MXPA99008957A - Sistema de suministro implantable difusional - Google Patents

Abstract

Se proporciona un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico. El sistema incluye un depósito que comprende el agente benéfico y un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema. El canal capilar tiene unárea transversal y una longitud seleccionadas para suministrar el agente benéfico a una velocidad predeterminada. El sistema además puede incluir una superficie externa que es impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico. El agente benéfico puede ser formulado en una matriz de azúcar vítrea.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO IMPLANTABLE DIFUSIONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención generalmente se refiere a un sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida. Más particularmente, la invención se refiere a un sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida que tiene un canal capilar para controlar la velocidad de liberación del agente benéfico a través de difusión. 2. Descripción de la Técnica Relacionada En la técnica son conocidos varios sistemas de surtido para el suministro de agentes activos. Estos sistemas generalmente suministran el agente activo a través de difusión a partir de una cápsula encerrada o a partir de un dispositivo de estructura múltiples que tiene una pared formada de un polímero permeable al agua y/o al agente en un ambiente seleccionado. Ver, por ejemplo, las patentes de E. U. A. Nos. 4,135,514; 3,760,806; 3,760,934 y 3,995,631. Sin embargo, existe una gran categoría de agentes que no pueden ser fácilmente suministrados a través de dichos sistemas de la técnica anterior, debido por lo menos a un aspecto inherente en los dispositivos, el cual adversamente afecta la velocidad de liberación del agente a partir del dispositivo. Por ejemplo, muchos agentes no pueden ser efectivamente suministrados a partir de un sistema de suministro controlado mediante difusión ya que su velocidad de penetración a través del material de control de velocidad del sistema es demasiado pequeña para producir un efecto útil. Existe una clase adicional de agentes activos que tampoco pueden ser satisfactoriamente suministrados a través de dispositivos difusionales, debido a una característica química particular del agente. Esta clase adicional incluye sales que, debido a su carácter iónico, fácilmente no se difundirán a través de membranas poliméricas. Esta clase también incluye compuestos polares inestables que no pueden ser formulados a una composición satisfactoria adecuada para el almacenamiento y suministro de dichos sistemas de la técnica anterior. En vista de las desventajas de los sistemas y dispositivos de suministro difusional de la técnica anterior antes mencionadas, existe la necesidad en ia técnica de un sistema que sea capaz de proporcionar el suministro sostenido de agentes benéficos, en particular, de agentes benéficos que no fácilmente penetren a través de membranas poliméricas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de suministro difusionai para la liberación controlada y sostenida de un agente benéfico.

En una modalidad, el sistema incluye un depósito que comprende un agente benéfico y un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del dispositivo para suministrar el agente benéfico desde del dispositivo. El canal capilar tiene un área transversal y una longitud seleccionada para suministrar el agente benéfico a una velocidad predeterminada. El sistema además incluye una superficie externa que es impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico. En otra modalidad, el sistema incluye un depósito que comprende un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea y un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del dispositivo para suministrar el agente benéfico desde el dispositivo. El canal capilar tiene un área transversal y una longitud seleccionada para suministrar el agente benéfico a una velocidad predeterminada. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para suministrar un agente benéfico a una velocidad predeterminada utilizando el sistema de suministro de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención. El método incluye colocar el sistema de suministro de liberación sostenida en un sitio con la necesidad del agente benéfico o en donde se desea la liberación del agente benéfico, y permitir que el agente benéfico pase a través del canal capilar del sistema de suministro para obtener un efecto deseado. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico a una velocidad predeterminada. El método incluye los pasos de proveer un depósito teniendo una superficie externa que sea impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico, llenar el depósito con el agente benéfico y proporcionar el depósito con un controlador de difusión. El controlador de difusión comprende un canal capilar teniendo un área transversal y una longitud seleccionada para proporcionar la velocidad predeterminada. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea a una velocidad predeterminada. El método incluye los pasos de proveer un depósito, proveer un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea en el depósito, y proveer el depósito con un controlador de difusión. El controlador de difusión comprende un canal capilar teniendo un área transversal y una longitud seleccionadas para proporcionar la velocidad predeterminada. Otros objetos, ventajas, aspectos y características de la invención serán fácilmente evidentes en vista de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas y los dibujos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos, los cuales no están dibujados a escala, son proporcionados para ilustrar varias modalidades de la invención. Los dibujos son como sigue: La Figura 1 es una vista agrandada de una modalidad del sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida mostrando un depósito de agente benéfico y un canal capilar estrecho, largo; La Figura 2 es una vista agrandada de otra modalidad del sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida mostrando un depósito de agente benéfico, un canal capilar estrecho, largo y una unión de implante; La Figura 3 es una vista agrandada del sistema de suministro de liberación sostenida preparado de acuerdo con el ejemplo de la presente; y La Figura 4 es una gráfica que muestra las velocidades de liberación como una función del tiempo de los sistemas de suministro preparados de acuerdo con el ejemplo de la presente.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención generalmente se refiere a un sistema de suministro difusional adecuado para la liberación controlada y sostenida de un agente benéfico. En una modalidad preferida, ei sistema incluye un depósito que comprende un agente benéfico y un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema. El canal capilar tiene un área transversal y una longitud seleccionadas para suministrar el agente benéfico a una velocidad predeterminada. El sistema demás incluye una superficie externa que es impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico. Como se utiliza en la presente, el término "agente benéfico" se refiere a cualquier composición o substancia que producirá una respuesta farmacológica o fisiológica en un organismo mamífero. Dichas composiciones y substancias incluyen fármacos, medicamentos, vitaminas, nutrientes, y similares. El término "agente benéfico" también se refiere a otras composiciones y substancias que son suministradas a otros tipos de ambientes tales como albercas, tanque, depósitos, y similares. Incluidos entre estos tipos de composiciones se encuentra biocidas, agentes de esterilización, nutrientes, vitaminas, suplementos alimenticios, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. El término "impermeable" se refiere a un material que es suficiente impermeable a fluidos ambientales, así como ingredientes contenidos dentro del sistema de suministro de manera que la migración de dichos fluidos e ingredientes dentro y fuera del sistema a través del material impermeable es demasiado lenta como para presentar substancialmente ningún impacto adverso en la función del sistema. El término "no poroso" se refiere a un material que está esencialmente libre de agujeros, poros o canales a través de los cuales los fluidos ambientales así como ingredientes contenidos dentro del sistema de suministro pueden atravesar durante el suministro del agente benéfico. Además, como se utiliza en la presente, el término "canal capilar" se refiere a un pasaje alargado, generalmente estrecho, a través del cual los ingredientes dentro del depósito pueden moverse fuera del sistema de suministro y los fluidos ambientales fuera del sistema pueden moverse hacia dentro del depósito. Como se explicará más adelante, el canal capilar tiene una longitud y un área transversal seleccionadas para suministrar el agente benéfico del sistema a una velocidad deseada a través de difusión. La Figura 1 ilustra una modalidad del sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida de la presente invención. Ya que el sistema mostrado en la Figura 1 es generalmente cilindrico, el sistema puede ser de cualquier forma. El sistema comprende un depósito 5 conteniendo un agente benéfico, una superficie externa 10 que es impermeable y no porosa, y un canal capilar 15 teniendo un área transversal y una longitud seleccionadas para suministrar el agente benéfico del depósito 5 hacia un área fuera del sistema a una velocidad predeterminada. El canal capilar 15 contiene un orificio 20 a través del cual el agente benéfico dentro del depósito 5 sale del sistema, así como a través del cual el fluido ambiental que está fuera del sistema puede entrar al depósito 5. La Figura 2 ilustra otra modalidad del sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida de la presente invención.

