguladora de pH de la formulación resultante siendo mucho más alta (Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)). La trometamina se ha utilizado en formulaciones semisólidas farmacéuticas (geles y liposomas) para el tratamiento de acné y psoriasis (Charu P.M. WO 9533489, 1995 Hager J.-C. DE 4322158, 1995), en geles oxitócicos que contienen prostaglandinas E, A y F2a (Kraviciv M. et al CS 276067, 1992 y CS 277720, 1993)) y, junto con los ácidos salicílico y nicotínico, en ungüentos para el tratamiento tópico analgésico de dolor muscular de origen reumático y artrítico de dolores ocasionados por entrenamiento postatlético (GB 1106580, 1968). Finalmente, las formulaciones farmacéuticas semisólidas se han descrito porque contienen sal de trometamina de cetorolac para la administración de dicho compuesto en forma de un gel dentífrico (Cavanaugh P. F. et al. WO-9628144 A1 , 1996) o de solución para enjuague bucal (Cavanaugh P.F. et al. inflammopharmacoloqv 3 (4) 313 (1995) y Kelm G. R. et al. J. Pharm Sci. 85 (8) 842 (1996)) en el tratamiento de periodontitis y otras enfermedades bucales. La presente invención se enfoca por lo tanto a obtener geles del medicamento analgésico y antiinflamatorio dexcetoprofentrometamol que tiene una estabilidad completa al almacenamiento sin cambios considerables en la apariencia del producto con el tiempo. De acuerdo con la técnica anterior, un gel poliacrílico de un ácido arilpropiónico se puede preparar a partir del principio activo como el ácido libre, disolviéndolo en un solvente adecuado tal como etanol y agregándolo con una dispersión formada por carbómero y agua; finalmente, neutralizándolo con una amina fisiológicamente compatible, tal como trietanolamina, dietanolamina o trometamina, para obtener el gel deseado. El gel de dexcetoprofeno (a una concentración que varía de entre 1 y 3%) preparado de acuerdo con dicho método, utilizando trietanolamina o dietanolamina como la amina, tiende a volverse lodoso después de 1-6 meses debido a la precipitación del principio activo como tal o como una sal con la amina neutralizante. Dicha precipitación es aún más evidente a temperaturas por debajo de 20°C, las cuales con frecuencia son aquellas que corresponden a las condiciones de almacenamiento usuales. De acuerdo con la presente invención, particularmente al utilizar trometamina como agente neutralizante, no ocurre la precipitación, obteniendo de esta forma un gel con alta estabilidad (superior a 2 años) y con características reológicas y tixotrópicas favorables. Sorprendentemente, cuando este tipo de geles se prepara utilizando dexcetoprofentrometamol como principio activo en lugar de dexcetoprofeno y la amina en la cantidad necesaria para neutralizar al agente gelificante, no se observa ninguna precipitación con ninguna de las aminas utilizadas. Una gran variedad de aminas se puede utilizar como agentes neutralizantes, tales como trietanolamina, dietanolamina, trometamina, iendo particularmente preferido y conveniente el uso de trometamina también como agente neutralizante, en vista de la homogeneidad con la amina que salifica al principio activo y, sobre todo, de la toxicidad inferior ejercida. El gel de dexcetoprofentrometamol preparado con trometamina resultó ser considerablemente menos fotoalergénico que los geles convencionales. El uso de dexcetoprofentrometamol como agente terapéutico junto con dietanolamina o trietanolamina se puede considerar cuando se desea una reducción en el contenido de amina en el gel. El procedimiento para la preparación de un gel que contiene dexcetoprofentrometamol a una concentración que varia de entre 1.5 y 4.5 % (correspondiendo a 1-3% de dexcetoprofeno), típicamente comprende la formación, primero, de una dispersión que contiene de 0.5 a 5% de carbómero, 10-40% de etanol y 60-90% de agua desmineralizada, opcionalmente en presencia de un aceite de esencia adecuado (0.05-0.5%).

