MXPA99007931A

MXPA99007931A - N-oxidos de esteres, amidas, tioesteres y cetonas heterociclicas

Info

Publication number: MXPA99007931A
Application number: MXPA/A/1999/007931A
Authority: MX
Inventors: P Steiner Joseph; S Hamilton Gregory; S Burak Eric
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1999-08-26
Publication date: 2000-02-02

Abstract

La presente invención se refiere:a N -óxidos de moléculas pequeñas de bajo peso molecular neurotrófico deésteres, amidas, tioésteres y cetonas heterocíclicos que tienen una afinidad por inmunofilinas tipo FKBP y su uso como inhibidores de la actividad enzimática relacionada con las proteínas inmunofilinas, particularmente actividad enzimática de isomerasa o rotamasa peptidil - prolil.

Description

N - ÓXIDOS DE ESTERES, AMIDAS, TIOÉSTERES Y CETONAS HETEROCÍCLICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención Esta invención se refiere a N - óxidos de moléculas pequeñas de bajo peso molecular neurotrófico de esteres, amidas, tioésteres y cetonas heterocíclicos que tienen una afinidad por inmunofilinas tipo FKBP y su uso como inhibidores de la actividad enzimática relacionada con las proteínas inmunofilinas, particularmente actividad enzimática de isomerasa o rotamasa peptidil - prolil. 2. Descripción de la Técnica Relacionada El término inmunofilinas se refiere a un número de proteínas que sirven como receptores para las drogas inmunosupresivas principales, ciclosporina A (CsA), FK506 y rapamicina. Las clases conocidas de inmunof?lmas son proteínas de enlace ciclofilina y FK506 o FKBPs. La clisporina A se une a ciclofilina A mientras que FK506 y rapamicina a FKBP12.Estos complejos inmunofilina - droga interactúan con varios sistemas de transducción de señales intracelulares, especialmente los sistemas inmunológicos y nervioso.

Las inmunofilinas son conocidas por tener actividad enzimática isomerasa peptidil -prolil (PPIasa), o rotamasa. Se ha determinado que la actividad de la enzima rotamasa juega un papel en la catalización de la introconversión de isómeros cis y trans y substratos proteínicos para las proteínas inmunofilinas.

Las inmunofilinas se descubrieron y estudiaron originalmente en el tejido inmunológico. Se postuló inicialmente por aquellos con experiencia en la técnica que la inhibición de la actividad rotamasa de inmunofilinas conduce a la inhibición de la proliferación de células T, ocasionando por ende la actividad inmunosupresora exhibida por las drogas inmunosupresoras, como es ciclosporina A, FK506 y rapamicina. Mayores estudios han demostrado que la inhibición de la actividad rotamasa, n y de sí misma, no resulta en actividad inmunosupresora. Schreiber, et al., Ciencia 1990, volumen 250, página 556 - 559. En vez de ello, la inmunosupresión parece surgir de la formulación de un complejo de drogas inmunosupresoras e inmunofilinas. Se ha demostrado que los complejos de inmunofilina - droga interactúan con objetivos proteínicos ternarios como su modo de acción. Schreiber, et al., Célula, 1991, volumen ßß, páginas 807 - 815. En el caso de FKBP - FK506 y ciclofilina - CsA, los complejos inmunofilina - droga se unen a calcineurina de enzima e inhiben las señales del receptor de células T que conducen a la proliferación de las células T. De manera similar, el complejo inmunofilina - droga de FKBP - rapamicina interactúa con la proteína FAFT1/FRAP e inhibe la señalización del receptor de IL - 2.

Las inmunofilinas se han encontrado presentes en altas concentraciones en el sistema nervioso central. Las inmunofilinas se enriquecen de 10 a 50 veces más en el sistema nervioso central que en el sistema inmunológico. Dentro de los tejidos neurales, las inmunofilinas parecen influenciar la síntesis del óxido nítrico, liberación del neurotransmisor y la extensión del proceso neuronal.

Se ha encontrado que concentraciones picomolares de un inmunosupresor como es FK506 y rapamicina estimulan el sobrecrecimiento de neurita en células PC 12 y neuronas sensoras, a saber células de ganglios de raíz dorsal (DRGs). Lyons, et al., Proc. of Nati. Acad. Sci., 1994, volumen 91, páginas 3191 - 3195. En experimentos en animales completos, se ha demostrado que FK506 estimula la regeneración nerviosa después de lesión en el nervio facial.

Sorprendentemente, se ha encontrado que ciertos compuestos con una alta afinidad con FKBPs son potentes inhibidores de rotamasa y exhiben excelentes efectos neurotróficos. Además, estos inhibidores de rotamasa carecen de actividad inmunosupresora. Estos descubrimientos sugieren que el uso de inhibidores de rotamasa en el tratamiento de varias neuropatías periféricas y en la mejoría del recrecimiento neuronal en el sistema nervioso central (CNS). Los estudios han demostrado que los desordenes neurodegenerativos como es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) pueden ocurrir debido a la perdida, o la disponibilidad disminuida, de una substancia neurotrófica específica para una población particular de neuronas afectadas en el desorden.

Varios factores neurotróficos que afectan poblaciones neuronales específicas en el sistema nervioso central se han identificado. Por ejemplo, se ha hipotetizado que la enfermedad de Alzheimer resulta de una disminución o perdida del factor de crecimiento nervioso (NGF). Se ha propuesto así tratar pacientes con Demencia Senil del Tipo Alzheimer (SDAT) con factor de crecimiento nervioso exógeno u otras proteínas neurotróficas, como es factor de crecimiento derivado cerebral, factor de crecimiento derivado glial, factor neurotrófico ciliar y neurotropin - 3 para incrementar la sobrevivencia de poblaciones neuronales en degeneración.