Otra vez, aunque el sistema mostrado en la Figura 2 es generalmente cilindrico, el sistema puede ser de cualquier forma. El sistema similarmente comprende un depósito 5' conteniendo un agente benéfico, una superficie externa 10' que es impermeable y no porosa, y un canal capilar 15' teniendo un área transversal y una longitud seleccionadas para suministrar el agente benéfico del depósito 5' hacia un área fuera del sistema a una velocidad predeterminada. Aquí, el canal capilar 15' tiene una configuración helicoidal. La Figura 2 muestra además un orificio 20' en comunicación con el canal capilar 15' a través del cual el agente benéfico dentro del depósito 5' sale del sistema, así como a través del cual el fluido ambiental que está fuera del sistema puede entrar ai depósito 5'. La Figura 2 también muestra una unión 25 para fijar el sistema cuando este es implantado en un sujeto mamífero. La unión 25 se muestra aquí en la forma de un anillo. Sin embargo, la unión 25 puede ser de cualquier forma conocida en el campo para fijar un sistema de suministro de liberación sostenida en un ambiente de uso, por ejemplo, para fijar un implante dentro del cuerpo de un mamífero o para fijar un dispositivo en un tanque u otro ambiente de uso. El sistema de acuerdo con la presente invención tiene particular aplicabilidad al proporcionar una liberación controlada y sostenida de agentes benéficos efectiva para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado con relación por lo menos a las siguientes áreas: tratamiento de tumores primarios cancerosos (por ejemplo, glioblastoma); dolor crónico; artritis; condiciones reumáticas; deficiencias hormonales tales como diabetes y enanismo; y modificación de la respuesta inmune tal como en la prevención de rechazo de trasplantes y en terapia de cáncer. Una amplia variedad de otros estados de enfermedad es conocida por aquellos expertos en la técnica, tales como aquellos descritos en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8°. Ed., Pergamon Press, NY, 1990; y Remington's Pharmaceutical Sciences, 18°. Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA. 1990; ambas incorporadas aquí por referencia. Además de io anterior, el sistema es adecuado para utilizarse en el tratamiento de organismos mamíferos infectados con SIDA e infecciones oportunistas relacionadas con SIDA tales como infecciones por citomegalovirus, toxoplasmosis, pneumocitis carini y mycobacterium avium intracelular. Por ejemplo, el sistema puede ser utilizado para suministrar un agente benéfico efectivo para el tratamiento de infección fúngíca en la boca de pacientes con SIDA. Si dicho uso es deseado, el sistema puede ser diseñado para tener una forma adecuada para implantarse en el diente de un paciente. El sistema es particularmente útil para tratar condiciones oculares tales como glaucoma, vítreo-retinopatía proliferativa, retinopatía diabética, uveitis y queratitis. El sistema también es particularmente útil como un sistema ocular para el tratamiento de organismos de mamífero que padecen de retinitis por citomegalovirus, en donde el sistema es quirúrgicamente implantado dentro del cuerpo vitreo del ojo.

