MXPA99007656A - Procedimiento para la preparacion de tiazolidindiona substituida - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (1, 1) o una forma tautómera del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:J representa OóS;T representa un grupo arilo sustituido o no sustituido y T1 es OóS;en el que el procedimiento consta de reducir un compuesto de la fórmula (II, II) o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo o un solvato del mismo, en donde T y T1 son como se definen en relación a la fórmula (I), con un agente reductor de hidruro complejo o una fuente de agente reductor de hidruro complejo;y después de eso, tal y como se requiera, preparar una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) o una forma tautómera del mismo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE TIAZOLIDINDIONA SUBSTITUIDA Memoria descriptiva Esta invención se refiere a un procedimiento novedoso y en particular a un procedimiento para preparar ciertos derivados de tiazolidindiona substituida y a ciertos intermediarios de los derivados de tiazolidindiona substituida. La Solicitud de Patente Europea, número de publicación 0306228 describe ciertos derivados de tiazolidindiona de la fórmula (A): (A) o una forma tautómera del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Aa representa un grupo heterociclilo aromático substituido o no substituido; Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en donde la porción arilo puede estar substituida o no substituida, o un grupo arilo substituido o no substituido; Rb y Rc representan cada uno hidrógeno o Rb y Rc juntas representan un enlace; Ab representa un anillo de benceno que tiene un total de hasta cinco substituyentes; y n representa un entero en el intervalo de 2 a 6. El documento EP 0306228 también describe un procedimiento para reducir los compuestos de la fórmula (A) en donde Rb y Rc juntos representan un enlace (las "bencilidentiazolidin-2,4-dionas") a los compuestos correspondientes de la fórmula (A) en donde Rb y Rc representan cada uno hidrógeno (las "benciltiazolidin-2,4-dionas"). Los métodos de reducción particulares descritos en el documento EP 0306228 son métodos de hidrogenación catalítica y métodos de reducción con disolución de metal. La reducción selectiva del doble enlace exocíclico en la porción de bencilidentiazolidin-2,4-diona mediante agentes reductores de hidruro complejo no se consideran para proveer las bases para un procedimiento comercial debido a que no se espera conseguir de manera general la selectividad requerida, con referencia particular a los hidruros de aluminio, y/o que la reacción podría dar rendimientos pobres. Se ha descubierto de manera sorpresiva que un grupo de bencilidentiazolidin-2,4-dionas se reducen selectivamente a la benciltiazolidin-2,4-diona correspondiente, mediante el uso de un agente reductor de hidruro complejo en un procedimiento de alto rendimiento y comercialmente viable.

Por consiguiente, la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I): o una forma tautómera del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: J representa O o S; T representa un grupo arilo substituido o no substituido y T1 es O o S; constando dicho procedimiento de, reducir un compuesto de la fórmula (II): o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo o un solvato del mismo, en donde T y T1 son como se definen en relación a la fórmula (I), con un agente reductor de hidruro complejo o una fuente de un agente reductor de hidruro complejo; y después de eso tal y como se requiera, preparar una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) o una forma tautómera del mismo.

Los agentes reductores de hidruro complejo apropiados incluyen agentes reductores de borohidruro y agentes reductores de hidruro de aluminio. Los agentes reductores de borohidruro incluyen diborano y borohidruros de metal. Un borohidruro de metal apropiado es un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de litio, sodio o potasio especialmente de litio o potasio. Los borohidruros incluyen borohidruros substituidos y no substituidos. Los borohidruros substituidos apropiados incluyen borohidruros con hasta tres substituiyentes en el boro seleccionados de los grupos alquilo y fenilo. Los grupos alquilo apropiado son grupos alquilo de d-e, tal como etilo y, especialmente grupos butilo. Los grupos butilo particulares son grupos sec-butilo y ter-butilo. Los agentes reductores de borohidruro particulares son aquellos que constan de la porción de trihidroborano, trietilborano, tributilborano o trifenilborano. Los agentes reductores de borohidruro favorecidos incluyen tri- sec-butilborohidruro de litio, tri-sec-butil borohidruro de potasio/cloruro de litio, tri-sec-butilborohidruro de sodio, trifenilborohidruro de potasio, trifenilborohidruro de potasio, trietilborohidruro de litio, borohidruro de litio y borohidruro de sodio.