La aplicación clínica de estas proteínas en varios estados de enfermedad neurológica está delimitada por dificultades en el suministro y biodisponibilidad de grandes proteínas a objetivos del sistema nervioso. En contraste, las drogas inmunosupresoras con actividad neurotrófica son relativamente pequeñas y muestran una excelente biodisponibilidad y especificidad. Sin embargo, cuando se administran crónicamente, las drogas inmunosupresoras exhiben un número de efectos colaterales potencialmente serios que incluyen nefrotoxicidad, como es la discapacidad de la filtración glomerular y fibrosis intersitial irreversible (Kopp, et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1 :162); los deficientes neurológicos, como son los temblores involuntarios, o a angina cerebral no específica, como son los dolores de cabeza localizados (De Groen, et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861); y la hipertensión vascular con complicaciones que resultan de ésta (Kahan, et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321 :1725).

Para prevenir los efectos colaterales relacionados con el uso de los compuestos inmunosupresores, la presente invención proporciona compuestos no inmunosupresores que contienen inhibidores de rotamasa FKBP de moléculas pequeñas para mejorar el sobrecrecimiento de neurita, y que promueven el crecimiento neuronal y la regeneración en varias situaciones neuropatológicas en donde la reparación neuronal se puede facilitar, incluso: daño nervioso periférico ocasionado por lesión física o estado de enfermedad como es la diabetes; daño físico al sistema nervioso central (medula espinal y cerebro); daño cerebral relacionado con un ataque; y desordenes neurológicos relacionados con la neurodegeneración, como es la enfermedad de Parkinson, DAT (enfermedad de Alzheimer), y esclerosis lateral amiotrófica.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de moléculas pequeñas, de bajo peso molecular neurotrófico que tienen afinidad por inmunofilinas del tipo KFBP. Una vez unidos a estas proteínas, los compuestos neurotróficos son potentes inhibidores de la actividad enzimática relacionada con las proteínas inmunofilinas, particularmente la actividad enzimática de isomerasa o rotamasa peptidll - prolil. Una característica clave de los compuestos de la presente invención es que no ejercen ninguna actividad inmunosupresora significativa además de su actividad neurotrófica. Otra característica importante es la adición novedosa de la oxidación de grupos amina específicos al N - óxido correspondiente para brindar un incremento inesperado en biodisponibilidad y potencia en comparación a compuestos que carecen del grupo N - óxido.

Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B se toman juntas, con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están respectivamente acoplados, para formar una cadena heterocíclica saturada o sin saturar de 5 - 7 miembros que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, SO, S02, NH o NRi en cualquier estado de oxidación químicamente estable; W es O, S, CH2 o H2; R es un alquilo de cadena recta o ramificada Ci - C6 o grupo alquenil opcionalmente substituido con cicloalquilo C\ - C6, cicloalquilo C3 o C5, cicloalquenil C5 - C o Arl5 en donde dichos grupos alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil - C4 o hidroxi, y en donde Ar se elige del grupo que consiste de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 - tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo de uno hasta tres substitutos que se eligen de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil recto o ramificado Cj - C6, alqueniloxi - C4, fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi o C(R?)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada C1 - C6 o cicloalquilo C3 - C8j o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C , alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o S02, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C ), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - C ) y alquilo con puente ( - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6, alcoxi Ci - C4j alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada Ci - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRi, S, SO o S02; y Ri es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes. l Otro ejemplar predilecto de esta invención es un compuesto de la Fórmula II: I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G y H son de manera independiente CH2, O, S, SO, S02, NH o NRi; W es O, S, CH2 o H2; R es un grupo alquilo o alquenil recto o ramificado Ci - C6 opcionalmente substituido con cicloalquilo C3 - C8, cicloalquilo C3 o C5, cicloalquenil C5 - C7 o Arl5 en donde dichos grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir de manera opcional con alquilo Ci - C4; alquenil C\ - C , o hidroxi y en donde Ar se elige de los grupos que consisten de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 -tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo desde uno hasta tres substitutos que se eligen de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil rectos o ramificados Ci - C6, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi o C(R?)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C8j o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo C\ - C , alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - C4) y alquilo con puente (Ci - C ) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada d -C6, alcoxi Ci - C4, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada Ci - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRls S, SO o S02; y Rj es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada ( - C ), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C3 - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.

Otro ejemplar predilecto de esta invención es un compuesto de la Fórmula III: I I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, y G son de manera independiente CH2, O, S, SO, S02, NH o NRi; W es O, S, CH2 o H2; R es un grupo alquilo o alquenil recto o ramificado Q - C6 opcionalmente substituido con cicloalquilo C3 - C8, cicloalquilo C3 o C5, cicloalquenil C5 - C7 o Ari, en donde dichos grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir de manera opcional con alquilo - C4; alquenil Ci - C , o hidroxi y en donde Ari se elige de los grupos que consisten de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 -tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo desde uno hasta tres substitutos que se eligen de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil rectos o ramificados Ci - C6, alqueniloxi - C , fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi o C(R?)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C8; o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o S02, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - C ) y alquilo con puente (Ci - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6, alcoxi Ci - C4, alqueniloxi - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada Ci - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRj, S, SO o S02; y Ri es, hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada ( - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C3 - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.

Un ejemplar particularmente predilecto de esta invención es un compuesto de la Fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1, 2 ó 3 formando una cadena heterocíclica de 5 hasta 7 miembros; W es O, S, CH2 o H2; R es un grupo alquilo o alquenil recto o ramificado Ci - C6 opcionalmente substituido con cicloalquilo C3 - C8, cicloalquilo C3 o C5, cicloalquenil C5 - C7 o Ari, en donde dichos grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir de manera opcional con alquilo d - C4j alquenil d - C4, o hidroxi y en donde Ari se elige de los grupos que consisten de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 -tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo desde uno hasta tres substitutos que se eligen de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil rectos o ramificados Ci - C6, alqueniloxi d - C4, fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi o C(R?)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C8; o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - C4) y alquilo con puente (Ci - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6, alcoxi Ci - C4, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada C¡ - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo d - C , alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRl3 S, SO o S02; y Ri es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C3 - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.

