MXPA99010947A - Nuevos quelantes de hierro(iii)oralmente activos - Google Patents
Nuevos quelantes de hierro(iii)oralmente activosInfo
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Abstract
Se proporciona un nuevo compuesto 3-hidroxipiridin-4-ona de fórmula (I), en donde R es hidrógeno o un grupo que se remueve por metabolismo in vivo para proporcionar el compuesto hidroxi libre, R1 es un grupo de hidrocarburo alifático o un grupo de hidrocarburo alifático sustituido por un grupo hidroxi o unéster deácido carboxílico,éster deácido sulfo o un alcoxi C1-6, ariloxi C6óéter de aralcoxi C7-10 del mismo, R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;y R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y un grupo como se describe para R2;caracterizado porque R2 se selecciona de los grupos (i) -CONH-R5, (ii):-CH2NHCO-R5, (iii) -SO2NH-R5, (iv) -CH2NHSO2-R5, (v) -CR6R6OR7, (viii) -CONHCOR5, en donde R7 se selecciona de hidrógeno y opcionalmente alquilo C1-C13, arilo y aralquilo C7-13 sustituidos con hidroxi, alcoxi, o aralcoxi, R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-13, arilo y aralquilo C7-13, y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-13, arilo y aralquilo C7-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos con la condición de que cuando R7 es hidrógeno, R6 no se selecciona de arilo, y con la condición de que el compuesto no sea 1-etil-2-(1ï-hidroxietil)-3-hidroxipirídin-4-ona.
Description
NUEVOS QUELANTES DE HIERRO (III) ORALMENTE ACTIVOS
Descripción de la Invención. La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad como quelantes de hierro oralmente activos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de padecimientos asociados con la distribución de hierro, padecimientos particulares que involucran exceso de hierro y presencia de parásitos dependientes del hierro . Miembros de la clase hidroxipiridona se conocen mucho por su capacidad para quelar hierro en el medio fisiológico, y estos se han reportado como útiles en el tratamiento de padecimientos relacionados con hierro tal como talasanemia y, cuando se acompleja con hierro, anemia. Por ejemplo, ver US 4840958, US 5480894 y Hider et al (1996) Acta Haematologica 95:6-12. En virtud de su peso molecular bajo y afinidad alta a hierro (III), estos compuestos proporcionan ahora la posibilidad de remover hierro de pacientes sobrecargados con hierro con la expectativa de proporcionar actividad oral. Los compuestos relacionados para tal uso se describen en US 4585780, en donde las características requeridas para actividad oral se discuten más. REF.: 31863 Dos compuestos particulares referidos por Hider et al., CP20 y CP94 (ver Tablas 1 y 2 aqui), se ha probado que son efectivos en el hombre, pero ambos tienen desventajas en que se inactivan rápidamente mediante el metabolismo de fase II y son capaces de cruzar la placenta y la barrera hemato-encefálica . La biotransformación extensiva de estos compuestos se refleja por su capacidad limitada para movilizar el exceso de hierro sanguíneo en pacientes talasanémicos . Los requerimientos para quelantes oralmente activos se establecen en la Tabla 4 de Hider et al como
(i) buena absorción del tracto gastrointestinal, (ii) extracción eficiente del higado, (iii) entrada pobre en células periféricas tal como timo, músculo, corazón y médula ósea, y (iv) capacidad pobre para penetrar la barrera nema t o-ence fá 1 i ca y las barreras materna/placentaria . Esta referencia se refiere a los coeficientes de reparto ( Kpart ) deseados, referidos aqui como valores de coeficiente de distribución (DpH 7.4), para estas propiedades como (i) > 0.2, (ii) > 1.0,
(iii) < 0.001 y (iv) < 0.001, respectivamente, lo que hace a un compuesto aparentemente inconveniente para satisfacer los cuatro criterios. Hider et al sugieren la estrategia del pro-fármaco, que es una posible ruta hacia delante, pero no se ha encontrado hasta ahora ningún compuesto especifico que satisfaga todos los criterios . Los esteres de ácido piválico de 3-hidroxipiridin-4-onas sustituidas con hidroxialquilo se ha estudiado como pro-fármacos y se ha encontrado que se dirigen a la excreción eficiente de hierro, en bilis y orina, pero como se reporta por Hider et al, se piensa ahora que estos interfieren potencialmente con el ciclo de carnitina y, de esta forma, podrían ser no adecuados para usar en dosis regulares y/o grandes en el hombre.
Se sabe que el 2- ( 1 ' -hidroxietilo) metabolito de 1 , 2-diet il-3-hidroxipiridin-4-ona (CP94), producido en rata, es un quelante activo de hierro (ver Singh et al (1992) Drug Metabolism and Disposition Vol "20. No 2, página 256-261). EP 0494754 A propone 1-hidroxietilo como uno de muchos sustituyentes posibles en cualquiera de las posiciones 1, 2, 5 o 6 de piridin-4-ona, para usar como quelante de hierro en el tratamiento de malaria; sin embargo, ninguno de estos compuestos se ejemplifica como hecho o probado para actividad. EP 0768302 Á (Novartis) describe una serie de 3-hidroxipiridin-4-onas relacionadas, en las que la posición 2 se sustituye por un grupo metilo que porta un anillo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo hidroxi libre o esterificado. El grupo fenilo o heteroarilo se indica como un elemento esencial de estos compuestos. Los presentes inventores han proporcionado ahora un grupo de quelantes de hierro de 3-hidroxipiridin-4-ona, que tiene propiedades mejoradas comparado con el arte anterior, evaluado contra el criterio establecido antes. Los compuestos preferidos de la invención se caracterizan todos porque satisfacen un criterio adicional (v) hasta ahora en que tienen un pM para hierro III, i.e. afinidad por el hierro como Fe III, de al menos 20, preferentemente en exceso de 23. Los compuestos preferidos tienen eficiencia de movilización de hierro de exceso de 52% cuando se dan oralmente a ratas. La definición de pM usada aqui es la concentración del ion férrico en solución cuando la cantidad total de hierro es igual a 10~6 M y la concentración del ligando es 10~5 M y el pH es 7.4. Los presentes compuestos ofrecen el prospecto de formulaciones farmacéuticas efectivas que tienen niveles reducidos de agente activo, con propiedades particulares de blanco selectivo de la actividad quelante a tejidos donde el nivel de hierro requiere alteración, particularmente el higado. Una propiedad particular de los compuestos preferidos de la invención es que no se metabolizan significativamente mediante la conjugación y, en las formas preferidas, se proporcionan como profármacos. Asi, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un nuevo compuesto 3-hidroxipiridin-4-ona de fórmula I
en donde R es hidrógeno o un grupo que se remueve por metabolismo in vi vo para proporcionar el compuesto hidroxi libre. R1 es un grupo de hidrocarburo alifático o un grupo de hidrocarburo alifático sustituido por un grupo hidroxi o un éster de ácido carboxilico, éster de ácido sulfo o un alcoxi ?-6 o ariloxi C7_10 o éter de aralquiloxi del mismo, R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo C!_6; y R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1.6 y un grupo como se describe para R2; caracterizado por que R2 se selecciona de los grupos (i) -CONH-R5 (ii) -CH2NHCO-R5 (iii) -S02NH-R5 (iv) -CH2NHS02-R5 (v) -CR6R6OR7 (viii) -CONHCOR5 en donde R5 se selecciona de hidrógeno y opcionalmente alquilo C^13 , arilo y aralquilo C7_13 sustituidos con hidroxi, alcoxi, ariloxi o aralcoxi, R6 se selecciona independientemente, en cada presencia, de hidrógeno, alquilo C1.13, arilo y aralquilo
y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1.13, arilo y aralquilo C7_13 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de
y aralquilo C7_i3 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de no se selecciona de arilo, y con la condición de que el compuesto no sea 1-etil-2- (1 ' -hidroxietil ) -3-hidroxipirid-4-ona. Preferentemente al menos uno de R, R1 o R7 es tal como para formar un profármaco de 3-éster o éter. Los expertos en el arte reconocerán el término profármaco de 3-éster o éter para indicar compuestos en donde el grupo 3-hidroxi se ha esterificado con un ácido carboxilico o sulfo, o formado en un éter con un grupo alquilo C1.€ o aralquilo C:.:c que se retira in vi vo para proporcionar el compuesto hidroxi libre. Típicamente tales esteres o éteres de ácido carboxilico son del tipo Ci-7, ie. el sustituyente 3 es -0-R8 o -OC(0)-R8 cuando R8 es alquilo _6 o aralquilo Cx_10. Más preferentemente, R5 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, arilo o aralquilo, e.g. bencilo, que podrían sustituirse con alcoxi
Más preferentemente, R< se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo Las posiciones 5 y 6 son preferentemente no sustituidas, ie. R3 y R4 son preferentemente hidrógeno, pero podrían sustituirse con sustituyentes piridin-4-ona convencionales, como se describe por el arte anterior, como adecuados en quelantes de hierro. Cuando R1 es un grupo de carbón alifático sustituido por hidroxi y el hidroxi es esterificado, el grupo acilo. del éster es preferentemente de fórmula -CO-Rq, donde Rp es alquilo C- -e o arilo C1_l 0 , que es mas preferentemente -CO-Fenilo o -CO-hetero, eg. anillos heterociclicos con uno de dos miembros de nitrógeno y tres de cinco carbonos. R1 y R5 se seleccionan independientemente de conveniencia de alquilo C1-6, preferentemente metilo o etilo, pero podrían ser preferentemente un grupo hidroxi, alcoxi o alquilo terminado en hidroxi esterificado. Cuando R: es un alquilo terminado en hidroxi es ventajoso que el grupo alquilo sea de 3 a 6 carbonos de longitud, que sea mas preferentemente de 3 carbonos de longitud, e.g. cuando R1 es -(CH2)3-OH, como tales compuestos, se sabe que se' metabolizan in vi vo al derivado -(CH2)2-C02H correspondiente con las ventajas consecuentes de DpH 7.4 bajo después del metabolismo, e.g. en el higado. Los compuestos mas preferidos son del tipo donde R2 es de los grupos (i) o (v) . Mas preferentemente, R2 es un grupo -CR6R60R7 en donde R6 se selecciona independientemente, en cada presencia, de hidrógeno, alquilo C?-13 o arilo C6, y .R7 es alquilo C?-6, mas preferentemente metilo o etilo. Un grupo preferido alterno para R2 es -CONH-R5. Los compuestos aún mas preferidos de la invención tienen un DpH 7.4, como se determina en un sistema a pH 7.4 de octanol/MOPS, de en exceso de 1, que se metaboliza mas preferentemente i n vi vo a un metabolito que tiene un DpH 7.4 de menos de 1, mas preferentemente menos de 0.1 y aún mas preferentemente menos de 0.001, como se estableció en los criterios anteriores. Un segundo aspecto de la presente invención proporciona procesos para la preparación de nuevos compuestos de la invención, un tercero proporciona nuevos intermediarios para usar en estos procesos, un cuarto proporciona el uso de los compuestos en terapia,' un quinto proporciona su uso en la manufactura de medicamentos y un sexto proporciona composiciones médicas que los contienen. El proceso de la invención es tan amplio como se establece en uno o mas de los Esquemas 1, 2, 3 y 4. El proceso preferido comprende todos los pasos relevantes de estos esquemas para un compuesto dado de la invención. Los expertos en el arte producirán fácilmente compuestos libres de las sales mostradas por medio de técnicas convencionales. Los nuevos intermediarios de la invención son de fórmula (Ilb), (lie) y (III) del Esquema 1, (IVa), (IVb) y (IVc) del Esquema 2, (VI), (VII) y (VIII) del Esquema 3, y (X), (XI), (XII) del Esquema 4. De esta forma, un primer proceso de la invención comprende la reacción de una 2- ( 1 ' -hidroxialquil ) -3-hidroxi-piran-4 ( ÍH) -ona de fórmula (Ha)
donde R10 es un grupo como se define en Re con benzaldehido dimetil acetal para proporcionar la 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-4ií[3,2-d] -m-dioxina correspondiente de fórmula (Hb),
reaccionando el compuesto con un compuesto R1NH2 pará'dar'la piridino dioxina correspondiente de fórmula (He)
y reduciéndolo con hidrógeno para dar la 2-hidroxialquil-piridin-4 ( lif) -ona correspondiente. Un segundo proceso de la invención comprende la protección del grupo 3-hidroxilo de una 2-(l'-hidroxialquil ) -3-hidroxi-piran-4 ( ÍH) -ona de fórmula IV) ,
eg. usando un haluro de bencilo, preferentemente bromuro de bencilo para dar un compuesto (IVa)
alquilando el grupo 2- ( 1 ' -hidroxi ) , eg . con un haluro de alquilo tal como yoduro de alquilo para hacer reaccionar el producto del mismo (IVb)
con un compuesto R1NH2 para proporcionar la 2-hidroxialquil-piridin-4 ( 1H) -ona correspondiente (IVc)
y reduciéndola para proporcionar el compuesto no protegido correspondiente. Un tercer compuesto de la presente invención reacciona con una 2-carboxil-3-benzoiloxi-piran-4 ( li?) -ona de fórmula (IXd), que se proporciona opcionalmente oxidando el compuesto formilo correspondiente (IXc), eg. con ácido sulfámico y clorito de sodio,
con mercaptot iazolina, eg . en presencia de diciclocarbodiimida y dimetilaminopiridina para proporcionar la 2-carbonil-t iazolidin-2- t iona correspondiente de fórmula (X) ,
la que se hace reaccionar con un compuesto R5NH2 para dar el compuesto 2-amido correspondiente de fórmula (XI ) ,
haciéndolo reaccionar con un compuesto R1NH2 para dar el compuesto 2 -amido-pir idin- 4 ( li?) -ona correspondiente de fórmula (XII)
y reduciéndolo opcionalmente para proporcionar la 2-hidroxialquil-piridin-4 (li?) -ona correspondiente . Nuevos intermediarios son las 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-4i?[3, 2-d] -m-dioxinas, 2- ( 1-alcoxioxialquil ) -3-hidroxi-piran-4 ( 1H) -onas y 2-carbonil-tiazolidin-2-tionas correspondientes a los compuestos de F.órmula I.
