MXPA99008203A - 13-tiaprostaglandinas para usarse en terapia deglaucoma - Google Patents
13-tiaprostaglandinas para usarse en terapia deglaucomaInfo
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Abstract
Se describen 13-tiaprostaglandinas que sonútiles en el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular;se describen también composiciones oftálmicas y farmacéuticas que comprenden dichas prostaglandinas.
Description
13-TIAPROSTAGLANDINAS PARA USARSE EN TERAPIA DE GLAUCOMA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de ciertos análogos de prostaglandina para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular. Según se usan en la presente, los términos "prostaglandina" y "PG" se referirán a prostaglandinas y derivados y análogos de las mismas, excepto según lo indique de otra manera el contexto. Se sabe que las prostaglandinas naturales, especialmente las prostaglandinas de la serie F (tales como PGF2a), disminuyen la presión intraocular (IOP) después de la instilación ocular tópica, pero pueden causar hiperemia y/o edema conjuntival, así como inflamación. Se ha observado que muchas prostaglandinas sintéticas disminuyen la presión intraocular, pero la mayoría de dichos compuestos también producen los efectos secundarios mencionados arriba, los cuales limitan en forma significativa su utilidad clínica. Se han hecho varios intentos para superar estos efectos secundarios bien conocidos. Algunos han sintetizado o buscado derivados de prostaglandinas naturales en un intento por aminorar de manera selectiva los efectos secundarios, manteniendo al mismo tiempo el efecto disminusor de la IOP. Véase, por ejemplo Bishop y otros. (E.U. 5,510,383) Stjemschantz y otros. (E.U. 5,422,368, 5,321 ,128 y 5,296,504), Woodward y otros. (E.U. 5,093,329), Chan y otros. (WO 92/08465 y E.U. 5,446,041 ). Otros, incluyendo Ueno y otros (EP 330 51 1 A2) y Wheeler (EP 435 682 A2) han intentado complejar prostaglandinas con varias ciclodextrinas. Se conocen en la técnica ciertos derivados de prostaglandina que contienen azufre. Los conjugados de glutationa-prostaglandina y compuestos relacionados se han reportado en la literatura que se refiere a la citotoxicidad de PGA y PGD. Véase, por ejemplo, Cagen, Fales y Pisano, J. Biological Chemistry 251 , 6550-54 (1976); Cagen y Pisano, Biochimica et Biophysica Acta 573, 547-51 (1979); Honn y Marnett, Biochemical y Biophysical Research Comn. 129, 34-40 (1985); Atsmon y otros, Cáncer Res. 50, 1879-85 (1990); Parker y Ankel, Biochemical Pharmacology 43, 1053-60 (1992); Ohno y otros, Eicosanoids 5, 81-85 (1992). Sin embargo, no sea han reportado los efectos biológicos de estos compuestos, aparte de la citotoxicidad o la falta de los mismos. Stjemschantz y otros. (E.U. 5,516,796) describen tioprostagiandinas de anillo sustituido y compuestos tipo tioprostaglandina para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Los derivados de 7-tioprostaglandina pueden inhibir la migración celular inducida por quimiocina (Kataoka y otros. (WO97/01534)) y se han descrito para el tratamiento de enfermedades de la piel (véase Hanahima y otros. CA Selects: Prostaglandinas, 125:185911 p (1996)). De igual manera, se ha reportado que los compuestos que son derivados de ácido 13-tiaprostenoico disminuyen la presión sanguínea (véase, por ejemplo, Radunz y otros. (E.U. 4,309,441 )).