En los ejemplares predilectos, Ar se elige del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil.

Los compuestos particularmente predilectos de la presente invención incluyen: 3 - (2 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (3 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (4 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (2 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (3 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (4 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Fórmula I, II, III o IV y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención incluye además métodos para utilizar los compuestos de la presente invención. Un ejemplar predilecto incluye un método para estimular neuronas dañadas en un animal, que comprende: la administración al animal de una cantidad neurotróficamente efectiva de un compuesto de la presente invención.

Otro ejemplar predilecto de la presente invención incluye un método para promover la regeneración neuronal en un animal, que comprende: la administración a un animal de una cantidad neurotróficamente efectiva de un compuesto de la presente invención.

Todavía otro ejemplar de la presente invención incluye un método para prevenir la neurodegeneración en un animal, que comprende: la administración a un animal de una cantidad neurotróficamente efectiva de un compuesto de la presente invención.

Otro ejemplar incluye un método para tratar desordenes neurológicos en un animal, que comprende: la administración a un animal de una cantidad neurotróficamente efectiva de un compuesto de la presente invención.

Los desordenes neurológicos para los cuales el compuesto de la presente invención son particularmente útiles se eligen del grupo que consiste de: neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral, y desorden neurológico relacionado a la neurodegeneración. Ejemplos de desordenes neurológicos relacionados con la neurodegeneración son la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La Figura 1 es una gráfica de barras que muestra la Protección de la Densidad de Inervación TH Estriatal contra la toxicidad MTPT mediante dosificaciones de Droga Concurrentes. La Figura 1 muestra que en administración de 4 mg/kg de los compuestos de la presente invención hay una protección notable de los nervios estriatales contra la toxicidad MPTP.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo" significa una cadena hidrocarbono ramificada o sin ramificar saturada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, como es metil, etil, propil, iso - propil, butil, iso - butil, tert - butil, n - pentil, n - hexil y similares, a menos que se indique lo contrario.

"Alcoxi" significa" el grupo - OR en donde R es alquilo como se define en la presente. De preferencia, R es una cadena de hidrocarbono saturada ramificada o sin ramificar que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono.

Halo" significa flúor, cloro, bromo, yodo a menos que se indique en contrario.

"Fenil" incluye todos los radicales fenil isoméricos posibles, opcionalmente monosubstituidos o multisubstituidos con substitutos elegidos del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxi, halo y haloalquilo.

El término "Ci - C6" y la terminología similar encontrada en la nomenclatura química estándar, cuando se utiliza para las cadenas alquilo y alquenil, se conoce en la técnica por incluir subcadenas como son d - C3, Ci - Q, Ci - C5, Ci - C6, d - C4, - C5, C2 - C6, C3 - C5, C3 - C6, C4 - C6, Y LAS VARIANTES DE LAS MISMAS.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos sujetos que poseen la actividad farmacéutica deseada y que no son indeseables ni biológicamente ni de otra forma. Las sales se pueden formar con ácidos inorgánicos como es acetato, adipato, alignato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanesulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2 - hidroxietanesulfonato, lactato, maleato, metanesulfonato, 2 - naftalenesulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianoato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonia, sales de metales álcali como son las sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinoterros, como son las sales de calcio y magnesio, sal con bases orgánicas como son las sales diciclohexilamina, N - metil - D -glucamina, y sales con amino ácidos como son arginina, lisina, y demás. También los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo menor, como es metil, etil, propil, y cloruro butil, bromuros y yoduros; sulfatos dialquilo como sulfatos dimetil, dietil, dibutil y diamil, haluros de cadena larga como son los cloruros, bromuros y yoduros decil, lauril, miristil y estearil, haluros aralquilo como bromuros benzil y fenetil y otros. Los productos solubles en agua o aceite se obtienen por ende.

Los compuestos de esta invención poseen al menos un centro asimétrico y se pueden así producir como mezclas de esteroisómeros, o como enantiómeros o diaestereoisómeros. Los esteroisómeros individuales se pueden obtener mediante el uso de un material inicial activo ópticamente, mediante la resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante la resolución del compuesto de la fórmula I. Se entiende que los esteroisómeros individuales así como también las mezclas (racémicas o no racémicas) de esteroisómeros están comprendidos por el ámbito de la presente invención. El S - estereoisómero en el átomo 1 de la Fórmula I es el más predilecto debido a su mayor actividad.

"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.

"Esteroisómeros" son isómeros que difieren únicamente en la forma en que los átomos están arreglados en el espacio.

"Enantiómeros" son un par de esteroisómeros que son imágenes de espejo no superponibles de cada cual.

"Diaesteroisómeros" son esteroisómeros que no son imágenes de espejo de cada cual.

"Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales o esteroisómeros.

El término "tratamiento" como se utiliza en la presente cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o condición en un animal, particularmente un humano, e incluye: (i) prevenir que ocurra una enfermedad y/o condición en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero no ha sido diagnosticado con ella; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, arrestar su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad y/o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad y/o condición.

El término "efectuar" como se dirige en "efectuar actividad neuronal" se refiere a la producción o creación de un efecto o resultado deseado e incluye sin limitación la estimulación de neuronas, promoción de regeneración, prevención de regeneración protección contra la degeneración y el tratamiento de desordenes.

El sistema utilizado para nombrar los compuestos de la presente invención se muestra a continuación, utilizando un compuesto de la Fórmula IV como ejemplo.