También se proporcionan dentro de la fórmula (I) los nuevos compuestos, que son metabolitos de los compuestos de profármacos preferidos del primer aspecto de la invención, pero que tienen DpH 7-4 menor de 1; estos también son agentes quelantes activos de hierro III. una vez que los compuestos del primer aspecto se han metabolizado, eg. en el higado, para remover cualquier grupo protector de éter o éster, donde esto se requirió para proporcionar un DpH 7.4 de 1 o. superior. Por ejemplo en el compuesto CP362 posterior, el grupo metilo (R en la fórmula I anterior) se remueve in vi vo resultando en una disminución en DpH 7.4 para dar el compuesto de fórmula I, en donde R es hidrógeno, R2 es CH(OH)CH3, R1 es etilo y R3 y R4 son hidrógeno. Se conoce el compuesto l-etil-2- (1 ' -hidroxietil ) -3-hidroxipirid-4-ona . Los expertos en el arte apreciarán fácilmente que algunos de estos compuestos se conocerán fácilmente, pero hasta ahora como compuestos son nuevos, los que también se hacen inventivos por su relación como metabolitos activos de los compuestos nuevos del primer aspecto. Particularmente condicionada es la condición de tales metabolitos 'para usar en terapia', eg. para usar en terapia de padecimientos relacionados al hierro' . Estos compuestos, al mismo tiempo sin DpH l m t ideal para actividad oral, serán aún de uso potencial para administración parenteral u otra ruta de administración. Las sales de los compuestos de la invención podrían formarse fácilmente mediante la reacción del compuesto con la base o ácido apropiado bajo condiciones adecuadas. Las formas z itteriónicas , cuando sean apropiadas, podrían obtenerse convenientemente secando por congelación una solución acuosa a un pH seleccionado. El secado por congelación de una solución acuosa cuyo pH se ha ajustado a 7.0 o mayor de 9.0, con la base deseada, proporciona una ruta conveniente para una sal de la base.- Las sales con ácidos podrían obtenerse convenientemente mediante la recristalización del compuesto de fórmula (I) a partir de una solución acuosa/orgánica, por ejemplo el clorhidrato que se obtiene en la recristalización de una solución de ácido clorhídrico diluido/etanol . Los pro-fármacos podrían formarse por reacción de cualquier compuesto del grupo hidroxi libre de fórmula (I) o un derivado del mismo con el reactivo apropiado, en particular con un ácido orgánico o derivado del mismo, por ejemplo como se describe en la Patente U.S. 4,908,371 y/o con un alcohol o fenol, por ejemplo usando procedimientos de esterificación estándar. Los compuestos de fórmula (I) podrían formularse con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable, para usar como farmacéuticos para veterinaria, por ejemplo en un contexto de mamífero, y particularmente para uso humano, por medio de una variedad de métodos. Por ejemplo, podrían aplicarse como una composición incorporando un diluyente o vehículo liquido, por ejemplo una solución, suspensión o emulsión acuosa o aceitosa, que podria emplearse a menudo en forma inyectable para administración parenteral y, por lo tanto, podria ser convenientemente estéril y libre de pirógenos. La administración oral se prefiere para los compuestos preferidos de la invención. Aunque las composiciones para este propósito podrían incorporar un diluyente o vehículo líquido, es mas usual usar uno sólido, por ejemplo un material de vehículo sólido convencional tal como almidón, lactosa, dextrina o estearato de magnesio. Tales composiciones sólidas podrían ser convenientemente de un tipo formado,, por ejemplo tabletas, cápsulas (incluyendo w espansules" ) , etc. Otras formas de administración diferentes de la inyección o a través de la ruta oral también podrían considerarse, tanto en el contexto humano como en el veterinario, por ejemplo el uso de supositorios o pesarios. Otra forma de composición farmacéutica es una para administración bucal o nasal, por ejemplo trozos, gotas para la nariz o un atomizado de aerosol. Así, la invención incluye además una composición farmacéutica que contiene un fármaco o pro-fármaco 3-hidroxipiridin-4-ona de fórmula (I), como se definió aquí antes junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable.
Las composiciones podrían formularse en forma de dosificación unitaria, i.e. en la forma de porciones discretas cada una conteniendo una dosis unitaria, o una dosis múltiple o sub-múltiple de una unitaria. La dosificación del compuesto activo dado dependerá de varios factores, incluyendo el compuesto particular empleado en la composición y la forma de administración y tipo de enfermedad que se va a tratar, eg. ya sea para sobrecarga de hierro como en talasanemia o para uso en el tratamiento de parásitos dependientes del hierro, eg. malaria. Las dosificaciones típicas para uso en terapia de humano caerán usualmente en la región de aproximadamente 0.1 a 50 g diarios, preferentemente 0.5 g a 20 g diarios, particularmente de aproximadamente 1 o 2 g a 10 o 15 g diarios, por ejemplo aproximadamente 5 g, las dosis veterinarias están en una relación similar de g/ g de peso corporal. Sin embargo, será evidente que podría ser apropiado bajo ciertas circunstancias dar dosificaciones diarias ya sea abajo o arriba de estos niveles. Cuando se desee, mas de un compuesto de acuerdo a l presente invención podría administrarse en la composición farmacéutica, cuando la dosificación total corresponda usualmente a la. discutida antes, o, realmente, otros compuestos activos podrían incluirse en la composición. La presente invención se describirá ahora en forma de ilustración, solamente por referencia a los siguientes Ejemplos, Tablas, Esquemas y Figuras no limitantes. Ejemplos adicionales de la invención se presentarán a los expertos en el arte en la claridad de estos .
TABLAS Tabla 1: muestra códigos de los compuestos, estructuras, DpH 7.4 (también conocido como Kpart ) , pKa, Logß3, pM y resultados de movilización de hierro in vivo para compuestos de la invención donde R2 es de tipo (v) , tanto agentes activos para administración oral como sus metabolitos, los últimos son adecuados para ruta de administración parenteral u otra no-oral. Tabla 2: resume la Tabla 1 con pKa2 significante y resultados comparativos adicionados. Tabla 3: muestra códigos de los compuestos, estructuras, DpH 7.4 (también conocido como Kpart) , pKa,
Logß3, pM y resultados de movilización de hierro in vivo para compuestos de la invención donde R2 es de tipo
(i) •
ESQUEMAS El Esquema 1 muestra el esquema de reacción para la síntesis de nuevos intermediarios a partir de compuestos de fórmula (Ha) a compuestos de fórmula (III) . El Esquema 2 muestra el esquema de reacción para la síntesis de nuevos intermediarios a partir de los compuestos (IV) a los compuestos oralmente activos (V) y El Esquema 3 muestra el esquema de reacción para la formación de los compuestos activos orales tipo éster
R1. El Esquema 4 muestra el esquema de reacción para la síntesis de nuevos intermediarios a partir de los compuestos (IX) a los productos (XII) y (XIII)
FIGURAS
La Figura 1 muestra un diagrama de especiación de la relación de ligando a Hierro (III) vs pH. La Figura 2 muestra la movilización del hierro in vi vo usando los compuestos hidroxi de la invención sin metabolito . La Figura 3 muestra la movilización del hierro in vi vo usando los compuestos de éter oralmente activos de la invención.
SÍNTESIS
INTERMEDIARIOS CONOCIDOS
2 , 5-Dihidro-2 , 5-dimetoxi-2-furanmetanol : Producido por el método de Achamatowicz et al (1971) Tetrahedron; 27:1973-1996. La destilación a 78°C/0.5 mmHg (Lit.(a) 71°C/1.0 mmHg); dio el compuesto de título (177 g, 73.8%) como líquido incoloro. La evaporación del disolvente y la destilación a 74°C/0.4 mmHg dio el producto de título como liquido incoloro. (115.5 g, 72.2%).
6-Metoxi-2H-piran-3 (6H) -ona: Producido por el método de Áchamato icz et al (1971). La destilación a 47~48°C/0.5 mmHg (lit. 76~81°C/13 mmHg) proporcionó un aceite claro, de olor agrio.
INTERMEDIARIO NUEVO
4-Bromo-6-metoxi-2H-piran-3 (6H) -ona. A una solución de 6-metoxi-2H-piran-3 ( 6H) -ona 12.8 (0.1 mol) en 40 ml de CH2C12 a 0°C se adicionó 16.0 g (0.1 mol) de bromo en 10 ml de CH2C12. Después se adicionaron 14 ml de trietilamina gota a gota a 0°C y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La reacción se diluyó después con 200 ml de tolueno. Después -de la filtración, la solución orgánica se lavó con NaHC03 al 5% y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para producir el producto crudo como sólido café claro. La recristalización con acetato de etilo proporcionó el compuesto de título (17 g, 82%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 74-75°C.
*H-RMN (CDC13) d: 3.5 (s, 3H, OCH3) , 4.4 (q, 2H, 2,2*-H, centro AB, J22,= 14.5 Hz, E d22,= 18.5 Hz), 5.05 (d, ÍH, 6-H ) , 7 . 25 ( d , ÍH , 5-H ) Anal . Cal e . para C6H703Br : C , 34.81; H, 3.41%
Encontrado: C, 35.03; H, 3.45%.
La recristalización con acetato de etilo proporcionó el compuesto de título (17 g, 82%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 74-75°C.
Anal. Cale. para C6H703Br: C, 34.81; H, 3.41%. Encontrado: C, 35.03; H, 3.45%.
INTERMEDIARIOS CONOCIDOS
3-Hidroxi-piran- (ÍH) -ona (ácido piromecónico) El sólido se trató con carbón activado y se recristalizó con tolueno para producir el compuesto de título (2.5 g, 80%) como una placa amarilla pálida, p.f. 114-115°C [lit. 113-115.5°C (Tate and Miller., 1964) US 3130204] .
6-Clorometil-3-hidroxi-piran- (ÍH) -ona (ácido clorocójico) El producto se colectó por filtración y se lavó con éter de petróleo y después se recristalizó con agua para dar el compuesto de título puro (42.5 g, 75.9%) como agujas incoloras, p.f. 166-168°C [lit. 166-167°C: Tilbroo G Thesis Kings College London, 1995] .
3-Hidroxi-6-mefcil-piran-4 (1H) -ona (alo altol) La recristalización con isopropanol proporcionó 14.8 g (62.8%) de alomaltol analíticamente puro como placas incoloras. p.f. 152-153°C [lit. 152-153°C Tilbrooke G Thesis como arriba] .
2 -Hidr oximetil-3-hidroxi-piran-4 (ÍH) -ona (a-hidroximaltol) Hidróxido de sodio (4 g, 100 mmol, 1.25 eq.) disuelto en 10 ml de agua destilada se adicionó a una solución de 3-hidroxi-piran-4 ( ÍH) -ona (8.96 g, 80 mmol, 1 eq. ) en 50 ml de metanol y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. 16 ml (200 mmol, 2.5 eq.) de solución de formaldehído al 35% se adicionó gota a gota durante 15 minutos y la solución se agitó durante la noche. Después de ajustar a pH 1 con ácido clorhídrico al 37% p/v, la mezcla de reacción se concentró in va cuo a sequedad y el sólido resultante se extrajo con 2 x 100 ml de isopropanol a 90°C. Los extractos de isopropanol se concentraron para producir los productos crudos. La recristalización con isopropanol proporcionó 9.7 g (85.4%) del producto de título puro como un sólido cristalino blanco, p.f. 154-156°C [lit. 148-150°C Tate and Miller., 1964)].
XH-RMN (DMSO-d6) d: 4.4 (s, 2H, 2-CH20H), 4.6-5.7 (a pl., 1H, 2-CH20H), 6.34 (d, 1H, 5-H), 8.1 (d, ÍH, 6-H), 9.0 (a pl., s, ÍH, 3-OH)
2- (1-Hidroxietil) -3-hidroxi-piran-4 (ÍH) -ona 3-Hidroxi-piran-4 ( li?) -ona (5.6 g, 50 mmol, 1 eq.) se adicionó a 50 ml de agua y el pH de la solución se ajustó a 10.5 usando hidróxido de sodio acuoso al 50%. Acetaldehído (2.64 g, 60 mmol, 1.25 eq.) disuelto en 20 ml de agua se adicionó lentamente gota a gota durante 1 hora y la solución se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico al 37% p/v y se concentró i n va cuo a sequedad. El residuo se extrajo con 2 x 70 ml de isopropanol a 90°C. Los extractos de isopropanol se combinaron y se concentraron para producir después de la recristalización con tolueno el producto puro (3.7 g, 47.4%) como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 131-132°C [lit. 130-131°C (Ichimoto, 1970)].