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto ahora que ciertos análogos 13-tia de PGF2a disminuirán o controlarán la IOP con ninguno o con efectos secundarios de hiperemia y/o edema conjuntival significativamente reducidos. Se menciona que un agente que exhibe eficacia comparable, pero con efectos secundarios reducidos cuando se le compara con otros agentes, tiene un perfil terapéutico mejorado. Aunque no se limitan por teoría alguna, los inventores creen que el átomo de azufre en la posición 13 puede actuar como un bioisóstero de la unión doble 13,14 de la cadena omega de la prostaglandina normal. Se cree que la presente invención permite una discriminación incrementada entre los diferentes receptores de PG, lo cual, a su vez, permite una mayor separación de actividades deseables e indeseables, y por lo tanto un perfil terapéutico mejorado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las 13-tiaprostaglandinas que son útiles en las composiciones de la presente invención tienen la fórmula general (I):
en donde: R1 = CO2R, CONR4R5, CH2OR6 o CH2NR7R8; en donde: R = H o porción de sal catiónica, o CO2R = porción de éster farmacéuticamente aceptable; R4, R5 = mismos o diferentes = H o alquilo; R6 = H, acilo o alquilo; R7, R8 = mismos o diferentes = H, acilo o alquilo; con la condición de que si uno de R7, R8 = acilo entonces el otro = H o alquilo; n = 0 ó 2 R2, R3 = iguales o diferentes = H, alquilo o acilo; = unión doble individual o no acumulada; B = H, y OH en cualquier configuración, H y F en cualquier configuración, O unido doblemente u OCH2CH2O; X = (CH2)q o (CH2)qO; en donde q = 1-6; y Y = grupo alquilo de C?-6 o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, trihalógenometilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, alquil amino o hidroxilo; o X-Y = (CH2)PY1; en donde p = 0-6; y
?1 =
en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m, CH=N, o CHNR9; en donde m = 0.2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble; Según se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" significa cualquier éster que pudiera ser adecuado para la administración terapéutica a un paciente mediante cualquier medio convencional sin consecuencias dañinas significativas para la salud; y "éster oftálmicamente aceptable" significa cualquier éster farmacéuticamente aceptable que pudiera ser adecuado para la aplicación oftálmica, es decir, no tóxico y no irritante. Se prefieren los esteres alquílicos. Se prefieren más los esteres alquílicos de C2-C4 y especialmente los esteres isopropílicos. Los compuestos de la presente invención que se prefieren son aquellos de la fórmula I en donde: R1 = CO2R; en donde R = alquilo; R2, R3 = H; B = OH y H en cualquier configuración; Y = fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno o trihalógenometilo; o X-Y = (CH2)PY1; en donde p = 0 y
en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m,
CH=N, o CHNR5; en donde m = 0-2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble; Algunas de las prostaglandinas mencionadas arriba se describen en la patente de E.U. No 4,309,441 (Radunz y otros) y en la patente alemana No 2,513,371 (Kraemer y otros). Ya que dichas patentes describen la síntesis de los análogos de prostaglandina de la presente invención, se incorporan en la presente a manera de referencia. Entre los compuestos que se describen de manera genérica o específica en la técnica, los que más se prefieren son:
II. éster isopropíiico de ácido (5Z)-(9S,1 1 R,15S)-9,11 ,15- trihidroxi-16-m-clorofenoxi-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico; y
lll. éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,1 1 R,15S)-9,1 1 ,15-trihidroxi-16-m-trifluorometilfenoxi-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico. Se cree que son novedosas otras prostaglandinas abarcadas por la estructura de la fórmula (I). De manera específica, se cree que son novedosos aquellos compuestos que posean una unión doble cis entre los carbonos 4 y 5 en la cadena a. Estos compuestos se representan por la fórmula (IA):