Un agente reductor de borohidruro preferido es el borohidruro de litio. Un agente reductor de borohidruro preferido es el tri-sec-butil borohidruro de litio. Cuando se utiliza un borohidruro de metal no substituido como el agente reductor, este se prefiere si la reducción se lleva a cabo en presencia de una base tal como piridina, una piridina substituida, quinolina, o una quinolina substituida, una amina secundaria o terciaria, tal como piperidina o trietilamina, o una fosfina tal como trifenilfosfina. De manera conveniente, dicha base es utilizada como un solvente o cosol vente para la reacción. Una base preferida es la piridina. Un agente reductor de hidruro de aluminio apropiado es el hidruro de litio y aluminio. Las condiciones de reacción para la reacción de reducción son las condiciones apropiadas establecidas por la naturaleza del agente reductor de hidruro complejo elegido: en un aspecto, cuando el reactivo es un reactivo reductor de borohidruro, los solventes apropiados incluyen alcanoles, tal como metanol y etanol, tetrahidrofurano y piridina y mezclas de los mismos. Cuando el reactivo reductor es un borohidruro de metal alcalino, el solvente preferido es piridina/tetrahidrofurano. Cuando el reactivo reductor es un trialquil o trifenil borohidruro de metal alcalino, un solvente preferido es tetrahidrofurano.

La reducción con borohidruro se lleva a cabo a una temperatura que provea una velocidad apropiada de formación del producto requerido, usualmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, apropiadamente a una temperatura elevada, de preferencia por encima de 50°C, por ejemplo 65°C y de manera conveniente a la temperatura de reflujo del solvente requerido. Usualmente los reactivos se mezclan a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo del solvente. En un aspecto adicional, cuando el reactivo es un reactivo reductor de hdruro de aluminio, los solventes apropiados incluyen solventes apróticos tales como tetrahidrofurano. La reducción con hidruro de aluminio se lleva a cabo a una temperatura que provea una velocidad apropiada de formación del producto requerido, usualmente a una temperatura baja o a temperatura ambiente, por ejemplo una temperatura del intervalo de -10 a 10°C, de manera apropiada en el intervalo de -5 a 0°C. Se considera que la reducción de los compuestos de la fórmula (II), en donde T1 es S, especialmente cuando el agente reductor es un agente reductor de borohidruro, prosigue a través de un intermediario de la fórmula (III): o una forma tautómera del mismo, una sal de la misma o un solvato del mismo, en donde J y T son como se definen en relación con la fórmula (I). El intermediario de la fórmula (III) se obtiene en un rendimiento mejor cuando la reducción se realiza a una temperatura baja. De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (III) definida anteriormente, cuyo procedimiento consta, de reducir un compuesto de la fórmula (II) definida anteriormente con un agente reductor de hidruro de metal, de preferencia un agente reductor de borohidruro, de preferencia en donde la reacción se realiza a temperatura baja, de manera apropiada por debajo a temperatura ambiental, por ejemplo entre 0o y 5°C; y después de eso, como sea requerido, preparar una sal o un solvato del compuesto de la fórmula (III). Un agente reductor preferido para preparar un compuesto de la fórmula (III) es tri-sec-butilborohidruro de potasio o de litio (también conocido como "L-selectride" o "K-selectride"), de preferencia tri-sec-butilborohidruro de litio.

