MXPA99006433A - Composiciones de cianocrilato que comprenden un agente antimicrobiano - Google Patents

Abstract

Se describen Composiciones de Cianoacrilato que comprende un agente antimicrobiano compatible y, en particular, un yodo compatible que contiene un agente antimicrobiano. Estas composiciones proporcionan formación in situ de una película de cianocrilato polimérica, antimicrobiana sobre la piel de mamífero.

Description

COMPOSICIONES DE CIANOACRILATO QUE COMPRENDEN UN AGENTE ANTIMICROBIANO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se dirige a composiciones de prepolímero de cianoacrilato que comprenden un agente antimicrobiano compatible y en particular, un agente antimicrobiano que contiene iodo. Estas composiciones proporcionan la formación in si tu de películas de cianoacrilato poliméricas antimicrobianas sobre la piel de un mamífero, cuyas películas son útiles como apositos para heridas, vendajes para heridas, cubiertas para incisiones quirúrgicas, materiales para cerrar heridas que reemplazan o son auxiliares de las suturas y lo similar. Esta invención también se dirige a equipos de partes que comprenden tales composiciones de prepolímero y un medio aplicador, para aplicar la composición a la piel de un mamífero. 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Tales esteres de cianoacrilato se describen en, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 3,527,224; 3,591, 676; 3,667, 472; 3,995, 641; 4,035,334; y 4 , 650 , 8261'2' 7"10. Las composiciones de éster de cianoacrilato para aplicación tópica a la piel típicamente se formulan para contener tanto un plastificante para aumentar la '• flexibilidad de la película polimérica resultante como un inhibidor de polimerización, para evitar la polimerización 5 prematura de la composición. Cuando se emplea tópicamente sobre la piel de un mamífero, Greff y colaboradores12 describen que la composición de cianoacrilato preferentemente emplea desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 ppm de dióxido de azufre como el • 10 inhibidor de polimerización y desde aproximadamente 18-25 por ciento en peso de un plastificante biocompatible tal como el ftalato de dioctilo. No obstante las propiedades benéficas asociadas con tales composiciones de éster de cianoacrilato y su conveniencia para aplicaciones tópicas estas composiciones no poseen un espectro suficientemente amplio de actividad antimicrobiana, incluyendo actividad contra esporas microbianas31 y, por consiguiente, no pueden asegurar reducciones en las poblaciones microbianas sobre la superficie de la piel de un mamífero ya sea por debajo o adyacente a una película polimérica de cianoacrilato formada in si tu sobre la piel. Sin embargo, muchos de los usos de las composiciones de éster de cianoacrilato enumerados arriba se beneficiarían de manera significativa por un amplio espectro de la propiedad microbiana en la película polimérica. Por ejemplo, cubrir heridas pequeñas no suturables sobre la superficie de la piel con una película polimérica de cianoacrilato que tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana disminuiría la posibilidad de infección de la herida. Asimismo, cuando se utiliza como una cubierta (para incisión) quirúrgica, tales películas reducirían las poblaciones microbianas bajo y adyacente a la cubierta, incluyendo aquellas en el sitio de la incisión y, por consiguiente, reducirían el riesgo de infección post-operatoria . Tal es la premisa básica de las cubiertas quirúrgicas comerciales que contienen un agente antimicrobiano impregnado directamente en la cubierta o una capa adhesiva unida a la misma en donde se espera que este agente se libere sobre la superficie de la piel para inhibir el crecimiento microbiano13,14. Sin embargo, Osuna y colaboradores15, reportan, que cuando el agente antimicrobiano se incorpora en la capa de adhesivo el adhesivo no libera cantidades suficientes del agente impregnado para ser, por sí mimas, antimicrobianas. Sin estar limitados por alguna teoría, se cree que el agente antimicrobiano se encuentra unido demasiado fuertemente sobre/dentro del adhesivo para ser liberado sobre la piel y/o que existe un contacto de la superficie de la piel insuficiente entre el adhesivo y la piel para efectuar la liberación de una cantidad suficiente de agente antimicrobiano . Como se anotó arriba, los esteres de cianoacrilato no poseen