Esta dispersión entonces se agrega con una solución que contiene dexcetoprofentrometamol (de 1.5 a 4.5% con base en la cantidad total de gel) y una amina adecuada (de 0.5 a 3% con base en la cantidad total de gel), tal como trometamina, trietanolamina o dietanolamina, en agua desmineralizada (4-10% con base en la cantidad total de gel). Después de lo anterior, una vez que se ha llevado a cabo la gelificación correcta, se verifica el pH a una escala de entre 5 y 7, de preferencia entre 6 y 6.5. Finalmente, se elimina el aire del gel en bajo vacío. Cuando se utiliza la trometamina como agente neutralizante, el dexcetoprofentrometamol también se puede preparar in situ. En tal caso, el procedimiento consiste en la preparación de 1-3% de una solución de dexcetoprofeno con base en la cantidad total de gel en etanol (25-40%) que contiene un aceite de esencia adecuado (0.05-0.5%), cuya solución entonces se agrega con una dispersión de 0.5-5% de carbómero en agua. Después de un periodo adecuado de 15 a 30 minutos para la homogeneización correcta de la dispersión formada, se agrega la trometamina en una cantidad equimolar a dexcetoprofeno (entre 0.5 y 1.5%), y finalmente se neutraliza el carbómero con 0.5-3% de una amina fisiológicamente compatible, tal como trietalonolamina, dietanolamina o trometamina, para ajustar el pH a 5-7, de preferencia a 6-6.5. Finalmente, se elimina el aire del gel en bajo vacío. Los geles de la invención tienen una estabilidad de almacenamiento a largo plazo bajo condiciones convencionales (15-35°C) durante periodos largos y muestran defectos antiinflamatorios y analgésicos excelentes sin implicar los efectos tóxicos considerables cuando se aplican directamente a la piel.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran además el procedimiento de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de un qel a partir de (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propionato de trometamina utilizando trometamina como agente neutralizante Un reactor de 200 L equipado con un agitador se cargó con 40.8 L de etanol, 0.1 kg de un aceite de esencia adecuado, 57.5 L de agua desmineralizada y 1.5 de carbómero. La mezcla se agitó hasta una dispersión homogénea (15 min). La dispersión resultante se agregó con una solución de 1.4 kg de trometamina, 1.85 kg de (+)-(S)-2-(3-benzoiIfenil)propionato de trometamina y 5.65 L de agua, agitándola para obtener una incorporación correcta (15 min). Después de este tiempo, se detuvo la agitación y el pH se verificó a una escala de 6 a 6.5. Finalmente, se eliminó el aire del gel resultante en bajo vacío.

EJEMPLO 2 Preparación dé un qel a partir de (+MS)-2-(3-benzoilfeniQpropionato de trometamina utilizando dietanolamina como agente neutralizante Un reactor de 200 L equipado con un agitador se cargó con 40.8 L de etanol, 0.1 kg de un aceite de esencia adecuado, 57.5 L de agua desmineralizada y 1.5 de carbómero. La mezcla se agitó hasta una dispersión homogénea (15 min). La dispersión resultante se agregó con una solución de 1.04 kg de trometamina, 1.85 kg de (+)-(S)-2-(3-benzoilfeniI)propionato de trometamina y 6.01 L de agua, agitándola para obtener una incorporación correcta (15 min). Después de este tiempo, se detuvo la agitación y el pH se verificó a una escala de 6 a 6.5. Finalmente, se eliminó el aire del gel resultante en bajo vacío.

EJEMPLO 3 Preparación de un gel a partir de (+HS)-2-(3-benzoilfenil)propionato de trometamina utilizando trietanolamina como agente neutralizante Un reactor de 200 L equipado con un agitador se cargó con 40.8 L de etanol, 0.1 kg de un aceite de esencia adecuado, 57.5 L de agua desmineralizada y 1.5 de carbómero. La mezcla se agitó hasta una dispersión homogénea (15 min). La dispersión resultante se agregó con una solución de 1.58 kg de trometamina, 1.85 kg de (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propionato de trometamina y 5.47 L de agua, agitándola para obtener una incorporación correcta (15 min). Después de este tiempo, se detuvo la agitación y el pH se verificó a una escala de 6 a 6.5. Finalmente, ese eliminó el gas del gel resultante en bajo vacío.

EJEMPLO 4 Preparación de un gei a partir de ácido (+HS)-2-(3- benzoilfeniDpropiónico Un reactor de 1500 L equipado con un agitador se cargó con 408 litros de etanol y 12.5 kg de ácido (+)-(S)-2-(3- benzoilfenil)propiónico y 1.0 kg de aceite de esencia adecuado. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de este tiempo, se agregó con una dispersión de carbómero (15 kg) y agua desmineralizada (575 L), preparada al mezclar los dos componentes y agitándola vigorosamente con un agitador mecánico. La dispersión resultante se agitó hasta una homogeneización correcta (20 min). Subsecuentemente se agregó con una solución de trometamina (21 kg) en agua desmineralizada) (55.5 L) y se agitó para obtener una incorporación correcta (15 min.). Después de este tiempo, se detuvo la agitación y el pH se verificó a una escala de 6 a 6.5. Finalmente, se eliminó el aire del gel resultante en bajo vacío.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica semisólida que contiene sal de trometamina del ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico (dexcetoprofentrometamol) como agente terapéutico, un agente gelificante y una amina farmacológicamente aceptable como agente neutralizante, cuyo procedimiento comprende la adición de una solución de la amina neutralizante y dexcetoprofentrometamol a una dispersión del agente gelificante en un solvente adecuado.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente gelificante es un polímero de carboxivinilo.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente neutralizante se selecciona de dietanolamina, trietanolamina y trometamina.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el agente neutralizante es trometamina.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque el pH se ajusta de 5 a 7. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el pH se ajusta de 6 a

6.5.

7.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque las formulaciones semisólidas son un gel o crema.

8.- Una formulación farmacéutica semisólida de dexcetoprofentrometamol que contiene un agente gelificante y un agente neutralizante seleccionados de dietanolamina, trietanolamina y trometamina.

9.- Una formulación farmacéutica semisólida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente neutralizante es trometamina.

10.- La formulación farmacéutica semisólida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente gelificante es un polímero de carboxivinilo.