LH-RMN (DMSO-d6) d: 1.3 (d, 3H, 2-CHCH3), 5.03 (q, ÍH, 2-CHCH3), 6.38 (d, 1H, 5-H; 2 (d, 1H, 6-H;
2-Hidroximetil-3- idroxi-6-metil-piran- (lff) -ona Alomaltol (12.6 g, 100 mmol, 1 eq.) se adicionó a una solución acuosa que contenía 4.4 g (110 mmol, 1.1 eq.) de~~hidróxido de sodio en 100 ml de agua destilada y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. 9 ml (110 mmol, 1.1 eq.) de solución de formaldehido al 35% p/v se adicionó gota a gota durante 10 minutos y la solución se dejó agitar durante la noche. La acidificación a pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado y enfriando a 3-5°C durante 12 horas dio un depósito cristalino. El producto de titulo se aisló por filtración como agujas incoloras (12.8 g, 82%). p.f. 159-161°C [lit. (1): 157-158°C; lit. (2): 161-163°C]. Tilbrook (1993) Recrystallisation solvent ethanol .
JH-RMN (DMSO-d6) d: 2.30 (s, 3H, 6-CH3), 4.5 (s, 2H, 2-CH OH) , 4.6-5.7 (ampl., ÍH, 2-CH2OH), 6.25 (s, ÍH, 5-H), 8.7-9.2 (ampl., ÍH, 3-OH)
2 - (1-Hidroxietil) -3-hidroxi-6- etil-piran-4 (ÍH) -ona Alomaltol (12.6 g, 100 mmol, 1 eq.) se adicionó a 100 ml de agua y el pH de la solución se ajustó a 10.5 usando hidróxido de sodio acuoso al 50%. Acetaldehído (5.5 g, 125 mmol, 1.25 eq.) disuelto en 25 ml de agua se adicionó lentamente gota a gota durante 1 hora y la solución se dejó agitar durante la noche. Después de ajustar a pH 1 con ácido clorhídrico al 37%, la mezcla de reacción se extrajo con 3 x 150 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo. La recristalización con tolueno proporcionó el producto puro (14.1 g, 83%) como agujas blancas, p.f. 127-130°C [lit. 126-128°C] . Ellis (1993).
XH-RMN (DMS0-d6) d: 1.25 (d, 3H, 2-CHCH3) , 2.2 (s, 3H, 6-CH3) , 4.9 (q, ÍH, 2-CHCH3) , 5.2 (ampl., s, ÍH, 2-CHOH), 6.1 (s, ÍH, 5-H) , 8.6 ( amp.l . , s, ÍH, 3-OH)
2- (1-Hidroxipropil) -3-hidroxi-6-metil-piran-4 (lff) -ona
Alomaltol (12.6 g, 100 mmol, 1 eq.) se adicionó a 100 ml de agua y el pH de la solución se ajustó a 10.5 usando hidróxido de sodio acuoso al 50%. Propionaldehído (8.7 g, 150 mmol, 1.5 eq.) "disuelto en 50 ml de metanol se adicionó lentamente gota a gota durante 1 hora y la solución se dejó agitar__ a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de ajustar a pH 1 con ácido clorhídrico al 37%, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se tomó én 300 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua (150 ml ) , se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto crudo. La recristalización con tolueno proporcionó el producto puro (14.5 g, 78.9%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 134-136°C [lit. 132-135°C Ellis (1993) ] .
^-RMN (CDC13) d: 1.12 (t, 3H, 2=CHCH2CH3) , 1.7-2.3 (m, 2H, 2-CHCH2CH3) , 2.45 (s, 3H, 6-CH3) , 4.95 (q, ÍH, 2-CHCH2CH3) , 5.0-6.0 (ampl., ÍH, 2-CHOH) , 6.3 (s, ÍH, 5-H)
INTERMEDIARIOS NUEVOS
EJEMPLO 1: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3 , 2-d] -m-dioxina Una solución de' 2-hidroximetil-3-hidroxi-piran-4(lH)-ona (2.84 g, 20 mmol, 1 eq.), benzaldehído dimetil acetal (6.08 g, 40 mmol, 2 eq.) y ácido toluen-p-sulfónico monohidratado (0.04 g, cat.) en 50 ml de DMF se giró a presión de aspiración a 80°C durante 3 horas. El disolvente se removió a alto vacío, el residuo se tomó en 100 ml de diclorometano. La solución orgánica se lavó sucesivamente con Na2C03 acuoso y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, el disolvente se retiró para dar el producto crudo. La recristalización con CH2Cl2/éter de Pet. 40/60 proporcionó el compuesto de título puro (3.77 g, 82%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 141-143°C.
?-RMN (CDC13) d: 4.72 (d, 2H, CH20) , 5.88 (s, ÍH, CHPh) , 6.35 (d, ÍH, 7-H (piranona ) ) , 7.2-7.9 (m, 6H, Ar & 6-H (piranona ) ) Anal. Cale. para C13H1004: C, 67.82; H, 4.38%. Encontrado: C, 68.13; H, 4.26%.
EJEMPLO 2: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-4-metil-2-£enil-4ff-pirano [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3, 2-d] -m-dioxina usando 2- ( 1-hidroxiet il ) -3-hidroxi-?iran-4 ( ÍH) -ona se produjo el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el compuesto de título después de la recristalización con EtOAc/éter de Pet. 40/60, como un sólido cristalino blanco (rendimiento = 84.5%). p.f. 112-113°C.
XH-RMN (CDCI3) d: .55 (d, 3H, CHCH3) , 5.0 (q, ÍH, CHCH3) , 5.8 (s, ÍH, CHPh) , 6.25 (d, ÍH, 7-H (piranona ) ) , 7.1-7.75 (m, 6H, Ar & 6-H (piranona ) ) Anal. Cale. para C14H1204: C, 68.85; H, 4.95%. Encontrado: C, 68.63; H, 4.86%.
EJEMPLO 3: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-6-metil-2-fenil-4H-pirano [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3, 2-d] -m-dioxina usando 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-metil-piran-4 ( li?) -ona se proporcionó el compuesto de titulo (Rendimiento = 82.1%) después de la recristalización con EtOAc/éter de Pet. 40/60, como un sólido cristalino blanco; p.f. 91-94°C
^-RMN (CDCI3) d: 2.25 (s, 3H, 6-CH3), 4.75 (d, 2H, CH20), 5.9 (s, ÍH, CHPh), 6.18 (s, 1H, 7-H (piranona) ), 7.2-7.8 (m, 5H, Ar ) Anal. Cale. para C14H1204: C, 68.85; H, 4.95%. Encontrado: C, 68.63; H, 4.86%
EJEMPLO 4: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-4 , 6-dimetil-2-fenil-4H-pirano [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3, 2-d] -m-dioxina usando 2-(l-hidroxietil) -3 -hidroxi -6-met i 1 -piran-4 (li?) -ona se produjo el producto crudo. La purificación por _ cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el compuesto de título después de la recristalización con EtOAc/éter de Pet. 40/60, como un sólido cristalino blanco (rendimiento = 86.7%) . p.f. 120-122°C.
*H-RMN (CDC13) d: 1.6 (d, 3H, CHCH3), 2.25 (s, 3H, 6-CH3) , 5.08 (q, ÍH, CHCH3), 5.9 (s, ÍH, CHPh), 6.18 (s, ÍH, 7-H (piranona) ) , 7.2-7.8 ( , 5H, Ar) Anal. Cale. para C15H1404: C, 69.76; H, 5-.46%. Encontrado: C, 69.94; H, 5.67%
EJEMPLO 5: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-4-etil-6-metil-2-fenil-4fT-pirano [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3, 2-d] -m-dioxi a usando 2- (1-hidroxipropil) -3-hidroxi- 6-met il-piran-4(li?)-ona se proporcionó el compuesto de título después de la recristalización con EtOAc/éter de Pet..40/60, como un sólido cristalino blanco (Rendimiento = 61.3%). p.f. 111-114°C '-H-RMN (CDCI3) d: 1.0 (t, 3H, CHCH2CH3) , 1.6-2.1 (m, 2H, CHCH2CH3) , 2.2 (s, 3H, 6-CH3) , 4.7-5.0 (m, ÍH, CHCH2CH3) , 5.8 (s, ÍH, CHPh) , 6.1 (s, ÍH, 7-H (piranona ) ) , 7.15-7.7 (m, 5H, Ar) Anal. Cale. para C16H1604: C, 70.58; H, 4.92%. Encontrado: C, 70.35; H, 4.89%
2 -Hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona (conocida) Hidróxido de sodio (4.84 g, 121 mmol, 1.1 eq) disuelto en 10 ml de agua destilada se adicionó a 100 ml de metanol que contenían 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-met il-piran-4 ( li?) -ona (17.2 g, 110 mmol, 1 eq.) y se calentó a reflujo. Bromuro de bencilo (20.7 g, 121 mmol, 1 eq.) se adicionó gota a gota durante 30 minutos y después se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentro in vacuo, el residuo se tomó en 300 ml de diclorometano y se filtraron las sales inorgánicas. La capa de diclorometano se lavó con 2 x 100 ml de solución de hidróxido de sodio al 5% p/v, 100 ml de agua, se secó (Na2S04), y se concentró in vacuo para producir el producto crudo como un sólido cristalino amarillo. La recristalización con CH2Cl2/éter de Pet. 40/60 proporcionó el producto de titulo en rendimiento de 80% (21.6 g) como un sólido cristalino blanco p.f. 115-116°C [lit. 114-116°C Tilbrook (1995)].
?-RMN (CDC13) d: 2.2 (s, 3H, 6-CH3), 2.6 (ampl., s, ÍH, 2-CH2OH) , 4.3 (ampl., s,' 2H, 2-CH2OH), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 6.16 (s, ÍH, 5-H (piranona )) , 7.4 (s, 5H, Ar)
NUEVOS INTERMEDIARIOS Y PROFÁRMACOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS
EJEMPLO 6: 2- (1-Hidroxietil) -3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona El compuesto de título se preparó por el método descrito para 2-hidroximet il-3-benciloxi-6-met il-piran-4 ( li?) -ona, usando 8.5 g (50- mmol, 1 eq.) de 2-(l-hidroxiet il ) -3-hidroxi-6-met il-piran-4 ( li?) -ona y 9.5 g de bromuro de bencilo (55 mmol, 1.1 eq.) para producir el producto puro 10.1 g (77.7%) después de la recristalización con CH2Cl2/éter de Pet. 40/60, como un sólido cristalino blanco, p.f. 91-92°C.
'-H-RMN (CDCI3) d: 1.25 (d, 3H, 2-CHCH3), 2.25 (s, 3H, 6-CH3), 2.55 (ampl., s, ÍH, 2-CHOH), 4.9 (q, ÍH, 2-CHCH3) , 5.18 (s, 2H,CH2Ph), 6.16 (s, ÍH, 5-H (piranona )) , 7.4 (s, 5H, Ar!
EJEMPLO 7: 2- (1 ' -Hidroxipropil) -3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona El compuesto de título se preparó por el método descrito para 2-hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 ( ÍH) -ona, usando 7.36 g (40 mmol, 1 eq.) de 2- ( 1-hidroxipropil ) -3-hidroxi-6-metil-piran- 4 ( li?) -ona y 7.5 g de bromuro de bencilo (44 mmol, 1.1 eq.) para producir el producto puro 8.9 g (81.2%) después de la recristalización con CH2Cl2/éter de Pet. 40/60, como un sólido cristalino blanco, p.f. 88-89°C.
XH-RMN (CDC13) d: 0.8- (t, 3H, 2-CHCH2CH3) , 1.2-1.9 (m, 2H, 2-CHCH2CH3) , 2.2 (s, 3H, 6-CH3) , 2.4 (ampl., s, ÍH, 2-CHOH) , 4.5 (t, ÍH, 2-CHCH2CH3) , 5.08 (s, 2H, CH2Ph) , 6.04 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.28 (s, 5H, Ar )
2-Hidroximetil-3-benciloxi-piran-4- (lH)-ona (conocida)
El compuesto de título se preparó por el método descrito para 2-hidroximet il-3-benciloxi-6-metil-piran-4 ( li?) -ona, usando 7.1 g (50 mmol, 1 eq.) de 2-hidroximet il-3-hidroxi-piran-4 ( li?) -ona y 9.5 g de bromuro de bencilo (55 mmol, 1.1 eq.) para producir el producto crudo como un aceite naranja. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de silice (eluyente: CH30H al 10%/CHC13 al 90%) proporcionó el producto puro (9.4 g, 81 %) como un aceite amarillo brillante. (Looker and Clifton (1986).
^-RM (CDC13) d: 1.8 (ampl., s, 1H, 2-CH20H) , 4.4 (ampl., s, 2H, 2-CH2-0H) , 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 6.35 (d, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.4 (s, 5H, Ar) , 7.65 (d, ÍH, 6-H (piranona ) )
EJEMPLO 8: 2- (1 ' -Hidroxietil) -3-benciloxi-piran-4- (lH)-ona El compuesto de título se preparó por el método descrito para 2-hidroximet il-3-benciloxi- 6-metil-piran-4 ( li?) -ona, usando 4.68 g (30 mmol, 1 eq.) de 2- ( 1-hidroxiet il ) -3-hidroxi-piran-4 ( li?) -ona y 5.64 g de bromuro de bencilo (33 mmol, 1.1 eq.) para producir el producto puro 6.1 g (82%) después de la recristalización con CH2Cl2/éter de Pet. 40/60, como un sólido cristalino blanco, p.f. 97-100°C.