Un compuesto de la presente invención, especialmente de la Fórmula IV, en donde n es 1, R es 1,1 - dimetilpentil, X es O, Y es (CH2)3 y Z es 3 - piridil - N - óxido, se llama 2 - (3 - piridil) - 1 - propil (2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxopentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido.

Compuestos de la Invención Los compuestos inhibidores de FKBP de molécula pequeña de bajo peso molecular neurotróficos de esta invención tienen una afinidad por inmunofilinas del tipo FKBP, como es FKBP 12. Cuando los compuestos neurotróficos de esta invención se unen a una inmunofilina del tipo FKBP, se ha encontrado que inhiben la actividad isomerasa o rotamasa prolil - peptidil cis - trans de la proteína de enlace e inesperadamente estimulan el crecimiento de neurita.

Las ejemplificaciones específicas de estos ejemplares se presentan en la Tabla I.

TABLA I Los compuestos más predilectos de la Fórmula IV son: 3 - (2 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentíl) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (3 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (4 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecaiboxilato, N - óxido; 3 - (2 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (3 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (4 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetíl - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 pirrolidinecarboxilato, N - óxido; Los compuestos de la presente invención existen como formas esteroisoméricas, ya sea enantiómeros o diaestereoisómeros. Incluidos dentro del ámbito de la invención están los enantiómeros, la forma racémica y las mezclas diaesteroisoméricas. Los enantiómeros y diaestereoisómeros se pueden separar mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

Métodos de Uso de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención tienen una afinidad por la proteína de enlace FK506, particularmente FKBP 12, que está presente en el tejido neuronal. Cuando los compuestos inventivos se unen a FKBP en el tejido neuronal, exhiben excelente actividad neurotrófica. Esta actividad es útil en la estimulación de neuronas dañadas, la promoción de regeneración neuronal, la prevención de neurodegeneración, la protección de los nervios contra los desordenes neurológicos conocidos por estar relacionados con la degeneración neuronal y neuropatías periféricas.

Por las presentes razones, la presente invención se relaciona además a un método para efectuar un actividad neuronal en un animal, que comprende: la administración al animal de una cantidad efectiva neurotróficamente de un compuesto de la Fórmula I,. II, III o IV.

En un ejemplar predilecto, la actividad neuronal se elige del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, la promoción de regeneración neuronal, la prevención de neurodegeneración, la protección contra la neurodegeneración y el tratamiento del desorden neurológico.

Los desordenes neurológicos que se pueden tratar incluyen pero no están limitados a: neuralgia trigeminal; neuralgia glosofaringea; parálisis de Bell; miastenia grave; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; atrofia muscular progresiva; atrofia muscular hereditaria bulbar progresiva; síndromes de discos vertebrales con hernia, rotos o prolapsados; síndromes de destrucción de salida torácica; neuropáticos periféricos como son aquellos ocasionados por plomo, dapsona, garrapatas, perfiria o síndrome de Guillain - Barre; enfermedad de Alzheimer; y enfermedad de Parkinson.

Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar un desorden neurológico elegido del grupo que consiste de: neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral y desdoren neurológico relacionado a la neurodegeneración. Ejemplos de desordenes neurológicos relacionados con la neurodegeneración son la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.

Composiciones v Formulaciones Farmacéuticas Para estos propósitos los compuestos de la presente invención se pueden administrar oral y parenteralmente, mediante inhalación de rocío, tópica, rectal, nasal, bucal, o vaginalmente, o vía una reserva implantada en formulaciones de dosis que contiene portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraperitonal, intratecal, e intraventricularmente, intraesternal e intracraneal.

Para ser terapéuticamente efectivos como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos de la presente invención deberán penetrar fácilmente la barrera sangre - cerebro cuando se administran periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera sangre - cerebro se pueden administrar efectivamente mediante una ruta intraventricular u otro sistema de suministro apropiado para administración al cerebro.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, estas suspensiones se pueden formular de conformidad con las técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes suspensores. Las preparaciones inyectables estériles también pueden ser soluciones o suspensiones inyectables estériles en dilusores o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos, por ejemplo, como soluciones en 1,3 - butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensiones. Para este propósito, cualquier aceite fijo estéril se puede emplear incluso mono - o digliceridos sintéticos. Los ácidos grasos como es el ácido oléico y sus derivados gliceridos, incluso el aceite de oliva y el aceite de castóreo, especialmente en sus versiones polioxietilatadas, son útiles en la preparación de inyectables. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener dilusores o dispersantes de alcohol de cadena larga.

Los compuestos se pueden administrar oralmente en la forma de cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. Las tabletas pueden contener portadores como son lactosa y almidón de maíz, y/o agentes lubricantes como es estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener dilusores incluyendo lactosa y almidón de maíz seco. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsificantes y de suspensión combinados con el ingrediente activo. Las formas de dosis orales pueden contener además agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar rectalmente en la forma de supositorios, estas composiciones se pueden preparar al mezclar la droga con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar la droga. Dichos materiales incluyen la mantequilla de cacao, cera de abeja y glicoles polietileno.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando las condiciones a las que se dirigen para su tratamiento involucran áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo desordenes neurológicos del ojo, la piel o el tracto intestinal bajo. Las formulaciones tópicas apropiadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas. para la aplicación tópica al ojo, o uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en salina estéril ajustada en pH isotónica o, de preferencia, como soluciones en salina estéril ajustada en pH isotónica, ya sea con o sin un preservativo como es cloruro de benzilalconio. Como una alternativa para los usos oftálmicos los compuestos se pueden formular en un ungüento como es la vaselina.

Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos se pueden formular en un ungüento apropiado que contiene el compuesto suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicol propileno, compuesto de polioxietileno polioxipropilneo, cera emulsificante y agua.

Como una alternativa, los compuestos se pueden formular en una loción o crema apropiada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, sorbitan monoestearato, polisorbato 60, cera de esteres cetil, alcohol cetearil, 2 - octildodecanol, alcohol benzil y agua.

