MXPA99007451A - Composición farmacéutica que comprende un compuesto triciclico con estabilidad mejorad, absorción y bajo potencial de irritación - Google Patents
Composición farmacéutica que comprende un compuesto triciclico con estabilidad mejorad, absorción y bajo potencial de irritaciónInfo
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Abstract
Se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, una sustancia oleosa, un tensioactivo, una sustancia hidrofílica, agua y opcionalmente un agente para el control de pH, con estabilidad mejorada, capacidad de absorción y/o bajo potencial de irritación.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto tricíclico de fórmula general (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, la cual presenta estabilidad, excelente capacidad de absorción y/o un potencial de irritación reducido. Esta composición farmacéutica es útil para el tratamiento o prevención de enfermedades cutáneas inflamatorias o hiperproliferativas, o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente .
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
El compuesto tricíclico (I) y su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con esta invención se sabe que tiene excelente actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y, como tal, es útil para el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo por transplante por órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas [documento japonés Ko ai Tokyo Koho S61-148181, EP-A-0323042, etc.] .
Particularmente, aquéllas especies de compuestos tricíclicos (I) los cuales se denominan como FR 900506 («sustancia FK506) , FR900520, FR900523, y FR900525 son productos elaborados por microorganismos del género Streptomyces , tales como Streptomyces tsukubaensis No. 9993 [depositado ante el National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (anteriormente Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology) , en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, con fecha de depósito del 5 de octubre de 1984, número de acceso FERM BP-927] o Streptomyces hyaroBcopicus subespecie vakushimaensis No. 7238 [depositado ante el National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (anteriormente Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 12 de enero de 1985, número de acceso FERM BP-928] . La sustancia FK506 de la siguiente fórmula química, en particular, es un compuesto representativo .
Nombre químico: 17-alil-l, 14-dihidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -23 , 25-dimetoxi-13 ,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.04,9] octacos-18--ene-2,3,10, 16-tetraona
Se ha encontrado que la sustancia FK506 mencionada antes tiene excelente actividad inmunosupresora y es útil para el tratamiento o prevención de rechazo por transplante de órganos y en el tratamiento o prevención de enfermedades en el campo de oftalmología.
La solicitud japonesa Kokai Tokkyo Koho Hl-157913 describe que una solución de sustancia FK506 en etanol es efectiva en la supresión de inflamación y que la sustancia FK506 se puede formular en una loción, gel o crema. Sin embargo, no se describen formas de dosificación específicas de las diferentes clases. Kokai Tokkyo Koho H5-17481 describe un ungüento que describe un compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, por lo menos una cantidad suficiente de un promotor de disolución/absorción para disolver la misma, y una base de ungüento. El documento 094/28894 describe una loción que comprende un compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, un promotor de disolución/absorción, un medio líquido y opcionalmente un emulsificante y/o un espesante (modificador de rehología) . Hasta ahora, los ungüentos se han utilizado principalmente en el tratamiento de enfermedades cutáneas. Sin embargo, se demandan formas de dosificación diferentes adecuadas para diferentes manifestaciones clínicas y diferentes sitios de aplicación. Los inventores de esta invención han estudiado las posibles composiciones farmacéuticas para compuestos de fórmula general (I) inclusive de la sustancia FK506 y encontraron una forma de dosificación que tiene muchas características deseables tales como alta estabilidad, alta capacidad de absorción transdérmica y/o irritación dérmica reducida. Por lo tanto, específicamente, esta invención se dirige a una composición semisólida hidrofílica para uso externo que contiene tal compuesto tricíclico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con esta invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, una sustancia oleosa, un tensioactivo, una sustancia hidrofílica y agua, y que opcionalmente contiene un agente de control de pH. El compuestro tricíclico para uso en esta invención se puede expresar por la siguiente fórmula general (I) .