Las clases adecuadas de agentes benéficos para utilizarse en el sistema de la presente invención, pero no se limitan a las siguientes: 1.- Péptidos y proteínas tales como ciclosporina, insulina, hormonas de crecimiento, factor de crecimiento relacionado con insulina, proteínas de choque térmico y compuestos relacionados; 2.- Anestésicos y agentes aniquiladores de dolor tales como lidocaína y compuestos relacionados, y benzodiazepam y compuestos relacionados; 3.- Agentes contra cáncer tales como 5-fiuorouracil, adriamicina y compuestos relacionados; 4.- Agentes anti-inflamatorios tales como fosfato de 6-manosa; 5.- Agentes antifúngicos tales como fluconazol y compuestos relacionados; 6.- Agentes antivirales tales como fosfomonoformiato trisódico, trifluorotimidina, aciclovir, cidofovir, ganciclovir, DDI y AZT; 7.- Agentes de impedimento de transporte/movilidad de células tales como colquicina, vincristina, cirocalasina B y compuestos relacionados; 8.- Fármacos contra glaucoma tales como bloqueadores beta; timolol, betaxolol atenolol, etc.; 9.- Modificadores de respuesta inmunológica tales como dipéptido de muramilo y compuestos relacionados; .- Compuestos esteroidales tales como dexametasona, prednisolona y compuestos relacionados; y 11.- Inhibidores de anhidrasa carbónica. Además de los agentes anteriores, otros agentes benéficos que son adecuados para administración, especialmente al ojo y sus tejidos circundantes, para producir un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico pueden ser utilizados en el sistema de la presente invención. Ejemplos de dichos agentes incluyen antibióticos tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloramfenicol, gentamicina y eritromicina; antibacterianos tales como sulfonamidas, sulfacetamida. sulfametiazol y sulfisoxazol; antivirales tales como idoxuridina; y otros agentes antibacterianos tales como nitrofurazona y propionato de sodio; antialergénicos tales como antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina y profenpiridamina; antiinflamatorios tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, 21-fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, y triminolona; descongestionantes tales como fenilefedrina, nafasolina y tetrahidrasolina; mióticos y anti-colinesterasas tales como pilocarpina, salicilato de esterina, carbacol, fluorofosfato de di-isopropilo, ioduro de fosfolina, y bromuro de demecario; midriáticos tales como sulfato de atropina, ciclopentolato, hematropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; y sinpatomiméticos tales como epinefrina. Cualquier forma farmacéuticamente aceptable de los agentes benéficos antes mencionados puede ser empleada en la práctica de la presente invención; por ejemplo, la base libre de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, clorhidrato, tartrato, maleato, y similares. Los agentes benéficos que son solubles en agua son particularmente útiles en la presente invención. Los agentes benéficos también pueden ser utilizados en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes de estabilización, mejoradores de difusión, y similares. Por ejemplo, cuando no se desea el consumo de agua por parte del agente benéfico, el agente benéfico puede ser formulado en un vehículo hidrofóbico, tal como una cera o un aceite, que puede permitir la difusión suficiente del agente benéfico a partir del sistema. En una modalidad preferida, los agentes benéficos, por ejemplo proteínas, pueden ser formulados en una matriz vitrea de azúcar, la cual tiende a proteger al agente benéfico de la degradación hidrolítica. Se puede utilizar un gran número de materiales para construir el sistema de la presente invención. Los únicos requerimientos son que sean convenientemente inertes y sean impermeables y no porosos como se definió anteriormente. Cuando el sistema de acuerdo con la presente invención es utilizado en el cuerpo, el material seleccionado también debe ser biocompatible. Los materiales que son adecuados para fabricar la presente invención incluyen materiales de existencia natural o sintéticos, especialmente aquellos que son biológicamente compatibles con fluidos del cuerpo y tejidos del ojo, y esencialmente ¡nsolubles durante un período extendido en los fluidos con los cuales estará en contacto el material. El uso de materiales de rápida disolución, materiales que son altamente solubles en los fluidos del ojo, o materiales que desarrollan poros, agujeros o canales durante el suministro del agente benéfico van a ser evitados, ya que la disolución o ruptura de la superficie externa del sistema podría afectar la constancia de la liberación controlada del agente benéfico, así como la capacidad del sistema para permanecer en su lugar durante un período prolongado.