La aplicación tópica para el tracto intestinal bajo se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema apropiada.

Los niveles de dosificación en el orden de alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 10,000 mg del compuesto del ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con los niveles predilectos desde alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 1,000 mg. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis unitaria variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración en particular.

Se entiende, sin embargo, que un nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto empleado específico, la edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta, tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de drogas y la severidad de la enfermedad en particular que se trate y la forma de administración.

Los compuestos se pueden administrar con otros agentes neurotróficos como es el factor de crecimiento neurotrófico (NGF), factor de crecimiento derivado glial, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar y neurotropin - 3. El nivel de dosificación de las otras drogas neurotróficas dependerá de los factores previamente citados y la efectividad neurotrófica de la combinación de drogas.

Como se ha dicho antes, los compuestos de la presente invención tienen una afinidad por la proteína de enlace FK506, particularmente FKBP 12. La inhibición de la actividad isomerasa prolil peptidil cis - trans de FKBP se puede medir como un indicador de esta afinidad.

Procedimiento de Prueba Ki La inhibición de la actividad isomerasa (rotamasa) peptidil - prolil de los compuestos inventivos se puede evaluar mediante métodos conocidos descritos en la literatura (Harding, et al., Naturaleza, 1989, 341:758 - 760; Holt, et al., J. Am. Chem. Soc, 115:9923 - 9938). Estos valores se obtienen como Ki's aparentes y se presentan en la Tabla II. La isomerización cis - trans de un enlace alaninaprolina en un substrato modelo, N -succinil - Ala - Ala - Pro - Phe - p - nitroaniluro, se monitorea espectrofotométricamente en un ensayo acoplado a quimotripsina, que libera para - nitroaniluro de la forma trans del substrato. La inhibición de esta reacción ocasionada por la adición de diferentes concentraciones de inhibidor se determina, y los datos se analizan como un cambio en la constante de proporción de primer orden como una función de la concentración del inhibidor para producir los valores Ki aparentes.

En un recipiente plástico se agregan 950 ml de regulador de ensayo helado (25 mm HEPES, pH 7.8, 100 mm NaCl), 10 ml de FKBP (2.5 mm de ditiotreitol), 25 ml de quimotripsina (50 mg/ml en 1 mm HCl) y 10 ml de compuesto de prueba en varias concentraciones en sulfóxido dimetil. La reacción se inicia mediante la adición de 5 ml de substrato (succinil - Ala - Phe - Pro - Phe - para - nitroaniluro, 5 mg/ml en 2.35 mm LiCl en trifluroetanol).

La absorbencia a 390 nm contra el tiempo se monitorea durante 90 segundos utilizando un espectrofotometro y las constantes de proporción se determinan a partir de la absorbencia contra los archivos de datos de tiempo. los datos para estos experimentos para los compuestos representativos se presentan en la Tabla II bajo la columna (ki).

Los efectos neurotróficos de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar en experimentos biológicos celulares in vitro, como se describe a continuación.

Cultivos de Ganglio de Raíz Dorsal de Pollo y Crecimiento de Neurita. Se extirparon ganglios de raíz dorsal de embriones de pollo de diez días de gestación. Los fragmentos de ganglios completos se cultivaron sobre plataformas de 12 pozos cubiertos con delgada capa de Matrigel con Leibovitz L15 más medio de alta glucosa suplementado con 2 mm de glutamina y 10% de suero de pantorrilla fetal y también con contenido de 10 µm citosina ß - D arabinofuranosida (Ara C) a 37°C en un entorno con contenido de 5% de C02. Veinticuatro horas después, los DRGs se trataron con varios ligandos de inmunofilina. Cuarenta y ocho horas después del tratamiento con la droga, los ganglios se visualizaron bajo contraste de fase o contraste de Modulación Hoffman con un microscopio invertido Zeiss Axiovert. Las fotomicrográficas de los fragmentos se hicieron, y el sobrecrecimiento de neurita se cuantificó. Las neuritas más largas que el diámetro del DRG se contaron como positivas, con el número total de neuritas cuantificado por cada condición experimental. Tres a cuatro DRGs se cultivaron por pozo, y cada uno de los tratamientos se llevo en duplicado.

La inesperadamente mayor estabilidad metabólica de los N - óxidos de la presente invención se puede demostrar en ensayos in vitro. En estudios para valorar directamente el ritmo del metabolismo de N - óxidos, un ensayo microsomal de hígado de ratón se utilizó como se describe a continuación para modelar metabolismo de primer pase. Los datos se representan en comparación al N - óxido del Ejemplo 1 con su compuesto primario (sin oxidizar), mostrando que el N - óxido tiene una vida media significativamente más larga que el compuesto primario. Adicionalmente, los estudios que utilizan enzima estearasa purificada (descrita en detalle más adelante) demostraron que el Ejemplo 1 tolera deesterificación limitada in vitro durante el curso del estudio mientras que el compuesto precursor (compuesto primario sin oxidizar) tolera degradación significativa bajo las mismas condiciones de reacción.

Ensayo Microsomal Microsomas de hígado de varias especies se compraron de un proveedor comercial. Las microsomas se caracterizaron antes de su embarque. La mezcla de la reacción contenía microsomas, 5 µm MgCl2, lmm NADP, 4 mm glucosa - 6 - fosfato (G - & - P) y 1 unidad/4 ml de glucosa - 6 - fosfato dehidrogenasa (G - 6 - P DH). La concentración proteínica microsomal final para todos los estudios fue de 0.2 mg/ml. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 1 hora en un baño de agua agitado (37° C). La reacción se terminó al remover una alícuota de la mezcla de la reacción y colocándole en un tubo con un volumen igual de acetonitrilo y el estándar interno bioanalítico. Los resultados de estos experimentos se presentan como vidas medias de compuesto (t?/2) en la Tabla II.