2H-RMN (CDCI3) d: 1.35 (d, 3H, 2-CHCH3) , 2.5 (ampl., s, ÍH, 2-CH0H) , 4.95 (q lH, 2-CHCH3) , 5.21 (s, 2H, CH2 Ph) , 6.38 (d, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.4 (s, 5H, Ar) , 7.7 (d, ÍH, 6-H (piranona) )
PROFARMACOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS
EJEMPLO 9: 2-Metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona A una suspensión de hidruro de sodio (0.48 g, 20 mmol, 2 eq.) en 30 ml de DMF seco se adicionó 2-hidroximet il-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (l??)-ona (2.46 g, 10 mmOl, 1 eq.) seguido por la adición gota a gota de yodometano (4.26 g, 30 mmol, 3 eq.) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos a esta temperatura, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml ) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml ) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in va cuo para producir el producto crudo (2.6 g, -100%) como un aceite naranja el cual solidificó al enfriar. La recristalización con CH-Cl=/éter de Pet. 40/60 proporcionó el producto puro (2.35 g, 90%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 30-32cC
XH-RMN (CDC13) d: 2.25 (s, 3H, 6-CH: 3.26 (s, 3H, 0CH3) , 4.2 (s, 2H, 2-CH20CH3) , 5.18 (s, 2H, CH2Ph) , 6.16 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.35 (s, 5H, Ar)
EJEMPLO 10: 2- (1-Metoxietil) -3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 2-l-metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (li?) -ona usando 2- ( 1-hidroxietil ) -3-benciloxi-6-met il-piran-4 (li?) -ona (2.6 g, 10 mmol, 1 eq.) se produjo el compuesto de título como un aceite naranja (2.65 g, 97%). La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el producto puro como un aceite amarillo brillante.
XH-RMN (CDC13) d: 1.18 (d, 3H, 2-CHCH3) , 2.25 (s, 3H, 6-CH3) , 3.1 (s, 3H, 0CH3) , 4.5 (q, ÍH, 2-CHCH3) , 5.2 (s, 2H, CH2Ph) , 6.16 (s, ÍH, 5-H ( piranona ) ) , 7.4 (s, 5H, Ar) .
EJEMPLO 11: 2- (1 ' -Metoxipropil) -3-benciloxi-6-metil-piran- (ÍH) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 2-metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (li?) -ona usando 2- (1-hidroxipropil) -3-benciloxi-6-met i 1-piran- 4 (li?) -ona (5.48 g, 20 mmol, 1 eq.) se produjo el compuesto de título (5.2 g, 90.3%) como un aceite naranja que solidificó al enfriar. La recristalización con CH2Cl2/éter de Pet. 40/60 proporcionó el producto puro como un sólido cristalino blanco, p.f. 63-65°C
XH-RMN (CDC13) d: 0.9 (t, 3H, 2-CHCH2CH3), 1.2-1.8 (m, 2H, 2-CHCH2CH3), 2.34 (s, 3H, 6-CH3) , 3.18 (s, 3H, OCH3) , 4.3 (t, ÍH, 2-CHCH2CH3) , 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 6.2 (s, ÍH, 5-H (piranona) )', 7.38 (s, 5H, Ar)
EJEMPLO 12: 2-Metoximetil-3-benciloxi-piran-4 (ÍH) -ona
En un procedimiento análogo a la preparación de 2-metoximet il-3-benciloxi- 6-met il-piran-4 (li?) -ona usando 2-hidroximetil-3-benciloxi-piran-4 ( li?) -ona (2.32 g, 10 mmol, 1 eq.) se produjo el compuesto de titulo como un aceite naranja (2.5 g, -100%). La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el producto puro como un aceite amarillo brillante
H-RMN (CDCI3) d: 3.25 (s, 3H, 0CH3) , 4.3 (s, 2H, 2- CH OCH3) , 5.2 (s, 2H, CH2Ph) , 6.3 (d, 1H, 5- H (piranona) ) , 7.3 (s, 5H, Ar) , 7.65 (d, ÍH, 6-H (piranona) ) EJEMPLO 13 : 2- (1-Metoxietil) -3-benciloxi-piran-4 (1JET) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 2-metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (li?) -ona usando 2- ( 1-hidroxietil ) -3-benciloxi-piran-4 ( li?) -ona (2.46 g, 10 mmol, 1 eq.) se produjo el compuesto de título como un aceite amarillo (2.4 g, 92.3%). La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el producto puro (2.1 g, 80.8%)como un aceite amarillo brillante
^-RMN (CDC13) d: 1.18 (d, 3H, 2-CHCH3), 3.1 (s, 3H, OCH3), 4.45 (q, ÍH, 2-CHCH3), 5.2 (s, 2H, CH2Ph), 6.3 (d, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.3 (s, 5H, Ar), 7.65 (d, ÍH, 6-H (piranona) )
EJEMPLO 14: 2- (1-Etoxietil) -3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 2-metoximet il-3-benciloxi- 6-meti1-piran-4 (lF)-ona usando 2- (1 -hidroxietil) -3-benciloxi-6-met i 1 -piran- 4 ( li?) -ona (5.2 g, 20 mmol, 1 eq.) y 9.36 g de yodoetano ( 60 mmol, 3 eq.) se produjo el compuesto de título como un aceite naranja (5.4 g, 94% Crudo). La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el producto puro como un aceite amarillo brillante
XH-RMN (CDCI3) d: 1.05-1.65 (m, 6H, 2-CHCH3 & OCH2CH3) , 2.38 (s, 3H, 6-CH3), 3.3 (q, 2H, OCH2CH3) , 4.65 (q, 1H, 2-CHCH3), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 6.2 (s, 1H, 5-H (piranona) ) , 7.4 (s, 5H, Ar)
INTERMEDIARIOS NUEVOS DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 15: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-5-metil-4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina A una solución de 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3, 2-d] -m-dioxina (2.3 g, 10 mmol, 1 eq.) en etanol (10 ml)/agua (10 ml ) se adicionó 2.5 ml (20 mmol, 2 eq.) de metilamina acuosa al 40% seguida por solución de hidróxido de sodio 2 N hasta que se obtuvo el pH de 12.5. La mezcla de reacción se selló en un tubo de vidrio de pared-gruesa y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de ajustar el pH a 1 con ácido clorhídrico concentrado, el disolvente se removió por evaporación rotatoria antes de la adición de agua (50 ml ) y lavar con éter dietilico (3 x 50 ml ) . Subsecuente al ajuste de la fracción acuosa a pH 7 con solución de hidróxido de sodio 10 N se siguió por la extracción en diclorometano (4 x 50 ml ) , las capas orgánicas combinadas se secaron después con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se evaporaron por evaporación rotatoria para dar un sólido amarillo. La recristalización con metanol/éter dietílico produjo el producto puro (1.6 g, 65.8%) como un sólido cristalino amarillo claro, p.f. 210-211°C.
XH-RMN (DMS0-d6) d: 3.55 (s, 3H, N-CH3) , 5.08 (s, 2H, CH20) , 5.92 (s, ÍH, CHPh) , 6.12 (d, ÍH, 7- H (piridinona) ) , 7.25-7.85 ( , 6H, Ar & 6-H ( piridinona ) )
EJEMPLO 16: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-5 , 6-dimetil-4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-5-metil-4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-6-metil-2-fenil-4H-pirano [ 3 , 2-d] -m-Dioxina (1.22 g, 5 mmol) se produjo el compuesto de título como un polvo blanco (0.85 g, 66%) . p.f. 256-258°C
XH-RMN (metanol-d d: 2.2 (s, 3H, 6-CH3) , 3.35 (s, 3H, N-CH3), 4.95 (s, 2H, CH20), 5.8 (s, ÍH, CHPh), 6.5 (s, 1H, 7-H(piridinona) ) , 7.0-7.5 ( , 5H, Ar)
EJEMPLO 17: 8-Oxo- , 8-dihidro-2-f nil- , 5 , 6-trimetil-4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-5-metil-4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-4 , 6-dimet il-2-fenil-4H-pirano- [3 , 2-d] -m-dioxina (2.58 g, 10 mmol) se produjo el producto crudo. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH30H al 20%/CHC3 al 80%) proporcionó el compuesto de título puro (1.54 g, 56.8%) después de la recristalización con metanol/éter dietilico como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 190-201°C
aH-RMN (DMS0-d6) d: 1.7 (dd, 3H, CHCH3) , 2.35 (s, 3H, 6-CH3) , [3.44 (s, isómero B) & 3.5 (s, isómero A) ; 3H, N-CH3] , 4.9-5.4 (m, ÍH, CHCH3) , [5.75 (s, isómero A) & 6.05 (s, isómero B) ; ÍH, CHPh] , 6.35 (s, ÍH, 7-H (piridinona) ) , 7.2-7.9 (m, 5H, Ar)
EJEMPLO 18: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4-etil-5 , 6-dimefcil-4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-5-met il-4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-4-etil-6-metil-2-fenil-4H-pirano- [3, 2-d] -m-dioxina (4.08 g, 15 mmol) se produjo el producto crudo. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH30H al 20%/CHCl3 al 80%) proporcionó el compuesto de titulo puro (1.7 g, 39.8%) después de la recristalización con CHCl3/éter dietílico co o un sólido cristalino amarillo' pálido . p.f. 185-187°C.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.8-1.4 (m, 3H, CHCH2CH3) , 1.5-2.2 (m, 2H, CHCH2CH3) , 2.3 (s, 3H, 6-CH3) , [3.38 (s, isómero B) & 3.45 (s, isómero A) ; 3H, N-CH3] , [4.5-4.8 ( , isómero B) & 4.9-5.4 (m, isómero A) ; ÍH, CHCH2CH3] , [5.68 (s, isómero A) & 5.95 (s, isómero B) ; ÍH, CHPh] , 6.25 (s, ÍH, 7-H (piridinona) ) , 7.2-7.8 (m, 5H, Ar)
EJEMPLO 19: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4-metil-5-etil-4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina A una solución de 8-oxo-4 , 8-dihidro-4-met il-2-fenil-4H-pirano [3 , 2-d] -m-dioxina (1.7 g, 7 mmol, 1 eq.) en etanol (10 ml) /agua (10 ml) se adicionó 1.2 ml (14 mmol, 2 eq.) de etilamina acuosa al 70% seguida por solución de hidróxido de sodio 2 N hasta que se obtuvo el pH de 12.5. La mezcla de reacción se selló en un tubo de vidrio de pared-gruesa y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la remoción del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 15%/CHC13 al 85%) para proporcionar el producto de título (1.5 g, 79.1%) como un aceite amarillo.
aH-RMN (CDC13) d: 1.2-2.2 (m, 6H, CHCH3 & N-CH2CH3), 3.4-4.0(m, 2H, N-CH2CH3), 4.8-5.4 (m, ÍH, CHCH3) , [ 5.6 ( s , isómero A) & 6.0 (s, isómero B); ÍH, CHPh], 6.3 (d, 1H, 7-H (piridinona) ) , 7.0-7.7 ( , 6H, Ar & 6-H (piridinona ) ) .
EJEMPLO 20: 8 -Oxo- 4 , 8 -dihidro -2 -feni 1 -5 -( 3 -hidroxipropil) -4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina A una solución de 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4H-pirano [3, 2-d] -m-dioxina (3.45 g, 15 mmol, 1 eq.) en etanol (50 ml) /agua (50 ml ) se adicionó 3-hidroxipropilamina (2.25 g, 30 mmol, 2 eq.) seguido por solución de hidróxido de sodio 2 N hasta que se obtuvo el pH de 12.5. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. El análisis de TLC (CH3OH al 10%/CHC13 al 90%) mostró que se presentó material inicial. Después de la remoción del disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 20%/CHCl3 al 80%) para proporcionar el compuesto de título (3.35 g, 77.8%) como un sólido cristalino amarillo p.f. 73-76°C.
-RMN (CDC13) d: 1.5-2.1 (m, 2H, N-CH2CH2CH20) , 3.2-4.0 (m, 4H, N-CH2CH2CH20) , 4.0-5.2 (ampl., ÍH, OH) , 4.8 (s, 2H, CH20) , 5.7 (s, ÍH, CHPh) , 6.2 (d, ÍH, 7- H (piridinona) ) , 7.0-7.8 (m, 6H, Ar & 6-H (piridinona) )
EJEMPLO 21: 8-Oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4-metil-5- (3-hidroxipropil) -4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina En un procedimiento análogo a la preparación de 8-oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-5- (3-hidroxipro?il) -4H-piridino [ 3, 2-d] -m-dioxina usando- 8-oxo-4 , 8-dihidro-4-metil-2-fenil-4H-pirano- [3, 2-d] -m-dioxina (1.83 g, 7.5 mmol, 1 eq.) se produjo el compuesto de titulo (1.3 g, 57.6%) después de la purificación por cromatografía" de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 20%/CHCl3 al 80%) como un aceite amarillo.
3H-RMN (CDCI3) d: 1.5 (d, 3H, CHCH3) , 1.5-2.1 (m, 2H, N-CH2CH2CH20) , 3.2-4.0 (m, 4H, N-CH2CH2CH20 ) , 4.0-5.2 (ampl., ÍH, OH) , 5.28 (q, ÍH, CHCH3) , 5.58 (s, 1H, CHPh) , 6.2 (d, ÍH, 7-H(piridinona) ) , 7.0-7.8 (m, 6H, Ar & 6-H (piridinona) )
EJEMPLO 22: 8-Oxo- , 8-dihidro-2 -fenil-5- [ (3-benzoiloxi) ropil] -4H-piridino [3 , 2-d] -m-dioxina Una solución de trifenil fosfina (3.46 g, 13.2 mmol, 1.1 eq. ) y 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-5- ( 3-hidroxipropil ) -4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina (3.3 g, 12 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano seco (100 ml ) se adicionó gota a gota a una solución de azodicarboxilato de dietilo (2.3 g, 13.2 mmol, 1.1 eq.) y ácido benzoico (1.5 g, 12 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano seco (-30 ml ) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, el disolvente se removió a presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 12%/CHC13 al 88%) para proporcionar el compuesto de titulo (4.1 g, 89.7%) como un aceite amarillo brillante.