Los materiales de existencia natural o sintéticos que son biológicamente compatibles con los fluidos del cuerpo y tejidos del ojo adecuados para utilizarse en la presente invención, generalmente incluyen metales, cerámica, vidrio, polímeros y combinaciones de los mismos. Ejemplos de dichos materiales poliméricos incluyen poiietileno, polipropileno, tereftalato de polietileno, cloruro de polivinilo plastificado, poliéster entrelazado, policarbonato, poiisulfona, poliestireno, poli(2-penteno), poli(metilmetacplato), po I ¡ ( 1 ,4-fenileno), politetrafluoroetileno y poli-etileno-acetato de vinilo (EVA). Los polímeros preferidos incluyen polietileno y polipropileno. Los polímeros preferidos pueden ser seleccionados de acuerdo con su biocompatibilidad, grado de impermeabilidad, transparencia a la luz, o habilidad para ser detectados mediante medición externa tal como ultrasonido o rayos x. Preferiblemente, el polímero también es bioerosionable. Los polímeros bioerosionables adecuados incluyen ácido poliglicólico, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico/glicólico, poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazonas y policaprolactonas. Estos polímeros son particularmente preferidos debido a sus bajas propiedades de erosión y no deben sufrir bajo cambios indebidos durante el curso del suministro del agente benéfico. Los metales ilustrativos para utilizarse en la presente invención incluyen titanio, acero inoxidable, estaño y aluminio. Preferiblemente, el metal es titanio o una aleación de titanio. La superficie externa del sistema así como el canal capilar pueden hacerse de cualquiera de los materiales listados anteriormente o sus combinaciones. La superficie externa y el canal capilar pueden ser construidos del mismo material o de uno diferente. Por ejemplo, el material de superficie externa del sistema puede ser un metal, mientras que el material que define el canal capilar puede ser un polímero. El sistema de acuerdo con la presente invención puede hacerse en una variedad de formas. Por ejemplo, si el sistema va a hacerse completamente de un polímero, entonces el polímero puede ser moldeado por inyección o colado por dado a un tamaño y forma deseados. Después, se obtiene una cantidad efectiva del agente benéfico, por ejemplo, en una formulación de solución acuosa. El agente benéfico puede ser colocado como relleno en un depósito y en el canal capilar a través de cualquier medio convencional tal como una jeringa o una pipeta. Debe tener cuidado en el llenado del sistema con el agente benéfico con el fin de dictar cualquier cavidad de aire en el depósito o el canal capilar, ya que la cavidad de aire puede actuar como un cierre, evitando la humectación y/o migración del agente benéfico hacia el sitio deseado fuera del sistema. De esta manera, en esta modalidad, y por lo menos, el canal capilar debe ser llenado con un medio que extraiga agua hacia el depósito. Este medio puede ser la misma agua, una solución acuosa del agente benéfico o cualquier agente de atracción de agua biocompatible inicialmente presente como un sólido. La descripción anterior del como hacer el sistema de la presente invención es meramente ilustrativa y no debe ser considerada como limitante del alcance de la invención en ninguna forma, ya que varios métodos para hacer el sistema pueden se fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica. En particular, los métodos para hacer el sistema dependen de ia identidad del agente benéfico así como del material de superficie externa. Dado el agente benéfico y material seleccionado, un experto en la técnica fácilmente puede hacer ei sistema de la presente invención utilizando técnicas de fabricación convencionales. Naturalmente, el sistema de acuerdo con la presente invención puede ser fabricado para soportar cualquier cantidad de agente benéfico deseado. El área transversal y la longitud del canal capilar también pueden ser variadas para obtener la velocidad deseada de suministro como se explicará más adelante. El sistema de acuerdo con la presente invención es un sistema de suministro de agente benéfico difusional, en donde el control sobre la difusión del agente benéfico es ejercido por el canal capilar. Matemáticamente, un proceso difusional puede ser descrito por la ley de Fick: J = - D • A • (?C/O en donde J es el transporte de masa del agente benéfico desde el sistema, D es la difusión del agente benéfico, A es el área de superficie a través de la cual se presenta la difusión, ?C es la diferencia de concentración del agente benéfico dentro y fuera del sistema de suministro, y i es la longitud de la trayectoria difusional.

