MXPA99007598A

MXPA99007598A - Derivados de pirrolo[1,2-a]pirazina como ligandos del 5ht1a

Info

Publication number: MXPA99007598A
Application number: MXPA/A/1999/007598A
Authority: MX
Inventors: Allen Sanner Mark
Original assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-08-17
Filing date: 1999-08-17
Publication date: 2000-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a:Esta invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I, en la que R1, R2, R3, X, m y n son lo definido en la memoria descriptiva y sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de trastornos del sistema de la serotonina.

Description

DERIVADOS DE PIRROL?n.2-a1PIRAZINA COMO LIGANDOS DEL 5HT?& ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de derivados octahidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]pirazina 2,7-substituidos farmacológicamente activos y sus sales de adición de ácido. Los compuestos de esta invención son ligandos para los subtipos del receptor de la serotonina, especialmente el receptor 5HTIA y por lo tanto son útiles en el tratamiento de los trastornos que se pueden tratar mediante 0 la alteración (es decir, aumentando o disminuyendo) de la neurotransmisión mediada por serotonina. Los derivados octahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]pirazina 2,7-substituidos de fórmula I farmacológicamente activos, como se define posteriormente, son * también ligandos para los subtipos del receptor de ia dopamina, especialmente ^ el receptor D4 de la dopamina. Estos son útiles para el tratamiento de trastornos que se pueden tratar mediante la alteración (es decir, aumentando o disminuyendo) de la neurotransmisión mediada por dopamina. La actividad de unión el receptor de la dopamina de dichos compuestos se cita en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/23482, que designa a los Estados Unidos y que se publicó el 3 de Julio de 1997. Esta solicitud (documento WO 97/23482) se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La serotonina juega un papel en varios trastornos psiquiátricos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, depresión, náuseas y vómitos, trastornos de la alimentación y migraña. (Véase Rasmussen y otros. Capítulo 1. Recent Progress in Serotonin (5HT)IA Receptor Modulators" en Annual Reports in Medicinal Chemistry, Sección I, 30, págs. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.; Antigás y otros. Trends Neurosci., 19(9), 1996, págs. 378-383 y Wo y otros., Drug Development Research, 40, 1997, págs. 17-34). La serotonina juega también un papel en los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. (Véase Sharma y otros Psychiatric Annals, 26 (2), Febrero de 1996, págs. 88- 92).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la alteración (es decir, aumentando o * disminuyendo) de la neurotransmisión mediada por serotonina en un mamífero, , incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I en la que Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 es H o alquilo (C?-C6): R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R4 es H o alquilo (C-i-Cß); R5 es H o alquilo (C?-C6); en la que cada grupo de R? y R3 puede estar independientemente y opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados entre los grupos que consisten en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, alcoxi (C?-C6), -NR^s, -NR4COR5, -CONR^, fenilo, -COR4, -COOR , alquilo (C C6), alquilo (C Ce) substituido con uno a seis halógenos, cicloalquilo (C3-C6) y trifluorometoxi; X es O, S, SO, SO2, NR4) C=O, CH(OH), CHR4, m es 0, 1 o 2, y n es 0, 1 o 2; una sal farmacéuticamenta aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno. En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R-i es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo o quinolilo y en el que R1 y R3 pueden estar independientemente substituidos con hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, -NR4R5, alcoxi (C?-C6), -COOR4, -CONR4R5, -alquilo (C?-C6), alquilo (CrC6) substituido con uno a seis halógenos, cicloalquilo (C3-C6)y trifluorometoxi; R2 es H o CH3; X es O, C=O, CHOH, -C(=O)O- o CH2, m es 0 o 1 , y n es 0 o 1. En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se empela es uno en el que R1 es fenilo o fenilo substituido; R3 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo substituido o no substituido, y X es O, -C(=O)O- o CH2. En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R2 es H; X es O; m es 0 y n es 1.

En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que Ri es fluorofenilo, cianofenilo o (trifluorometil)fenilo; R3 es cloropiridinilo. En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que Ri es fluorofenilo, cianofenilo o (trifluorometil)fenilo; R3 es fluoropirimidinilo. En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R3 es 5-cloro-2-piridinilo. En otro aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores de tratamiento, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R3 es 5-fluoro-2-pirimidinilo. Los ejemplos de los procedimientos preferidos de esta invención son aquellos que emplean uno de los siguientes compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (7S, 8aS)-7-(4-fluorofenox¡)metil-2-(5-cloropirid¡n-2-il)-1 , 2,3,4,6,7,8-8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(3-cianofenox¡)met¡l-2-(5-cloropiridin-2-¡l)-1 , 2,3,4,6,7,8- 8a-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(4-fluorofenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8-8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(3-(trifluoromet¡l)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ^.S^.T .d-da-octahidro-pirrolofl ,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(3-c¡anofenox¡)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8-8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(4-cianofenox¡)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-¡l)- 1 ,2,3,4,6,7,8-8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina. El término "para el tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al retraso o la reversión del progreso, o el alivio o prevención del trastorno o afección al cual se aplica el término "tratamiento", o uno o más síntomas de " dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se utiliza en la , presente, se refiere al acto de tratar un trastorno o afección, siendo el término "para el tratamiento" lo definido anteriormente. El químico experto reconocerá que determinadas combinaciones de los substituyentes incluidos dentro del alcance de la fórmula I pueden ser químicamente inestables, evitándose estas combinaciones, o de forma alternativa, protegiendo los grupos sensibles con grupos protectores bien conocidos. El término "alquilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen radicales de cadena lineal, ramificada o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere a los radicales que tienen la fórmula O-alquilo, en la que "alquilo" es lo definido anteriormente. Los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros quirales y por consiguiente existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. La fórmula I como se ha definido anteriormente incluye, y esta invención se refiere, al uso de todos los isómeros ópticos y otros estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos. Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que se puede tratar mediante la alteración (es decir, aumentando o disminuyendo) de la neurotransmisión mediada por serotonina en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la migraña, cefalea o cefalea por acúmulos en un mamífero, que incluye un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre depresión (por ejemplo, distimia, trastorno de depresión principal, depresión pediátrica, depresión recurrente, episodio aislado de depresión, depresión postparto, depresión en pacientes de Parkinson, pacientes con cáncer y pacientes de post-infarto de miocardio y depresión sintomática subsindrómica), trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post- traumático, trastorno de la personalidad huidiza, personalidad límite y fobias en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el " tratamiento de trastornos cognoscitivos, de la memoria o del aprendizaje, tal , como el trastorno de la memoria relacionado con la edad o enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad como déficit de atención (ADHD) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz par el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación (por ejemplo, bulimia o anorexia nerviosa) o una dependencia química o adicción (por ejemplo, una dependencia o adición al alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbitol o a una benzodiazepina) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la ansiedad o depresión asociada con la demencia senil o enfermedad de Alzheimer en un mamífero, incluyendo un humano, que M comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del infarto cerebral, como el producido por un accidente cerebrovascular, isquemia o lesión traumática de la cabeza en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno sexual, tal como las parafilias, la eyaculación precoz o la disfunción sexual en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del vértigo en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la úlcera péptica en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en el que el compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) (por ejemplo, sertralina, fluoxetina, fenfluramina o fluvoxamina). El término "administrado en combinación con", como se usa en la presente, significa que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de una composición farmacéutica que también contiene un SRI, o que dicho compuesto o sal se administra en una composición farmacéutica distinta de la que administra el SRI, pero como parte de un régimen de dosificación que exige la administración de ambos agentes activos para el tratamiento de una trastorno o afección particular. Esta invención también se refiere al procedimiento anterior para el tratamiento del infarto cerebral, como el causado por un accidente cerebrovascular, la isquemia o la lesión de cabeza traumática, en el que el compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un antagonista del recpetor de la serotonina 2 (5-HT2) (por ejemplo, cetanserina, pelanserina, pipamperona, espiperona, pirenperina o ritanserina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros antagonistas del receptor 5HT2 que se pueden usar en los procedimientos de esta invención se citan en la patente de estadounidense 5.364.857, la cual se presentó el 15 de noviembre de 1994. Esta patente se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Se pueden usar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, como se ha citado anteriormente, en varios procedimientos de esta invención. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de fórmula I son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. El término "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente, incluye desde uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles. El término "trastornos del sistema de la serotonina", como se cita en la presente, se refiere a los trastornos de los cuales se puede efectuar o facilitar el tratamiento mediante la alteración (es decir, aumentando o disminuyendo) de la neurotransmisión mediada por serotonina. La fórmula I anterior incluye los compuestos idénticos a los representados, excepto por el hecho de que uno o más átomos (por ejemplo, átomos de hidrógeno, carbono o flúor) están sustituidos por los isótopos radiactivos de los mismos. Dichos compuestos marcados radiactivamente son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico, por ejemplo, para estudios metabólicos, estudios farmacocinéticos y ensayos de unión.