TH-RMN (CDC13) d: 1.95-2.55 (m, 2H, N-CH2CH2CH20) , 3.82 (t, 2H, N-CH2CH2CH20) , 4.34 (t, 2H, N-CH2CH2CH20 ) , 4.9 (s, 2H, CH20) , 5.8 (s, ÍH, CHPh) , 6.3 (d, 1H, 7-H (piridinona ) ) , 7.0-8.2 (m, 11H, Ar & 6-H (piridinona ) ) .
PROFÁRMACOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS
EJEMPLO 23: Clorhidrato de 1, 6-dimetil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 (1JET) -ona A una solución de 2-metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 ( li?) -ona (3.12 g, 12 mmol, 1 eq.) en etanol (10 ml) /agua (10 ml ) se adicionó 2.8 g (36 mmol, 3 eq.) de metilamina acuosa al 40% seguido por solución de hidróxido de sodio- 2 N hasta que se obtuvo el pH de 13. La mezcla de reacción se selló en un tubo de vidrio de pared-gruesa y se agitó a 70°C durante 12 horas. Después de ajustar el pH a 1 con ácido clorhídrico concentrado, el disolvente se removió por evaporación rotatoria antes de la adición de agua (50 ml ) y lavar con éter dietilico (3 x 50 ml ) . -Subsecuente al ajuste de la fracción acuosa a pH 7 con solución de hidróxido de sodio 10 N se siguió por extracción en diclorometano (4 x 50 ml ) , las capas orgánicas combinadas se secaron después con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se do y removió in va cuo . El residuo se redisolvió en 30 ml de metanol y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La solución se reconcentró in vacuo para producir el producto crudo. La recristalización con metanol/éter dietílico dio el compuesto de titulo puro (3.05 g, 82%) como un sólido cristalino blanco p.f. 125-128°C.
^-RMN (DMSO-d6) d: 2.6 (s, 3H, 6-CH3) , 3.26 (s, 3H, 0CH3), 3.86 (s, 3H, N-CH3) , 4.6 (s, 2H, 2-CH2OCH3) , 5.04 (s, 2H, CH2Ph), 5.5-6.5 (ampl., ÍH, OH), 7.2-7.8 (m, 6H, Ar & 5-H (piridinona ) )
EJEMPLO 24: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2- (1-metoxietil) -3-benciloxi-piridin-4 (1H) -ona El compuesto de título se preparó por el método descrito para clorhidrato de 1, 6-dimetil-2-metoxi-met il-3-benciloxi-piridin-4 ( li?) -ona, usando 3.56 g (13 mmol, 1 eq.) de 2- ( 1-metoxiet il ) -3-benciloxi-6-met il-piran-4 (lH)-ona para producir el- producto puro 2.64 g (62.8%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 117-119°C.
^-RMN (DMSO-d6) d: 1.3 (d, 3H, CHCH3), 2.54 (s, 3H, 6-CH3) , 3.04 (s, 3H, 0CH3) , 3.96 (s, 3H, N-CH3), 5.08 (s, 2H,CH2Ph), 5.12 (q, ÍH, CHCH3), 7.4 (s, 5H, Ar) , 7.6 (s, ÍH, 5-H (piridinona ) ) EJEMPLO 25: Clorhidrato de l-etil-2-metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piridin-4 (ÍH) -ona El compuesto de título se preparó por el método descrito para clorhidrato de 1, 6-dimetil-2-metoxi-metil-3-benciloxi-piridin-4 (li?) -ona, usando 6.5 g (25 mmol, 1 eq.) de 2- ( 1-metoximetil ) -3-benciloxi-6-metil-piran-4 ( li?) -ona y 4.82 g (75 mmol, 3 eq.) de etilamina acuosa al 70% para producir el producto puro 3.7 g (45.7%) después de la recristalización con metanol/éter dietilico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 114-116°C.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.3 (t, 3H, N-CH2CH3) , 2.64 (s, 3H, 6-CH3) , 3:27 (s,~ 3H, OCH3) , 4.35 (q, 2H, N-CH2CH3) , 4.6 (s,~ 2H, 2-CH2OCH3) , 5.1 (s, 2H, CH2Ph) , 6.0-7.0 (ampl., ÍH, OH) , 7.45 (s, 5H, Ar) , 7.52 (s, ÍH, 5-H (piridinona ) )
EJEMPLO 26: l-Etil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 (ÍH) -ona A una solución de 2-metoximetil-3-benciloxi-piran-4(li?)-ona (2.46 g, 10 mmol, 1 eq.) en etanol (10 ml) /agua (10 ml ) se adicionó 1.93 g (30 mmol, 3 eq.) de etilamina acuosa al 70% seguido por solución de hidróxido de sodio 2 N hasta que se obtuvo el pH de 13. La mezcla de reacción se selló en un tubo de vidrio de pared-gruesa y se agitó a 70°C durante la noche. Después de ajustar a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, el disolvente se removió por evaporación rotatoria antes de la adición de agua (50 ml ) y lavar con éter dietílico (3 x 50 ml ) . Subsecuente al ajuste de la fracción acuosa a pH 7 con solución de hidróxido de sodio 10 N se siguió por la extracción en diclorometano (4 x 50 ml ) , las capas orgánicas combinadas se secaron después con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se removió in va cuo . El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 15%/CHC13 al 85%) para proporcionar el compuesto de titulo (2.05 g, .75.1%) como un aceite amarillo .
XH-RMN (CDC13) d: 1.3 (t, 3H, N-CH2CH3), 3.24 (s, 3H, 0CH3) , 3.95 (q, 2H, N-CH2CH3), 4.35 (s, 2H, 2-CH2OCH3), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 6.45 (d, ÍH, 5-H (piridinona )) , 7.15-7.6 (m, 6H, Ar & 5-H (piridinona )) .
EJEMPLO 27: l-Etil-2- (1-metoxietil) -3-benciloxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 1-etil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 (li?) ^-ona usando 2- ( 1-metoxietil ) -3-benciloxi-piran-4 (li?) -ona 3.12 g (12 mmol, 1 eq.) se produjo el compuesto de titulo (1.03 g, 29.6%) después de la purificación por cromatografía de columna en gel sílice (eluyente: CH3OH al 15%/CHC13 al 85%) como un aceite amarillo.
'H-RMN (CDC13) d: 1.1-1.6 (m, 6H, CHCH3 & N-CH2CH3) , 3.0 (s, 3H, OCH3) , 4.1 (q, 2H, N-CH2CH3) , 4.95 (q, ÍH, CHCH3) , 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 6.3 (d, 1H, 5-H (piridinona )) , 7.0-7.5 (m, 6H, Ar & 5-H (piridinona) )
EJEMPLO 28: 1 , 6-Dimetil-2 - ( 1-metoxipropil ) -3-benciloxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 1-etil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 (li?) -ona usando 2-( 1-metoxipropil ) - 3-benci 1oxi- 6-metil-piran-4 ( li?) -ona 4.32 g (15 mmol, 1 eq.) y 3.49 g (45 mmol, 3 eq.) de metilamina acuosa al 40% se produjo el compuesto de título (1.7 g, 37.6%) después de la purificación por cromatografía de columna en gel sílice (eluyente: CH3OH al 15%/CHC13 al 85%) como un aceite amari lio .
lH-RMN (CDC13) d: 0.9 (t, 3H, CHCH2CH3), 1.1-1.9 ( , 2H, CHCH2CH3) , 2.3 (s, 3H, 6-CH3) , 3.05 (s, 3H, 0CH3) , 3.65
(s, 3H, N-CH3) , 4.65-5.0 (m, ÍH, CHCH2CH3), 5.24 (s, 2H,
CH2Ph), 6.3 (d, ÍH, 5-H(piridinona) ) , 7.1-7.6 (m, 6H,
Ar) .
EJEMPLO 29: 1 , 6-Dimetil-2- (1-etoximetil) -3-benciloxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento análogo a la preparación de 1-etil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 (li?) -ona usando 2- (1-etoximetil) -3-benciloxi- 6-metil-pirán-4 (li?) -ona 5.76 g (20 mmol, 1 eq.) y 4.65 g (60 mmol, 3 eq. ) de metilamina acuosa al 40% se produjo él compuesto de título (3.68 g, 61.1%) después de la purificación por cromatografía de columna en gel sílice (eluyente: CH30H al 15%/CHC13 al 85%) como un aceite amarillo .
:H-RMN (CDC13) d: 1.1-1.6 (m, 6H, CHCH3 & OCH2CH3), 2.3 (s, 3H, 6-CH3) , 3.2 (q, 2H, 0CH2CH3), 3.7 (s, 3H, N-CH3) , 5.2 (q, ÍH, CHCH3), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 6.3 (s, ÍH, 5-H (piridinona )) , 7.1-7.6 (m, 5H, Ar)
METABOLITOS ACTIVOS DES-ALQUILADOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS EJEMPLO 30: Clorhidrato de l-metil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona 8-Oxo-4, 8-dihidro-2-fenil-5-metil-4H-piridino [3,2-d] -m-dioxina (1.22 g, 5 mmol) se disolvió en 30 ml de etanol y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado antes de hidrogenólisis durante 12 horas, en presencia de catalizador de Pd al 5%/C (0.2 g) . La filtración seguida por evaporación rotatoria dio el producto crudo como un sólido blanco. La recristalización con metanól/éter dietílico dio el compuesto de título puro (0.82 g, 86%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 157-159°C.
^-RM (DMS0-d6) d: 4.18 (s, 3H, N-CH3) , 4.8 (s, 2H, 2-CH.OH) , 7.4 (d, ÍH, 5-H(piridinona) ) , 8.3 (d, ÍH, 6-H (piridinona) ) , 7.6-9.3 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale, para C7H10N03C1: C, 43.88; H, 5.26; N, 7.31%. Encontrado: C, 44.14; H, 5.34; N, 7.28%
EJEMPLO 31: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de l-metil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin- ( li?) -ona, usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-feni1-5, 6-dimetil-4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina (0.64 g, 2.5 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.1 g) se produjo el compuesto de título 0.45 g (87.5%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 140-143°C.
^-RM (DMS0-d6) d: 2.7 (s, 3H, 6-CH3) , 4.06 (s, 3H, N- CH3) , 4.86 (s, 2H, 2-CH20H) , 7.4 (s, 1H, 5- H (piridinona) ) , 6.4-8.7 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale, para C8H12N03C1 • ^H20 : C, 44.77; H, 6.10; N,
6.53%. Encontrado: C, 44.72; H, 6.00; N, 6.26%
EJEMPLO 32: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2- (1-hidroxietil) -3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de l-metil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 ( li?) -ona, usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4 , 5, 6-trimetil-4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina (1.36 g, 5 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.3 g) se produjo el compuesto de título 0.9 g (82 %) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino amarillo claro, p.f. 208-212°C.
^-RMN (DMS0-d6) d: 1.4 (d, 3H, CHCH3), 2.5 (s, 3H, 6- CH3), 4.04 (s, 3H, N-CH3) , 5.65 (q, ÍH, CHCH3) , 7.3 (s, ÍH, 5-H(piridinona) ) , 7.5-10.0 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale, para C9H14N03C1: C, 49.21; H, 6.42; N, 6.38%. Encontrado: C, 49.12; H, 6.33; N, 6.22%
EJEMPLO 33: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2- (1-hidroxipropil) -3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de l-metil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 ( li?) -ona, usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4-etil-5, 6-dimet il-4H-piridino [ 3 , 2-d] -m-dio ina (1.43 g, 5 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.3 g) se produjo el compuesto de titulo 0.93 g (79.7 %) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p . f .- 221-223°C.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 0.8 (t, 3H, CHCH2CH3) , 1.3-2.1 (m,
2H, CHCH2CH3) , 2.43 (s, 3H, 6-CH3) , 3.94 (s, 3H, N-CH3) ,
.3 (t, ÍH, CHCH2CH3) , 7.15 (s, ÍH, 5-H ( piridinona ) ) ,
7.5-10.5 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale. para C10H16N03C1 : C, 51.40; H, 6.90; N,
.99%. Encontrado: C, 51.45; H, 6.82; N, 5.89%.
EJEMPLO 34: Clorhidrato de l-etil-2- (1-hidroxietil) -3-hidroxi-piridin- (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de l-metil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 ( li?) -ona, usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4-metil-5-etil-4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina (1.5 g, 5.5 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.3 g) se produjo el compuesto de titulo 1.0 g (82.8 %) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 139-140°C.
XH-RMN (DMSO-dg) d: 1.3-1.9 (m, 6H, CHCH3 & N-CH2CH3) , 4.6 (q, 2H, N-CH2CH3) , 5.55 (q, ÍH, CHCH3) , 7.4 (d, ÍH, 5-H (piridinona ) ) , 8.25 (d, ÍH, 5-H (piridinona ) ) , 8.5-10.5 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale, para C9H14N03C1 : C, 49.21; H, 6.42; N, 6.38%. Encontrado: C, 49.30; H, 6.44; N, 6.30%
EJEMPLO 35: Clorhidrato de 1- (3-hidroxipropil) -2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de 1-met il-2-hidroximet il-3-hidroxi-piridin-4 ( li?) -ona, usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-5- (3-hidroxipropil) -4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina (1.44 g, 5 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.3 g) se produjo el compuesto de título 0.98 g (83.2 %) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 138-139°C.