La presente invención provee además un compuesto de la fórmula (III) definida anteriormente o una forma tautómera del mismo, o sal de la misma o un solvato del mismo, cuyo compuesto es útil como un intermediario. La presente invención comprende además un procedimiento para convertir el compuesto de la fórmula (III) definido anteriormente en el compuesto de fórmula (I) definido anteriormente, cuyo procedimiento consta de calentar el compuesto de la fórmula (III), de manera apropiada en un solvente, y después de eso como sea requerido preparar una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Los solventes apropiados para dicha conversión del compuesto de la fórmula (III) en el compuesto de la fórmula (I) incluyen aquellos mencionados anteriormente para la preparación del compuesto de la fórmula (III). Se apreciará a partir de la discusión precedente que la reducción del compuesto de la fórmula (II) para proveer un compuesto de la fórmula (I), especialmente cuando se utilizan agentes reductores de borohidruro, de preferencia se lleva a cabo a una temperatura lo suficientemente alta para asegurar la conversión del intermediario de la fórmula (III) en el compuesto de la fórmula (I), de manera apropiada la temperatura está por encima de 50°C, por ejemplo 65°C y de manera conveniente a la temperatura de reflujo del solvente de reacción.

Las condiciones de reacción generales apropiadas para las reducciones con hidruro de aluminio y borohidruro también se describen en "Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis" por J.

Seyden-Penne (VCH Publishers, Inc./Lavoisier-Tec & Doc, publicado en 1991 ) y las referencias descritas en dicha referencia. Los compuestos de fórmula (I) (o (III)) se separan de la reacción y se purifican subsecuentemente mediante el uso de métodos de separación y purificación tales como cromatografía y cristalización/recristalización. Los agentes reductores de hidruro complejo de los procedimientos son disponibles comercialmente o estos pueden ser preparados utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo los reactivos de hidruro de aluminio y borohidruro se pueden preparar utilizando métodos como aquellos descritos en "Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Systhesis" (ibid) y particularmente en las referencias citadas en ese documento. Algunos de los agentes reductores de borohidruro se preparan convenientemente in situ. Por ejemplo, el tri-sec-butil borohidruro de litio se prepara convenientemente a partir de tri-sec-butil borano e hidruro de litio y aluminio. Además, el borohidruro de litio se prepara convenientemente a partir de borohidruro de sodio y una sal de litio de conformidad con los procedimientos conocidos tales como aquellos descritos en Inorg. Chem. 1981 , 20, 4454; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 209; Nature 1954, 173 125 y J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6209. La T apropiada representa una porción que se selecciona de la lista que consiste de (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (lk), (II), (Im), (In), (lo). (Ip) y (Iq): (la) en donde A1, A2, R1 y n son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0306228; en donde R , L , L y L son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0008203; (le) en donde R1, R2, R3, R4, R5, W y n son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0139421 ; en donde R1, R2 y R3 son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0032128; en donde A, R, R1 y X son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0428312; en donde A, B, R y R1 son como se definen en relación a la fórmula (II) del documento EP 0428312; (ig) en donde R1 es como se define en relación a la fórmula (I) del documento EP 0489663; en donde R1, R2, R3 y n son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0155845; (l) en donde R1 es como se define en relación a la fórmula (I) del documento EP 0257781 ; en donde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, n U y W son como se definen en relación a la fórmula (I) de la Patente E.U.A. No. 5104888; (Ik) en donde A, R » 11, R2¿ y X son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0208420; en donde R1, R2, X, Z, m y n son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0177353; (Im) de conformidad con la fórmula (I) del documento EP 0319189; (ln) en donde A, B, X, X1, X v2¿, n y Z son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0332331 ; (to) en donde V, W, X, Y, Z, Z1 y n son como se definen en el documento EP 0332332; y en donde Q y X son como se definen en relación a la fórmula (I) de la Solicitud Internacional No. WO 92/18501. De manera favorable, T representa una porción de las fórmulas (la), (le), (le), (If), (li), (Ik) o (lo) definidas anteriormente. En particular T representa una porción que se selecciona de la lista que consiste de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) y ): (a), (b) (c) ( ) De preferencia, T representa una porción de la fórmula (la) definida anteriormente. De preferencia T1 representa S. De preferencia J representa O. De esta manera, en un aspecto preferido, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) tal y como se define en el documento EP 0306228: por consiguiente, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IA): R< (IA) o una forma tautómera del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A1 representa un grupo heterociclílo aromático substituido o no substituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en donde la porción arilo puede estar substituida o no substituida, o un grupo arilo substituido o no substituido; A2 representa un anillo de benceno que tiene en total hasta 5 substituyentes; y n representa un entero en el intervalo de 2 a 6; cuyo procedimiento consta de tratar un compuesto de la fórmula (IIB): (?IB) o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en donde A1, A2, R1 y n son como se definen en relación a la fórmula (IA) con un agente reductor de hidruro complejo o una fuente de un agente reductor de hidruro complejo, tal como un agente reductor de borohidruro o una fuente de agente reductor de borohidruro; y después de eso, como se requiera, preparar una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (IA) o una forma tautómera del mismo. En un aspecto preferido, el compuesto de la fórmula (III) es un compuesto de la fórmula (I HA): (I?A) en donde A1, A2, R1 y n son como se definen en relación a la fórmula (IA) en la presente. A menos de que se mencione lo contrario en la presente, los valores apropiados, aptos, favorecidos y preferidos para cada variable en la porciones mencionadas de las fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (In), (lo), o (Ip) son como se definen en las Solicitudes de Patente Internacional y Europea o de Estados Unidos mencionadas anteriormente respecto a cada una de dichas fórmulas. En particular, los valores apropiados, aptos, favorecidos y preferidos de las variables A1, A2, R1 y n en las fórmulas (IA), (IIB) y (IIIA) son como se definen en relación a la fórmula (I) del documento EP 0306228. Un valor más preferido de A1 en las fórmulas (IA), (IIB) y (IIIA) es un grupo 2-piridilo.