Esta invención también se refiere a un procedimiento, tal como la tomografía de emisión de positrones (PET) para la obtención de imágenes de un mamífero, incluyendo un humano, al cual se le ha administrado un compuesto de fórmula I marcado radiactivamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula l que se utilizan en la presente invención, siendo ligandos para los subtipos del receptor de la serotonina, especialmente el recpetor 5HT?A que se encuentran dentro del organismo se usan por consiguiente en el tratamiento de los trastornos del sistema de la serotonina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (denominados en los sucesivo colectivamente como "los compuestos terapéuticos utilizados en los procedimientos de esta invención") se pueden preparar como se ha descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/23482, designada por los Estados Unidos y que se publicó el 3 de julio de 1997. Esta solicitud (documento WO 97/23482) se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula I en los cuales uno o más átomos radiactivos se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en ios que el átomo radiactivo es tritio, se pueden preparar por reacción de un haluro de arilo Ar-X, en el que el halógeno es cloro, bromo o yodo, con 3H2 gaseoso y un catalizador de metal noble, tal como paladio suspendido sobre carbono, en un disolvente apropiado, tal como un alcohol inferior, preferentemente metanol o etanol. Los compuestos de fórmula I en la que el átomo radiactivo es 18F se pueden preparar por reacción de un trialquil estannano de arilo Ar-SnR3, en el que R es alquilo inferior, preferentemente metilo o n-butilo, con flúor (F2) enriquecido con 18F, OF2 o CF2OOF en un disolvente inerte apropiado (véase M, Namavari, y otros, J. Fluorine Chem. , 1995, 74, 113). Los compuestos de fórmula I en la que el átomo radiactivo es 11C o 14C se pueden preparar por reacción de un haluro de arilo Ar-X en el que X es preferentemente bromo o yodo, o un trifluorometano sulfonato de arilo (Ar-OSO2CF3) con cianuro [11C] de potasio o cianuro [14C] de potasio y un catalizador de metal noble, preferentemente tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o, en un disolvente inerte para la reacción, tal como agua o tetrahidrofurano y preferentemente una mezcla de agua y tetrahidrofurano. (Véase Y. Anderson, B. Langstrom, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 1395). La utilidad de los agentes radiactivos con afinidad por los receptores 5HT?A para la visualización de órganos del organismo, directa o indirectamente, ha sido documentada en la bibliografía. Por ejemplo, C.Y. Shiue y otros, Synapse, 1997, 25, 147 y S. Houle y otros Can. Nucí. Med. Commun, 1997, 18, 1130 describe el uso de ligandos del receptor 5HT-?A para formar imágenes de los receptores 5HT-IA en el cerebro humano utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET). Las anteriores referencias se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos terapéuticos utilizados en los procedimientos de esta invención se pueden administrar por vía oral, bucal, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), por vía parenteral o tópica. Se prefiere la administración oral. En general, se considera más deseable administrar estos compuestos en unas dosificaciones que oscilan entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg por día, aunque pueden existir variaciones dependiendo del peso y trastorno de la persona a ser tratada y la vía particular de administración elegida. En algunos casos, unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear incluso dosificaciones más altas sin producir ningún efecto secundario, siempre que dichas dosis más elevadas se dividan primeramente en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo de todo el día. Cuando se usa una composición farmacéutica oral, parenteral o bucal, como un SRI, la dosis diaria del compuesto de la fórmula I o la sal farmacéutica aceptable del mismo estará dentro del mismo intervalo general que el especificado anteriormente para la administración de dicho compuesto o sal como un agente activo único. La dosis diaria del SRI en una composición de este tipo estará generalmente en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 400 mg.

Cuando se usa una composición farmacéutica oral, parenteral o bucal, como un antagonista del 5HT2, la dosis diaria del compuestos de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo estará dentro del mismo intervalo general que el especificado anteriormente para la administración de dicho compuesto o sal como un agente activo único. La dosis diaria del antagonista 5HT2 en una composición de este tipo estará generalmente en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 10 parte en peso en relación a 1.0 partes en peso del compuesto de fórmula I. Los compuestos terapéuticos utilizados en los procedimientos de esta invención se pueden administrar solas o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las dos vías previamente indicadas, pudiéndose llevar a cabo dicha administración en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los compuestos terapéuticos utilizados en los procedimientos de esta invención se pueden administrar en una amplia , variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, por ejemplo. Además, las composiciones orales se pueden endulzar y/o aromatizar apropiadamente.

Para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear junto con diversos disgregantes, tales como almidón (y preferentemente, almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son con frecuencia muy útiles con el fin de fabricar comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando lo que se desean son suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores, así como junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un compuesto terapéutico utilizado en los procedimientos de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deberían tamponarse convenientemente en caso necesario, haciendo en primer lugar isotónico el diluyente líquido. Estas disoluciones acuosas son apropiadas para inyecciones intravenosas. Las disoluciones oleaginosas son apropiadas para las inyecciones intra-articulares, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticamente estándar bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos terapéuticos utilizados en los procedimientos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan trastornos inflamatorios de la piel y esto se puede hacer preferentemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la capacidad de unión al 5HTIA se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Los ensayos de unión que utilizan membranas derivadas de células HeLa que expresan el receptor 5HTIA humano o de membranas derivadas del tejido cerebral de rata, se pueden realizar de acuerdo con los procedimientos convencionales. Por ejemplo, las células HeLa que expresan el receptor 5HT?A humano pueden crecer en cultivo hasta la confluencia y después recogerlas substituyendo los medios con solución salina tamponada con fosfato que contiene EDTA 5 mM y centrifugando a 1000 x g durante 10 min a 4°C. El sedimento se homogeneiza en un tampón Tris 50 mM que contiene CaCI2 4mM y que tiene un pH de 7.7 utilizando un politrón Brinkman ajusfando a 6 durante 20 segundos y centrifugando a 48.000 x g durante 10 minutos a 4°C. Las membranas se conservan congeladas a -78°C hasta el momento del ensayo. El día del experimento, las membranas se resuspenden en un tampón Tris 50 mM (pH 7.7) que contiene CaCI2 4 mM y pargilina 10 µM hasta una concentración final del tejido de 2.5 mg/ml y se añaden a tubos de ensayo que contienen un tampón de incubación, diversas concentraciones del fármaco de ensayo y [3H]-8-OH-DPAT. La unión no específica se define en presencia de una concentración saturante de 5HT. Los tubos de ensayo se incuban durante 30 minutos a 37°C hasta el equilibrio y las incubaciones se terminan por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B utilizando un recogedor de células Brandel. Las membranas se lavan tres veces con alícuotas de 4 mi de un tampón enfriado en hielo (sin CaCI2 o pargilina). El ligando unido a la membrana se determina por contaje de centelleo líquido de los filtros en un cóctel de centelleo Ready-Safe. La constante de disociación (Kd) para el ligando radiactivo, previamente determinado por análisis de saturación, se usa para calcular las K¡ aparentes mediante la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng and Prusoff, 1973). Las concentraciones Cl50 (concentración del compuesto requerida para desplazar la unión específica en un 50%) se pueden calcular por análisis de regresión lineal de las curvas de concentración-respuesta a partir de estudios de unión competitiva. Los compuestos preferidos de esta invención se unen al receptor 5HT?A humano, con una Ki menor de 1.0 micromolar. Las actividades agonista y antagonista de los compuestos terapéuticos utilizados en ios procedimientos de esta invención en los receptores 5-HT-IA se pueden determinar utilizando una concentración saturante única de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas macho Hartley y los receptores 5-HT-IA se extraen del hipocampo, mientras que los receptores se obtienen seccionando a 350 mM en un cortador de tejido McllWain y diseccionando la substancia negra de los cortes apropiados. Los tejidos individuales se homogeneizan en un tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7.5) utilizando un homogeneizador de vidrio Teflón® de mano y centrifugando a 35,000 x g durante 10 min a 4°C. Los sedimentos se resuspenden en un tampón HEPES 100 mM que contienen EGTA 1 mM (pH 7.5) hasta una concentración final de 20 µg de proteína por tubo. Se añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción en cada tubo contenía MgCI2 2.0 mM, ATP 0.5 mM, cAMP 1.0 mM, IBMX 0.5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0.31 mg/ml de creatina fosfoquinasa, 100 µM de GTP y 0.5-1 microcurios de [32P]-ATP (30 Ci/mmol:NEG-003-New England Nuclear). La incubación se inicia con la adición de tejido a tubos de microcentrífuga siliconizados (por triplicado) a 30°C durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 µl de tejido, 10 µl de fármaco o tampón (concentración final 10x), 10 µl de agonista 32 nM o tampón (con una concentración 10x final), 20 µl forskolina (concentración final 3 µM) y 40 µl de la mezcla de reacción precedente. La incubación termina con la adición de 100 mi de SDS 2%, cAMP 1.3 mM, solución ATP 45 mM que contiene 40,000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) para controlar la recuperación del cAMP procedente de las columnas. La separación del [32P]-ATP y [32P]-cAMP se realiza utilizando el procedimiento de Salomón y otros, Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por contaje de centelleo líquido. La inhibición máxima se define por 10 µg de (R)-8- OH-DPAT para los receptores 5-HT-?A. El porcentaje de inhibición ejercido por los compuestos de ensayo se calcula a continuación en relación al efecto inhibitorio del (R)-d-OH-D PAT para los receptores 5-HT?A. La reversión de la inhibición inducida por el agonista de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por forskolina se calcula en relación al efecto del agonista 32 nM. Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con el propósito de ¡lustrar, no limitando la invención, la cual viene definida por las reivindicaciones.