XH-RMN (D20) d: 1.9-2.6 (m, 2H, N-CH2CH2CH20) , 3.75 (t, 2H, N-CH2CH2CH20) , 4.6 (m, 4H, N-CH2CH2CH20) r 5.08 (s, 2H, CH20) , 7.25 (d, ÍH, 5-H (piridinona ) ) , 8.2 (d, ÍH, ' 6-H (piridinona) ) Anal. Cale, para C9H14N04C1 : C, 45.87; H, 5.99; N, 5.94%. Encontrado: C, 45.87; H, 6.02; N, 5.75%
EJEMPLO 36: Clorhidrato de 1- (3-hidroxipropil) -2- (1-hidroxietil) -3-hidroxi-piridin-4 (1H) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de 1-met il-2-hidroximet il-3-hidroxi-piridin-4 ( li?) -ona, usando 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil- 4 -met il-5- ( 3-hidroxipropil ) -4H-piridino [3, 2-d] -m-dioxina (1.3 g, 4.3 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.3 g) se produjo el compuesto de título 0.88 g (82 %) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino amarillo, p.f. 117-120°C.
*H-RMN (DMSO-d6) d: 1.5 (d, 3H, CHCH3), 1.65-2.45 (m, 2H, N-CH2CH2CH20) , 3.45 (t, 2H, N-CH2CH2CH20 ) , 4.65 (m,
'4H, N-CH2CH2CH20) , 5.5 (s, 2H, CHCH3) , 7.3 (d, 1H, 5- H (piridinona) ) , 8.18 (d, ÍH, 6-H (piridinona ) ) , 7.3-9.4
(ampl., 4H, OH) Anal. Cale, para C10H16N04C1: C, 48.10; H, 6.46; N, 5.61%. Encontrado: C, 48.39; H, 6.32; N, 5.62%.
PROFÁRMACOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS
EJEMPLO 37: Clorhidrato de 1- [ (3-benzoiloxi) propil] -2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin- (1H) -ona (Profármaco del éster de la invención) . 8 -Oxo- 4 , 8 -dih idro- 2 - fe ni l- 5 - [ ( 3 -benzoiloxi) propil] -4H-piridino [3> 2-d] -m-dioxina (4.1 g, 10 mmol) se disolvió en 50 ml de DMF y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado antes de la hidrogenólisis durante 6 horas en presencia de catalizador de Pd al 5%/C (1.0 g). La filtración seguida por evaporación rotatoria in vacuo dio el producto crudo como un sólido blanco. La recristalización con metanol/éter dietílico dio el compuesto de título puro (2.9 g, 85%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 142-143°C.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.9-2.8 (m, 2H, N-CH2CH2CH20 ) , 4.0-5.0 (m, 4H, N-CH2CH2CH20) , 4.8 (s, 2H, CH20) , 7.2-8.1 (m, 6H, Ar & 5-H(piridinona) ) , 8.3 (d, 1H, 6- H(piridinona) ) , 8.5-10.2 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale, para C16H18N05C1 : C, 56.56; H, 5.34; N, 4.12%. Encontrado: C, 56.40; H, 5.26; N, 4.08%
METABOLITOS ACTIVOS DES -ALQUILADOS DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS
EJEMPLO 38: Clorhidrato de l-etil-2-hidroximetil-3-hidroxi-6-metil-piridin-4 (1H) -ona 1.3 g (4 mmol) de clorhidrato de l-etil-2-metoximet il-3-benciloxi-6-metil-piridin-4 (li?) -ona se adicionó a 40 ml de ácido clorhídrico 4 N y se sometió a reflujo durante 6 horas. La concentración a sequedad in vacuo proporcionó el producto crudo. La recristalización con metanol/éter dietílico dio el compuesto de título puro (0.7 g, 80%) como un sólido cristalino amarillo, p.f. 160-162°C.
JH-RMN (DMS0-d6) d: 1.3 (t, 3H, N-CH2CH3) , 2.5 (s, 3H, 6-CH3) , 4.3 (q, 2H, N-CH2CH3), 4.6 (s, 2H, 2-CH20), 7.1 (s, ÍH, 5-H (piridinona) ) , 7.8-10.0 (ampl., 3H, OH) Anal. Cale, para C9H14N03C1 -HH20 : C, 48.22; H, 6.52; N, 6.25%. Encontrado: C, 48.44; H, 6.37; N, 6.15%
EJEMPLO 39: Clorhidrato de l-etil-2-hidroximetil-3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona 2.0 g (7.33 mmol) de clorhidrato de l-etil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 (li?)-ona se disolvieron en 50 ml de ácido clorhídrico 4 N y se sometieron a reflujo durante 6 horas. La concentración a sequedad in vacuo proporcionó el producto crudo. La recristalización con metanol/éter dietílico dio el compuesto de título puro (1.1 g, 73%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 168-169°C.
XH-RMN (D20) d: 1.45 ( t , 3H, N-CH2CH3) , 4.4 (q, 2H, N-CH2CH3) , 4.88 (s, 2H, 2-CH20) , 7.1 (d, ÍH, 5-H (piridinona ) ) , 8.1 (d, ÍH, 6-H (piridinona ) ) Anal. Cale, para C8H12N03C1: C, 46.73; H, 5.88; N, 6.81%. Encontrado: C, 46.71; H, 5.97; N, 7.01%.
PROFARMACOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS EJEMPLO 40: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2-metoximetil-3-hidroxi-?iridin-4 (ÍH) -ona Clorhidrato de 1, 6-dimetil-2-metoximetil-3-benciloxi-piridin-4 ( ÍH) -ona (1.55 g, 5 mmol) se disolvió en metanol (40 ml)/agua (10 ml ) y se hidrogenó durante 4 horas en presencia de Pd al 5%/C (0.3 g) . Después de la filtración el filtrado se concentró in vacuo y el material crudo recristalizado con metanol/éter dietílico dio el compuesto de título puro (0.95 g, 86.5%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 156-159°C.
XH-RMN (DMS0-d6) d: 2.53 (s, 3H, 6-CH3) , 3.28 (s, 3H, OCH3) , 3.83 (s, 3H, N-CH3) , 4.68 (s, 2H, 2-CH2OCH3) , 7.25 (s, 1H, 5-H (piridinona) ) , 6.0-8.5 (ampl. , 2H, OH) Anal. Cale, para C9H14N03C1 : C, 49.21; H, 6.42; N, 6.38%. Encontrado: C, 49.33; H, 6.49; N, 6.61%
EJEMPLO 41: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2- (1-metoxietil) -3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2-metoximetil-3-hidroxi-piridin-4 (li?)-ona usando clorhidrato de 1 , 6-dimet il-2- ( 1-me toxiet i 1 ) -3-benciloxi-piridin-4 ( li?) -ona (1.62 g, 5 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.35 g) se produjo el compuesto de título 1.06 g (90%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 205-207°C.
*H-RMN (DMSO-d6) d: 1.5 (d, 3H, CHCH3) , 2.56 (s, 3H, 6-CH3) , 3.24 (s, 3H, OCH3) , 4.05 (s, 3H, N-CH3) , 5.4 (q, 1H, CHCH3) , 7.4 (s, ÍH, 5-H (piridinona ) ) , 8.5-10.0 (ampl., 2H, OH) Anal. Cale, para Ca0H16NO3Cl : C, 51.40; H, 6.90; N, 5.99%. Encontrado: C, 51.61; H, 6.76; N, 5.89%
EJEMPLO 42: Clorhidrato de l-.etil-2-metoximetil-3-hidroxi-6-metil-piridin- (ÍH) -ona En un procedimiento de hidrogenacíón análogo a la preparación de clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2-metoximetil-3-hidroxi-piridin-4 (li?)-ona usando clorhidrato de l-etil-2-metoximetil-3-benciloxi-6-metil-piridin-4 ( li?) -ona (1.3 g, 4 mmol) y catalizador de Pd al 5%/C (0.3 g) se produjo el compuesto de título 0.78 g (83%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 174-176°C.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.47 (t, 3H, N-CH2CH3) , 2.7 (s, 3H, 6-CH3) , 3.4 (s, 3H, OCH3) , 4.4 (q, 2H, N-CH2CH3) , 4.76 (s, 2H, 2-CH20CH3) , 7.35 (s, ÍH, 5-H (piridinona ) ) Anal. Cale, para C10H16N03C1: C, 51.40; H, 6.90; N, 5.99%. Encontrado: C, 51.31; H, 7.11; N, 6.04%
EJEMPLO 43: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2- (1-metoxipropil) -3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona 1, 6-Dimetil-2- (1-metoxipropil) -3-benciloxi-piridin-4 (lE)-ona (1.65 g, 5.5 mmol) se disolvió en metanol (30 ml)/agua (10 ml ) y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado antes de la hidrogenólisis durante 4 horas en presencia de catalizador de Pd al 5%/C (0.35 g) . La filtración seguida por evaporación rotatoria dio el producto crudo como un sólido blanco. La recristalización con metanol/éter dietilico dio el compuesto de titulo puro (1.08 g, 79.3%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 225-227°C.
!H-RMN (DMSO-d6) d: 0.9 (t, 3H, CHCH2CH3) , 1.4-2.3 (m, 2H, CHCH2CH3) , 2.6 (s, 3H, 6-CH3), 3.28 (s, 3H, OCH3) , 4.04 (s, 3H, N-CH3) , 5.15 (t, ÍH, CHCH2CH3) , 7.4 (s, ÍH, 5-H (piridinona) ) Anal. Cale, para C11H18N03C1: C, 53.33; H, 7.32; N, 5.65%. Encontrado: C, 53.30; H, 7.18; N, 5.56%.
EJEMPLO 44: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-2- (1-etoxietil) -3-hidroxi-piridin-4 (ÍH) -ona 1, 6-Dimetil-2- ( 1-etoximetil ) -3-benciloxi-piridin-4(li?)-ona (3.65 g, 12 mmol) se disolvió en 40 ml de etanol y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado antes de la hidrogenólisis durante 4 horas en presencia de catalizador de Pd al 5%/C (0.8 g). La filtración seguida por evaporación rotatoria dio el producto crudo como un sólido blanco. La recristalización con etanol/éter dietílico dio el compuesto de título puro (2.48 g, 83.3%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 195-199°C
^-RMN (CDC13) d: 1.2 (t, 3H, 0CH2CH3) , 1.6 (d, 3H, CHCH3) , 2.65 (s, 3H, -6-CH3) , 3.5 (q, 2H, 0CH2CH3) , 4.1
(s, 3H, N-CH3) , 5.5 (q, 1H, CHCH3) , 7.4 (s, 1H, 5-H
(piridinona ) ) Anal. Cale. para 0^^0301: C, 53.33; H, 7.32; N, 5.65%. Encontrado: C, 53.46; H, 7.16; N, 5.56% INTERMEDIARIOS NUEVOS PARA SÍNTESIS DE COMPUESTOS AMIDA DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 45: 2-Formil-3-benciloxi-6-metil-piran-4- (ÍH) -ona A una solución de 2-hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-piran-4 ( li?) -ona (5.28 g, 21.5 mmol, 1 eq) en 100 ml de cloroformo se adicionaron 27 ml de dimetil sulfóxido y 18.5 ml de trietilamina, y la mezcla de reacción se enfrío con un baño de hielo a una temperatura interna de 3-5°C. Después se adicionó el complejo trióxido de azufre piridina (17.1 g, 107 mmol, 5 eq) y_ la mezcla se dejó derretir a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 ml ) y la fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró in va cuo para producir un aceite naranja. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: Et20) proporcionó el producto puro (4.6 g, 87.7%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 78-81°C.
JH-RMN (CDC13) d: 2.3 (s, 3H, 6-CH3), 5.4 (s, 2H, CH2Ph), 6.2 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.28 (s, 5H, Ar), 9.75 (s, ÍH, CHO) Anal. Cale. para C14H1204: C, 68.84 H, 4.95! Encontrado: C, 68.96; H, 5.07%
EJEMPLO 46: 2-Carboxi-3-benciloxi-6-metil-piran-4 (ÍH) -ona 2-Formil-3-benci loxi-6-metil-piran-4- (ÍH) -ona (3.67 g, 15.03 mmol, 1 eq) se disolvió en acetona (50 ml ) y la solución se diluyó con agua (50 ml ) . A la mezcla de reacción se adicionó ácido sulfámico (2.04 g, 21.04 mmol, 1.4 eq) y clorito de sodio al 80% /l.78 g, 15.8 mmol, 1.05 eq) y se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente en un recipiente abierto. La remoción de acetona in vacuo produjo el producto crudo como un precipitado en la solución acuosa remanente. Se colectó el sólido, se lavó con etanol absoluto y se secó (3.32 g, 85%). p.f. 173-175°C.