Actividad Estearasa Se compró estearasa de hígado de conejo purificada de Sigma. Cinco (5) unidades de enzima se colocaron en 2 ml de regulador 0.05 M Tris (pH 7.5). Las incubaciones se llevaron a cabo durante 2 horas. La reacción se terminó al remover una alícuota de la mezcla de la reacción y colocándole en un tubo con un volumen igual de acetonitrilo y el estándar interno bioanalítico. Los resultados de estos experimentos se presentan en la Tabla II como ritmos de degradación enzimática de los compuestos.

Los resultados de estos experimentos in vitro para 3 - (3 - piridil) - 1 - propil (2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxopentil) - 2 - pirrolidinecarboxilato ("Primario") se mencionan en la Tabla II.

TABLA II Modelo MPTP de Enfermedad de Parkinson Los notorios efectos neurotróficos y neurodegenerativos de los presentes compuestos inventivos se pueden demostrar además en un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa. Las lesiones MPTP de neuronas dopaminérgicas en ratones se utilizaron como un modelo animal de la Enfermedad de Parkinson. Ratones blancos CD1 machos de cuatro semanas de edad se dosificaron i.p. con 30 mg/kg de MPTP durante 5 días. Los compuestos de prueba (4 mg/kg), o vehículo, se administraron subcutáneamente junto con el MPTP durante 5 días, así como también durante cinco días adicionales después de cesar el tratamiento con MPTP. A los 18 días después del tratamiento con MPTP, los animales se sacrificaron y se disecaron las estrías y se fijo en perfusión. El inmunomanchado se llevó a cabo sobre secciones cerebrales sagital y coronal utilizando hidroxilasa antitirosina 1 g para cuantificar la supervivencia y la recuperación de neuronas dopaminérgicas. En los animales tratados con MPTP y vehículo, una perdida substancial de terminales dopaminérgicas se observó en comparación con animales sin tratar. Los animales lesionados que recibieron compuestos de prueba muestran una recuperación significativa de neuronas dopaminérgicas manchadas con TH. Este modelo presenta la cuantificación de la recuperación de neuronas dopaminérgicas positivas TH en las estrías de animales que recibieron los compuestos de la presente invención. Los datos para el control representativo y los animales lesionados sin recibir las drogas de prueba también se presentó contra los datos de los animales que recibieron los compuestos de la presente invención.

Los datos para el control representativo y los animales lesionados sin recibir las drogas de la prueba se presentó contra el compuesto primario y el Ejemplo 1 de la presente invención en la Figura 1. Está claro que, a pesar de que el Ejemplo 1 es menos potente in vitro, es más potente en este modelo in vivo de neurodegeneración, debido a su inesperada mejor biodisponibilidad y farmacocinética.

EJEMPLOS Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la presente invención y no pretenden ser limitaciones de la misma.

EJEMPLO 1 Síntesis de 3 - (2 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 - pirrolidinecarboxilato, N - óxido. (1) Metil (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 2 - metoxietil) - 2 - pirrolidinecarboxilato Una solución de hidrocloruro éster metil L - prolina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro metil seco se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq). Después de revolver el lechado formado bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, una solución de cloruro oxalil metil (3.20 g; 26.12 mmol) en cloruro metileno (45 ml) se agregó en gotas. La mezcla resultante se revolvió a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 50% de etil acetato en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla de rotameros amida cis - trans; datos para rotamero trans dado. H NMR (CDC13): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).

Metil (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimetilpentil) - 2 - pirrolidinecarboxilato. Una solución de metil (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 2 - metoxietil) - 2 -pirrolidinecarboxilato (2.35 g; 10.90 mmol) en 30 ml de tetrahidrofuran (THF) se enfrió a - 78°C y se trató con 14.2 ml de una solución de Lo M de 1,1 - cloruro de dimetilpropilmagnesio en THF. Después de revolver la mezcla homogénea resultante a - 78°C durante tres horas, la mezcla se vertió en cloruro de amonia saturado (100 ml) y se extrajo en acetato etil. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y concentró, y el material crudo obtenido después de eliminar el solvente se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 25% de etil acetato en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. ? NMR (CDC13): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87 - 2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 2H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4). Ácido (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimetilpentil) - 2 - pirrolidinecarboxílico. Una mezcla de metil (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimetilpentil - 2 -pirrolidinecarboxilato (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) y metanol (50 ml) se revolvió a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con 1 N HCl, se diluyó con agua, y se extrajo en 100 ml de cloruro metileno. El extracto orgánico se lavó con brea y se concentró para brindar 1.73 g (87%) de sólido blanco nieve que no requirió mayor purificación. ? NMR (CDC13): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1). 3 - (3 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxopentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato. Una mezcla de Ácido (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimetilpentil) - 2 -pirrolidinecarboxílico (4.58 g; 19 mmol), 3 - piridinepropanol (3.91 g; 28.5 mmol), diciclohexilcarbodiimida (6.27 g; 30.4 mmol), ácido camforsulfónico (1.47 g; 6.33 mmol) y 4 - dimetil aminopiridina (773 mg; 6.33 mmol) en cloruro metileno (100 ml) se revolvió durante una noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite para remover sólidos y concentrar al vacío. El material crudo se trituró con varias porciones de éter, y las porciones de éter se filtraron a través de Celite para remover sólidos y concentrar al vacío. El filtrado concentrado se purificó sobre una columna de centella (elución de gradiente, 25% de etil acetato en hexano para etil acetato puro) para obtener 5.47 g (80%) de GPI 1046 como un aceite incoloro (hidrato parcial). 1H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.85 (t, 3H), 1.23, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.35 - 1.89 (m, 2H); 1.90 - 2.30 (m, 4H); 2.30 - 2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.45. Análisis calculado para C20H28NO4 - 0.25 H20: C, 65.82; H, 7.87; N, 7.68. Encontrado: C, 66.01; H, 7.85; N, 7.64. 3 - (3 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - C3.3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido; Una solución de 3 - (3 - piridil) - 1 - propil (2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 -dioxopentil) - 2 - pirrolidinecarboxilato (190 mg; 0.52 mmol) y ácido m - cloroperbenzóico (160 mg de material al 57% - 86%; 0.53 mmol) se revolvió en cloruro metileno (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro metileno y se lavó dos veces con ÍN NaOH. El extracto orgánico se secó y concentró y el material crudo se sometió a cromatografía, eluyendo con metanol al 10% en etil acetato, para obtener 130 mg del compuesto del Ejemplo 1; !H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0.83 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.75 - 2.23 (m, 8H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (t, 2H, J = 6.3); 4.17 (dd, 2H, J = 6.3); 4.51 (m, 1H); 7.16 - 7.22 (m, 2H); 8.06 - 8.11 (m, 2H); Análisis calculado para C20H28N2O5 - 0.75 H20: C, 61.60; H, 7.63; N, 7.18. Encontrado: C, 61.79; H, 7.58; N, 7.23.