EJEMPLO 1 (7RS,8aSR)-7-(4-fluorofenoxl)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-¡l)-1,2,3?6,7,8,8a- octahidro-pirroloH,2-a1piraz¡na Una disolución de 2.00 g (5.9 mmol) de (7RS, 8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1 , 2,3,4,6,7,8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina (preparación 2) y 4.1 mi (20.6 mmol) de formiato de amonio acuoso 5M en 50 mi de metanol se trató con una suspensión acuosa de 0.200 g de Pd/C 10%. La reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío dando un residuo oleaginoso. La (7RS, 8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina en bruto se combinó con 1.2 g (9.1 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A. y otros, Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602), 2.0 g (9.1 mmol) de carbonato sódico en 100 mi de agua y la mezcla se sometió a reflujo suavemente durante 16 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 90:10 dando 0.744 g (27%) del compuesto del título. Pf (-HCI) 120- 122°C. RMN de 13C (base, CDCI3): d 31.4, 35.3, 43.8, 49.0, 51.5, 57.6, 61.5, 71.4, 115.39, 115.50, 115.62, 115.92, 144.96, 145.24, 149.9, 153.2, 155.1 , 155.7, 158.8. Anal. cale, para C18H20F2N4O: C, 62.41 ; H, 5.82; N, 16.18. Hallado: C, 62.05; H, 5.99; N, 16.33.

EJEMPLO 2 (7SR,8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluorop¡rimid¡n-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a- octahidro-pirrolof1,2-a1pirazina Una disolución de 0.870 g (2.6 mmol) de (7RS,8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina (preparación 2) y 1.8 mi (8.9 mmol) de formiato de amonio acuoso 5M en 50 mi de metanol se trató con una suspensión acuosa de 0.100 g de Pd al 10%/C. La reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío dando un residuo oleaginoso. La (7SR,8aSR)-7-(4-fluorofenox¡)metil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina en bruto se combinó con 0.373 g (2.8 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A. y otros, Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602), 0.650 g (6.1 mmol) de carbonato sódico en 50 mi de agua y la mezcla se sometió a reflujo suavemente durante 16 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de eti!o:hexano 85:15 dando 0.444 g (50%) del compuesto del título. Pf (?CI) 211- 213°C. RMN de 13C (base, CDCI3): d 31.7, 35.2, 43.8, 49.1 , 51.4, 56.6, 62.3, 72.5, 115.45, 115.56, 115.89, 144.95, 145.24, 149.9, 153.2, 155.1 , 155.6, 158.79, 158.90. Anal. cale, para C?8H20F2N4O: C, 62.41 ; H, 5.82; N, 16.18.

Hallado: C, 62.15; H, 5.99; N, 16.38.

EJEMPLO 3 (7RS,8aSR)-7-(4-fluorofenoxí)metil-2- 5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolori ,2-alpirazina Una disolución de 0.745 g (2.80 mmol) de (7RS,8aSR)-7-h¡droximet¡l-2-(5-fluorop¡rimidin-2-il)-7-met¡l-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina (preparación 5) y 0.43 mi (3.08 mmol) de trietilamina en 30 mi de cloruro de metileno seco se enfrió hasta 0°C y se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.228 mmol, 2.94 mmol) en 15 mi de cloruro de metileno seco. Después de 1 hora, la disolución se lavó con agua (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0.915 mg (95%) de mesilato como un sólido amarillo pálido. Una disolución de 0.23 g (2.0 mmol) de 4-fluorofenol en 10 mi de DMF seco se trató con 0.096 g (2.4 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleaginosa al 60%) y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 1 hora. Se añadió una disolución de 0.25 g (0.73 mmol) de mesilato en 10 mi de DMF seca y la disolución se calentó a 100°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (2x). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:éter dietílico 2:1 dio 0.15 g (58%) del compuesto del título. Pf (-HCI) 158- 160°C. RMN de 13C (base, CDCI3): d 26.4, 39.9, 40.6, 43.8, 49.1 , 51.6, 62.8, 64.5, 76.0, 115.3, 115.5, 115.6, 115.9, 145.0, 145.2, 149.9, 153.2, 155.4, 155.7, 158.8, 158.9. HRMS cale, para C19H23F2N40 (MH+): 361.1840; hallado: 361.1861.

EJEMPLO 4 (7RS.8aSR)-7-fenoximetN-2-(5-fluoropirimidin-2-M)-7-metil-1 ,2,3.4,6.7,8,8a- octahidro-pirrolof1,2-alpirazina Una disolución de 0.745 g (2.80 mmol) de (7RS, 8aSR)-7-hidrox¡met¡l-2-(5-fluoropirimidin-2-¡l)-7-metil-1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 , 2-a]-pirazina (preparación 5) y 0.43 mi (3.08 mmol) de trietilamina en 30 mi de cloruro de metileno seco se enfrió hasta 0°C y se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.228 mmol, 2.94 mmol) en 15 mi de cloruro de metileno seco. Después de 1 hora, la disolución se lavó con agua (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0.915 mg (95%) de mesilato como un sólido amarillo pálido.

Una disolución de 0.19 g (2. Ó mmol) de fenol en 10 mi de DMF seca se trató con 0.096 g (2.4 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleaginosa al 60%) y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 1 hora. Se añadió una disolución de 0.25 g (0.73 mmol) de mesilato en 10 mi de DMF seca y la disolución se calentó a 100°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (2x). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:éter dietílico 2:1 dio 0.18 g (72%) del compuesto del título. Pf (?CI) 189- 191°C. RMN de 13C (base, CDCI3): d 26.4, 40.0, 40.6, 43.8, 49.1 , 51.6, 62.8, 64.5, 75.3, 114.5, 120.7, 129.4, 145.0, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 159.3. HRMS cale, para C?9H23FN4O (MH+): 343.1934; hallado: 343.1951.

EJEMPLO 5 (7RS,8aSR) -7- (4-fluorofenoxi)metil -2- (5-cloropir¡din-2-il) - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a,-octahidro-pirroloH ,2-al pirazina Una mezcla de 3.8 g (26 mmoles) de 2.5-dicloropiridina, 1.3 g (12 mmoles) de carbonato sódico, 1.3 g (5.2 mmoles) de (7RS,8aSR) - (fluorofenoxi)metil-l , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina (Preparación 2) y 20 mi de alcohol ¡soamílico se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó, el resudio se suspendió en agua y acetato de etilo y el pH se ajustó hasta 11 con carbonato sódico. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y evaporó. La purficación mediante cromatografía de presión media sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 35 mg (2%) del compuesto del título. Pf (-HCL) 202-206°C. HRMS cale, para C19H21CIFN3O (MH+): : 362, 1435, hallado 362, 1451.

EJEMPLO 6 (7S,8aS) -7- (4 - fluorofenoxi) -2- (5 - fluoropirimidín-2-in -1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirroloF1,2alpirazina Una disolución de 0.971 g (4.18 mmoles( de (7R,8aSR) -7- hidroxi -2- fenilmetil - 1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirro-lo[1 ,2a] -pirazina (Diafi.L. et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181 ) , 0.703 g (6.27 mmoles) de 4 - fluorofenol y 1.32 g (5.02 mmoles) de trifenilfosfina en 20 mi de THF seco se trató con 0.79 mi (5.02 mi) de azodicarboxilato de dietilo y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadió HCL (g) en exceso en éter dietílico y el precipitado se recogió en un embudo Bücher, lavando con acetato de etilo. El residuo gosmoso se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y hidróxido amónico acuoso, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2x), la fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó, La purificación mediante MPLC sobre del gel de sílice con acetato de etilo:metanol 95:5 dió 1.3 g (95%) de (7S,8aS) -7- (4 - fluorofenoxi) - 2- fenilmetil -1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidiO-pirrolo[1 ,2a]pirazina Una disolución de 0.83 g (2.5 mmoles) de (7S,8aS9 -7- (4 -fluorofenoxi) -2- fenilmetil -1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2a]pirazina en 10 mi de metanol y 1.8 mi de formiato amónico acuoso (5M) se trató con una suspensión acuosa de 0.325 g de paladio al 10% sobre carbono y la me se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se evaporó, se volvió a evaporar con otros 100 mi de cloroformo, se disolvió en 100 mi de cloroformo, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La amina bruta (0.61 g , aproximadamente 2.5 mmoles), 0.50 g (3.75 mmoles) de 2 - cloro -5- fluoropirimidina (Dunaiskis, A. et al. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 600-602) , 0.86 g (6.2 mmoles) de carbonato potásico y 15 mi de 2-propanol se sometieron a reflujo durante 5.5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2x) y salmuera (1x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación con MPLC sobre gel de sílice comenzando con acetato de etilo:hexano 70:30 y aumentando hasta acetato de etilo:hexano 50:50 a los 30 minutos, dio 0.30 g (36%) del compuesto del título. Pf (•HCl) 90-95°C. RMN de 1 I3J,C (base, CDCI3): d 36.6, 43.6, 48.7, 60.5, 62.1 , 75.6, 115.67, 115.98, 116.08, 116.18, 144.97, 145.26, 149.9, 153.2, 153.8, 155.6, 158.9. HRMS cale, para C17H19F2N4O (MH+) : 333.1527; hallado: 333.1556.