Un valor más preferido de A2 en las fórmulas (IA), (IIB) y (IIIA) es una porción de la fórmula: Un valor más preferido para R1 en las fórmulas (IA), (IIB) y (IIIA) es un grupo metilo. Un valor más preferido de n en las fórmulas (IA), (IIB) y (IIIA) es 2. Más favorablemente, T representa una porción de la fórmula (a), (c) o (d) definidas anteriormente. Un valor preferido de T es una porción de la fórmula (a) definida anteriormente. Un valor más preferido de la fórmula (IA) es 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona, o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo o un solvato del mismo. Un valor más preferido de la fórmula (I IB) es 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxijbencil}-2,4-tiazolidindiona o una forma tautómera del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo. Cuando la reacción consta de un compuesto de la fórmula (IIIB) como substrato se prefiere que la reacción se lleve a cabo a una temperatura elevada, de preferencia por encima de 50°C, por ejemplo 65°C.

Un ejemplo preferido de un compuesto de la fórmula (IIIB) es 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amíno)etoxi]bencil}-5-{1-[2,4-dioxotiazolidin-5-il]1-[4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)fenil]metil}-2,4-tiazolidindiona. Las sales preferidas son sales farmacéuticamente aceptables. Los solvatos apropiados son solvatos farmacéuticamente aceptables. A menos que de que se mencione lo contrario en la presente, las sales apropiadas, aptas, favorecidas y farmacéuticamente preferidas y aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables y las formas tautómeras de cada uno de los compuestos en las porciones antes mencionadas de las fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (lg),(lh), (li), )lj), (Ik), (II), (Im), (In), (lo), o (Ip) son como se definen en las Solicitudes Europea o Internacional o en las Patentes de Estados Unidos mencionadas anteriormente respecto a cada una de dichas fórmulas. En particular se debe mencionar que las sales apropiadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metal, tales como por ejemplo sal de aluminio, sales de metal alcalino tales como de sodio o potasio, sales de metal alcalino terreo tales como calcio o magnesio y sales de amonio o amonio substituido, por ejemplo aquellas con alquilaminas inferiores tales como trietilamina, hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis(2- hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina, cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o con procaina, deibencilpiperidina, N-bencil-b-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N- metilglucamina o bases del tipo piridina tales como piridina, colidina o quinolina. Además deben mencionarse aquellas sales farmacéuticamente aceptables provistas por ácidos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos minerales por ejemplo, para compuestos de la fórmula (I) en donde T representa una porción de sales apropiadas de la fórmula (la) son aquellas descritas en el documento WO 94/05659 incluyendo sales provistas por ácidos minerales, tales como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como metansulfónico, tartárico y maléico, especialmente ácido tartárico y maléico. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo mediante la utilización del método apropiado descrito en las Solicitudes Europea e Internacional o en las Patentes E.U.A. antes mencionadas. Los contenidos de las Solicitudes Europea e Internacional y de las Patentes de Estados Unidos se incorporan en la presente para referencia. En particular los compuestos de la fórmula (IIB) se pueden preparar de conformidad con los métodos descritos en el documento EP 0306228. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en ninguna manera.