El sistema de la técnica anterior, el método principal para controlar el transporte de masa J de un agente benéfico desde un depósito que contiene el agente es rodear el depósito con una membrana a través de la cual el agente benéfico tiene una capacidad de difusión relativamente baja, D. Después, se pueden hacer ajustes en el área de superficie A y espesor i de la membrana para obtener el transporte de masa deseado. En contraste directo a los sistemas de la técnica anterior, es particularmente preferido que el sistema de acuerdo con la presente invención no contenga una membrana permeable o semipermeable a través de la cual el agente benéfico o fluido ambiental debe pasar con el fin de que el agente benéfico sea suministrado. De esta manera, en la presente invención, la velocidad de suministro del agente benéfico no es controlada por la capacidad de difusión del agente benéfico a través del material que rodea el depósito. Más bien, se controla por la selección del área de superficie A (es decir, el área transversal del canal capilar) y la longitud de trayectoria difusional t (es decir, la longitud del canal capilar) a través de la cual se presenta la difusión. Entre más pequeño es el valor de A y más grande es el valor de í, menor será el transporte de masa. Para cualquier velocidad de suministro deseada, el área transversal particular A y ia longitud l del canal capilar pueden ser determinadas con base en la ley de Fick anterior. Esta dentro de la capacidad de un experto en la técnica determinar el área transversal A y la longitud i del canal capilar una vez que la capacidad de difusión D del agente benéfico, el transporte de masa J y la diferencia en concentración ?C del agente benéfico desde el interior hacia afuera del sistema, son conocidos. Generalmente, la capacidad de difusión D de un agente benéfico particular (por ejemplo fármaco) a través de un medio particular puede ser calculada experimentalmente o consultando libros estándares o artículos de revisión conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's, págs. 1680-81; y R. W. Baker & H. K. Lonsdale, Controlled Reléase: Mechanisms and Rates in ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, Vol. 47, págs. 15-71 (Tanqaury & Lacey eds., 1974), los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia. El transporte de masa J, en el caso en donde el agente benéfico es un fármaco, se selecciona con base en la dosis efectiva del fármaco. Las dosis típicas de fármacos para elementos particulares puede encontrarse en libros de medicina estándares. Ver, por ejemplo, Goodman & Gilman; Physician's Desk Reference (PDR); y The Extra Pharmacopeia (Royal Pharm. Soc). La diferencia en concentración ?C puede ser determinada fácilmente con base en la concentración del agente benéfico dentro del dispositivo del sistema, el cual es usualmente conocido, y la concentración del mismo agente benéfico fuera del sistema, el cual típicamente es de alrededor de cero, pero puede ser mayor que cero dependiendo del agente benéfico específico. Una vez que los valores de J, D, y ?C ha sido determinados, la ley de Fick entonces puede ser utilizada para determinar valores aceptables para A y (, los cuales después pueden definir el área transversal y la longitud requeridas para el canal capilar. Como es fácilmente evidente, el método de control de transporte de masa de acuerdo con la presente invención es fundamentalmente diferente del uso de una membrana permeable. Una ventaja importante al utilizar dicho método para controlar el transporte de masa es que el sistema de la presente invención puede ser utilizado para suministrar moléculas hidrofílicas, las cuales son notoriamente difíciles de suministrar a partir de un sistema difusional controlado por membrana. También es importante observar que el método de suministro de la presente invención no es igual al de restringir el flujo de líquido utilizando un orificio estrecho. En realidad, preferiblemente, no existe un flujo viscoso de líquido a través del canal capilar del sistema. En esta modalidad preferida, el canal capilar es llenado con un gel ligeramente entrelazado, altamente hinchado, pero inmovilizado, a través del cual la difusión del agente benéfico puede presentarse. Dichos geles incluyen poliacrilatos hinchados, polimetacrilatos, gelatinas entrelazadas, carbohidratos entrelazados, tales como NaCMC, HPMC y HPC, y alginatos, geles de estearato de aluminio, y geles de PVP. Otra ventaja del sistema de acuerdo con la presente invención es que no hay partes en movimiento y, de esta manera, puede ser más fácil fabricar que los sistemas de suministro osmótico de tipo de obturador conocidos en la técnica. Como se estableció anteriormente, el sistema de acuerdo con la presente invención puede ser empleado para tratar un organismo mamífero para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado. El sistema puede ser empleado administrando el sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida al organismo mamífero y permitiendo que el agente benéfico en el mismo pase fuera del sistema para hacer contacto directo con el organismo mamífero. El sistema de suministro de agente benéfico de la presente invención puede ser administrado a un organismo mamífero a través de cualquier ruta de administración conocida en la técnica. Dichas rutas de administración incluyen intraocular, oral, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, dérmica, intrahecal, y similares. Además, uno o más de los sistemas pueden ser administrados a la vez o más de un agente benéfico puede ser incluido en el depósito o núcleo interno. El sistema de suministro de agente benéfico de la presente invención es particularmente adecuado para la implantación directa en el humor vitreo del ojo y para aplicación a un lente intraocular. Estos métodos de administración y técnicas para su preparación son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Las técnicas para su preparación se presentan, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. El sistema de suministro de agente benéfico puede ser administrado a un sitio adecuado durante un tiempo suficiente y bajo condiciones las cuales permiten el tratamiento del estado de enfermedad concerniente. Para el suministro del agente benéfico localizado, el sistema de la presente invención puede ser quirúrgicamente implantado en o cerca del sitio de acción. Este es el caso cuando se utiliza para agrandar condiciones oculares, tumores primarios, condiciones reumáticas y artríticas, y dolor crónico. Para alivio sistémico, el sistema puede ser implantado subcutáneamente, intramuscularmente o intraperitonealmente. Este es el caso cuando el sistema va a dar niveles sistémicos sostenidos y evita el metabolismo prematuro. En una modalidad particularmente preferida de la invención, se puede preparar un sistema de implante intraocular conteniendo cidofovir como el agente benéfico en una cantidad efectiva para tratar infección de retinitis por citomegalovirus inducida por SIDA del ojo. Se ha estimado que cidofovir puede ser efectivo en el tratamiento de esta enfermedad a dosis de 0.5 a 2 µg/día cuando se suministra directamente al humor vitreo. El cidofovir tiene tres sitios ionizables y, de esta manera, no se espera que se difunda fácilmente a través de membranas poliméricas. Es altamente soluble (>150 mg/ml) en agua y es extremadamente estable en una solución acuosa. De esta manera, es muy adecuado para utilizarse en el sistema de acuerdo con la presente invención. En esta modalidad, el depósito del sistema y el canal capilar pueden ser llenados con una solución acuosa saturada de cidofovir. Asumiendo que la capacidad de difusión D de cidofovir en agua es de 1 x 10"6 cm2/s y su solubilidad ?C en agua es de 150 mg/ml, entonces se puede obtener una dosis deseada de 1 µg/día con un canal capilar teniendo una longitud de 1 cm y un diámetro de 0.1 mm. Si el depósito es inicialmente llenado con por lo menos aproximadamente 730 µg de cidofovir, entonces el sistema puede suministrar cidofovir durante dos años o más. Dicho sistema puede permanecer en el humor vitreo permanentemente después de que se completa el tratamiento.