EJEMPLO 7 (7R.8aS) -7- (4 - fluorobenciDoxl -2- (5 - fluoropirimidin -2- II) - 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8, 8a-octahidro-pirrolori ,2-alpirazina Una solución de 0.75 g (3.15 mmoles) de (7R,8aS) -7- hidroxi -2- (5 - fluoropirimidin -2- ¡I) -1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirroli[1 ,2-a] -pirazina (Preparación 6) y 0.79 mi (6.3 mmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo en 30 mi de DMF seca se trató con 0.15 g (3.8 mmoles) de hidruro sódico (dispersión oleaginosa al 60%) y la mezcla s calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (5x) . La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico) , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarápida sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano 50:50 dio 0.090 g (8%) del compuesto del título, pf (-HCI) 74-79°C RMN de 13C (base, CDCI3) : d 35.6, 43.9, 48.9, 51.2, 60.4, 60.7, 70.7, 76.7, 115.1 , 115.4, 129.35, 129.46, 133.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 164.0 . HRMS cale, para C?8H20F2N4O (MH+) : 347.1683; hallado: 347.1671.

EJEMPLO 8 (7S,8aS) -7- (4 - fluorobencil) oxi -2- (5 - fluoropirimidin -2- il) -1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolori ,2a1piraz8na Una disolución de 1.15 mi (10.2 mmoles) de alcohol 4 -fluorobencílíco en 35 mi de DMF seca se trató con 0.48 g (12 mmoles) de hidruro sódico (dispersión oleaginosa al 60%) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 1.15 g (3.64 mmoles) de (7R,8aS) -7- metano-sulfoniloxi -2- (5 - fluoropirimidin -2- il) -1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1,2-a] -pizarina (Preparación 7) en 35 mi de DMF seca se añadió y la disolución se agitó a 100°C durante 18 horas. La disolución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (2x) . La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación medíante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 0.25 g (20%) del compuesto del título. Pf (D- ( - ) -tartrato) 76 - 81 °C. RMN de 13C (base, CDCI3) : d 36.3, 43.6, 48.8, 51.3, 60.2, 61.9, 70.4, 76.6, 115.0, 115.3, 129.43, 129.53, 134.0 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 160.6, 163.9, HRMS cale, para C?8H20F2N4O (MH+) : 347.1683; hallado: 347.1706.

EJEMPLO 9 (7S,8aS) -2- (5 - fluoropirimidin -2- il) -1 , 2. 3. 4, 6, 7, 8. 8a-octahidro- pirroloH ,2-alpirazina Una disolución de 2.0 g (8.4 mmoles) de (7R,8aS) -7- hidroxi -2- (5 - fluoropirimidin -2- il) -1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2a] -pirazina (Preparación 6) , 1.54 g (12.6 mmoles) de ácido benzoico, 2.65 g (10.1 mmoles) de trifenilfosfina y 1.59 mi (10.1 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 85 mi de THF se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El * disolvente se evaporó y la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con *- hexano-:acetato de etilo dio 2.5 g del material parcialmente purificado. Una segunda cromatograía ultrarrápida con cloruro de metileno:metanol 10:1 dio 1.68 g (59%) del compuesto del título. Pf (-HCI) 134-135.5°C. RMN de 13C (base, CDCI3) : d 36.1 , 43.7, 48.7, 51.2, 60.4, 61.8, 73.2, 128.3, 129.7, 130.1 , 133.0, 145.0, 145.3, 150.0, 153.1 , 158.9, 166.7, HRMS cale, para C?8H20FN40 (MH+) : 343.1570; hallado: 343.1585.

EJEMPLO 10 (7S.8aS) -7- (4 - fluorofenoxi) metil -2- (5 - fluoropirimidin -2-il) -1, 2. 3. 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirroloH ,2-a1 pirazina Una disolución de 0.25 g (0.99 mmoles) de (7S,8aS) -7- hidroximetil -2- (5 - fluoropirimidin -2- il) -1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a] -pirazina (Preparación 13) , 0.167 g (1.49 mmoles) de 4 - fluorobenzol, 0.31 g (1.19 mmoles) de trifenilfosfina y 0.19 mi (1.2 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 10ml de THF seco se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.

El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con * hidróxido sódico 1 M. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) , se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 1 :1 y una segunda cromatografía con hexano:acetato de etilo 3:1 dio 0.185 g (54%) del compuesto del título. Pf ( HCI) 207, 5-208°C. RMN de 13C. (base, CDCI3) : d 31.7, 35.2, 43.8, 49.1 , 51.4, 56.6, 62.3, 72.5, 115.5, 115.6, 115.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 155.1 , 155.6, 158.8, 158.9 m/z (MH+) : 347.

EJEMPLO 11 (7S.8aS) -7- (fenoxi sustituido) metil -2- (5-fluoropirimidin -2- il) -1. 2. 3. 4. 6. 7, 8. 8a-octahidro-pirrolop,2-a1pirazinas Los siguientes compuestos se prepararon a partir de la (7S, 8aS)-7- hidroximetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2- ajpirazina (preparación 13) y el fenol apropiado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10. 11a. (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octah¡dro-p¡rrolo[1 ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 83-85°C. HRMS cale. " para C19H21FN5O (MH+): 354.1730; hallado 354.1716. 11 b. (7S,8aS)-7-(4-cianofenox¡)metil-2-(5-fluorop¡rimid¡n-2-¡l)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 183-185°C. HRMS cale, para d9H21FN5O (MH+): 354.1730; hallado 354.1719. 11 c. (7S,8aS)-7-(3-d¡fluorofenox¡)metil-2-(5-fluoropir¡m¡din-2-il)- 1 >2.3,4,6>7>8,8a-ortah¡dro-p¡rrolo[1 ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 205-206°C. HRMS cale, para C18H20F3N4O (MH+): 365.1589; hallado 365.1592. 11 d. (7S,8aS)-7-(2-niotrofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 >2,3,4,6,7>8>8a-octahidiO-pirrolo[1 l2-a]pirazina. Pf (-HCI) 151-153°C. HRMS cale. para C 8H21FN5O3 (MH+): 374.1628; hallado 374.1638. 11 e. (7S,8aS)-7-(3-nitrofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 ^.SAT .d.da-octahidro-pirrolofl ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 92-9°C. HRMS cale, para C18H21FN5O3 (MH+): 374.1628; hallado 374.1647. 11f. (7S,8aS)-7-(4-nitrofenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimid¡n-2-¡l)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina. Pf (-HCI) 189-191°C. HRMS cale, para C?8H21FN5O3 (MH+): 374.1628; hallado 374.1647. 11g. (7S,8aS)-7-(3-tr¡fluorometil)fenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]piraz¡na. HRMS cale. para C19H2?F4N4O (MH+): 397.1651 ; hallado 397.1642. 11 h. (7S,8aS)-7-(4-(c¡anomet¡l)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirim¡d¡n-2-il)-1 .S?TJ.d.da-octahidro-pirrolop ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 65-67°C. HRMS cale. para C20H23FN5O (MH+): 368.1887; hallado 363.1698. 11 i. (7S,8aS)-7-(4-metoxicarbonil)met¡l)fenoxi)metil-2-(5-fluorop¡r¡midin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]piraz¡na. Pf (-HCI) 50-52°C. HRMS cale, para C21H25FN4O3 (MH+): 401.1989 hallado 401.1965. 11j. (7S,8aS)-7-(3-metoxicarbonil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirim¡din-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octah¡dro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 74-79°C. HRMS cale, para C2oH24FN4?3 (MH+): 387.1832; hallado 378.1866. 11 k. (7S,8aS)-7-(3-(etinÍI)fenoxi)metil-2-(5-fluoropir¡midin-2-il)- 1 ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 73-76°C. HRMS cale. para C20H22FN4O (MH+): 353.1778; hallado 353.1805. 111. (7S)8aS)-7-(3-etoxil)fenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimid¡n-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina. Pf ( HCI) 169-17°C. HRMS cale, para C20H26FN4O2 (MH+):373.2040; hallado 373.2016. 11 m. (7S,8aS)-7-(3-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 .SAT^d.da-octahidro-pirrolofl ,2-a]pirazina. Pf (-HCI) 76-79°C. HRMS cale, para C18H22FN4O (MH+): 329.1778; hallado 329.1784.

EJEMPLO 12 (7S.8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropirid»n-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a- octahidro-pirrolori,2-alpirazina Una disolución de 0.25 g, (0.93 mmoles) de (7S,8aS)-7-hidroximetil-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-p¡rrolo[1 ,2-a]-p¡razina (preparación 14), 0.157g (1.40 mmoles) de 4-fluorobenzol, 0.29 g, (1.12 mmoles) de trifenilfosfina y 0.18 mi (1.1 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 10 mi de THF seco se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con hidróxido sódico 1 M. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 1 :1 dio 0.24 g, (71%) del compuesto del título. Pf (•HCl) 221-224°C. HRMS cale, para C19H22CIFN3O (MH+): 362.1435; hallado 362.1415.