ORz
lA
en donde todos los grupos son como se definió para la fórmula (I). Entre los compuestos cis ?4 que más se prefieren están:
HO
IV. éster isopropílico de ácido (4Z)-(9S,1 1 R,15S)-9, 11 ,15-trihidroxi-16-/77-trifluorometilfenox¡-13-tia-17,18,19,20-tetranor-4-prostenoico. También se cree que son novedosas las 13-tiaprostaglandinas de la fórmula (I) que poseen un anillo bicíclico en el término de la cadena omega. Entre dichos compuestos bicíclico terminados que se prefieren está:
V. éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11 f?,15S)-9,11 ,15-trihidroxi-15-(2-indanil)-13-tia-17,18, 19,20-tetranor-5-prostenoico. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse empleando generalmente los métodos descritos en las referencias anteriores, ya sea solos o en combinación con otros métodos conocidos (por ejemplo, aquéllos descritos en la patente de E.U. No. 4,152,527 (Hess y otros)). Las síntesis descritas en los ejemplos 1-3 abajo son representativas de aquéllas que pueden usarse para preparar compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán las modificaciones a las síntesis de los siguientes ejemplos 1-3 necesarias para producir dichos compuestos. Los expertos en la técnica apreciarán además que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas racémica, no racémica y enantioméricamente pura, las cuales pueden derivarse mediante medios convencionales. Todas esas formas están dentro del alcance de la presente invención. En la ilustración anterior, así como en aquéllas provistas más adelante en la presente, una línea sombreada, como la usada, por ejemplo, en el carbono 9, indica la configuración a. Una línea triangular continua indica la configuración ß. Las líneas punteadas en los enlaces indican una unión individual o doble. Dos líneas continuas entre carbonos indican una unión doble de la configuración especificada. En los siguientes ejemplos se usaron las siguientes abreviaturas estándar: g = gramos (mg = miligramos); mol = moles (mmol = milimoles); mL = mililitros; mm Hg = milímetros de mercurio; pf = punto de fusión; pe = punto de ebullición; d = días; h = horas y min = minutos. Además, "RMN" se refiere a la espectroscopia por resonancia magnética nuclear y "EM" se refiere a espectrometría de masas.
EJEMPLO 1 Síntesis de éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11 15S)-9,11 ,15- trihidroxi-16-/T7-clorofenoxi-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico (II)
Una solución de ácido (5Z)-(9S,1 1 R,15S)-9,1 1 ,15-trihidroxi-16-m-clorofenoxi-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico (0.0106 g, 0.024 mmol) (cuya síntesis se describe en la patente de E.U. No. 4,309,441 ) en 3 mL de acetona se trató con DBU (0.015 g, 0.1 mmol) y 2-yodopropano (0.017 g, 0.1 mmol). La solución se agitó durante 16 h a 23°C, después se vertió en NH CI diluido y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice 60 (230-400 mallas ASTM) con 5% MeOH-CH2Cl2 para dar II (0.10 g, 89% de rendimiento), como un aceite incoloro transparente, PMR (CDCI3) d 7.21 (m, 3H), 6.9 (m, 1 H), 5.45 (m, 2H), 5.00 (hept., J=6.2 Hz, 1 H),
4.2 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.05 (m, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.8 (m 2H), 2.4 (m, 2H),
2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 2H), 1.9-1.5 (m, 6H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 6H). CMR (CDCI3) d 179.61 , 159.17, 134.94, 130.29, 130.24, 128.57, 121.43, 115.08, 113.09, 81.10, 73.46, 70.85, 69.51 , 67.77, 59.96, 51.77, 41.67, 36.02, 34.01 , 26.64, 26.17, 24.86, 21.83. Espectro de masas: 486.9, 468.9, 450.9, 233.0, 191.0, 167.5, 149.7.