(en donde cada uno de los pares adyacentes de R1 y R2,
R3 y R4 o RB y Rß, independientemente: (a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes, o (b) pueden formar otra unión constituida entre los átomos de carbono a los cuales están unidos, y además, R2 puede ser un grupo alquilo; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con Recada uno de R8 y R9 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, o un grupo alquilo sustituido por un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi) , (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo representado por la fórmula -CH20-; Y es un grupo oxo (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi) , (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo representado por la fórmula N-NR^R12 o N-OR13,- cada uno de R11 y R12 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo,- cada uno de R13, R14, R15, R16, R17, Rlß, R19, R22 y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquile- cada uno de R20 y R21 es independientemente un grupo oxo o (Raoa y un átomo de hidrógeno) o (R21a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R20a y R21a es independientemente un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo representado por la fórmula -OCH2OCH2CH2OCH3, o R21a es un grupo hidroxi protegido, o R20a y R21a pueden representar juntos un átomo de oxígeno en un anillo epóxido; n es un número entero de 1 ó 2 ; y además de las definiciones anteriores, Y, R10 y R23 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo, un hidroxi, un alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, un alcoxi, un bencilo y un grupo de la fórmula -CH2Se(CsHs) ) . El compuesto anterior (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se puede proporcionar por la misma tecnología a la descrita en las dos revistas de patentes mencionadas antes. Particularmente, los compuestos tricíclicos producidos al fermentar Streptomyces tsukubaensis No. 9993 (FERM BP-927) o Streptomyces hyaroscopicus subespecie, yakushimaensis No. 7238 (FERM BP-928) son conocidos por los números de identificación de FR-900506, FR-900520, FR-900523, y FR-900525 (documento japonés Kokai Tokkyo Koho S61-148181) . Las diversas definiciones proporcionadas de la fórmula general (I) anterior, los ejemplos genéricos y subgenéricos de la misma y las especies preferidas se explican a continuación y se muestran con detalle. El término "inferior" significa, a menos que se indique de otra manera, un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles de los "grupos alquilo" incluyen un residuo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Los ejemplos preferibles de los "grupos alquenilo" incluyen un residuo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene un doble enlace, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo, (por ejemplo un grupo alilo) , butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo. Los ejemplos preferibles de los 'Jgrupos arilo" incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo. Los grupos protectores preferibles en los "grupos hidroxi protegidos" son l- (alquiltio inferior) grupo alquilo (inferior) tal como un grupo alquiltiometilo inferior (por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), de manera más preferible un grupo alquiltiometilo de Ci-C*, de manera más preferible un grupo metiltiometilo; un grupo sililo trisustituido tal como un trialquil (inferior) sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, ter-butildimetilsililo, tri-ter-butilsililo, etc.) o alquilinferior-diarilsililo (por ejemplo metildifenilsililo) , etildifenilsililo, propildifenilsililo, terbutildifenilsililo, etc.), de manera más preferible un grupo trialquil (Ci- ,) sililo y alquil (Ci-C difenilsililo, de manera más preferible un grupo ter-butil-dimetilsililo y un grupo ter- butildifenilsililo; y un grupo acilo tal como un grupo acilo alifático, aromático o un grupo acilo alifático sustituido por un grupo aromático, el cual se deriva de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido carbámico. Los ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen un grupo alcanoilo inferior que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxi, por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, arboxihexanoilo, etc.; un grupo cicloalcoxi (inferior) alcanoilo (inferior) que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como alquilo inferior, por ejemplo ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoilo, mentiloxihexanoilo, etc.; un grupo camforsulfonilo; o un grupo alquilcarbamoilo inferior que tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxi o carboxi protegido, por ejemplo un grupo carboxialquil (inferior) carbamoilo (por ejemplo, carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo, carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo, carboxipentilcarbamoilo, carboxihexilcarbamoilo, etc.), trialquil (inferior) sililalcoxi (inferior) carbonilalquil-( i n f e r i o r ) c a rb amo i l o ( p o r e j e mp l o trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, t er -butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, tri-metilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo, etc.) y así sucesivamente. Los ejemplos de grupos acilo aromáticos incluyen un grupo aroilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como nitro, por ejemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo, etc.; y un grupo arenosulfonilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como halógeno, por ejemplo, bencensulf onilo , toluensulf onilo , xilensul f onilo , naftalensulfonilo, fluorobencensulf onilo, clorobencensulf onilo, bromobencensulf onilo, yodobencensulf onilo, etc. Los ejemplos de los grupos alifáticos sustituidos por un grupo aromático incluyen un grupo aralcanoilo (inferior) que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior o trihaloalquilo (inferior) por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo, 2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo, etc . De manera más preferible, grupos arilo entre los grupos acilo mencionados antes están el grupo alcanoilo de que opcionalmente tiene un grupo carboxicicloalcoxi (C3-C6) alcanoilo (Ci-C que tiene dos alquilos (C^C en la porción cicloalquilo, un grupo camforsulfonilo, un grupo carboxialquil (Ci-C carbamoilo, trialquil (Ci-C sililalcoxi carbamoilo, un grupo benzoilo que opcionalmente tiene uno o dos grupos nitro, un grupo bencensulfonilo que tiene halógeno o un grupo fenilalcanoilo (C^^) que tiene alcoxi de Cx-C4 y un grupo trihaloalquilo (C^-^) . Entre estos, los más preferibles son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, camforsulfonilo, benzoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, yodobencensulfonilo y 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo. Los ejemplos preferibles del "anillo heterocíclico de
ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno incluye un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluye una sal convencional no tóxica y farmacéuticamente aceptable tal como la sal con una base inorgánica u orgánica, específicamente una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como sal de calcio y sal de magnesio, una sal de amonio y una sal de amina tal como una sal de trietilamina y una sal de N-bencil-N-metilamina. Con respecto al compuesto (I) , debe entenderse que puede haber muchos confórmeros y uno o más estereoisómeros tales como isómeros ópticos y geométricos debido al átomo o átomos de carbón asimétricos o enlace o enlaces dobles, y que tales confórmeros e isómeros también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. El compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable puede estar en forma de un solvato, el cual se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato preferiblemente incluye un hidrato y un etanolato. Los ejemplos preferidos del compuesto tricíclico (I) es uno en donde cada uno de los pares adyacentes de R3 y R4 o R5 y R6 independientemente forma otro enlace constituido entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; cada uno de Rß y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno; R9 es un grupo hidroxi; R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo; cada uno de R14, R1S, Rlß, R17, R18, R19 y R22 es un grupo metilo; cada uno de R20 y R21 es independientemente (R0a y un átomo de hidrógeno) o (R21a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R20a y R21a es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, o R21a es un grupo hidroxi protegido; y n es un número entero de 1 ó 2.