En general, la cantidad de agente benéfico utilizado en el sistema de la presente invención varía de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2.5 g. De preferencia, el sistema contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del agente benéfico. Muy preferiblemente, el sistema contiene aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg del agente benéfico. Estas escalas preferidas pueden proporcionar la liberación sostenida del agente benéfico durante un período de varios días a todo un año. De preferencia, el canal capilar del sistema de acuerdo con la presente invención tiene un área transversal substancialmente circular. En este caso, el canal capilar preferiblemente tiene un diámetro de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 1 mm, y una longitud de alrededor de 0.1 cm a 25 cm. El sistema como un todo preferiblemente tiene un diámetro de alrededor de 0.1 mm a 10 mm, y una longitud de aproximadamente 1 mm a 50 mm. Cuando dicho sistema es preparado para implantarse dentro del humor vitreo del ojo, se prefiere que el sistema no exceda a aproximadamente 5 mm en cualquier dirección. De esta manera, el sistema cilindrico mostrado en las Figuras 1 y 3 preferiblemente podría no exceder a 5 mm en longitud o diámetro. En una modalidad preferida separada, el sistema de acuerdo con la presente invención incluye un depósito comprendiendo un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea y un canal capilar comunicándose entre el depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema. El canal capilar tiene un área transversal y una longitud seleccionada para suministrar el agente benéfico a una velocidad predeterminada. Aquí, no existe ningún requerimiento de que la superficie externa del sistema sea impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico como en la primera modalidad descrita anteriormente. Sin embargo, se contempla a través de la presente invención que la superficie externa del sistema en esta modalidad puede ser impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico. De preferencia, el agente benéfico empleado en este sistema es un péptido o proteína, tai como aquellos mencionados anteriormente. Recientemente, se ha sugerido que los agentes benéficos, particularmente proteínas, formulados en matrices vitreas pueden extender su vida al almacenamiento y eliminar la necesidad de almacenamiento en frío. Ver, por ejemplo, F. Franks, Long-Term -stabilization of Biologicals, BIO/TECHNOLOGY, Vol. 12, pág. 253-56 (Marzo, 1994); los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia. Las proteínas pueden ser formuladas en una matriz vitrea removiendo el agua de su solución a homogénea. El agua puede ser removida ya sea a través de evaporación o mediante extinción rápida en frío de la solución. Este proceso es comúnmente denominado como vitrificación. A medida que el agua es removida de la solución, se hace enormemente viscosa hasta que se obtiene un líquido "solidificado" conteniendo las proteínas. El líquido "solidificado" es genéricamente denominado vidrio. Los vidrios tienen un número de propiedades físicas y químicas únicas, las cuales los hacen ideales para la formulación de agente benéfico. Entre ellas, la más importante es que el líquido solidificado retiene el desorden molecular de la solución original. Este desorden contribuye a la estabilidad a largo plazo de los vidrios evitando la cristalización y reacciones químicas de las proteínas que están dentro de éstos. Los azúcares también juegan un papel muy importante en formulaciones de proteína de estabilización. En solución, se sabe que desplazan el equilibrio de desnaturalización de proteínas hacia el estado nativo. La mayoría de los azúcares, particularmente carbohidratos de bajo peso molecular, se sabe que se vitrifican fácilmente y proporcionan una matriz vitrea que retrasa reacciones de inactivación de las proteínas. Para propósitos ilustrativos, la matriz de azúcar vitrea para utilizarse en el sistema de acuerdo con la presente invención puede hacerse comprimiendo una matriz liofilizada de una proteína con un azúcar y un regulador de pH, y opcionalmente, aglutinantes. La matriz de proteína-azúcar debe ser incorporada en el sistema con inclusión mínima de aire. En la técnica se conocer varias formas para dicha incorporación. Preferiblemente, después de la vitrificación, la formulación elegida tendrá una temperatura de transición de vidrio (Tg) por arriba de la temperatura ambiental. La Tg de una formulación es una función de las cantidades relativas de los componentes de formulación, y su determinación es conocida por aquellos expertos en el campo. Alternativamente, la proteína puede ser vitrificada o encerrada en la matriz de azúcar vitrea directamente en el depósito del sistema de suministro. Ejemplos de proteínas y compuestos proteináceos, los cuales puede ser formulados y empleados en el sistema de suministro de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellas proteínas que tienen actividad biológica o que pueden utilizarse para tratar una enfermedad u otra condición patológica. Estas incluyen, pero no se limitan a, hormona de crecimiento, factor VIII, factor IX y otros factores de coagulación, quimiotripcina, trisinógeno, alfainterferon, beta-galactosidasa, deshidrogenasa de lactato, factores de crecimiento, factores de coagulación, enzimas, estimulantes de respuesta inmune, citocinas, linfocinas, interferones, inmunoglobulinas, retrovirus, interleucinas, péptidos, somatostatina, análogos de somatotropina, somatomedin-C, hormona de liberación gonadotrópica, hormona estimulante de folículo, hormona luteneizante, LHRH, análogos de LHRH tales como leuprolida, nafarelina y gocerelina, agonistas y antagonistas de LHRH, factor de liberación de hormona de crecimiento, calcitonina, colquicina, gonadotropinas tales como gonadotropina coriónica, oxitocina, octreotida, somatotropina más un aminoácido, vasopresina, hormona adrenocorticotrófica, factor de crecimiento epidérmico, prolactina, somatotropina más una proteína, cosintropina , lipresina, polipéptidos tales como hormona de liberación de tirotropina, hormona de estimulación de tiroides, secretina, pancreozimina, encefalina, glucagon, agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos a través de la corriente sanguínea, y similares. Otros agentes que pueden ser encerrados y suministrados incluyen antitripcina a-i, insulina y otras hormonas de péptido, hormona estimulante cortical adrenal, hormona estimulante tiroidal, y otras hormonas pituitarias, interferon a, ß y d, eritropoyetina, factores de crecimiento tales como GCSF, GM-CSF, factor 1 de crecimiento de tipo insulina, activador de plasminógeno de tejido, CF4, dDAVP, receptor de factor de necrosis tumoral, enzimas pancreáticas, lactasa, antagonista de receptor de interleucina-1 , interleucina-2, proteínas supresoras de tumor, proteínas citotóxicas, virus, proteínas virales, anticuerpos recombinantes y fragmentos de anticuerpo y similares. También se pueden utilizar análogos, derivados, antagonistas, agonistas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes anteriores son útiles para el tratamiento o prevención de una variedad de condiciones incluyendo, pero no limitándose a, hemofilia y otros trastornos sanguíneos, trastornos del crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, falla renal, infección por VIH, enfermedades hereditarias tales como deficiencia de cerebrosidasa y deficiencia de adenosina-diaminasa, hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, lupus sistémico eritematoso y artritis reumatoides, choque y trastornos de debilitamiento, fibrosos quística, intolerancia a lactosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, cánceres gastrointestinales y otros tipos de cánceres. Los compuestos de proteína útiles en las formulaciones de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales útiles son conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen sales con ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, bases inorgánicas o bases orgánicas. Los azúcares útiles para preparar la matriz vitrea incluyen, pero no se limitan a, glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, rafinosa, estaquiosa, maltodextrinas, ciclodextrinas, polímeros de azúcar tales como dextranos y sus derivados, ficol y almidón. Los reguladores de pH útiles para formular la matriz incluyen, pero no se limitan a, MES, HEPES, citrato, lactato, acetato y reguladores de pH y aminoácido. De preferencia, el sistema que comprende la matriz de azúcar vitrea es construido de un polímero bioerosionable con una baja permeabilidad al agua. Dichos polímeros incluyen ácido poli g I icol ico, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico/glicólico, poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazonas, policaprolactonas. Estos polímeros son particularmente preferidos debido a sus bajas propiedades de erosión y bajo consumo de agua; de esta manera, no deben sufrir bajo cambios durante el curso del suministro del agente benéfico. Durante operación, la matriz de proteína de azúcar vitrea osmóticamente activa puede absorber algo de agua a través del material de polímeros. Sin embargo, con la selección apropiada del material de polímero, se puede reducir al mínimo el consumo de agua a través de la pared del polímero. De esta manera, el canal capilar puede ser la ruta predominante del transporte de masa, así como el método principal para controlar la velocidad de suministro de la proteína. Específicamente, la velocidad a la cual la matriz de proteína de azúcar vitrea se disuelve se determina principalmente por la velocidad del consumo de agua a través del canal capilar y la velocidad de liberación del azúcar. Como en la primera modalidad, la velocidad de proteína liberada del sistema en esta modalidad es determinada por su difusión a través del canal capilar. Otra vez, para una concentración de proteína dada, esta velocidad puede ser ajustada cambiando la longitud y el área transversal del canal capilar. Simplemente hablando, las dimensiones del canal capilar controlan la cantidad de agua que es extraída hacia el depósito y, de esta manera, controlan la velocidad a la cual la matriz de azúcar se disuelve. Al mismo tiempo, las dimensiones del canal capilar controlan la velocidad de suministro de la proteína desde el sistema.