EJEMPLO 13 (7S,8aS)-7-(fenoxi substituido)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2.3,4,6.7,8,8a- octahidro-pirrolori,2-a1pirazinas Los siguientes compuestos se prepararon a partir de la (7S,daS)-7-hidroximetil-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 , 2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-p¡rrolo[1 ,2-a]-p¡razina (preparación 14) y el fenol apropiado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 12. 13a. (7S,3aS)-7-(3-c¡anofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-¡l)- 1 ,2,3,4,6,7,d,da-octah¡dro-p¡rrolo[1 ,2-a]-pirazina Pf ( HCI) 220-224°C. HRMS cale, para C20H22CIN4O (MH+): 369.1482; hallado 369.1472. 13b. (7S,8aS)-7-(4-cianofenoxi)metiI-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina. Purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con éter etílico. Pf ( HCI) 245°C (dése). HRMS cale, para C20H22CIN4O (MH+): 369.1482; hallado 369.1465. 13c. (7S,daS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-cloropir¡din-2-il)- 1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina Purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con éter dietílico:éter de petróleo 65:35. Pf (-HCI) 220 (dése). HRMS cale, para C19H21CIF2N3O (MH+): 380.1341 ; hallado 380.1309. 13d. (7S,8aS)-7-(4-metoxicarbonil)metilfenoxi)met¡l-2-(5-cloropir¡d¡n-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-p¡razina. Pf (-HCI) 1d6-189°C HRMS cale, para C22H27CIN3O3 (MH+): 416.1741 ; hallado 416.1765.

EJEMPLO 14 (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-cianopiridin-2-il)-1,2,3,4,6.7.8.8a- octahidro-pirrolori,2-a1-pirazina Una disolución de 1.0 g, (6.4 moles) de (7S,8aS)-7-hidroximetil-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octah¡dro-p¡rrolo[1 ,2-a]-pirazina (preparación 13, paso A), 1.77 g, (12.8 mmoles) de 2-cloro-5-c¡anopiridina y 2.71 g, (25.6 mmoles) de carbonato sódico en 50 mi de alcohol ¡soamílico se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y agua, el pH se ajustó hasta 11 con carbonato sódico, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando la (7S,8aS)-7-hidroximetil-2-(5-cianopiridin-2-il)-1 , 2,3,4,6, 7,3,da-octahidro-pirroIo[1 ,2-a]-pirazina. La (7S,daS)-7-hidroximetil-2-(5-cianop¡ridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina, 1.6 g (13.4 mmoles) de 3-cianofenol y 2.8 g (11 mmoles) de trifenilfosfina se disolvieron en 20 mi de THF seco, la disolución se trató con 1.7 mi, (11 mmoles) de azodicarboxilato dietílico (DEAD) y la reacción se agitó á temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 M (hidróxido sódico). La fase orgánica se extrajo con HCl 1 M (x3) y el ácido acuoso se lavó con acetato de etilo (1x). La fase acuosa se alcalinizó con NaOH 1 M, se extrajo con acetato de etilo (3x) y la fase acuosa orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice comenzando con acetato de etilo:hexano 75:25 dio 0.603 g (19%) del compuesto del título. Pf ( HCI) 197-200°C. HRMS cale. para C21H22N5O (MH+): 360.1824; hallado 360.1802.

EJEMPLO 15 (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(4-cianofenil)-1,2,3,4.6,7,8,8a-octahidro- pirrolofl ,2-aj-pirazina Una disolución de 0.25 g (0.97 mmoles) de (7S,8aS)-7-hidroximetil-2-(4-cianofenil)-1 ,2,3,4,6,7,d,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina. (preparación 16), 0.164 g, (1.46 mmoles) de 4-fluorofenol, 0.31 g (1.15 mmoles) de trifenilfosfina en 10 mi de THF se trató con 0.18 mi (1.15 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre cloroformo e hidróxido sódico 1 M. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano: acetato de etilo 1 :1 dio 0.225 g (66%) del compuesto del título. Pf (.HCl) 81-d5°C. HRMS cale, para C2?H23FN3O (MH+): 352.1325; hallado 352.1317.

EJEMPLO 16 (7S.8aS)-7-(fenoxi substituido)metil-2-(4-c¡anofenil)-1 ,2,3,4,6,7.8,8a- octahidro-pirrolori.2-al-pírazina Los siguientes compuestos se prepararon a partir de la (7S, 8aS) -7- hidroximetil -2- (4-cianofenil) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo [1 , 2-a] pirazina (preparación 16) y el fenol apropiado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15. 16a. (7S, 8aS) -7- (3-cianofenoxi) metil -2- (4-cianofenil) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina. Pf 114-118°C. HRMS cale. para C22H23N4O (MH+) : 359.1872; hallado: 359.1877. 16b. (7S, 8aS) -7- (4-cianofenoxi) metil -2- (4-cianofenil) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina. Pf 128-135°C. HRMS cale, para C22H23N O (MH+) : 359.1872; hallado: 359.1879. 16c. (7S, 8aS) -7- (3-etoxifenoxi) metil -2- (4-cianofenil) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina. Pf 94-98°C. HRMS cale, para C23H28N3O2 (MH+) : 378.2182; hallado: 378.2145.

EJEMPLO 17 (7S, 8aS) -7- (5-cloropirid¡n-2-il) -1,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo M, 2- alpirazin-7-il-benzoato Una disolución de 0.595 g (2.35 mmol) de (7S, 8aS) -7- hidroxi -2-(5-cloropir¡din-2-¡l) -1,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (preparación 17), 0.430 g (3.52 mmol) de ácido benzoico y 0.738 g (2.81 mmol) de trifenil- fosfina en 25 mi de THF seco se trató con 0.44 mi (2.8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre el gel de sílice con cloruro de metileno-: acetona 10:1. Una segunda cromatografía ultrarrápida de la fracción principal con el mismo sistema dio 0.63 g (75%) del compuesto del título. Pf (-HCI) 202-205°C. HRMS cale, para C?9H2?N3O2 (MH+) : 358.1322; hallado: 358.1320.

EJEMPLO 18 (7S, 8aS) -7- (4-fluorobencil) oxi -2- (5-ciclopiridin -2- il) -1,2,3,4.6,7,8,8a octahidro-pirrolo H , 2-alpirazina Una disolución de 0.23 g (0.91 mmol) de (7S, 8aS) -7- hidroxi -2-(5-cloropiridin-2-il) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (preparación 18), en 10 mi de THF seco se trató con 40 mg (1.0 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleaginosa al 60%), seguido de 0.125 mi (1.0 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo y 17 mg (0.05 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se calentó hasta 50°C durante 4 horas. La suspensión se enfrió, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre el gel de sílice con cloformo: metanol 95:5 dio 0.135 g (41%) del compuesto del título. Pf (-HCI) 165-168°C. HRMS cale, para C?9H22CLFN3O (MH+) : 362.1435; hallado: 362.1451.

EJEMPLO 19 (7S, 8aS) -7- (3-cianobencil) oxi -2- (5-fluroropiridin -2- il) -1,2,3,4,6,7,8,8a octahidro-pirrolo pl, 2-alpirazina Una disolución de 0.60 g (2.5 mmol) de (7S, 8aS) -7- hidroxi -2- (5-cloropiridin-2-il) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (preparación 15), en 30 mi de THF se trató con 0.41 g (10 mmol) de hidruro sódico (dispersión oleaginosa al 60%), seguido de 0.75 g (3.8 mmol) de bromuro de 3-cianobencilo y 30 mg (0.1 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía MPLC sobre el gel de sílice con acetato de etilo dio 0.11 g (12%) del compuesto del título. Pf ( HCI) 95-100°C. HRMS cale, para C19H21FN5O (MH+) : 345.1730; hallado: 345.1739.

EJEMPLO 20 (7S. 8aS) -7- (4-(2-hidroxietil)fenoxi)metil-2- (5-fluroropirimidin -2- il) 1.2.3,4,6,7.8,8a - octahidro-pirrolo f1, 2-alpirazina Una disolución de 0.13 g (0.33 mmol) de (7S, 8aS) -7- (4-(metoxicarbonil)metil)fenoxi)metil-2- (5-fluoropir¡midin-2-iI) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a -octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (ejemplo 11 ), en 15 mi de éter etílico anhidro se añadió gota a gota a una suspensión enfriada en hielo de 0.025 g (0.65 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 15 mi de éter etílico anhidro y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió cuidadosamente a 0°C con 0.025 mi de agua, 0.025 mi de hidróxido al 15% y 0.075 mi de agua. El precipitado que se formó se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a vació y la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo:metanol 95:5 dio 0.075 g (63%) del compuesto del título. Pf (•HCl) 145-147°C. HRMS cale, para C20H26FN4O2 (MH+) : 373.2040; hallado: 373.2054.

EJEMPLO 21 (7S, 8aS) -7- (3-(hidroximet¡l)fenox¡) metil -2- (5-fluroropiridin -2- il) 1,2,3,4.6,7,8,8a - octahidro-pirrolo pl . 2-alpirazina Una disolución de 0.15 g (0.39 mmol) de (7S, 8aS) -7- (3-(metoxicarbonil) fenoxi) metil -2- (5-fluoropiridin-2-il) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (ejemplo 11j) en 15 mi de éter etílico anhidro se añadió goa a gota a una suspención enfriada en hielo de 0.029 g (0.78 mmol) de hidruro de litio y alumino en 15 mi de éter etílico anhidro y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió cuidadosamente a 0°C con 0.029 mi de agua, 0.029 mi de hidróxido sódico 15% y 0.087 mi de agua. El precipitado que se formó se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre el gel de sílice con cloroformo : metanol 95:5 dio 0.099 g (72%) del compuesto del título. Pf (-HCI) 85-89°C. HRMS cale, para C?9H24FN4O2 (MH+) : 359.1883; hallado: 359.1895.