La sustancia FK506 es el compuesto más preferible que pertenece al compuestro tricíclico (I) . A continuación se incluyen otros compuestos preferibles. 1, 14-dihidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -23 , 25-dimetoxi-13, 17, 19, 21, 27-pentametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04'9] octacos-18-en-2, 3, 10, 16-tetraona, 12- [2- (4-acetoxi-3-metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -17-alil-l,14-dihidroxi-23, 25-dimetoxi-13, 19, 2,1, 27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04'9] octacos-18-en-2, 3, 10, 16-tetraona, 17-alil-l, 14-dihidroxi-23, 25-dimetoxi-13 , 19, 21, 27 -tetrametil-12- [2- [4- (3,5-dinitrobenzoiloxi) -3-metoxiciclo-hexil] -1-metilvinil-11, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04,9] -octacos-18-en-2,3, 10, 16-tetraona, 17-alil-12- [2- [4- [ (-) -2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetoxi] -3-metoxiciclohexil] -1-metilvinil] -1, 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04'9] octacos-18-en-2, 3, 10, 16-tetraona. 17-etil-l,14-dihidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclo-hexil) -1-metilvinil] -23, 25-dimetoxi-13, 19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04,9] octacos-18-en-2, 3, 10, 16-tetraona (FR900520) , y 17-etil-l, 14,20-trihidroxi-12- [2- (3, 4-dihidroxiciclo-hexil) -1-metilvinil] -23, 25-dimetoxi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.04'9] octacos-18-en-2 , 3,10, 16-tetraona .
La sustancia oleosa para uso en esta invención necesita únicamente ser una sustancia capaz de disolver al compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferibles son, por ejemplo esteres de ácido graso y alcoholes. Los éteres de ácido graso de alcohol monohídrico (miristato de isopropilo, miristato de etilo, miristato de butilo, miristato de isocetilo, miristato de octildodecilo, palmitato de isopropilo, palmitato de isoestearilo, isoestearato de isopropilo, isoestearato de isocetilo, estearato de butilo, estearato de isocetilo, isooctanoato de cetilo, linoleato de etilo, linoleato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de etilo, oleato de decilo, oleato de oleilo, miristato de octildodecilo, dimetiloloctanoato de oxildecilo, neodecanoato de octildodecilo, etc.). Diésteres ácidos dibásicos (adipato de diisopropilo, adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisobutilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dipropilo, ftalato de dietilo, pimelato de dietilo, etc.) . Alcoholes (alcohol oleílico, cetanol, alcohol estearílico, 2-octildodecanol, etc.).
En esta invención, las sustancias oleosas mencionadas antes se pueden utilizar independientemente o en combinación de dos o más especies. Particularmente desde el punto de vista de estabilidad de la forma de dosificación, capacidad de absorción y/o potencial irritación, en muchos casos es preferible utilizar una pluralidad de tales sustancias oleosas en combinación. La combinación preferida puede ser por ejemplo una mezcla de un éster de ácido graso de alcohol monohídrico (por ejemplo miristato de isopropilo) y un diéster de ácido dibásico (por ejemplo sebacato de dietilo) en una proporción en peso adecuada (por ejemplo 0.1"10:1 (p/p), preferiblemente 0.5~2.1 (p/p)). La proporción en peso más preferible de los mismos es 1:1 (p/p) . La proporción de la sustancia oleosa en la composición farmacéutica preferiblemente es de 2~50% (p/p) , de manera más preferible de 10~40%, y de manera mucho más preferible de 20~30%. Ahora se describe el tensioactivo para uso en esta invención. El tensioactivo que se puede utilizar incluye tensioactivos iónicos o no iónicos farmacéuticamente aceptables, pero preferiblemente es un tensioactivo no iónico con un número HLB (balance hidrofílico-lipofílico) no menor de 10. Más preferiblemente, se pueden mencionar los siguientes tensioactivos de la serie éter y de la serie éster.