EJEMPLO 1 Preparación de 5-(4-f2-(N-metil-N-f2-piridil)amino)etoxpbencil)-2,4- tiazolidindiona (IA mediante reducción de 5-f4-r2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi1benciliden)-2,4-tiazolidindiona (IIB . (a) Utilizando tri-sec-butil borohidruro de litio Se agregó una solución 1M de tri-sec-butil borohidruro de litio en tetrahidrofurano (220 mi, 022 moles) a una suspensión de I IB (35.5 g, 0.1 moles) en tetrahidrofurano (310 mi) a 25°C en un período de 30 minutos. La mezcla resultante se calentó y se mantuvo a temperatura de reflujo por 2A horas, y después se enfrió a 5°C. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (10% p/v, 100 mi, 0.25 moles), seguida por solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 27% (50 mi, 0.4 moles). La solución resultante se agitó a 25°C por 3 horas, se diluyó con agua (100 mi), y después se concentró mediante destilación a vacío hasta un volumen residual de 300 mi. Se agregó ácido clorhídrico (2.5 M, aprox. 200 mi) a la mezcla agitada rápidamente a 20-25°C y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C en vacío, para rendir (IA) (34.4 g). El producto crudo se recristalizó a partir de IMS al 99% (20 mi por cada gramo de (IA) crudo) dando un rendimiento total de 79%. (b) Utilizando borohidruro de litio Se agregó una solución de borohidruro de litio (67.5 g, 3.1 mol) en tetrahidrofurano (1.54 I) mediante cánula a una suspensión agitada de (I IB) (500 g, 1.4 mol) en tetrahidrofurano (950 mi) y piridina (1.13 I) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en un período de 1.5 horas. La mezcla se calentó a reflujo, se agitó por 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción agitada se extinguió en ácido clorhídrico (670 mi) y agua (4.4 I) a 8°C en un período de 0.67 horas utilizando tetrahidrofurano (250 mi) para lavar el material residual. La mezcla extinguida se agitó a 26°C por 0.25 horas, se calentó a reflujo y se agitó por 0.75 horas. La mezcla caliente se dejó reposar por 0.17 horas, se filtró a través de celita, se extrajo el agua al residuo hasta sequedad y se lavó con agua (500 mi). Los lavados acuosos se agregaron al material filtrado y se agitaron a temperatura ambiente por 14 horas. El producto precipitado se colectó mediante filtración al vacío, se le extrajo el agua hasta sequedad, se lavó con agua (2.8 I) y se extrajo el agua hasta que se secó. El sólido húmedo se lavó con alcohol metílico industrial (2x500 mi), y se secó a 45°C por 72 horas para rendir (IA) (386.5 g, 77%). (c) Utilizando borohidruro de sodio v cloruro de litio, (preparación in situ de borohidruro de litio) Una solución de borohidruro de sodio (0.24 g, 6.34 mmol) en piridina (5 mi) se agitó a 25°C bajo nitrógeno por 0.25 horas después se calentó a 65°C a reflujo. Una solución de cloruro de litio (0.40 g, 9.44 mmol) en piridina (5 mi) se agregó gota a gota mediante cánula a la mezcla agitada a 65°C que había sido mantenida a esa temperatura por 2 horas, se diluyó con tetrahidrofurano (20 mi) y se calentó a reflujo por otras 0.5 horas adicionales. La mezcla se enfrió a 30°C, se agregó (I IB) (1.0 g, 2.82 mmoles) en porciones y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas. Se agregó después una solución de ácido clorhídrico (1 mi) y agua (10 mi) gota a gota a la mezcla de reacción a 5°C. La mezcla se concentró al vacío, se agregaron piridina (4 mi) y agua (6 mi) y la mezcla se agitó a 5°C ajustándose el pH a 6 utilizando ácido clorhídrico. Se agregó agua (10 mi) y la mezcla se agitó por 15 horas. La suspensión se filtró, el residuo se lavó con agua (10 mi), se le extrajo el agua y se secó a 50°C por 24 horas para rendir (IA), (0.88 g, 88%).