Claims

REIVINDICACIONES: Un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B se toman juntas, con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están respectivamente acoplados, para formar una cadena heterocíclica saturada o sin saturar de 5 - 7 miembros que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, SO, S02, NH o NRi en cualquier estado de oxidación químicamente estable; W es O, S, CH2 o H2; R es un alquilo de cadena recta o ramificada Cj - C o grupo alquenil opcionalmente substituido con cicloalquilo d - C6, cicloalquilo C3 o C5, cicloalquenil C5 - C o Arl3 en donde dichos grupos alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C4 o hidroxi, y en donde Ari se elige del grupo que consiste de 1 - nañil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 - tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo de uno hasta tres substitutos que se eligen de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil recto o ramificado Ci - C6, alqueniloxi d - C4, fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi o C(R?)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 o cicloalquilo C3 - d, o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C , alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o S02, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - d) y alquilo con puente (Ci - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci -C6, alcoxi Ci - C4, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada d - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C , alquenil d - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRi, S, SP o S02; Ar se elige del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil; y Ri es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C3 - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, que tiene una afinidad por las inmunofilinas del tipo FKBP.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, en donde la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP 12.
4. El compuesto de la Reivindicación 1, capaz de inhibir la actividad de la enzima rotamasa.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para estimular neuronas dañadas en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
7. Un método para promover la regeneración neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
8. Un método para prevenir la neurodegeneración en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
9. Un método para tratar desordenes neurológicos en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
10. El método de la Reivindicación 9, en donde el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral y desdoren neurológico relacionado a la neurodegeneración.
11. El método de la Reivindicación 10, en donde el desorden neurológico relacionado a la neurodegeneración se elige del grupo que consiste de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
12. Un compuesto de la Fórmula II que comprende: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G y H son de forma independiente CH2, O, S, SO, S02, NH o NRi; W es O, S, CH2 o H2; R es un alquilo de cadena recta o ramificada Ci - C6 o grupo alquenil opcionalmente substituido con cicloalquilo Cj - C6, cicloalquilo C3 o d, cicloalquenil C5 - C o Arl5 en donde dichos grupos alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C4 o hidroxi, y en donde Arj se elige del grupo que consiste de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 - tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo de uno hasta tres substitutos que 1 se eligen de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxil, nitro, trifluorcmetil, alquilo o alquenil recto o ramificado Ci - C6, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benzil oxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRj o C(R?)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada d - C6 o cicloalquilo C3 - C8; o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenii, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o S02, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (d - C ) y alquilo con puente (Ci - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada d -d, alcoxi Ci - C4, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada Ci - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRi, S, SP o S02; Ar se elige del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil; y Ri es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C3 - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.
13. El compuesto de la Reivindicación 12, que tiene una afinidad por las inmunofilinas del tipo FKBP.
14. El compuesto de la Reivindicación 13, en donde la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP 12.
15. El compuesto de la Reivindicación 12, capaz de inhibir la actividad de la enzima rotamasa.
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. Un método para estimular neuronas dañadas en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 12.
18. Un método para promover la regeneración neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 12.
19. Un método para prevenir la neurodegeneración en , un animal, que s comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 12.
20. Un método para tratar desordenes neurológicos en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 12.
21. El método de la Reivindicación 20, en donde el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral y desdoren neurológico relacionado a la neurodegeneración.
22. El método de la Reivindicación 21, en donde el desorden neurológico relacionado a»la neurodegeneración se elige del grupo que consiste de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
23. Un compuesto de la Fórmula III que comprende: ??: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F y G son de manera independiente CH2, O, S, SO, S02, NH o NRÍ; W es O, S, CH2 o H2; R es un alquilo de cadena recta o ramificada d - C6 o grupo alquenil opcionalmente substituido con cicloalquilo Ci - C6, cicloalquilo o d, cicloalquenil - C7 o Axi, en donde dichos grupos alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil d - C4 o hidroxi, y en donde Art se elige del grupo que consiste de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 - tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo de uno hasta tres substitutos que se eligen de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil recto o ramificado Ci - C6, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CR1 o C(Ri)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada d - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C8; o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo d - C4, alquenil d - C4 o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o S02, en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (d - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - C4) y alquilo con puente (Ci - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci -C6, alcoxi Ci - C4, alqueniloxi Ci - C4, fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada Ci - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil d - C o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil d - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NRl5 S, SP o S02; Ar se elige del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil; y Ri es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (d - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.
24. El compuesto de la Reivindicación 23, que tiene una afinidad por las inmunofilinas del tipo FKBP.