Éteres Éteres de polioxietilenalquilo (polioxietilenoleiléter, polioxietilenesteariléter, polioxietilencetiléter, polioxietilenlauriléter (Lauromacrogol J.P.), polioxietilen beheniléter, etc.).
Esteres Esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán Monoestearato de polioxietilensorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, etc. (por ejemplo Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, T een 80, etc., todas marcas comerciales) Esteres de ácido graso de polioetilenglicol (monooleato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol (por ejemplo estearato de polioxilo 40 J.P.), monolaurato de polietilenglicol, etc.). Esteres de ácido graso de pentaglicerol Monolaurato de pentaglicerol, monomiristato de pentaglicerol, monooleato de pentaglicerol, monoestearato de pentaglicerol, etc.) Esteres de ácido graso de glicerol Monoestearato de glicerilo, etc. En la preparación de esta invención, se pueden utilizar los tensioactivos mencionados antes independientemente o en combinación de dos o más especies. La proporción del tensioactivo en la composición farmacéutica preferiblemente es de 0.1~15% (p/p)# Y de manera más preferible de 0.5~5% (p/p) . La sustancia hidrofílica para uso en esta invención puede ser cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable y capaz de impartir viscosidad a líquidos, por lo tanto se incluyen las siguientes sustancias hidrofílicas orgánicas o inorgánicas . (1) Sustancias orgánicas 1 Polímeros naturales... goma arábiga, goma de guar, carragenina, goma de tragacanto, pectina, almidón, goma de xantano, gelatina, caseína, dextrina, celulosa 2 Polímeros semisintéticos... metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, 3 Polímeros sintéticos... polímero de carboxivinilo (Carbopol) , alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polivinilmetiléter, poliacrilato de sodio (2) Sustancias inorgánicas Bentonita, silicato de magnesio sintético, aluminosilicato de magnesio, óxido de silicio, etc. La proporción de la sustancia hidrofílica en la composición farmacéutica de esta invención se selecciona de acuerdo con la viscosidad deseada de la composición farmacéutica y preferiblemente es de 0.1~10% (p/p) y de manera más preferible de 0.5~2%. Además, en la presente invención, la composición farmacéutica se mantiene preferiblemente a un pH constante desde el punto de vista de seguridad. Por lo tanto, se puede agregar un agente de control de pH tal como un amortiguador, una solución acuosa de hidróxido de sodio o similar en una cantidad adecuada.
El intervalo de pH preferiblemente es de 3.5~6 y de manera más preferible de 4~5. Cuando es necesario, además de los ingredientes anteriores, se pueden agregar un excipiente convencional (por ejemplo petrolato, propilenglicol, etc.), estabilizantes
(antioxidante, etc.), agentes que proporcionan color, edulcorantes, sabor, diluyentes, antisépticos, (por ejemplo parahidroxibenzoatos, cloruro de benzalconio, ácido sórbico, etc.), y otras sustancias de medicamentos efectivas contra enfermedades de la piel . Mientras tanto, la composición farmacéutica de esta invención se puede producir por un proceso que comprende las siguientes etapas: (1) una etapa la cual comprende preparar una solución constituida de un compuesto tricíclico (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una sustancia oleosa y un tensioactivo;
(2) una etapa la cual comprende mezclar la solución con agua para proporcionar una emulsión; y (3) una etapa la cual comprende mezclar la emulsión con la sustancia hidrofílica, y opcionalmente de manera adicional un agente de control de pH, con agitación. Como una alternativa, esta etapa puede comprender mezclar la sustancia hidrofílica y de manera opcional adicionalmente un agente de control de pH, con agua y, después, mezclar la premezcla con la emulsión preparada como en lo anterior, con agitación. Preferiblemente, la etapa (1) se lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo a 50~90°C, preferiblemente 60~80°C. En la etapa (2) , el agua para uso también preferiblemente se calienta por adelantado al momento hasta una temperatura cercana a la de la solución preparada en la etapa (1) , y la emulsión resultante preferiblemente se enfría a una temperatura adecuada, por ejemplo, 30 °C antes de que se lleve a cabo la etapa (3) . La dosificación del compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable depende de la edad del paciente individual y el tipo y gravedad de enfermedad, pero la dosis terapéutica diaria habitual es de aproximadamente 0.001~1000 mg, de preferencia aproximadamente 0.005~500 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 0.01~100 mg, como el ingrediente activo. Generalmente, se administra por dosis un promedio de aproximadamente 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, o 50 mg. La proporción recomendada de compuestro tricíclico (I) en la composición farmacéutica es 0.001~20% (p/p), preferiblemente 0.01~10% (p/p), de la composición total.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con detalle adicional, entendiéndose que estos ejemplos no se diseñan para limitar el alcance de la invención.