una amplia actividad antimicrobiana y, por consiguiente, la incorporación de propiedades antimicrobianas amplias en la película polimérica de cianoacrilato necesita, por supuesto, que una cantidad antimicrobialmente efectiva de un agente antimicrobiano de amplio espectro se incorpore en la composición de cianoacrilato prepolimérico y que se liberen cantidades suficientes de este agente a partir de la película de cianoacrilato polimérico sobre la piel para lograr un efecto antimicrobiano. La incorporación de tal agente antimicrobiano en la composición de cianoacrilato es problemática en el mejor de los casos, ya que deben satisfacerse simultáneamente diversos criterios diferentes. Primero el agente antimicrobiano debe ser soluble o dispersabie en la composición de cianoacrilato en las concentraciones necesarias para lograr las propiedades antimicrobianas. Segundo el agente antimicrobiano empleado no debe provocar la polimerización prematura de la composición de éster de cianoacrilato. Tercero el agente antimicrobiano empleado no debe evitar la polimerización in si tu de la composición de cianoacrilato cuando se aplique a la piel. Cuarto el agente antimicrobiano debe ser compatible con el uso propuesto de la película polimérica, no inhibiendo la formación de una película flexible y durable. Quinto el agente antimicrobiano impregnado debe liberarse de la película polimerizada in si tu sobre la piel 5 del paciente en cantidades suficientes para ser antimicrobiano . Debido a estas diferentes propiedades, muchos agentes antimicrobianos convencionales son inadecuados para utilizarse en las composiciones prepoli éricas de esta • 10 invención y típicamente la técnica anterior ha incorporado un agente antimicrobiano en una solución o emulsión del polímero formado o mezclándolo directamente en la mezcla fundida del polímero (Mixom, patente de E.U. No. 5,069,907) . 15 Cuando el agente antimicrobiano se incorpora en la emulsión de solución, después de la colocación sobre la piel del paciente y la subsecuente evaporación del disolvente, se forma una película, cuya película es permeada con el agente antimicrobiano26,28'"29. Ya que el polímero es preformado antes de su aplicación a la piel estas soluciones/emulsiones reducen la adherencia efectiva de la película de polímero a la piel y, por consiguiente, conducirían a un desprendimiento prematuro o eliminación de la película de la piel. Por otro lado el uso de agua y otros disolventes en la emulsión o solución pueden dar lugar a periodos de secado lentos para la película, con la dificultad concurrente en la determinación de cuando o si el disolvente se ha evaporado suficientemente para proporcionar una película polimérica sobre la piel del paciente30. En vista de los claros beneficios asociados con la incorporación de un agente antimicrobiano, directamente en la composición de cianoacrilato monomérico existe una necesidad progresiva de formular una composición de cianoacrilato que comprenda un agente antimicrobiano de amplio espectro. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a composiciones de éster de cianoacrilato que comprenden una cantidad antimicrobialmente efectiva de un complejo de moléculas de yodo con un polímero biocompatible. Estas composiciones proporcionan la formación in situ de una película de cianoacrilato polimérico antimicrobiano sobre la piel de un mamífero. El complejo específico de yodo antimicrobiano empleado es compatible con la composición de cianoacrilato en cuanto a que el complejo antimicrobiano no provoca la polimerización prematura ni evita la polimerización del monómero, más bien se forma una película polimérica flexible y durable in si tu sobre la piel del mamífero por esta composición. Por otro lado, los ensayos in vi tro evidencian que el agente antimicrobiano se libera de la película polimérica en cantidades antimicrobialmente '• efectivas, impartiendo con esto propiedades antimicrobianas a la película polimérica. 