EJEMPLO 2 Preparación de 5- 4-r2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi1bencil>-2,4- tiazolidindiona IA) mediante reducción de 5-f4-r2-(N-metil-N-(2- piridi0amino)etoxilbenciliden}-2.4-tiazolidindiona (IIB), utilizando hidruro de litio y aluminio A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1.13 g, 1 equivalente molar) en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C se le agregó (IIB) (10 g, 1 equivalente molar) en porciones en un período de 15 minutos. La temperatura se mantuvo por debajo de 5°C durante la adición. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, y después a 10°C hasta que se consideró que la reacción habían terminado por CLAR (1.75 horas). La solución rindió 69% de (IA).

EJEMPLO 3 Preparación de 5-{4-f2-( N-metil-N-(2-piridil)amino)etox¡lbencil}-5-H 42.4-d¡oxotiazolidin-5-¡n-1-r4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)feninmetilV2.4- tiazolidindiona (HIA) a partir de 5 4-r2-(N-metil-N-(2- piridil)am¡no)etoxi1benciliden}-2,4-tiazolidindiona (IIB) A una solución del compuesto (I IB) (3.56 g) en tetrahidrofurano (THF, 120 mi) entre -5 y 0°C se agregó una solución 1 M de tri-sec-butilborohidruro de litio (L-selectride) en THF (22 mi). La mezcla resultante se agitó por 40 minutos, y después se enfrió a -10°C para detener la reacción. Cuidadosamente se agregó solución de hidróxido de sodio (10% p/p, 40 mi), seguido por peróxido de hidrógeno acuoso (27% p/p, 10 mi) para asegurar la destrucción del reactivo de borohidruro. El THF se retiró al vacío, y la mezcla acuosa se neutralizó a pH 7 utilizando ácido clorhídrico 2M. El sólido resultante se filtró y se desechó, y el material filtrado se enfrió a 4°C. Después de reposar toda la noche se obtuvo una segunda cosecha de sólido y éste se purifico dos veces mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea utilizando diclorometano/metanol como eluyente. El compuesto (II IC) se aisló como cristales blancos (109 mg, 3% rendimiento aislado).

EJEMPLO 4 Preparación de 5-1442 -(5-etil-2-piridil)etoxi1bencil)-2.4-tiazolidin-2.4-diona (ID) mediante reducción de 544-r2-(5-etil-2-piridihetoxi1benciliden)-2.4- tiazolidin-2,4-diona (IIP) Se agregó una solución 2.0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (31 mi, 62.0 mmol) gota a gota a una suspensión agitada de 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]benciliden}-2,4-tiazol¡din-2,4-diona (10.0 g, 28.22 mmol) en tetrahidrofurano (19 mi) y piridina (23 mi) a 30°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 4 horas (la reacción se monitoreo con CLAR) y después se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a gota a una solución eficientemente agitada de ácido clorhídrico concentrado (13.5 mi) en agua (88.7 mi) entre 10°C y 20°C. La suspensión resultante de color naranja se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo por 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó por 30 minutos y el producto se colectó mediante filtración y se lavó con agua (20 mi x 3). El producto crudo se calentó a reflujo en ácido acético (50 mi) y se agregó carbón (1.5 g) a la solución resultante, la cual se diluyó después con etanol (50 mi), se filtró a través de celita, y el lecho de celita se lavó a conciencia con etanol caliente (50 mi). El material filtrado y los lavados se combinaron y se dejaron enfriar a 5°C lo que resultó en la cristalización de un sólido blanco el cual se separó mediante filtración para dar el compuesto (ID) 5.29 g, 53%). Una segunda cosecha de material se obtuvo mediante concentración parcial de la solución madre (0.81 g, 8.1 %).