E emplo 1
Se mezclan primero los siguientes ingredientes (a) , (b) y (c) a 60~80°C para preparar una solución, a la cual se agrega el ingrediente (d) calentado previamente a 60~80°C. La mezcla se emulsifica uniformemente con un homomezclador y la emulsión resultante se enfría a 30°C. Después se agrega el ingrediente (e) a la emulsión y la mezcla total se agita para proporcionar una composición farmacéutica en forma de una crema fácilmente diseminable [formulación (1)].
Formulación (1) (%. p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 (b) Miristato de isopropilo 25.0 (c) Polioxietileno [5.5] cetiléter 5.0 (d) Agua purificada 68.9 (e) Carbopol 940 1.0
Ejemplo 2
Se prepara una composición farmacéutica (formulación 2)) de una manera similar a la del Ejemplo l, excepto que, después de la adición de (e) , la mezcla se ajusta a un pH de aproximadamente 4.0 con una cantidad adecuada de una solución acuosa 1N de NaOH (f) .
Bjemplo 3
Se preparan composiciones farmacéuticas (formulaciones (3) y (4)) de acuerdo a una manera similar a la de los ejemplos 1 y 2.
Formulación (3) Formulación (4) (%, p/p) (%, p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 0.1 (b) Miristato de isopropilo 25.0 25.0 (c) Polioxietilen[7] cetiléster 5.0 (c) Polioxietilen[10] oleiléster - 5.0 (d) Agua purificada 68.9 68.9 (e) Carbopol 940 1.0 1.0 (f) Solución acuosa 1N de NaOH c.s. c.s.
E-iemplo 4
Se preparan formulaciones farmacéuticas (formulaciones
(5) -(8)) de acuerdo a una manera similar a la de los Ejemplos 1 y .
Formulación (5) (6) (7) (8) (%, p/p) (%, p/p) (%, p/p) (%, p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 0.1 0.1 0.1
(b) Miristato de isopropilo 25.0 25.0 25.0 25.0
(c) Monolaurato de pentaglicerol 5.0 (c) Monomiristato de pentaglicerol - 5.0 (c) Monooleato de pentaglicerol - - 5.0 (c) Monoestearato de pentaglicerol - - - 5.0
(d) Agua purificada 68.9 68.9 68.9 68.9
(e) Carbopol 940 1.0 1.0. 1.0 1.0
(f) Solución acuosa 1N c.s. c.s. c.s. c.s. de NaOH
Ejemplo 5
Se preparan composiciones farmacéuticas (formulaciones (9) -(12)) de una manera similar a la de los ejemplos 1 y 2.
Formulación (9) (10) (11) (12) (%, p/p) (%, p/p) (%, p/p) (%, p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 0.1 0.1 0.1 (b) Miristato de isopropilo 25.0 25.0 25.0 25.0 (c) Monoestearato de glicerina 5.0 (c) Monoestearato de polietilenglicol - 5.0 (O Monoestearato de polioxietilen- [20] sorbitán - - 5.0 - (c) Monooleato de polioxietilen sorbitán - - - 5.0
(d) Agua purificada 68.9 68.9 68.9 68.9
(e) Carbopol 940 1.0 1.0. 1.0 1.0
(f) Solución acuosa 1N c.s. c.s. c.s . c.s. de NaOH
Ejemplo 6
Se preparan composiciones farmacéuticas (formulaciones (13) -(16)) de una manera similar a la de los ejemplos 1 y 2.