^-RM (DMSO-d6) d: 2.32 (s, 3H, 6-CH3) , 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 6.2 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.1-7.6 (m, 5H, Ar) Anal. Cale, para C14H1205: C, 64.6; H, 4.6. Encontrado: C, 64.7; H, 4.9% EJEMPLO 47: 3 (2-Carbonil-3-benciloxi-6-metil- (ÍH) -piran-2-il) -1 , 3-tiazolidina-2-tiona
2 -Carboxi - 3-benc iloxi -6-met i 1 -piran- 4 (li?) -ona (2.78 g, 10 mmol, 1 eq) se disolvió en 100 ml de diclorometano y la solución se agitó vigorosamente. Después se adicionó diciclohexilcarbodiimida (DCCI) (2.3 g, 11 mmol, 1.1 eq) seguido por la adición de 2-mercaptot iazolina (1.32 g, 11 mmol, 1.1 eq) y una cantidad catalítica de 4-dimet ilaminopiridina ( DMAP ) (50 mg ) . La mezcla se agitó durante 24 horas, el precipitado ' blanco iV,i\i'-diciclohexilurea. (DCU) se filtró de la solución amarilla y el volumen de filtrado se ajustó a 200 ml con CH2C12., La capa de diclorometano se lavó con 3 x 100 ml de solución- de hidróxido de sodio 0.1 N, 100 ml de agua, se secó (Na2S04), y se concentró i n va cuo para producir el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el producto puro como un aceite amarillo brillante (2.56 g, 71%).
'H-RMN (CDC13) d: 2.28 (s, 3H, 6-CH3), 3.1 (t, 2H, CH2N), 4.35 (t, -2H, CH2S), 5.3 (s, 2H, CH2Ph), 6.25 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.28 (s, 5H, Ar ) Anal. Cale. para C17H15N04S2: C, 56.49; H, 4.18%. Encontrado: C, 56.98; H, 4.52%
EJEMPLO 48: 3-Benciloxi-6-metil-4- (ÍH) -piranona-2-carboxi- (N-metil) -amida A una solución de 3- ( 2-carbonil-3-benciloxi-6-metil-4 (li?)-piran-2-il)-l,3-tiazolidin-2-tiona (3.61 g, 10 mmol, 1 eq) en 100 ml de diclorometano se adicionaron 10 ml (20 mmol, 2 eq.) de metilamina 2M en THF y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 h. La capa de diclorometano se lavó con 3 x 50 ml de solución de hidróxido de sodio O.l N, 50 ml de agua, se secó (Na2S04), y el disolvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó más por cromatografía de columna en gel de sílice • (eluyente: EtOAc) proporcionando el producto puro como un aceite amarillo claro (2.4 g, 88%) .
:H-RMN (CDC13) d: 2.3 (s, 3H, 6-CH3) , 2/7 (d, 3H, CH3NH), 5.28 (s, 2H, CH2Ph), 6.27 (s, ÍH, 5-H (piranona )) , 7.3 (s, 5H, Ar) .
EJEMPLO 49: 3-Benciloxi-6-metil-4 (ÍH) -piranona-2-carboxi- (N-isopropil) -amida En un procedimiento análogo a la preparación de 3-benciloxi-6-metil-4 (li?) -piranona-2-carboxi- (N-metil) -amida usando isopropilamina (1.5 eq) se produjo el compuesto de título como un aceite amarillo. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) proporcionó el producto puro como un aceite amarillo claro (rendimiento 88%).
XH-RMN (CDC13) d: 1.0 (d, 6H, CH(CH3)2) , 2.4 (s, 3H, 6-CH3) , 3.7-4.5 (m, ÍH, CHNH) , 5.4 (s, 2H, CH2Ph) , 6.25 (s, ÍH, .5-H (piranona) ) , 7.4 (s, 5H, Ar) .
EJEMPLO 50: 3-Benciloxi-6-metil-4 (ÍH) -piranona-2-carboxi- (N-2 ' -metoxietil) -amida En un procedimiento análogo a la preparación de 3-benciloxi-6-meti 1-4 (li?) -piranona-2-carboxi- ( W-metil ) -amida usando 2-metoxietilamina (1.5 eq) se produjo el compuesto de título después de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) como un aceite amarillo claro (rendimiento 94%) .
:H-RMN (CDC13) d: 2.25 (s, 3H, 6-CH3) , 3.2 (s, 3H, 0CH3) , 3.0-3.6 (m, 4H, CH2CH2) , 5.28 (s, 2H, CH2Ph) , 6.1 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.26 (s, 5H, Ar) , 7.5-8.2 (ampl., 1H, NH) .
EJEMPLO 51: 3-Benciloxi-6-metil-4 (ÍH) -piranona-2-carboxi- (N-2 ' -hidroxietil) -amida En un procedimiento análogo a la preparación de 3-benciloxi-6-metil-4 ( ÍH) -piranona-2-carboxi- ( N-raet i l ) -amida usando 2-hidroxietilamina (1.5 eq) se produjo el compuesto de titulo después de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) como un aceite amarillo claro (rendimiento 90%).
XH-RMN (CDC13) d: 2.3 (s, 3H, 6-CH3), 3.1-3.8 (m, 4H, CH2CH2) , 5.29 (s, 2H, CH2Ph), 6.15 (s, ÍH, 5-H (piranona) ) , 7.3 (s, 5H, Ar), 7.5-8.2 (ampl., ÍH, NH)
EJEMPLO 52: 3-Benciloxi-6-metil-4 (1H) -piranona-2-carboxi- (Ií,Ií-dimetil) -amida En un procedimiento análogo a la preparación de 3-benciloxi-6-metil- ( ÍH) -piranona-2-carboxi- (N-meti1 ) -amida usando dimetil mina 2M en THF (3 eq) se produjo el compuesto de título después de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc) como un aceite amarillo claro (rendimiento 88%).
^-RM (CDC13) d: 2.31 (s, 3H, 6-CH3), 2.88 (s, 3H, CH3N), 3.03 (s, 3H, CH3N) , 5.2 (s, 2H, CH2Ph), 6.22 (s, ÍH, 5-H(piranona) ) , 7.35 (s, 5H, Ar)
PROFARMACOS DE LA INVENCIÓN ORALMENTE ACTIVOS
EJEMPLO 53: 1 , 6-Dimetil-3-bensiloxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (N-metil) -amida A una solución de 3-benciloxi-6-metil-4 ( li?) -piranona-2-carboxi- ( N-met i l ) -amida (1.37 g, 5 mmol, 1 eq.) en metanol (10 ml ) se adicionaron 20 ml (40 mmol, 8 eq.) de metilamina 2M en metanol. La mezcla de reacción se selló en un tubo de vidrio de pared gruesa y se agitó a 70°C durante 12 horas. Después de la remoción del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH30H al 12%/CHC13 al 88%) proporcionando el producto puro (1.1 g, 76.9%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 164-165.5°C.
aH-RMN (CDC13) d: 2.2 (s, 3H, 6-CH3) , 2.65 (d, 3H,
CH3NH), 3.47 (s, 3H, N-CH3) , 4.92 (s, 2H, CH2Ph), 5.95
(s, 1H, 5-H (piridinona) ) , 7.28 (s, 5H, Ar), 7.9-8.4 (ampl, ÍH, NH ) .
EJEMPLO 54: 1 , 6-Dimetil-3-benciloxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (lí-isopropil) -amida
En un procedimiento análogo a la preparación de 1, 6-dimetil-3-benciloxi-4 (li?) -piridinon-2-carboxi- (N-metil) -amida usando 1 , 6-dimetil-3-benciloxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- (N-isopropil ) -amida se produjo el producto crudo. La purificación adicional por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH30H al 10%/CHC13 al 90%) proporcionó el compuesto de título puro como un sólido cristalino amarillo pálido (rendimiento 79%) p.f. 176-178°C.
XH-RMN (CDC13) d: 1.2 (d, 6H, CH(CH3)2) , 2.1 (s, 3H, 6-CH3) , 3.48 (s, 3H, N-CH3) , 3.9-4.-5 (m, 1H, CHNH) , 4.98 (s, 2H, CH2Ph) , 5.98 (s, ÍH, 5-H (piridinona ) ) , 7.22 (s, 5H, Ar) , 8.0-8.4 (ampl, ÍH, NH) .
EJEMPLO 55: 1 , 6-Dimetil-3-benciloxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (N-2 ' -metoxietil) -amida En un procedimiento análogo a la preparación de 1 , 6-dimet il-3-benci loxi-4 (li?) -piridinon-2-carboxi- (N-metil)-amida usando 1 , 6-dimetil-3-benciloxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- (iV-2 ' -metoxietil ) -amida se produjo el compuesto de titulo puro después de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 10%/CHC13 al 90%) proporcionado como un sólido cristalino blanco (rendimiento 82%) p.f. 125-126°C.
-RMN (CDC13) d: 2.1 (s, 3H, 6-CH3), 3.2 (s, 3H, OCH3) , 3.1-3.7 (m, 4H, CH2CH2) , 3.42 (s, 3H, N-CH3), 4.95 (s, 2H, CH2Ph), 6.02 (s, ÍH, 5-H (piridinona )) , 7.0-7.5 (m, 5H, Ar), 7.8-8.4 (ampl, ÍH, NH ) .
EJEMPLO 56: 1 , 6-Dimetil-3-benciloxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (N-2 ' -hidroxietil) -amida En un procedimiento análogo a la preparación de 1 , 6-dimetil-3-benciloxi-4 (li?) -piridinon-2-carboxi- ( N-metil) -amida usando 1 , 6-dimet il-3-benciloxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- (V-2 '-hidroxietil) -amida se produjo el compuesto de título puro después de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH30H al 15%/CHC13 al 85%) proporcionado como un sólido cristalino blanco (rendimiento 86%) p.f. 153-155°C.
aH-RMN (CDC13) d: 2.1 (s, 3H, 6-CH3) , 3.1-3.7 ( , 4H, CH2CH2) , 3.42 (s, 3H, N-CH3), 4.95 (s, 2H, CH2Ph), 6.02 (s, ÍH, 5-H(piridinona) ) , 7.0-7.5 (m, 5H, Ar) , 7.8-8.4 (a pl, ÍH, NH) .
EJEMPLO 57: 1 , 6-Dimetil-3-benciloxi-4 (1H) -piridinon-2-carboxi- (N,N-dimetil) -amida " En un procedimiento análogo a la preparación de 1, 6-dimetil-3-benciloxi-4 (li?) -piridinon-2-carboxi- ( N-metil) -amida usando 1, 6-dimetil-3-benciloxi-4 ( ÍH) -piridinon-2-carboxi- ( N-N-dimetil ) -amida se produjo el compuesto de titulo puro después de la purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH3OH al 10%_/CHC13 al 90%) proporcionado como un aceite amarillo (rendimiento 46%).
:H-RMN (CDCI3) d: 2.3 (s, 3H, 6-CH3), 2.8 (s, 3H, CH3N), 3.0 (s, 3H, CH3N) , 3.42 (s, 3H, N-CH3), 5.2 (q, 2H, CH2Ph, centro AB ) , 6.3 (s, ÍH, 5-H ( piridinona )) , 7.0-7.5 (m, 5H, Ar) .
EJEMPLO 58: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-3-hidroxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (N-metil) -amida 0.86 g de 1 , 6-dimet il-3-benciloxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- ( JV-metil ) -amida se disolvieron en 30 ml de DMF y se hidrogenaron a temperatura ambiente durante 3 horas en presencia de catalizador de Pd al 5%/C (0.2 g) . El catalizador se removió por filtración y el filtrado se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado seguido. por evaporación rotatoria in vacuo que dio el producto crudo como un sólido blanco. La recristalización con metanol/éter dietílico dio el compuesto de título puro (0.65 g, 93%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 238°C (dec.)
XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.5 (s, 3H, 6-CH3) , 2.7 (d, 3H, CH3NH) , 3.7 (s, 3H, N-CH3) , 7.2 (s, ÍH,. 5- H (piridinona) ) , 6.8-8.1 (ampl, 2H, OH) , 8.7-9.2 (ampl, ÍH, H) 7 Anal. Cale, para C9H13C1N203: C, 46.42; H, " 5.59; N, 12.03%. Encontrado: C, 46.28; H, .5.71; N, 11.86%
EJEMPLO 59: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-3-hidroxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (lí-isopropil) -amida Un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de 1 , 6-dimetil-3-hidroxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- (N-metil ) -amida usando 1,6-dimetil-3-benciloxi-4 (li?)-piridinon-2-carboxi- ( N-isopropil ) -amida y catalizador de Pd al 5%/C produjo el compuesto de título (rendimiento 93%) después de la recristalización con metanol/éter dietilico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 219-220°C.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.18 (d, 6H, CH(CH3)2), 2.52 (s, 3H, 6-CH3), 3.7 (s, 3H, N-CH3) , 3.6-4.4 (m, ÍH, CHNH), 5.2-6.5 (ampl, OH), 7.3 (s, ÍH, 5-H (piridinona) ) , 8.8-9.2 (ampl, 1H, NH) . Anal. Cale, para C^H^CIN^ : C, 50.63; H, 6.52; N, 10.74%. Encontrado: C, 50.38; H, 6.81; N, 10.56%
EJEMPLO 60: Clorhidrato de 1 , 6-dimßtil-3-hidroxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (N-2 ' -metoxietil) -amida Un procedimiento de hidrogenación análogo a ia preparación de clorhidrato de 1 , 6-dimetil-3-hidroxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- (N-metil ) -amida usando 1,6-dimet il-3-benciloxi-4 (li?) -piridinon-2-carboxi- (i\i-2 ' -metoxietil ) -amida produjo el compuesto de título (rendimiento 90%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 204-206°C.