EJEMPLO 2 Síntesis de éster isopropíiico de ácido (4Z)-(9S,11 15S)-9,11 ,15- trihidroxi-16-m-trifluorometilfenoxi-13-tia-17,18,19,20-tetranor-4- prostenoico IV
A 52 mL de una solución recién preparada de isopropóxido de sodio a 0.27 M en isopropanol se le añadió 2-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenoxi)propanotiol (2.62 g, 11.1 mmol) (patente de E.U. 4,309,441 ) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 1 h y se añade mediante goteo una solución de éster isopropílico de ácido 7-(2-hidroxi-4,5-cis-epoxi-ciclopent-1-il)-hept-4-enoico (1.5 g, 5.6 mmol) en isopropanol (10 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5.5 h. Se añade cloruro de amonio sólido a la mezcla y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y la torta del filtro se lava varias veces con acetato de etilo. Los lavados combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y la solución resultante se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía estándar sobre gel de sílice para proveer muestras de éster isopropílico de ácido (4Z)-(9S,11 R,15S)-9,1 1 ,15-tri hidroxi- 16-m-trifluorometilfenoxi- 3-tia-17, 18,19,20-tetranor-4-prostenoico (IV) y el regioisómero no deseado. El compuesto de partida, éster isopropílico de ácido 7-(2-hidroxi-4,5-cis-epoxi-ciclopent-1-il)-hept-4-enoico puede prepararse mediante la ruta sintética de pasos múltiples mostrada en el esquema 1. La reducción del (-) c/s-2-oxabiciclo[3.3.0]oct-6-en-3-ona (1 ) en tolueno a -78°C disponible comercialmente usando hidruro de diisobutilaluminio da c/s-2-oxabiciclo[3.3.0]oct-6-en-3-ol (2), el cual se usa inmediatamente sin purificación adicional. La condensación de Wittig de (2) con Ph2P+CH2OMe CI" en presencia de íer-butóxido de potasio produce el éter enólico (3). La hidrólisis acida usando ácido para-toluensulfónico en tetrahidrofurano/agua da el lactol (4), el cual se hace reaccionar con Ph P+(CH2)3C?2H Br" en presencia de fer-butóxido de potasio en tetrahidrofurano. El tratamiento de una solución de acetona del ácido carboxílico resultante (5) con DBU (1 ,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno) y yoduro de isopropilo da el éster. La epoxidación selectiva de la unión doble cíclica con VO(acac)2 e hidroperóxido de ter-butilo en cloruro de metileno a 0°C da el material de partida necesario: éster ¡sopropílico de ácido 7-(2-hidroxi-4,5-cis-epoxi-ciclopent-1-il)-hept-5-enoico (6).
ESQUEMA 1
EJEMPLO 3 Síntesis de éster isopropílico de ácido (5ZM9S,11R,15S)-9,11 ,15- trihidroxi-15-(2-indanil)-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico (V)
A 52 mL de una solución recién preparada de isopropóxido de sodio a 0.27 M en isopropanol se le añade 2-hidroxi-2-(indan-2-il)etanotiol
(2.15 g, 11.1 mmol,) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 1 h y se añade por goteo una solución de éster isopropílico de ácido
7-(2-hidroxi-4,5-c/s-epoxi-ciclopent-1-il)-hept-5-enoico (1.5g, 5.6 mmol), (preparado mediante el método de la patente de E.U. 4,309,441 a partir de (-)c/s-2-oxabiciclo[3.3.0]oct-6-en-3-ona disponible comercialmente en isopropanol (10 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5.5 h. Se añade cloruro de amonio sólido a la mezcla y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y la torta del filtro se lava varias veces con acetato de etilo. Los lavados combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y la solución resultante se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía estándar sobre gel de sílice para proveer muestras de éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11 R,15S)-9,1 1 ,15-trihidroxi-15-(2-indanil)-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico y el regioisómero no deseado. El compuesto de partida, 2-hidroxi-2-(indan-2-il)etanotiol (14) puede ser preparado mediante la ruta sintética de pasos múltiples mostrada en el esquema 2. La condensación de Wittig de la 2-¡ndanona (7) disponible comercialmente con Ph3P+CH2OMe CI" en presencia de ter-butóxido de potasio produce el éter enólico (8). La hidrólisis acida usando ácido paratoluensulfónico en tetrahidrofurano/agua da el aldehido (9). La condensación de Wittig del aldehido (9) con Ph3PCH2 da la olefina (10). La dihidroxilación asimétrica de Sharpless con (DHQ)2PHAL (1 ,4-ftalazinodiildiéter-hidroquinona) (Sharpiess y otros, The Osmium-Catalyzed Asymmetric Dihydroxylation: A New Ligand Class and a Process Improvement, J. Orq. Chem., volumen 57, páginas 2768-2771 (1992)) provee el diol (11 ) el cual se convierte en el monotosilato (12) mediante tratamiento con cloruro de para-toluensulfonilo y piridina en éter dietílico. El tosilato (12) se hace reaccionar con metóxido de sodio en metanol para dar el epóxido (13). La reacción del epóxido (13) con ácido tioacético seguida por la reducción del tioéster con hidruro de litio-aluminio da el compuesto de partida (14).