Formulación (13) (14) (15) (16) (%, p/p) (%, p/p) (%, p/p) (%, p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 0.1 0.1 0.1 (b) Sebacato de dietilo 25.0 25.0 - 25.0
(b) Alcohol oleílico - - 25.0 (c) Polioxietilen- [10]beheniléter 5.0 (c) Polioxietilen- [5.5] cetiléter - 5.0 (c) Polioxietilen- [21] lauriléter - - 5.0 (c) Monooleato de polioxietile [20] sorbitán - - - 5.0
(d) Agua purificada 68.9 68.9. 68.9 68.9
(e) Carbopol 940 1.0 1.0 1.0 1.0 (f) Solución acuosa 1N C.S. c.s. c.s. c.s. de NaOH
Ejemplo 7
Se mezclaron los siguientes ingredientes (a) , (b) y (c) a 60~80°C para preparar una solución, a la cual se agregó (dx) precalentado a 60~80°C. La mezcla se homogeneiza uniformemente con un homomezclador y después se enfría a 30 °C. A esta emulsión se agrega un gel preparado a partir de (e) , (d2) y (f) y la mezcla se agita cuidadosamente para proporcionar una composición farmacéutica en forma de una crema fácil de dispersar [formulación (17)].
Formulación (17) (%, p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 (b) Miristato de isopropi] Lo 25.0 (O Polioxietilen [5.5] cetiléter 5.0 (d Agua purificada 34.4 (e) Carbopol 940 1.0 (d2) Agua purificada 34.5 (f) Solución acuosa 1N de NaOH c.s.
Ejemplo 8
Se prepara una composición farmacéutica (formulación (18)) de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 7.
Formulación (18) (%. p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 (b) Sebacato de dietilo 25.0 (O Monooleato de Polioxietilen [20] sorbitán 5.0 (d-.) Agua purificada 34.4 (e) Carbopol 940 1.0 (d2) Agua purificada 34.5 (f) Solución acuosa 1N de NaOH c.s .
Ejemplo 9
Se preparan composiciones farmacéuticas (formulaciones (19) -(21)) de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 7.
Formulación (19) (20) (21) (%, P/PJ (%, p/p) (%, p/p)
(a) Sustancia FK506 0.1 0.1 0.1 (bx) Miristato de isopropilo 20 20 20 (ba) Sebacato de dietilo 20 20 20 (c) Monooleato de polioxietilen [20] sorbitán 2.5 2.5 2.5 (di) + (d2) Agua purificada 56.47 56.4 56.2
(e) Carbopol 940 1.0 1.0 1.0
(f) Solución acuosa 1N c.s. c.s. c.s. de NaOH
Ejemplo 10
Se describen a continuación el protocolo y los resultados de un experimento de capacidad de absorción transdérmica utilizando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Prueba de capacidad de absorción transdérmica
Utilizando las formulaciones 2, 3, 7, 12 y 20 preparadas en los ejemplos precedentes, se realizó un experimento de capacidad de absorción transdérmica in vivo. Como animales de experimentación, se utilizaron 3 ratas macho de 7 semanas de edad SD. Con las ratas en posición supina en un aparato estereotáctico, se rasuró la cubierta de pelo en la región abdominal con una rasuradora eléctrica y después se aplicó una crema depiladora (Eva-Cream, fabricada por Tokyo Tanabe Pharmaceutical) . El área de la piel tratada de esta manera se lava con agua 10 minutos después de la aplicación de la crema para depilación. La rata se regresa a su jaula y se permite que descanse durante 24 horas. Posteriormente, la rata se coloca en posición supina en el aparato estereotáctico, se marca un área rectangular que mide 2.5 cm x 4 cm en las cuatro esquinas del área abdominal depilada de la rata y se aplican 50 mg de la muestra de prueba sobre el cuadrado. A las 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de esta aplicación, se extraen 0.3 mi de sangre de la vena subclavia con una jeringa tratada previamente con EDTA. Después de mezclado cuidadoso con EDTA, la sangre se almacena congelada hasta que se realizan los ensayos. Utilizando las muestras de sangre anteriores, se determinó la concentración total en sangre de la sustancia FK506 mediante un ensayo inmunoabsorbente unido a enzima utilizando peroxidasa como la enzima (por ejemplo, mostrado en el documento japonés Kokai Tokkyo Koho Hl-92659) . Para cada muestra de prueba se calcula el parámetro de absorción transdérmica. En la tabla 1 se muestran los resultados. En la tabla 1, la AUC [0-24 h] representa el área bajo la curva de concentración de sangre-tiempo durante 0-24 horas después de la aplicación.