Una ventaja de esta modalidad de la invención es que siempre que la proteína esté dentro del sistema de suministro, está protegida por la matriz de azúcar vitrea o por la presencia de moléculas estabilizadoras disueltas ya que una vez se formaron en la matriz de azúcar. De esta manera, utilizando el sistema de acuerdo con la presente invención, es posible obtener una liberación sostenida controlada de una proteína que retiene más actividad biológica que las formulaciones convencionales. El sistema de acuerdo con esta modalidad de la invención puede hacerse y utilizarse de la misma manera como el sistema de la primera modalidad descrito anteriormente. El siguiente ejemplo es meramente ilustrativo de la presente invención y no debe ser considerado como limitante del alcance de la invención, ya que el ejemplo y otros de sus equivalentes serán más evidentes para aquellos expertos en la técnica a la luz de la presente invención.

EJEMPLO Se proveyeron como el depósito cuatro copas cilindricas marcadas como A, B, C y D. Las copas se hicieron de acrilato, con una longitud de 2 cm, un diámetro externo de 8 mm, y un diámetro interno de 4 mm. Las copas se dejaron abiertas en un extremo para llenarse con el agente benéfico. En la Figura 3 se puede ver una vista agrandada del sistema de suministro de este ejemplo. Se proveyó una lechada de clorhidrato de bupivacaina en una solución acuosa saturada de la misma como el agente benéfico. Las copas 30 todas fueron llenadas con suficiente lechada de manera que, después de la sedimentación, todas contuvieron una capa de fármaco sólido 35 con un espesor de aproximadamente 1 cm y una capa de solución saturada de fármaco 40 sobre la parte superior de la capa sólida. No se hizo ningún intento para cuantificar la cantidad de fármaco en las copas de ninguna manera. Después se inserto un controlador de difusión 45 conteniendo un canal capilar 15" en el extremo abierto de cada una de las copas. El controlador de difusión 45 se hizo de acrilato y tuvo una forma cilindrica. El controlador de difusión 45 presentó una longitud de 5 mm y un diámetro de aproximadamente 4 mm. Se perforó un orificio de 1 mm en cada uno de los controladores de difusión en la dirección axial para proporcionar el canal capilar 15". Se debe tener mucho cuidado para remover el aire de las copas ya que los experimentos iniciales fueron repetidamente obstaculizados por burbujas de aire pequeñas que bloquearon el canal capilar en el controlador de difusión. Se cree que la mejor forma de remover las pequeñas burbujas de aire es llenar las copas con una lechada desairada, y después extraer un vacío sobre las copas varias veces antes de taparlas con los controladores de difusión. Cada una de las copas 30 después fue pegada en una posición vertical en el fondo de un frasco de cintilación. Los frascos se llenaron con 15 ml de agua, la cual fue reemplazada a intervalos regulares y medidas para ei contenido de fármaco. Los frascos fueron agitados a 37°C en un baño de agua de tipo Dubnoff. El experimento se continuó hasta que la mayoría de las copas ya no contuvieron cantidades visibles del fármaco sólido. Las velocidades de liberación de cada uno de los sistemas de suministro A, B, C y D se muestran gráficamente en la Figura 4 como una función de tiempo. Como se ve en la Figura 4, cada uno de los sistemas de suministro liberó el fármaco a una velocidad relativamente constante y reproducible. En particular, aunque los sistemas muestran un reventamiento ligero de liberación de fármaco en el día 1, a partir del día 2 al día 23, las velocidades de suministro fueron relativamente constantes. El día 24, los efectos de la falta de fármaco se hicieron evidentes en el sistema D. Las velocidades de liberación promedio de los cuatro sistemas varía de 835 mcg/día en el día 2 a 530 mcg/día en el día 23. Los resultados de este experimento demuestran que es posible lograr velocidades de liberación relativamente constantes durante un período substancial utilizando un sistema de suministro difusional de acuerdo con la presente invención. Aunque la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas modalidades preferidas de la misma, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer varias modificaciones, cambios, omisiones y substituciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Como tales, estos cambios y/o modificaciones son apropiadas y equitativamente destinados a estar dentro de la escala completa de equivalencia de las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1.- Un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico a una velocidad predeterminada que comprende: (a) un depósito comprendiendo el agente benéfico; (b) un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del sistema para suministrar ei agente benéfico desde el sistema; (c) una superficie externa que es impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico, dicho canal capilar teniendo un área transversal y una longitud seleccionada para proporcionar la velocidad predeterminada.