XH-RMN (DMS0-d6) d: 2.6 (s, 3H, 6-CH3) , 3.4 (s, 3H, OCH3) , 3.1-3.6 (m, 4H, CH2CH2) , 3.8 (s, 3H, N-CH3) , 7.35 (s, 1H, 5-H (piridinona) ) , 8.8-10.05 (ampl, OH & NH) Anal. Cale, para C^H^CIN^O,, : C, 47.70; H, 6.14; N, 10.12%. Encontrado: C, 47.56; H, 6.30; N, 10.36%.
EJEMPLO 61: Clorhidrato de 1, 6-dimetil-3-hidroxi-4 (Iff) -piridinon-2-carboxi- (N-2 ' -hidroxietil) -amida Un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de 1, 6-dimetil-3-hidroxi-4 ( li?) -piridinon-2-carboxi- (iV-metil ) -amida usando 1,6-dimetil-3-benciloxi-4 (l?) -piridinon-2-carboxi- (iV-2 ' -hidroxietil ) -amida produjo el compuesto de título (rendimiento 91%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 178-181°C.
aH-RMN (DMSO-d6) d: 2.55 (s, 3H, 6-CH3) , 3.1-3.7 (m, 4H, CH2CH2) , 3.85 (s, 3H, N-CH3) , 7.25 (s, ÍH, 5-H(piridinona) ) , 6.7-8.2 (ampl., OH) , 9.1 (t, ÍH, NH) . Anal. Cale, para C10H15C1N204 : C, 45.68; H, 5.71; N, 10.66%. Encontrado: C, 45.47; H, 5.98; N, 10.48%.
EJEMPLO 62: Clorhidrato de 1 , 6-dimetil-3-hidroxi-4 (ÍH) -piridinon-2-carboxi- (N,N-dimetil) -amida Un procedimiento de hidrogenación análogo a la preparación de clorhidrato de 1 , 6-dimet il-3-hidroxi-4 ( l?í) -píridinon-2-carboxi- (N-metil ) -amida usando 1,6-dimet il-3-benciloxi-4 (li?) -?iridinon-2-carboxi- (N, N-dimetil ) -amida produjo el compuesto de título (rendimiento 94%) después de la recristalización con metanol/éter dietílico, como un sólido cristalino blanco, p.f. 219°C (dec.)
XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.5 (s, 3H, 6-CH3) , 2.8 (s, 3H, CH3N) , 3.0 (s, 3H, CH3N) , 3.65 (s, 3H, N-CH3), 7.25 (s, ÍH, 5-H (piridinona) ) , 7.5-9.0 (ampl., OH). Anal. Cale, para C10H15C1N203: C, 48.64; H, 6.08; N, 11.35%. Encontrado: C, 48.58; H, 6.22; N, 11.08%.
EJEMPLO 63 : Formulación de medicamentos
A. Se preparan tabletas de la siguiente composición
ma/tableta
Compuesto de fórmula (I 250 (micronizado )
'Avicel' (celulosa 38 microcristalina)
polivinilpirrolidona 3
ácido algíníco 6
estearato de magnesio 3 La 3-hidroxipiridin-4-ona se mezcla con *Avicel' y se adiciona polivinilpirrolidona, se disuelve en suficiente alcohol metilado industrial (74° OP) para producir una masa adecuada para granular. La masa se granula a través de una criba de malla 20 y los granulos resultantes se secan a una temperatura ambiente que no excede 50°C. Los granulos secos se pasan a través de una criba de malla 20 y después se adicionan el ácido algínico y el estearato de magnesio, y se mezclan con los granulos. El producto se comprime en tabletas que pesa cada una 300 mg en punzones divididos de filo biselado plano de 3/8 de pulgada.
B) Se preparan tabletas de la siguiente composición
ms/tableta
Compuesto de fórmula (I) 250 (micronizado )
'Avicel' (celulosa microcristalina) 134
polivinilpirrolidona
ácido alginico
estearato de magnesio Las tabletas se preparan esencialmente por el mismo procedimiento como se describe en (A) y se comprimen en una tableta de peso de 400 mg en punzones de filo biselado plano de 7/16 de pulgada. C)
Se preparan tabletas de la siguiente composición:
mq/tableta
Compuesto dé fórmula (I' 250 (micronizado )
lactosa (malla 300) 19
almidón de maíz 15
gelatina 10
estearato de magnesio 6
La 3-hidroxipiridin-4-ona se mezcla con lactosa y la mitad de la cantidad total de almidón de maiz requerido, y se adiciona una solución de gelatina al 5% en agua a .la masa. El producto se granula a través de una criba de malla 16, y los granulos resultantes se secan a peso constante a una temperatura que no excede 50°C. Los granulos secos se pasan a través de una criba de malla 20 y se mezclan con estearato de magnesio y el resto del almidón de maíz. El producto se comprime a una tableta de peso de 300 mg en punzones divididos de filo biselado plano de 3/8 de pulgada.
EJEMPLO 64: Prueba de eficacia de la movilización de hierro III en rata: administración oral.
Hepatocitos de ratas (190-230 g) se marcaron duraderamente de forma manual con lOµ de ferritina 59Fe inyectando iv en la vena de la cola. Una hora mas tarde a cada rata se le administró oralmente con una dosis de quelante (150-450 µmol/Kg: ver Tabla 2 de abajo). A las ratas control se les dio un volumen equivalente de agua. Las ratas se colocaron en jaulas metabólicas individuales y se colectó su orina y heces. Una hora después de la administración se les permitió el acceso a la comida, sin restricción de agua, que se hizo durante todo el período de estudio. La investigación se terminó 24 horas después de la administración de ferritina 59Fe, cuando las ratas se sacrificaron y sus hígados y sus tractos gastrointestinales, incluyendo todo el contenido de heces, se removieron para el conteo de gamma. La eficiencia de la movilización de hierro se muestra en las Tablas 1 a 3.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción- 3
h
(VI) (Vil) (VIII)
Esquema de reacción 4
(IX) (IXa) (IXb)
PCC (IXc) (IXd)
(XII) (XIII) ?i Tabla 1 Ejemplo comparativo del arte anterior
Compuesto Estructura D pH 74 pKa Logß3 pM Movilización pH 7.45 e Hierro (%)
O
CP359 0.14 2.88, 9.05 (s) 35.25 20.96 33.3±6.7% Í,H, 2.80, 9.27 (p) (n = 5)
CP360 1%
CP361 .2 (n=10)
Compuesto Estructura D pH 74 pKa L o g ß 3 pM Movilización pH 7.45 e Hierro (%)
CP364 OH 0.048 2.93, 9.12 (s) 35.3 20.75 8.4413.6% 00 OH
CH, 3.13, 9.22 (p) (n = 5!
CP365
CP366
CP367
Compuesto Estructura pH 7.4 pKa Logß3 pM Movilización pH 7.45 ?e Hierro (%)
Tabla 2 : Estudios de eficacia con dosis dif rentes
*= Ejemplos Comparativos de compuestos del arte anterior
Ul H O Ul O Ul Tabla 3
Compuesto Estructura pH 7.4 PKa Logß3 pM Movilización pH 7.45 de Hierro
(%)
CP502
CP504
CP506
CP507
CP508
Novartis ligando
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (20)
1. ün nuevo compuesto 3-hidroxipiridin-4-ona de fórmula I en donde R es hidrógeno o un grupo que se remueve por metabolismo i n vi vo para proporcionar el compuesto hidroxi libre, R1 es un grupo de hidrocarburo alifático o un grupo de hidrocarburo alifático sustituido por un grupo • idroxi o un éster de ácido carboxilico, éster de ácido sulfo o un alcoxi Cl.6, ariloxi C6 o éter de aralcoxi C,_:o del mismo, R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo C2_6; caracterizado porque R2 se se lecciona de los grupos ( i ) -C0NH-R5 ( i i ) -CR6R6OR7 ( i i i ) -C0NHC0R5 y ( iv) -CON ( CH3 ) 2 R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6 y un grupo como se describe para R2; R5 se selecciona de hidrógeno y opcionalmente alquilo C-..13 r arilo y aralquilo C7_13 sustituidos con hidroxi, alcoxi, ariloxi o aralcoxi, R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, y alquilo C1?3 , y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C-, _13 , arilo y aralquilo C7.13 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos Porfía condición de que el compuesto no es uno de l-etil-2- ( 1 ' -hidroxietil ) -3-hidroxipirid-4-ona y 1-metil-2-hidroximet il-3-hidroxipiridoin-4-ona .
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque R completa un grupo éster de ácido carboxilico o sulfo con el oxigeno mostrado, o es alquilo o aralquilo C7_10.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque R es un grupo -0-R8 o -OC(0)-R8 en donde R8 es alquilo o aralquilo C7_10.
4. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, arilo y aralquilo C7_10.
5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ca_6.
6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 es un grupo de carbón alifático sustituido por un grupo 'hidroxi o un grupo hidroxi esterificado, el grupo acilo del éster del mismo es de fórmula -C0-R* donde R9 es alquilo C?-6 o fenilo.
7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es (a) un grupo -CR6R6OR7 en donde R6 se selecciona independientemente, en cada presencia, de hidrógeno, . alquilo C1_13, y R7 es alquilo Cx_6 o [b) un grupo -CONH-R5
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque comprende la reacción de una 2- ( 1 ' -hidroxialquil ) -3-hidroxi-piran-4 (li?) -ona de fórmula (II) con benzaldehido dimetil acetal para proporcionar la 8-oxo-4 , 8-dihidro.-2-fenil-4H[3 , 2-d] -m-dioxina correspondiente de fórmula (Ilb), reaccionando el compuesto con un compuesto R1NH2 para dar la piridino dioxina correspondiente de fórmula (lie) y reduciéndolo con hidrógeno para dar la 2-hidroxialquil-piran-4 ( ÍH) -ona correspondiente en donde R1, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1, y R10 se define como para R6 en la reivindicación 1.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), caracterizado porque comprende la protección del grupo 3-hidroxilo de una 2-(l'-hidroxialquil ) -3-hidroxi-piran- ( li?) -ona de fórmula (IV) , para dar un compuesto (IVa) alquilando el grupo 2- ( 1 ' -hidroxi ) para proporcionar un compuesto (IVb) haciendo reaccionar el producto (IVb) con un compuesto R'NH para proporcionar la 2-hidroxialquil-piridin-4{lH)-ona correspondiente (IVc) en donde R1, R3, R4 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y R10 se define como para R6 en la reivindicación 1.
10. Uri proceso como se reivindica' en la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIc) se reduce para proporcionar el grupo no protegido correspondiente.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto 2-carboxi de fórmula (IXd) con mercaptotiazolina para proporcionar la 2-carbonil-t iazolidin-2-t iona correspondiente de fórmula (X) , la que se hace reaccionar con un compuesto R5NH2 para dar el compuesto 2-amido correspondiente de fórmula (XI ) , y el que se hace reaccionar con un compuesto R1NH2 para dar el compuesto 2-amido-piridin-4 ( li?) -ona correspondiente de fórmula (XII) (Xii) en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1.
12. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 11, caracterizado porque comprende reducir el compuesto de fórmula (XII) para proporcionar la 2 -hidroxialqui 1 - 4 ( li?) -ona correspondiente.
13. Una 8-oxo-4 , 8-dihidro-2-fenil-4i?[3, 2-d] -m-dioxina de fórmula (Ilb). caracterizada porque R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1, y R10 se define como para R6 en la reivindicación 1.
14. Un compuesto 2-(l-alcoxioxialquilo) -3-hidroxi-piran-4 (lH)-ona de fórmula (IV) caracterizado porque R3 y R4 son- como se definieron en la reivindicación 1, y R10 se define como para R6 en la reivindicación 1 con la condición de que R1-0 no es H o CH3 cuando R4 es CH3 y R10 no es H cuando R4 es H o CH3.
15. Una 2-carbonil-tiazolidina-2-t iona de fórmula (X) caracterizado porque R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1.
16. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto, caracterizado porque se usa en terapia.
17. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con hierro.
18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición como se reivindica en la reivindicación 18, caracterizada porque está en una forma apropiada para la administración oral.
20. Una composición como se reivindica en la reivindicación 19, caracterizada porque está en una forma de una tableta, trocisco o cápsula. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un nuevo compuesto 3-hidroxipiridin-4-ona de fórmula (I), en donde R es hidrógeno o un grupo que se remueve por metabolismo in vi vo para proporcionar el compuesto hidroxi libre, R1 es un grupo de hidrocarburo alifático o un grupo de hidrocarburo alifático sustituido por un grupo hidroxi o un éster de ácido carboxilico, éster de ácido sulfo o un alcoxi C^e, ariloxi C6 o éter de aralcoxi C7_10 del mismo, R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cj_6; y R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cj.g y un grupo como se describe para R2; caracterizado porque Rr se selecciona de os grupos (i) -C0NH-R'J, (ü) -CHNHCO-R5, (iii) -SONH-R;, (iv) -CHrNHS0^-R5, (v) -CR6R60R7, (viii) -CONHCOR5, en donde R' se selecciona de hidrógeno y opcionalmente alquilo C;_:j, arilo y aralquilo C7_13 sustituidos con hidroxi, alcoxi, o aralcoxi, R s e selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci.p, arilo y aralquilo C-_:3, y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo CJ.J., arilo y aralquilo C7.13 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos con la condición de que cuando R"7 es hidrógeno, Rfc no se selecciona de arilo, y con la condición de que el compuesto no sea l-etil-2-(l hidroxietil ) -3-hidroxipiridin-4-ona .
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