Tabla 1
Parámetro de absorción transdérmica (n = 3 , media ± E . E . )
Muestra de prueba AUC [0-24 h] (ng • h/ml) Formulación 2 >30 Formulación 3 >30 Formulación 7 >30 Formulación 12 >30 Formulación 20 >30
Efectos de la invención
De acuerdo con esta invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica del compuesto tricíclico (I) , particularmente una composición semisólida hidrofílica para aplicación externa, la cual es estable, fácil de utilizar, aceptable en su sensación en uso y con un bajo potencial de irritación y/o penetración dérmica mejorada. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento o prevención de enfermedades cutáneas inflamatorias o hiperproliferativas o de manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborréica, liquen plano, pénfigo, penfigoide buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitides, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata) debido a las actividades farmacológicas presentadas por el compuesto tricíclico (I) . Además, el ingrediente activo, el compuesto tricíclico (I) , utilizado en la composición farmacéutica es útil para terapia o profilaxis de las siguientes enfermedades. Reacciones de rechazo por transplantes de órganos o tejidos tales como corazón, riñon, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, articulación, músculo, nervio, disco intervertebral, tráquea, mioblasto, cartílago, etc.; reacciones de injerto contra huésped posteriores a transplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, etc.; e infecciones causadas por microorganismos patógenos (por ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc . ) ; enfermedades autoinmunes del ojo (por ejemplo queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, pémfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco) , plictenulo, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades obstructivas reversibles de las vías aéreas [asma (por ejemplo asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco y asma por polvo) , particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo asma tardío e hipercapacidad de respuesta de vías aéreas) bronquitis, etc.]; inflamaciones de las mucosas o vasculares (por ejemplo úlcera gástrica, daño vascular isquémico o trombótico, enfermedades del intestino isquémico, enteritis, enterocolitis necrotizante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por leucotrieno B4) ,• inflamaciones intestinales/alergias (por ejemplo enfermedades coeliacales, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ;
enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos con manifestación sintomática diferente de tracto gastrointestinal (por ejemplo migraña, rinitis y eczema) ; enfermedades renales (por ejemplo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética); enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiples, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y radiculopatía) ; enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo daño al cerebro, hemorragia en el cerebro (por ejemplo hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral) , trombosis cerebral, embolia cerebral, ataque cardíaco, ataque apopléjico, ataque isquémico transitorio (TÍA) , encepalopatía hipertensa) ,-enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow) ; enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia pura de células rojas, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombositopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulositosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y aneritroplasia) ; enfermedades de los huesos (por ejemplo osteoporosis) ; enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática) ;
enfermedades de la piel (por ejemplo dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, fotosensibilidad y linfoma cutánea de células T) ; enfermedades circulatorias (por ejemplo arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa y miocardosis) ; enfermedades del colágeno
(por ejemplo escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de
Sjogren) ; adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedades periodontales (por ejemplo daño a las encías, periodontium; hueso alveolar o sustancia ósea dentis) ; síndrome nefrótico (por ejemplo glomerulonefritis) ,- alpecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; dioderma y síndrome de Sezary; enfermedad de Addison; enfermedades asociadas con anormalidades en los cromosomas (por ejemplo síndrome de Down) ; enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo daño a órganos (por ejemplo trastornos de órganos de circulación isquémica (por ejemplo corazón, hígado, ríñones, tracto diggestivo, etc.) asociado con preservación, transplante o enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto cardíaco, etc.) ) ;
enfermedades intestinales (por ejemplo choque de endotoxina, colitis pseudomembranosa y colitis inducida por medicamento o radiación) : enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica) : enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis causada por oxígeno pulmonar o medicamentos (por ejemplo paracort, beleomicina, etc.), cáncer de pulmón y enficema pulmonar): enfermedades oculares (por ejemplo catarata, enfermedades de almacenamiento de hierro (siderosis bulbosa) , retinitis pigmentosa, placas seniles, cicatrización vitrea, quemaduras alcalinas en la córnea) : dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis bulosa de inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento) : y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis y enfermedades causadas por contaminación ambiental (por ejemplo contaminación del aire) , envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma e hipobaropatía) ] ; enfermedades causadas por liberación de histamina o liberación de leucotrieno C4; restenosis de arteria coronaria seguido por angioplastia y prevención de adhesiones postquirúrgicas; enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (por ejemplo edema de mucosa primario, gastritis atrófica autoinmune, menopasia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveitis inducida por uso de lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmunes, artritis (por ejemplo artritis deformante) o policondritis) ; infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , SIDA; conjunctivitis alérgica; cicatriz hipertrófica o queloide debida a trauma, quemadura o cirugía; además, el compuesto tricíclico (I) tiene actividad regeneradora hepática y/o actividades que estimulan la hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para la terapia o profilaxis de enfermedades renales [por ejemplo enfermedades inmunogénicas (por ejemplo enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas tales como enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante) , extirpación parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia) , hepatitis B, hepatitis no-A, no-B, hepatocirrosis y fallo hepático (por ejemplo hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío y fallo hepático "agudo sobre crónico" (fallo hepático agudo sobre enfermedades hepáticas crónicas))]. Y además, la presente invención es útil para evitar o tratar diversas enfermedades debido a su actividad farmacológica útil tal como actividad aumentada del efecto quimioterapéutico, actividad de la infección por citomegalovirus y actividad antiinflamatoria, actividad inhibidora contra peptidil-prolil isomerasa o rotamasa, actividad contra el paludismo, actividad antitumoral y demás . Entre las diversas formulaciones para la composición farmacéutica de esta invención, aquéllas formulaciones de irritación dérmica reducida son útiles para tratar o prevenir enfermedades atópicas u otras enfermedades de la piel, mientras que estas formulaciones con una capacidad de absorción dérmica elevada son particularmente útiles para tratar o prevenir psoriasis y otras enfermedades de la piel .