ESQUEMA 2
12 11 10
13 14
Las 13-tiaprostagladinas de la presente invención pueden formularse en varias composiciones farmacéuticas para administrarse a humanos y otros mamíferos como un tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Según se usa en la presente, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que disminuye la IOP cuando se administra a un paciente, especialmente un mamífero. La vía de administración que se prefiere es la tópica. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como soluciones, suspensiones o emulsiones (dispersiones) en un vehículo oftálmicamente aceptable. Según se usa en la presente, el término "vehículo oftálmicamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia o combinación de sustancias que sean efectivamente no reactivas con los compuestos y adecuadas para su administración a un paciente. Los estabilizadores y/o solubilizadores no se consideran sustancias reactivas. Se prefieren los vehículos acuosos adecuados para la aplicación tópica a los ojos del paciente. Los compuestos de la presente invención se administran de manera preferible en forma tópica. La escala de dosis es generalmente entre alrededor de 0.01 y aproximadamente 1000 microgramos por ojo (µg/ojo) y es preferiblemente de entre alrededor de 0.1 y 100 µg/ojo. Para formar las composiciones de administración tópica, los compuestos de la presente invención se formulan generalmente como soluciones de entre alrededor de 0.001 a aproximadamente 1.0% en peso (%p) en agua a un pH de entre aproximadamente 4.5 a 8.0 y preferiblemente entre alrededor de 7.0 y 7.5. Los compuestos se formulan preferiblemente entre alrededor de 0.0001 a aproximadamente 0.1 % en peso y, muy preferiblemente, entre alrededor de 0.001 y aproximadamente 0.02% en peso. Aunque el régimen preciso se deja a discreción del médico, se recomienda que la solución resultante se aplique tópicamente colocando una gota en cada ojo una o dos veces al día.
Otros ingredientes que pueden ser deseables para usarse en las preparaciones oftálmicas de la presente invención incluyen conservadores, cosolventes y agentes acumuladores de viscosidad.
Conservadores antimicrobianos: Los productos oftálmicos se empacan típicamente en forma de dosis múltiples. De esta manera, se requieren conservadores para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Los conservadores adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos conservadores se emplean típicamente a un nivel de entre alrededor de 0.001 % y aproximadamente 1.0% en peso.
Co-solventes: Las prostaglandinas, y particularmente derivados de éster, tienen típicamente solubilidad limitada en agua y por lo tanto pueden requerir de un agente tensioactivo u otro co-solvente adecuado en la composición. Tales cosolventes incluyen: Polysorbate 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; CREMOPHORE® EL (aceite de ricino polioxilo 35); u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos co-solventes se emplean típicamente a un nivel de alrededor de 0.01 % y aproximadamente 2 % en peso.
Agentes de viscosidad: Una viscosidad mayor que la de soluciones acuosas simples puede ser deseable para incrementar la absorción ocular del compuesto activo, para disminuir la variabilidad en el suministro de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componente de una suspensión o emulsión de una formulación y/o para mejorar de otra manera la formulación oftálmica. Dichos agentes de acumulación de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sales de los mismos, ácido hialurónico y sales de los mismos, combinaciones de los anteriores y otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos agentes se emplean típicamente a un nivel de entre alrededor de 0.01 % y aproximadamente 2 % en peso. Los siguientes ejemplos son composiciones farmacéuticas representativas de la invención para uso tópico en la disminución de la presión intraocular.