2.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente benéfico es cidofovir.

3.- El sistema de acuerdo con ia reivindicación 1, en donde el agente benéfico es una proteína o péptido.

4.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la proteína está ocluida en una matriz de azúcar vitrea.

5.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el canal capilar se llena con el agente benéfico.

6.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el canal capilar se llena con un gel inmovilizado capaz de difundir dicho agente benéfico desde el depósito hacia el exterior del sistema.

7.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el canal capilar se llena con agua.

8.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde ia superficie externa es seleccionada del grupo que consiste de metales, cerámica, vidrio y polímeros.

9.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la superficie externa es un polímero bioerosionable.

10.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el polímero bioerosionable se selecciona del grupo que consiste de ácido poliglicólico, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico/glicólico, poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazonas y policaprolactonas.

11.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el material no poroso es titanio o una aleación de titanio.

12.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el canal capilar es helicoidal.

13.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema es capaz de ser implantado en un organismo mamífero.

14.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende además un anillo en un extremo del mismo para fijar dicho sistema dentro del organismo mamífero.

15.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema es capaz de suministrar continuamente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 µg/día de dicho agente benéfico.

16.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema es capaz de suministrar continuamente dicho agente benéfico durante un período de por lo menos dos años.

17.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el canal capilar tiene un diámetro de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 1 mm.

18.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el canal capilar tiene una longitud de aproximadamente 0.1 cm a aproximadamente 25 cm.

19.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una forma cilindrica.

20.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el diámetro es de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 10 mm, y la longitud de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 50 mm.

21.- Un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea a una velocidad predeterminada, que comprende: (a) un depósito que comprende el agente benéfico; y (b) un canal capilar en comunicación con dicho depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema, dicho canal capilar teniendo un área transversal y una longitud seleccionadas para proporcionar la velocidad predeterminada.

22.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el agente benéfico es una proteína o péptido.

23.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el sistema se hace de un polímero bioerosionable.

24.- El sistema de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el polímero bioerosionable se selecciona del grupo que consiste de ácido poliglicólico, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico/glicólico, poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazonas y policaprolactonas.

25.- Un método para suministrar un agente benéfico a una velocidad predeterminada, dicho método comprende colocar un sistema de suministro de liberación sostenida en un sitio con la necesidad de dicho agente benéfico, el sistema de suministro de liberación sostenida comprendiendo: (a) un depósito que comprende el agente benéfico; (b) un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema; y (c) una superficie externa que es impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico, el canal capilar teniendo un área transversal y una longitud seleccionadas para proporcionar la velocidad predeterminada.

26.- Un método para suministrar un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea a una velocidad predeterminada, dicho método comprende colocar un sistema de suministro de liberación sostenida en un sitio con la necesidad de dicho agente benéfico, el sistema de suministro de liberación sostenida comprende: * - 36 (a) un depósito que comprende el agente benéfico; y (b) un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema, el canal capilar teniendo un área transversal y una longitud 5 seleccionadas para proporcionar la velocidad predeterminada.

27.- Un método para preparar un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico a una velocidad predeterminada, el método comprende los pasos de: (a) proporcionar un depósito que tenga una superficie externa 10 que sea impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico; (b) llenar dicho depósito con el agente benéfico; y (c) proporcionar al depósito con un controlador de difusión, dicho controlador de difusión comprendiendo un canal capilar 15 teniendo un área transversal y una longitud seleccionadas para proveer la velocidad predeterminada.

28.- Un método para preparar un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea a una velocidad predeterminada, 20 dicho método comprende los pasos de: (a) proveer un depósito; (b) proveer un agente benéfico formulado en una matriz de azúcar vitrea en el depósito; (c) proporcionar al depósito con un controlador de difusión, 25 el controlador de difusión comprendiendo un canal capilar teniendo * * 37 un área transversal y una longitud seleccionadas para proveer la velocidad predeterminada. » _v --< 38 RESUMEN Se proporciona un sistema de suministro de liberación sostenida para suministrar un agente benéfico. El sistema incluye un depósito que comprende el agente benéfico y un canal capilar en comunicación con el depósito y el exterior del sistema para suministrar el agente benéfico desde el sistema. El canal capilar tiene un área transversal y una longitud seleccionadas para suministrar el agente benéfico a una velocidad predeterminada. El 10 sistema además puede incluir una superficie externa que es impermeable y no porosa durante el suministro del agente benéfico. El agente benéfico puede ser formulado en una matriz de azúcar vitrea.