EJEMPLO 22 (7S, 8aS) -7- (4- (2-hidroxiet¡nfenoxi)metil -2- (5-cloropiridin -2- il) 1,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo T1, 2-aTpirazina Una disolución de 0.15 g (0.33 mmol) de (7S, 8aS) -7- (4-((metoxicarbonil)metil) fenoxi) metil -2- (5-cloropir¡din-2-il) -1 ,2,3,4,6,7,8,8a -octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (ejemplo 13d) en 15 mi de éter etílico anhidro se añadió gota a agota a una suspensión enfriada en hielo de 0.027 g (0.65 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 15 mi de éter etílico anhidro y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió cuidadosamente a 0°C con 0.027 mi de agua, 0.027 mi de hidróxido al 15% y 0.081 mi de agua. El precipitado que se formó se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con cloroformo : metanol 95:5 dio 0.13 g (95%) del compuesto del título. Pf ( HCI) 199-202°C. HRMS cale, para C21H27CIN302 (MH+) : 388.1792; hallado: 388.1807.

EJEMPLO 23 (7S, 8aS) -7- (4- fluorofenoxOmetil -2- (6-cloropiridin -2- ¡I) -1,2,3,4,6,7,8,8a octahidro-pirrolo |i , 2-alpirazina Una mezcla de 0.500 g (2.00 mmol) de (7SR, 8aSR) -7- (4-fluorofenoxi) metil -1 ,2,3,4,6,7,8,8a - octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (preparación 3), 1.49 g (10.0 mmol) de 2,6-dicloropirazina y 0.508 g (4.79 mmol) de carbonato sódico en 50 mi de alcohol ¡soamílico se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y agua, el pH se ajustó hasta 11 con carbonato sódico y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron. La purificación con cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo : hexano 90:10 dio 0.491 g (68%) del compuesto del título. Pf ( HCI) 209-212°C. HRMS cale. para C18H2?CIFN4O (MH+) : 363.1388; hallado: 363.1384.

EJEMPLO 24 (7S, 8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(6-cloropiridazin-3-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a- octahidro-pirrolo P1 ,2-alpirazina Una mezcla de 0.500 g (2.0 mmol) de (7SR,8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazina (Preparación 3), 1.49 g (10.0 mmol) de 3.6-dicloropiridazina y 0.508 g (4.79 mmol) de carbonato sódico en 50 mi de alcohol isoamílico se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y agua, el pH se ajustó hasta 11 con carbonato sódico y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas combinadas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron. La purificación con cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano 90:10 dio 0.478 g (66%) del compuesto del título. Pf ( HCI) 229°C (desc). HRMS cale, para C?8H21CLFN4O (MH+): 363.1388; hallado: 363.1404.

PREPARACIÓN 1 7-hidroximetil-2-fenilmetil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo F1 ,2-a] pirazina Una suspensión de 3.20 g (84.3 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 30 mi de THF seco se enfrió hasta 0°C y se trató gota a gota con una solución de 8.00 g (27.7 mmol) de 7-metoxicarbonil-2-fenilmet¡l-1 , 2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo [1 ,2.a]pirazin-1-ona (Jones, R.C.F., Howard, K.J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1993, 2391) en 80 mi de THF seco. Después de 30 minutos la reacción se extinguió cuidadosamente con 3 mi de agua, 3 mi de NaOH al 15% y 9 mi de agua. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 6.09 g (89%) del compuesto del título como una mezcla de los isómeros (7RS, 8aSR)-y (7SR,8aSR) de pureza suficiente para su uso en la siguiente reacción (Preparación 2) m/z (MH+) 247.

PREPARACIÓN 2 (7RS,8aSR) y (7RS,8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo M ,2-alpirazina Una disolución de 6.00 g (24.35 mmol) d3e 7-hidroximetil-2-fenilmetil-1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 , 2-a] pirazina (Preparación 1 ), 4.10 g (36.5 mol) de 4-fluorofenol y 7.70 g (29.4 mmol) de trifenilfosfina en 50 mi de THF seco a 0°C se trató gota a gota con 4.6 mi (29.3 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 M (3x). La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando el producto bruto como un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: metanol 95:5 dio 2.27 g (27%) del isómero (7RS, 8aSR) y 0.410 g (5%) del isómero (7SR, 8aSR). (7SR, 8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a] pirazina: RMN de 13C (CDCI3): d 32.0, 35.5, 51.5, 52.5, 56.4, 57.7, 62.7, 62.9, 72.7, 115.45, 115.55, 115.86, 127.0, 128.2, 129.2, 138.3, 155.1 , 155.6, 158.8. (7SR, 8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a] pirazina: RMN de 13C (CDCI3): d 31.6, 35.4, 51.6, 52.5, 57.4, 57.6, 61.7, 62.9, 71.6, 115.40, 115.51 , 115.60, 115.91 , 127.0, 128.2, 129.2, 138.2, 155.13, 155.7, 158.8.

PREPARACIÓN 3 (7SR, 8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo M ,2-al pirazina Una mezcla de 1.20 g (3.53 mmol) de (7SR, 8aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1 ,2,3,4,6,7,8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a] pirazina (Preparación 2), 30 mi de metanol y 2.5 mi formiato amónico 5.0 M se trató con una suspensión acuosa de 0.15 g de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se suspendió en hidróxido amónico acuoso diluido y se extrajo con cloroformo (3x). La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0.874 g (99%) del compuesto del título. RMN de 13C (CDCI3): d 32.0, 34.5, 45.2, 50.9, 53.4, 57.0, 63.7, 72.6, 115.4, 115.5, 115.8, 155.1 , 155.6, 158.7. HRMS cale, para CwH20FN2O (MH+): 25.156; hallado: 251.155.

PREPARACIÓN 4 (7SR. 8aSR)-7-hidroximetil-7-metil-2-fenilmetil-1.2.3.4.6.7.8.8a-octahidro- pirrolo p,2-a1 pirazina Una disolución de 3.33 g (11 mmol) de (7SR, 8aSR)-7-metoxicarbonil-7-metil-2-fenilmetil-1 , 2,3,4,6, 7, 8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a] pirazina-1-ona (Jones, R.C.F., Howard, K.J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1993, 2391 ) en 125 mi de THF seco se añadió gota a gota a una suspensión agitada de 1.26 g (33 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 125 mi de THF seco. La disolución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente con 1.26 mi de agua, 1.26 mi de NaOH al 15% y 3.78 mi de agua. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se filtró a través de Celite, se seco (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:metanol (9:1 ) dio 1.67 g (58%) del compuesto del título. RMN de 13C (base, CDCI3) :d25.3, 39.7, 41.8, 51.1 , 51.6, 57.1 , 62.3, 62.9, 63.3, 71.3, 127.0, 128.2, 128.7, 129.2, 138.3. m/z (MH+) 261.

PREPARACIÓN 5 (7SR. 8aSR)-7-hidroximetil-7-metil-2-(5-fluorop¡rimidin-2-il)-1 ,2.3.4.6.7.8.8a- octahidro-pirrolo Pl,2-al pirazina Una disolución de 1.65 g (6.35 mmol) de (7RS, 8aSR)-7-hidroximetil-7-met¡l-2-fen¡lmetil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-ajpirazina (Preparación 4) en 20 mi de metanol se mezcló con 4.44 mi (22.2 mmol) de formiato amónico acuoso 5M, se añadió una suspensión acuosa e 0.825 g de paladio al 10% sobre carbono y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se filtró a través de Celite y se evaporó dando la (7RS, 8aSR)-7hidroximetil-7-metil-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-ajpirazina para su uso en el próximo paso. Una mezcla de (7RS,8aSR)-7-h¡droximetil-7-metil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina (1.08 g, 6.35 mmol), 0.925 g (6.98 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A. y otros., Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) y 1.48 g (13.96 mmol) de carbonato sódico y 65 mi de agua se calentó a 90°C durante 72 horas. La disolución se enfrió y se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:metanol (95:5) dio 0.80 g (47%) del compuesto del título. RMN de 13C (CDCI3) d 25.5, 39.5, 41.7, 43.3, 48.7, 51.2, 62.3, 63.8, 71.0, 144.9, 145.2, 149.8, 153.1 , 158.9. m/z (MH+) 267.

PREPARACIÓN 6 (7SR. 8aSR)-7-hidroxi-2-(5-fluoropirimidJn-2-il)- 1.2,3.4.6.7.8.8a-octahidro- pirrolo H.2-a1 pirazina Paso A Una disolución de 9.75 g (42.0 mmol) de (7R,8aS)-7-hidroxi-2-fenilmetil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]piraz¡na (Diafi, L. y otros., J.Het. Chem., 1990, 27, 2181) y 29.4 mi de formiato de amonio 5 M en 140 mi de metanol se trató con una suspensión acuosa de 4.9 g paladio al 10% sobre carbono y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó dando la (7R,8aS)-7-hidroxi-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]p¡razina con un aceite transparente.