EJEMPLO 4
Las siguientes formulaciones A-E son composiciones farmacéuticas representativas de la invención para uso tópico en la disminución de la presión intraocular. Cada una de las formulaciones A a E puede formularse de conformidad con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. FORMULACIÓN A
Ingrediente Cantidad (%p) Compuesto de la fórmula II 0.01 Dextran 70 0.1 Hidroxipropilmetilcelulosa 0.3 Cloruro de sodio 0.77 Cloruro de potasio 0.12 EDTA disódico (edetato disódico) 0.05 Cloruro de benzalconio 0.01 HCl y/o NaOH PH 7.2 - 7.5 Agua purificada c.b.p. para 100 %
FORMULACIÓN B
Ingrediente Cantidad (%p)
Compuesto de la fórmula lll 0.03
Fosfato de sodio monobásico 0.05
Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.15 Cloruro de sodio 0.75
EDTA disódico (edetato disódico) 0.01
Cloruro de benzalconio 0.02 Polisorbato 80 0.15 HCl y/o NaOH PH 7.3 - 7.4
Agua purificada c.b.p. para 100 %
FORMULACIÓN C
Ingrediente Cantidad (%p)
Compuesto de la fórmula IV 0.01 Dextran 70 0.1
Hidroxipropilmetilcelulosa 0.5
Fosfato de sodio monobásico 0.05
Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.15 Cloruro de sodio 0.75
EDTA disódico (edetato disódico) 0.05 Cloruro de benzalconio 0.01 HCl y/o NaOH PH 7.3 - 7.4
Agua purificada c.b.p. para 100 % FORMULACIÓN D
Ingrediente Cantidad (% p)
Compuesto de la fórmula V 0.03
Fosfato de sodio monobásico 0.05
Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.15 Cloruro de sodio 0.75
EDTA disódico (edetato disódico) 0.05
Cloruro de benzalconio 0.01 HCl y/o NaOH PH 7.3 - 7.4 Agua purificada c.b.p. para 100 %
FORMULACIÓN E
Ingrediente Cantidad (p/vol %)
Compuesto de la fórmula II 0.01
Aceite de ricino Polyoxyl 35 0.1 Trometamina 0.12 Acido bórico 0.3 Manitoi 4.6
EDTA disódico (edetato disódico) 0.1
Solución de cloruro de benzalconio 0.01 HCl y/o NaOH PH 7.3 - 7.4 Agua purificada c.b.p. para 100 % EJEMPLO 5
Se probaron el compuesto II y éster isopropílico de PGF2a (PGF2a/Pr) para verificar la irritación ocular en el conejo de Nueva Zelanda (NZA). Las prostaglandinas se administraron en 30 µL de formulación de prueba. Se evaluaron la hiperemia conjuntiva, hinchazón y descarga usando un sistema vislumbrado para comparar a grandes rasgos el potencial de irritación de las prostaglandinas en el conejo de NZA. Usando el sistema de puntuación de Hackett/McDonaid (Hackett, R:B: y McDonald, T.O. "Eye Irritation" en Dermatotoxicology, 4 hrs edición, Marzulli, F.N. y Maibach, H.l. editores, Hemisphere Publishing Corp., Washington D:C: (1991 )), se graduaron la hiperemia conjuntival, hinchazón conjuntival y descarga ocular usando una lámpara de ranura antes de la instilación del compuesto y 1 , 2, 3 y 5 horas después de la instilación ocular tópica del compuesto de prueba. El porcentaje de ojos con una puntuación de +2 o más para todos los puntos de tiempo se calculó para cada parámetro (hiperemia conjuntival, hinchazón conjuntival y descarga ocular). Para facilitar la comparación, se administró PGF2a/Pr al mismo tiempo que el agente de prueba. Los resultados acumulativos se presentan en el cuadro 1.