5 Por consiguiente en uno de sus aspectos de composición, esta invención se dirige a una composición de cianoacrilato antimicrobiano que comprende: (a) un éster de cianoacrilato polimerizable; y (b) una cantidad antimicrobialmente efectiva de • 10 un complejo de moléculas de yodo con un polímero biocompatible . Preferentemente el éster de cianoacrilato polimerizable es un monómero polimerizable u oligómero reactivo de un éster de cianoacrilato. Tales monómeros y 15 oligómeros reactivos son algunas veces referidos en la presente simplemente como "prepolímeros" y en forma monomérica se encuentran preferentemente representados por la fórmula I : O 20 II CH2=C-C0R I CN en donde R se selecciona del grupo que consiste de 25 alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, fenilo, 2-etoxietilo, 3 -metoxibutilo, y un substituyente de la fórmula: R' O • 10 -C-C OR" R' en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo 15 que consiste de: hidrogeno y metilo y R" se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 20 alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste de bencilo, metilbencilo y feniletilo, fenilo y 25 fenilo sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, cloro, bromo, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi F de 1 a 4 átomos de carbono . Más preferentemente en los esteres de cianoacrilato de la fórmula I, R es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono y aun más preferentemente alquilo de 4 a 8 átomos de carbono. Aun más preferentemente R es butilo, pentilo u octilo y más preferentemente, R es n-butilo. Los complejos antimicrobianos de moléculas de • 10 yodo con un polímero biocompatible preferentemente incluyen polímeros de polivinilpirrolidona, los cuales también son referidos bajo el nombre común de Povidona o PVP (disponibles comercialmente de BASF, Mt . Olive, New Jersey E.U.A), con polímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo degradados con poliisocianatos, copolímeros de vinilpirrolidona y funcionalidades de vinilo, polímeros de pirrolidona27 y similares. Preferentemente el polímero que contiene yodo es Povidone Iodine el cual se encuentra comercialmente disponible de varias fuentes. Las composiciones de cianoacrilato antimicrobianas preferentemente comprenden adicionalmente una cantidad efectiva de un inhibidor de polimerización y un plastificante biocompatible. El inhibidor de polimerización preferido es el dióxido de azufre el cual se emplea preferentemente en desde aproximadamente 50 a aproximadamente 500 ppm y preferentemente de 200 a 500 ppm, en base al peso total de la composición, sin el agente antimicrobiano. El plastificante biocompatible preferido 5 es el ftalato de dioctilo el cual preferentemente se emplea en desde aproximadamente 18 a 25 por ciento en peso, en base al peso total de la composición, sin el agente antimicrobiano . Esta invención también se dirige a equipos útiles para aplicar las composiciones de cianoacrilato antimicrobiano descritas en la presente sobre la piel de un mamífero. En particular, tal equipo de partes comprende (a) un recipiente que contiene en el mismo una composición prepolimérica antimicrobiana como la descrita arriba y (b) un medio de aplicador, para aplicar la composición sobre la piel de un mamífero. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Esta invención se dirige en parte, a composiciones de cianoacrilato que comprenden una cantidad antimicrobialmente efectiva de un agente antimicrobiano compatible que contiene yodo. Sin embargo, antes de tratar esta invención en más detalle, se definirán primero los siguientes términos. Definiciones 25 Como se utilizan en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "composiciones de éster de cianoacrilato" o "composiciones de cianoacrilato" se refiere a formulaciones polimerizables que comprenden monómeros y/o oligómeros de éster de cianoacrilato polimerizables los cuales en su forma monomérica, son preferentemente compuestos representados por la fórmula I como se describió arriba. Más preferentemente en la fórmula I, R es un grupo alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, incluyendo a manera de ejemplo etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, 2-etilhexilo, n-heptilo, n-octilo, nonilo y decilo. Más preferentemente, R es butilo, pentilo u octilo y más preferentemente, R es n-butilo. También pueden emplearse mezclas de tales compuestos. Los esteres de cianoacrilato polimerizables son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U. Nos. 3,527,224; 3,591,676; 3,667,472; 3,995,641; 4,035,334; y 4 , 650 , 8261,2,7"10 , las exposiciones de cada una se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Un éster de cianoacrilato particularmente preferido para utilizarse en la invención es el n-butil-2-cianoacrilato.