Claims (11)
1. Composición farmacéutica, la cual comprende un compuestro tricíclico de la fórmula: (en donde cada uno de los pares adyacentes de R1 y R2, R3 y R4 o Rs y R6, independientemente: (a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes, o (b) pueden formar otra unión constituida entre los átomos de carbono a los cuales están unidos, y además, R2 puede ser un grupo alquilo; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con Recada uno de R8 y R9 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, o un grupo alquilo sustituido por un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi) , (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo representado por la fórmula -CH20- ,- Y es un grupo oxo (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi) , (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo representado por la fórmula N-NR^R12 o N-OR13,- cada uno de R11 y R12 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo,- cada uno de R13, R14, R15, R1S, R17, R18, R19, R22 y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquílecada uno de R20 y R21 es independientemente un grupo oxo o (R20a y un átomo de hidrógeno) o (R21a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R0a y R21a es independientemente un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo representado por la fórmula -0CH20CH2CH20CH3, o R1a es un grupo hidroxi protegido, o R20a y R21a pueden representar juntos un átomo de oxígeno en un anillo epdxido; n es un número entero de 1 ó 2; y además de las definiciones anteriores, Y, R10 y R23 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo, un hidroxi, un alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, un alcoxi, un bencilo y un grupo de la fórmula -CH2Se (C6H5) ) , o su sal farmacéuticamente aceptable, una sustancia oleosa, un tensioactivo, una sustancia hidrofílica y agua, y que opcionalmente contiene de manera adicional un agente para el control de pH.
2. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 1, en donde el tensioactivo es un alquiléter de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, éster de ácido graso de polietilenglicol, éster de ácido graso de pentaglicerol o éster de ácido graso de glicerol.
3. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 2, en donde la cantidad del tensioactivo, la sustancia oleosa y la sustancia hidrofílica son 0.1~15% (p/p), 2~50% (p/p), y 0.1~10% (p/p) entre la composición total, respectivamente.
4. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 3, en donde la sustancia oleosa es un diéster de ácido dibásico y/o un éster de ácido graso de alcohol monohídrico.
5. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 4, en donde la sustancia oleosa es miristato de isopropilo y/o sebacato de dietilo.
6. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 5, en donde la sustancia hidrofílica es un polímero de carboxivinilo.
7. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 1, en donde el compuesto tricíclico (I) es uno en donde cada uno de los pares adyacentes de R3 y R4 o R5 y R6 independientemente forma otro enlace constituido entre los átomos de carbono a los cuales están unidos,- cada uno de R* y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno,- R9 es un grupo hidroxi; R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo; cada uno de R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R22 es un grupo metilo; cada uno de R20 y R21 es independientemente (R20a y un átomo de hidrógeno) o (R21a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R20a y R21a es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, o R21a es un grupo hidroxi protegido,- y n es un número entero de 1 ó 2.
8. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 7, en donde el compuesto tricíclico (I) es 17-alil-l, 14-dihidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -23,25 -dimetoxi-13 , 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04'9] octacos-18-en-2, 3, 10, 16-tetraona.
9. Composición farmacéutica como se describe en la cláusula 8, el cual se ajusta a un pH de aproximadamente 4-5.
10. Proceso para producir composición farmacéutica como se describe en la cláusula 1, que comprende mezclar una solución que comprende un compuesto tricíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una sustancia oleosa y un tensioactivo con agua para preparar una emulsión,- y después mezclarla con una sustancia hidrofílica y de manera opcional adicionalmente un agente para el control de pH.
11. Proceso para producir composición farmacéutica como se describe en la cláusula 10, el cual comprende mezclar la sustancia hidrofílica y opcionalmente un agente para el control de pH, con agua por separado; y después mezclarla con la emulsón que se describe en la cláusula 10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9/36172 | 1997-02-20 | ||
JP9/256357 | 1997-09-22 |
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