Paso B Una mezcla de (7R,8aS)-7-hidroxi-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octah¡dro- pirrolo[1 ,2-a]pirazina bruta, 9.96 g (52.5 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A. y otros. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 600-602), 13.4 g (126 mmol) de carbonato sódico y 450 mi de agua se calentó a 95°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió, se extrajo con cloroformo (2x) y la fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatrog rafia ultrarápida sobre gel de sílice con acetato de etilo:metanol 95:5 dio, 8.54 g (85%) del compuesto del título. RMN de 13C (base, CDCI3) : d 39.1 , 43.7, 48.7, 51.0, 60.2, 62.9, 69.4, 144.95, 145.24, 149.9, 153.2, 158.9. m/z (MH+) : 239.

PREPARACIÓN 7 (7R. (8aS)-7-metanosulfon»loxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1. 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-* octahidro-pirrolo H, 2-alpirazina Una disolución de 1.00 g (4.20 mi) de (7R, 8aS)-7-hidroxi-2-(5- fluoropirimidin-2-il)-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octah¡dro-p¡rrolo [1 , 2-a]-pirazina (preparación 6) y 0.644 mi (4,62 mmol) de trietilamina en 40 mi de cloruro de metileno se enfrió hasta 0°C y se añadieron lentamente 0.34 mi (4,41 mmol) de cloruro de metaosulfonilo en 20 mi de cloruro de metileno. Después de 30 minutos, se añadió agua y el pH se ajustó hasta 10 con NaOH 1 M. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 1.15 g (86%) del compuesto del título con pureza suficiente para su uso en reacciones posteriores, m/z (MH+) 317.

PREPARACIÓN 8 7-Metoxicarbonil-2-fenilmetil-1, 2, 3, 4, 8, 8a-hexahidro-pirrolo pl. 2- alpirazin-1-ona Una disolución de 8.6 g (27 mmol) de dimetil-2-fenilmetil-2, 3, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-1H-pirrolo [1 , 2-c] ¡midazol-5, 7-dioato (Jones, R.C.F., Howard, K.J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1993, 2391) y 2.0 mi (13 mmol) de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) en 150 mi de metanol se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 6.45 g (84%) del compuesto del título. RMN de 13C (CDCI3) : d 32.9, 43.9, 45.6, 50.5, 50.8, 63.1 , 106.0, 127.7, 128.0, 128.8, 136.2, 148.1 , 165.7, 170.0. HRMS cale, para C16H19H2O3 (MH+): 287,1396; hallado: 287,1406.

PREPARACIÓN 9 (7SR, (8aSR)-7-metoxicarbonil-2-fenilmetil-1, 2. 3. 4. 6. 7. 8. 8a-octahidro- pirrolo pl. 2-a"|pirazina-1-ona Una mezcla de 40.0 g (140 mmol) de 7-metoxicarbonil-2-fenilmetil-1 , 2, 3, 4, 8, 8a-hexahidro-pirrolo[1 , 2-a]pirazin-1-ona (preparación 8) y 10 g de Pd al 5% sobre carbono en 600 mi de acetato de etilo se agitó en un aparato Parr a 344,737 kPa de gas hidrógeno durante 6.5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó dando 38.4 g (95%) del compuesto del título- RMN de 13C (CDCI3): d 31.8, 41.4, 44.8, 46.5, 49.6, 52.1 , 55.2, 64.0, 127.5, 128.1 , 128.7, 136.6, 169.6, 174.8. HRMS cale, para C16H22N2O3 (MH+) 289,1552; hallado: 289,1549.

PREPARACIÓN 10 (7SR. (8aSR)-7-hidroximetil-2-fenilmetil-1, 2. 3, 4, 6. 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo pl, 2-alpirazina Un matraz de tres bocas equipado con un condensador de reflujo y un embudo de goteo se cargó con 100 mi de THF seco y 2.4 g (63 mmol) de hidruro de litio y aluminio (LAH) y una disolución de 6.0 g (21 mmol) de (7SR, 8aSR)-7- metoxicarbonil-2-fenilmetil-1 , 2, 3, 4, 6, 7 8. 8a-octahidro-pirrolo[1 , 2-a]pirazin-1-ona (preparación 9) en 60 mi de THF seco de dispuso en el embudo de goteo. La suspensión de LAH se calentó hasta reflujo del éster se añadió durante un período de 30 a 60 minutos. El reflujo continuó durante otras 4 horas, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se extinguió mediante la adición cuidadosa de 2.4 mi de agua, 2.4 mi de hidróxido sódico al 15% y 7.2 mi de agua. La agitación continuó hasta que se formó un precipitado blanco, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó dando 5.0 g (97%) del compuesto del título con suficiente pureza para su uso en reacciones posteriores. RMN de 13C (CDCI3) : d 31.1 , 37.2, 51.3, 52.6, 57.4, 62.8, 62.9, 67.4, 127.0, 128.2, 129.2, 138.2. HRMS cale, para C15H23H2O (MH+) : 247,1810; hallado: 247, 1800.

PREPARACIÓN 11 (7S, 8aS)-7-metoxicarbonil-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo P1, 2- alpirazina-1-ona Una mezcla de 77.3 g (16 mmol) de éster dimetílico de la N- benciloxicarbonil-c/'s- 4-carboxi-L-prolina (Bridges, R.J. y otros., J. Med. Chem., 1991 , 34. 717) y 169 mi (55 mmol) de formiato amónico 5M en 100 mi de metanol se trató con una suspensión acuosa de 15.5 g de paladio al 10% sobre carbono. Después de 4 horas, la mezcla se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró hasta aproximadamente 500 mi, se saturó con bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (5x). La capa acuosa se saturó con cloruro sódico y se * extrajo con cloroformo (3x). La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 39.8 g (88%) de éster dimetílico de cis- 4-carboxi-L-prolina. Una mezcla de 39.8 g (213 mmol) del éster dimetílico de c/s-4- carboxi-L-prolina, 40.2 g (213 mmol) de 2-(ftalimido) acetaldehído (preparación 12) y 17.5 g (213 mmol) de acetato de sódico anhidro en 2150 mi de cloruro de metileno seco se trató con 67.7 g (319 mmol) de (triacetoxi) borohidruro sódico en pequeñas porciones durante un período de 1 hora. La disolución se agitó durante 16 horas, se añadió agua y el pH se ajustó hasta 10 con hidróxido sódico 1 M. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 73.8 g (96%) del éster dimetílico de la N-(2-ftalimido) etil-c/s-4- carboxi-L-prolina. Una disolución de 73.8 g (205 mmol) del éster dimetílico de la N-(2- ftalimido) etil-c/s-4-carboxi-L-prolina y 44.1 mi (513 mmol) de metilamina acuosa al 40% en 3100 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatorgrafía ultrarápida sobre gel de sílice comenzando con éter dietílico:metanol 4:1 y finalizando con éter dietílico:metanol 2:1 dando 37.0 g (91 %) del compuesto del título de pureza suficiente para su uso en posteriores reacciones, m/z (MH+) 199. Otra muestra del compuesto del título se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida sobre gel de sílice con éter etílico:metanol (9:1 hasta 8:2) y se formó un sólido blanco al dejar en reposo. Pf 70-74°C. RMN , de 13C (d6-DMSO) : d 32.2, 40.5, 42.4, 46.6, 52.6, 55.8, 64.0, 173.9, 176.2. HRMS cale, para C9H?5N2O3 (MH+): 199,1083, hallado: 199,1091.

PREPARACIÓN 12 2-(Ftallimido)acetaldehído Una disolución de 50.0 g (190 mmol) de 2-(ftaIimido) acetaldehído dietil acetal en 300 mi de tolueno se trató con 150 mi de ácido trifluoroacético al 50% acuoso y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La disolución se concentró en vacío y se añadieron 100 mi de acetato de etilo. El precipitado blanco se filtró y se lavó con acetato de etilo enfriado en hielo (100 mi) dando 30.0 g (78%) del compuesto del título.

PREPARACIÓN 13 (7S, 8aS)-7-hidroximetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a- octahidro-pirrolo f1, 2-alpirazina Paso A Una disolución de 1.75 g (8,84 mmol) de (7S, 8aS)-7- metoxicarbonil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo [1 , 2-a]-pirazin-1-ona (preparación 11) en 100 mi de THF se añadió gota a gota a una suspensión de 0.67 g (18 mmol) de hiruro de litio y aluminio en 100 mi de tetrahidrofurano (THF) a reflujo. Después de agitar durante 1 hora, la disolución se enfrió y se extinguió * , con 0.67 mi de agua, 0.67 mi de hidróxido sódico 15% y 2.0 mi de agua. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró dando 1 , 4 g de (7S, 8aS) -7- hidroximetil-1 , 2, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo[1, 2-a] -pirazina con la suficiente pureza para su uso en reacciones posteriores.