CUADRO 1
Es evidente a partir del cuadro 1 que el análogo 13-tia de éster isopropílico de PGF2a, compuesto II, produjo una baja incidencia de irritación ocular en el conejo en comparación con el éster isopropílico de PGF2a, el cual ocasionó una incidencia relativamente alta de hiperemia, hinchazón conjuntival y descarga. Esto indica que la modificación estructural presente en el compuesto II atenúa los efectos oculares secundarios asociados con el éster isopropílico de PGF2a-
EJEMPLO ß
Se probaron el compuesto II y éster isopropílico de PGF2a (PGF2a/Pr) para verificar el efecto disminusor de IOP en ojos de mono cinomólogo. A los ojos derechos de los monos cinomólogos de este estudio se les aplicó previamente trabeculoplastía con láser para inducir hipertensión ocular en el ojo sometido a láser. Los animales habían sido entrenados para sentarse en sillas de restricción y acondicionados para aceptar procedimientos experimentales sin restricción química. Se determinó la IOP con un neumatonómetro después de anestesia corneal ligera con proparacaína diluida. El protocolo de prueba incluía un régimen de tratamiento b.i.d.de cinco dosis debido a la típica respuesta retrasada a prostaglandinas. Las formulaciones de prueba se administraron a los ojos derechos sometidos a láser y los ojos izquierdos normales permanecieron sin tratamiento para el compuesto II, o a ambos ojos para éster isopropílico de PGF2a (PGF2« Pr). Los valores de IOP de línea de base se determinaron antes del tratamiento con la formulación de prueba y la lOP se determinó 16 horas después de la cuarta dosis para todos los compuestos, 2, 4 y 6 horas después de la quinta dosis del compuesto II, y 1 , 2 y 7 horas de la quinta dosis para PGF2a/Pr. Los resultados se presentan en el cuadro 2 como la reducción porcentual media de lOP a partir de la línea de base +/- SEM. Las prostaglandinas fueron administradas en 30 µL de formulación de prueba.
CUADRO 2
El cuadro 2 muestra que el compuesto II produce un grado significativo de reducción de lOP durante el período probado. De esta manera, el compuesto 11 de 13-tiaprostaglandina, con una baja incidencia de efectos secundarios (ejemplo 5), exhibe un perfil terapéutico significativamente mejorado sobre el éster isopropílico de PGF2a- La invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades preferidas, sin embargo, debe entenderse que puede incorporarse en otras formas específicas o variaciones de la misma sin alejarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas arriba se consideran por lo tanto ilustrativas en todos aspectos y no restrictivas, el alcance de la invención indicándose por las reivindicaciones anexas más que por la anterior descripción.
Claims (14)
1.- El uso de un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 = CO2R, CONR4R5, CH2OR6 o CH2NR7R8; en donde: R = H o porción de sal catiónica, o CO2R = porción de éster farmacéuticamente aceptable; R4, R5 = mismos o diferentes = H o alquilo; R6 = H, acilo o alquilo; R7, R8 = mismos o diferentes = H, acilo o alquilo; con la condición de que si uno de R7, R8 = acilo entonces el otro = H o alquilo; n = 0 ó 2; R2, R3 = iguales o diferentes = H, alquilo o acilo; B = H, y OH en cualquier configuración, H y F en cualquier configuración, O unido doblemente u OCH2CH2O; X = (CH2)q o (CH2)qO; en donde q = 1-6; y Y = grupo alquilo de C?-6 o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, trihalógenometilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, alquil amino o hidroxiio; o X-Y = (CH2)PY1; en donde p = 0-6; y en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m, CH=N, o CHNR9; en donde m = 0.2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble, en la fabricación de un medicamento para tratar glaucoma e hipertensión ocular en un paciente.
2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto se administra tópicamente.