25. El compuesto de la Reivindicación 24, en donde la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP 12.
26. El compuesto de la Reivindicación 23, capaz de inhibir la actividad de la enzima rotamasa.
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 23 y un portador farmacéuticamente aceptable.
28. Un método para estimular neuronas dañadas en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 23.
29. Un método para promover la regeneración neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 23.
30. Un método para prevenir la neurodegeneración en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 23.
31. Un método para tratar desordenes neurológicos en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 23.
32. El método de la Reivindicación 31, en donde el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral y desdoren neurológico relacionado a la neurodegeneración.
33. El método de la Reivindicación 32, en donde el desorden neurológico relacionado a la neurodegeneración se elige del grupo que consiste de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
34. Un compuesto de la Fórmula IV que comprende: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1, 2 0 3 formando una cadena heterocíclica de 5 a 7 miembros; W es O, S, CH2 o H2; R es un alquilo de cadena recta o ramificada Ci - C6 o grupo alquenil opcionalmente substituido con cicloalquilo Cj - C6, cicloalquilo o C5, cicloalquenil - C7 o Ar¡, en donde dichos grupos alquilo, alquenil, cicloalquilo o cicloalquenil se pueden substituir opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C o hidroxi, y en donde Ari se elige del grupo que consiste de 1 - naftil, 2 - naftil, 1 - indolil, 2 - indolil, 2 - furil, 3 - furil, 2 - tienil, 3 - tienil, 2 - piridil, 3 - piridil, 4 - piridil o fenil, teniendo de uno hasta tres substitutos que se eligen de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil recto o ramificado Ci - C6, alqueniloxi Ci - C , fenoxi, benziloxi y amino; X es O, NH, NRi, S, CH, CRi o C(Ri)2; Y es un enlace directo, o un alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada d - C6 que se substituye opcionalmente en una o más posiciones con alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - C6 o cicloalquilo d - C8, o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C o hidroxi u oxigeno carbonil o en donde cualesquier de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR , S, SO o S02, en donde R se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alquenil o alquinil de cadena recta o ramificada (C2 - C4) y alquilo con puente (Ci - C4) en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena alquilo o alquenil que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; y Z es una amina alquilo aromática o terciaria oxidizada a un N - óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde Ar es una cadena mono - , bi - o tricíclica, carbo - o heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o substituida en desde una hasta tres posiciones con halo, hidroxil, nitro, trifluorometil, alquilo o alquenil de cadena recta o ramificada Ci - Ce, alcoxi Ci - C , alqueniloxi Ci - C , fenoxi, benziloxi, amino o una combinación de éstos; en donde los tamaños de la cadena individual son de 5 - 6 miembros; en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N, y en donde la amina alquilo está oxidizada a un N - óxido correspondiente en donde alquilo es una cadena alquilo o alquenil recta o ramificada Ci - C6, o cicloalquilo C2 - C8 o cicloalquenil C5 - C7 o hidroxil u oxígeno carbonil, o con Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se substituye opcionalmente con alquilo Ci - C4, alquenil Ci - C4 o hidroxi u oxígeno carbonil o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenil, cicloalquilo, cicloalquenil o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR1; S, SP o S02; Ar se elige del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil; y Ri es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (Ci - C4), alqueml o alquinil de cadena recta o ramificada (C3 - C4) o Ri es Y - Z, como se define antes.
35. El compuesto de la Reivindicación 34, que tiene una afinidad por las inmunofilinas del tipo FKBP.
36. El compuesto de la Reivindicación 35, en donde la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP 12.
37. El compuesto de la Reivindicación 34, capaz de inhibir la actividad de la enzima rotamasa.
38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 34 y un portador farmacéuticamente aceptable.
39. Un método para estimular neuronas dañadas en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 34.
40. Un método para promover la regeneración neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 34.
41. Un método para prevenir la neurodegeneración en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 34.
42. Un método para tratar desordenes neurológicos en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 34.
43. El método de la Reivindicación 42, en donde el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral y desdoren neurológico relacionado a la neurodegeneración.
44. El método de la Reivindicación 43, en donde el desorden neurológico relacionado a la neurodegeneración se elige del grupo que consiste de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
45. Un compuesto elegido del grupo que consiste de: 3 - (2 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (3 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (4 - piridil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (2 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (3 - quinolil) - 1 - propil (2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido; 3 - (4 - quinolil) - 1 - propil(2S) - 1 - (3,3 - dimetil - 1,2 - dioxo - pentil) - 2 -pirrolidinecarboxilato, N - óxido;
46. El compuesto de la Reivindicación 45, que tiene una afinidad por las inmunofilinas del tipo FKBP.
47. El compuesto de la Reivindicación 46, en donde la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP 12.
48. El compuesto de la Reivindicación 45, capaz de inhibir la actividad de la enzima rotamasa.
49. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 45 y un portador farmacéuticamente aceptable.
50. Un método para estimular neuronas dañadas en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 45.
51. Un método para promover la regeneración neuronal en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 45.
52. Un método para prevenir la neurodegeneración en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 45.
53. Un método para tratar desordenes neurológicos en un animal, que comprende: administrar al animal una cantidad neurotróficamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 45.
54. El método de la Reivindicación 53, en donde el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, daño físico al cerebro, daño físico a la medula espinal, ataque relacionado con daño cerebral y desdoren neurológico relacionado a la neurodegeneración.
55. El método de la Reivindicación 54, en donde el desorden neurológico relacionado a la neurodegeneración se elige del grupo que consiste de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a N - óxidos de moléculas pequeñas de bajo peso molecular neurotrófico de esteres, amidas, tioésteres y cetonas heterocíclicos que tienen una afinidad por inmunofilinas tipo FKBP y su uso como inhibidores de la actividad enzimática relacionada con las proteínas inmunofilinas, particularmente actividad enzimática de isomerasa o rotamasa peptidil - prolil.