Paso B Una mezcla de 1.38 g (8,84 mmol) de (7S, 8aS)-7-hidroximetil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-ocathidro-p¡rrolo [1 , 2-a]-pirazina, 1.30 g (9,87 mmol) de 2-cloro- 5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A. y otros. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 600-602) y 2.85 g (26,9 mmol) de carbonato sódico y 90 mi de agua se calentó a 95°C durante 16 horas. La disolución se enfrió y se extrajo con cloroformo (2x), la fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarápida sobre gel de sílice con cloroformo:metanol 9:1 dio 0.97 g (43%) del compuesto del título, pf 123-124°C. m/z (MH+) 253. RMN de 13C (CDCI3): d 30.9, 43.8, 48.8, 51.3, 57.5, 62,6, 67.2, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.8.

PREPARACIÓN 14 0 (7s. 8aS) - 7-hidroximetil- 2 - (5- cloropiridin - 2 - il)- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a- octahidro-pirrolo | . 2-a]pirazina Una mezcla de 0.50 g (3,2 mmol) de (7S, 8aS)-7-hidrox¡-metil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octah¡dro-p¡rrolo [1 , 2-a]pirazina (preparación 13, paso a), 2.37 g (16,0 mmol) de 2, 5-dicloropiridina, 0.85 g (8,0 mmol) de carbonato sódico y 35 mi de alcohol ¡soamílico se sometió a reflujo durante 48 horas. La disolución caliente se filtró y el filtrado se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con cloroformo:metanol 9:1 dio 0.25 g (29%) del compuesto del título. RMN de 13C (CDCl3) : d 31.1 , 37.3, 44.7, 51.2, 57.2, 62.5, 66.9, 107.9, 119.9, 137.1 , 146.1 , 157.6. m/z (MH+) 268.

PREPARACIÓN 15 (7s, 8aS) - 7-hidroxi- 2 - (5- fluoropirimidin - 2 - ¡I)- 1. 2. 3. 4, 6, 7. 8. 8a- octahidro-pirrolo l. 2-alpirazina Una disolución de 1.58 g (4,61 mmol) de benzoato de (7S, 8aS)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octan¡dro-pirrolo [1 , 2-a]pirazina (ejemplo 9) en 200 mi de metanol se trató con 50 mi de hidróxido sódico al 15% acuoso. Después de 30 minutos, el disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0.922 g (84%) del compuesto del título. RMN de 13C (CDCI3) : d 39.4, 43.7, 49.0, 51.2, 62.2, 63.6, 69.9, 144.9, 145.2, 153.2, 158.9. m/z (MH+) 239.

PREPARACIÓN 16 (7s. 8aS) - 7-hidroxlmetil- 2 - (4- cianofenil)- 1. 2. 3. 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro- pirrolo pl. 2-alpirazina Una mezcla de 1.5 g (9,6 mmol) de (7S, 8aS)-7-hidroxi-metil-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo [1 , 2-a]-pirazina (preparación 13, paso A), 1.75 g (14.4 mmol) de 4-fluoro-benzonitrilo y 2.04 g (19.2 mmol) de carbonato sódico en 10 mi de DMSO se calentó a 80°C durante 16 horas. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo:éter dietílico 1 :1 (3x). La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con cloro-formo:metanol 9:1 dio 0.925 g (37%) del compuesto del título. RMN de 13C (base, CDCI3) : d 31.1 , 37.2, 46.7, 51.0, 51.8, 57.6, 62.3, 100.1 , 114.3, 120.0, 133.5, 153.4,. m/z (MH+) 258.

PREPARACIÓN 17 (7s, 8aS) - 7-hidroxi- 2 - (5- cloropiridin-2-il)- 1, 2. 3, 4, 6. 7. 8, 8a-octahidro- pirrolo pl. 2-alpirazina Una mezcla de 31.8 g (26,8 mmol) de (7R, 8aS)-7-hidroxi-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo [1 , 2-a]-pirazina (preparación 6, paso A), 19.8 g (134 mmol) de 2, 5-di-cloropiridina, 7.10 g (67.0 mmol) de carbonato sódico y 275 mi de alcohol ¡soamílico se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 100°C, se filtró en caliente y filtrado se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con cloroformo:metanol 9:1 dio 0.63 g (9%) del compuesto del título con la suficiente pureza para su uso en reacciones posteriores, m/z (MH+) 254.

PREPARACIÓN 18 (7s, 8aS) - 7-hidroxi- 2 - (5- cloropiridin-2-iD- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro- pirrolo H, 2-a]pirazina Una disolución de 0.52 g (1.45 mmol) de benzoato de (7s, 8aS) - - 2 - (5- doropiridin-2-il)- 1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-octahidro-pirrolo [1 , 2-a]pirazin-7-ilo 0 (ejemplo 17) en 50 mi de metanol se trató con 50 mi de hidróxido sódico acuoso al 15% a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se concentró hasta la mitad a vacío y el residuo se extrajo con cloroformo (3x). La fase orgánica combinada se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo por cromatorgrafía ultrarrápida sobre gel de sílice con t * cloroformo:metanol 9:1 dio 0.25 g (68%) del compuesto del título. Pf (base) 167- 168°C. m/z (MH+) 254.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de fórmula I 0 en la que Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 es H o alquilo (C-?-C6); R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R4 es H o alquilo (C-?-C6); R5 es H o alquilo (CrC6); en la que cada grupo de Ri y R3 puede estar independiente y opcionalmente f » substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados entre los grupos que consisten en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, alcoxi (C^Ce), -NR4R5, -NR4COR5, fenilo -COR4, -COOR4, alquilo (C?-C6), alquilo (C Cß) substituido con uno a seis halógenos, cicloalquilo (C3-C6) y trifluorometoxi; X es O, S, SO, SO2, NR C=O, CH (OH), CHR4, — o- m es O, 1 ó 2, n es O, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que se puede tratar mediante la alteración de la neurotransmisión mediada por serotonina en un mamífero, incluyendo un humano. 2.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R1 es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, ¡ndolilo, indolonilo, benzimidazoiilo o quinolilo y en el que Ri y R3 pueden estar independientemente substituidos con hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, bromo, yodo, ciano, -NR4R5 alcoxi (Ci-Cß),

-COOR , -CONR4R5-, alquilo (C?-C6), alquilo (CrCß) substituido con uno a seis halógenos, cicloalquilo (C3-C6) y trifluorometoxi; R2 es H o CH3; X es O, C=O,

CHOH, -C(=O)O- o CH2; m es 0 o 1 , y n es 0 o 1. * 3.- El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el

S * compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R1 es fenilo o fenilo substituido; R3 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo substituido o no substituido, y X es O, -C (=0)0- o CH2. 4.- El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R2 es H; X es O; m es 0 y n es 1.

5.- El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que Ri es fluorofenilo, cianofenilo o (trifluorometil) fenilo; R3 es cloropiridinilo.

6.- El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que Ri es fluorofenilo, cianofenilo o (trifluorometil)fenilo; R3 es I» fluoropidimidinilo. i

7.- El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R3 es 5-cloro-2-piridinilo. 10

8.- El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es uno en el que R3 es 5-fluoro-2-pirimidinilo.

9.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable que se emplea es 15v uno de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (7S, 8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-clorop¡ridin-2-il)1 ,2,3,4,6,7,8,8a- octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin- 2-il)1 ,2,3,4,6,7,8,8A-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S, 8aS)-7-(4- fluorofenoxiJmetil^-íd-cloropiridin^-i I ^.S^^ .d.dA-octahidro-pirrolotl ^- 20 ajpirazina; (7S, daS)-7-(3-(trifluoromet¡l)fenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S, daS)-7-(3-cianofenoxi)metil- 2-(5-fluorop¡rim¡din-2~¡l)-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina;y (7S, daS)-7-(4-c¡anofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)1 ,2,3,4,6,7,d,da-octah¡dro- pirrolo[1 ,2-a]pirazina.

10.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la 5 fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña, cefalea o cefalea por acúmulos en un mamífero.

11.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre ansiedad, depresión distimia, trastorno depresivo principal, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de la personalidad huidiza, trastorno de personalidad límite y fobias en un mamífero. p

12.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en i "; la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognoscitivo, de la memoria o del aprendizaje, tal como el trastorno de la memoria relacionado con la edad o enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer en un mamífero.

13.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad o de la depresión asociada con demencia senil o enfermedad de Alzheimer en un mamífero.

14.- El uso de un compuesto de la fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer de próstata en un mamífero.

15.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del infarto cerebral, tal como el producido por accidentes cerebrovasculares, isquemia o lesión traumática de la cabeza en un mamífero.

16.- El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un antagonista de la 5HT2 o una sal i farmacéuticamente aceptable del mismo.

17.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno sexual en un mamífero.

18.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del vértigo en un mamífero.

19.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación en un mamífero.

20.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un mamífero.

21.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la 0 fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dependencia química o adicción en un mamífero.

22.- El uso de acuerdo con ia reivindicación 11 , en el que el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina. l C 5V-

23.- El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina.

24.- El uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un 0 trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención en un mamífero.

25.- Un procedimiento para la obtención de imágenes de un órgano en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una forma radiactiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y la detección de las emisiones del compuesto radiactivo.

26.- Un procedimiento para la obtención de imágenes de un órgano en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un agente radiactivo y la detección de las emisiones del compuesto radiactivo.