3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el mediamento obtenido provee entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 microgramos al paciente.
4.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el mediamento obtenido provee entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 microgramos al paciente.
5.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para el compuesto de la fórmula I: R1 = CO2R; en donde R = alquilo; R2, R3 = H; B = OH y H en cualquier configuración; X = CH2CH2 o CH2O; y Y = fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno o trihalógenometilo; o X-Y = (CH2)PY1; en donde p = 0 y en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m, CH=N, o CHNR5; en donde m = 0-2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble.
6.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula I es:
7.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula I es:
8.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde para el compuesto de la fórmula I: R = isopropilo, B = OH en la configuración alfa y H en la configuración beta, X = CH2O y Y = fenilo sustituido con Cl o trifluorometilo.
9.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto se administra tópicamente.
10.- Una composición oftálmica tópica para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular, dicha composición comprende un vehículo oftálmicamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 = CO2R, CONR4R5, CH2OR6 o CH2NR7R8; en donde: R = H o porción de sal catiónica, o CO2R = porción de éster farmacéuticamente aceptable; R4, R5 = mismos o diferentes = H o alquilo; R6 = H, acilo o alquilo; R7, R8 = mismos o diferentes = H, acilo o alquilo; con la condición de que si uno de R7, R8 = acilo entonces el otro = H o alquilo; n = 0 ó 2; R2, R3 = iguales o diferentes = H, alquilo o acilo; = unión doble individual o no acumulada; B = H, y OH en cualquier configuración, H y F en cualquier configuración, O unido doblemente u OCH2CH2O; X = (CH2)q o (CH2)qO; en donde q = 1-6; y Y = grupo alquilo de C-*-6 o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, trihalógenometilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o hidroxilo; o X-Y = (CH2)PY1; en donde p = 0-6; y en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m, CH=N, o CHNR9; en donde m = 0.2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble.
11.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural: en donde: R1 = CO2R, CONR4R5, CH2OR6 o CH2NR7R8; en donde: R = H o porción de sal catiónica, o CO2R = porción de éster farmacéuticamente aceptable; R4, R5 = mismos o diferentes = H o alquilo; R6 = H, acilo o alquilo; R7, R8 = mismos o diferentes = H, acilo o alquilo; con la condición de que si uno de R7, R8 = acilo entonces el otro = H o alquilo; n = 0 ó 2; R2, R3 = iguales o diferentes = H, alquilo o acilo; B = H, y OH en cualquier configuración, H y F en cualquier configuración, O unido doblemente u OCH2CH2O; X = (CH2)q o (CH2)qO; en donde q = 1-6; y Y = grupo alquilo de C?-6 o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, trihalógenometilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, alquil amino o hidroxilo; o X-Y = (CH )PY1; en donde p = 0-6; y en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m, CH=N, o CHNR9; en donde m = 0.2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , que tiene la fórmula estructural:
13.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural: en donde: R1 = CO2R, CONR4R5, CH2OR6 o CH2NR7R8; en donde: R = H o porción de sal catiónica, o CO2R = porción de éster farmacéuticamente aceptable; R4, R5 = mismos o diferentes = H o alquilo; R6 = H, acilo o alquilo; R7, R8 = mismos o diferentes = H, acilo o alquilo; con la condición de que si uno de R7, R8 = acilo entonces el otro = H o alquilo; n = 0 ó 2; R2, R3 = iguales o diferentes = H, alquilo o acilo; = unión doble individual o no acumulada; B = H, y OH en cualquier configuración, H y F en cualquier configuración, O unido doblemente u OCH2CH2O; X-Y = (CH2)PY1; en donde p = 0-6; y en donde: W = CH2, O, S(O)m, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)m, CH=N, o CHNR9; en donde m = 0.2 y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halógeno, trihalógenometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxilo; y = unión individual o doble.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, que tiene la fórmula estructural:
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| US60/040051 | 1997-03-07 | ||
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