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula

(I):

(I) o una forma tautómera del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: J representa O ó S; T representa un grupo arilo substituido o no substituido y T1 es O ó S; caracterizado porque el procedimiento consta, de reducción compuesto de la fórmula (II):

(H) o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo o un solvato del mismo, en donde T y T1 son como se definen en la relación a la fórmula (I), con un agente reductor de hidruro complejo o una fuente de un agente reductor de hidruro complejo; y después de eso, tal y como se requiere, preparar una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) o una forma tautómera del mismo. 2.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente reductor de hidruro complejo es un agente reductor de borohidruro o un agente reductor de hidruro de aluminio. 3.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente reductor de borohidruro es diborano o un borohidruro de metal. 4.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el borohidruro de metal es un borohidruro de metal alcalino.

5.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado además porque el borohidruro de metal es borohidruro de litio, sodio o potasio.

6.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado además porque el borohidruro de metal es un borohidruro no substituido o un borohidruro en el cual el boro esta substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados de alquilo y fenilo.

7.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado además porque el borohidruro de metal se selecciona de la lista que consiste de: tri-sec-butil borohidruro de litio, tri- sec-butil borohidruro de potasio, tri-sec-butil borohidruro de sodio, trifenil borohidruro de potasio, trietil borohidruro de litio, borohidruro de litio y borohidruro de sodio.

8.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente reductor de hidruro complejo es un borohidruro no substituido y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

9.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la base es piridina, una piridina substituida, quinolina, una quinolina substituida, una amina secundaria o terciaria o una fosfina.

10.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8 6 9, caracterizado además porque la base se utiliza como un solvente o cosolvente para la reacción.

11.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 , caracterizado además porque la base es piridina.

12.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente reductor de hídruro de aluminio es hidruro de litio y aluminio.

13.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque T representa una porción seleccionada de la lista que consiste de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) y 0): ), ib) (O (d) (e) (0 (g) (h), ?.

14.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque T1 representa S y J representa O. 15.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un compuesto de la fórmula (IA):

(IA) o una forma tautómera del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A1 representa un grupo heterociclilo aromático substituido o no substituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en donde la porción arilo puede estar substituida o no substituida, o un grupo arilo substituido o no substituido; A2 representa un anillo de benceno que tiene en total hasta 5 substituyentes; y n representa un entero en el intervalo de 2 a 6; en el que dicho procedimiento consta de, tratar un compuesto de la fórmula (IIB) R?

(IB) o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo o un solvato del mismo, en donde A1 A2, R1 y n son como se definen en relación a la fórmula (IA) con un agente reductor de hidruro complejo o una fuente de un agente reductor de hidruro complejo; y después de eso, tal y como se requiera, preparar una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (IA) o una forma tautómera del mismo. 16.- Un procedimiento de conformidad la reivindicación 15, caracterizado además porque (IA) es 5-{4-[-2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona, o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo, o un solvato del mismo y (IIB) es 5-{4-[-2-(N-metil-N-(2-pir¡dil)amino)etoxi]benciliden}-2,4-tiazolidindiona o una forma tautómera del mismo o una sal del mismo o un solvato del mismo. 17.- Un compuesto de la fórmula (III):

OH) o una forma tautómera del mismo, o sal del mismo, o un solvato del mismo, en donde J y T son como se define en relación a la fórmula (I) en la reivindicación 1.

18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, que s 5-{4-[-2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-5{1-[2,4-dioxotiazolidin-5-il]-1-[4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)fenil]metil}-2,4-tiazolidindiona.

19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, para ser utilizado como un intermediario.

20.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1 en el que el procedimiento consta de: a) reducir un compuesto de la fórmula (II), tal y como se define en la reivindicación 2, con un agente reductor de hidruro de metal a temperatura baja, separando opcionalmente el compuesto de la fórmula (III); y/o b) calentar un compuesto de la fórmula (III) para proveer el compuesto de la fórmula (I); y después de eso tal y como se requiera prepara una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I).