Las composiciones de éster de cianoacrilato polimerizables descritas en la presente se polimerizan rápidamente en presencia de vapor de agua o proteína de tejidos y el n-butil-cianoacrilato se une al tejido de la piel humana sin provocar histotoxicidad o citotoxicidad. Tales esteres de cianoacrilato polimerizables son algunas veces referidos en la presente como prepolímeros y las composiciones que comprenden tales esteres son algunas veces referidas en la presente como composiciones de prepolímero . El termino "un polímero biocompatible" se refiere a polímeros que, como complejos (aductos) de yodo, son compatibles con aplicaciones in vivo de las composiciones de éster de cianoacrilato sobre piel de mamífero, incluyendo la piel humana. Los polímeros representativos incluyen la polivinilpirrolidona, copolímeros que comprenden polivinilpirrolidona que se encuentra opcionalmente degradada y lo similar. Los copolímeros adecuados incluyen copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo u otros compuestos de vinilo, cuyos copolímeros se encuentran opcionalmente degradados con un poliisocianato. El peso molecular de estos polímeros no es crítico, siendo preferidos los pesos moleculares con promedio de número que varían desde aproximadamente 10,000 a aproximadamente 1,000,000 y preferentemente desde 30,000 a 300, 000. El término "un complejo de moléculas de yodo con F un polímero biocompatible" se refiere a un complejo antimicrobiano formado por la adición de yodo (I2) al 5 polímero biocompatible. Tales complejos son muy conocidos en la técnica y el complejo resultante típicamente comprende tanto yodo disponible como aniones de yoduro. Estos complejos, al contacto con la piel de un mamífero son antimicrobianos, aparentemente porque proporcionan una F 10 fuente de yodo antimicrobiano. En cualquier caso tales complejos se emplean solamente como materiales de inicio en la presente y, por sí mismos, no forman una parte de esta invención. Estos complejos son algunas veces referidos en la presente simplemente por el término "complejos de yodo/polímero" . Tales complejos de yodo/polímero se distinguen de los antibióticos, los cuales son materiales que se derivan naturalmente de bacterias u hongos y cuyo modo de acción es interferir con los procesos bacterianos, dando como resultado la muerte bacteriana. Por el contrario, los complejos utilizados en esta invención no distinguen al destruir cualquier microbio, incluyendo hongos, virus y bacterias, aparentemente por liberación de yodo en los microbios y, por consiguiente son apropiadamente referidos como agentes antimicrobianos.

Sorprendentemente, se ha encontrado que de los agentes antimicrobianos probados, solamente los complejos de F yodo/polímero son compatibles en las composiciones de cianoacrilato. De hecho el yodo elemental (sólido) es 5 incompatible con las composiciones de cianoacrilato, debido a que la adición de yodo elemental vuelve a tales composiciones no polimerizables sobre la piel de un mamífero. Por consiguiente, la complej ación del yodo con el polímero biocompatible es aparentemente esencial para la F 10 compatibilidad con la composición de cianoacrilato. Un complejo preferido de yodo/polímero para utilizarse en las composiciones de esta invención es un complejo de yodo de polivinilpirrolidona el cual se describe en, por ejemplo, las patentes de E.U. Nos. 2,706,701; 2,826,532 y 2 , 900 , 30517"19, así co o también en las páginas 1106-1107 de la Décima Edición del Merck Index, publicado por Merck & Co . , Rahway, N.J. E.U.A (1983), las exposiciones de las cuales se encuentran incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. Este complejo se encuentra disponible comercialmente bajo el nombre "Povidone- Iodine" de BASF, Mt . Olive, New Jersey E.U.A. El término "plastificante biocompatible" se refiere a cualquier material que sea soluble o dispersabie en la composición de cianoacrilato, que incremente la flexibilidad del revestimiento de película de polímero resultante sobre la superficie de la piel y que en las cantidades empleadas, sea compatible con la piel, según se mida por la falta de irritación moderada a severa de la piel. Los plastificantes adecuados son muy conocidos en la técnica e incluyen aquellos descritos en las patentes de E.U. Nos. 2,784,12720 y 4,444, 93321, las exposiciones de ambas se encuentran incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. Los plastificantes específicos incluyen, a manera de ejemplo, solamente, citrato de acetilo tri-n-butilo (preferentemente ~ 20 por ciento en peso o menos) , citrato de acetilo trihexilo (preferentemente ~ 20 por ciento en peso o menos) , ftalato de butilo bencilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo, citrato de n-butirilo tri-n-hexilo, dibenzoato de dietilen glicol (preferentemente ~ 20 por ciento en peso o menos) y lo similar. El plastificante biocompatible particular empleado no es crítico y los plastificantes preferidos incluyen ftalato de dioctilo. El término "inhibidor de polimerización" se refiere a los inhibidores convencionales de esteres de cianoacrilato, que incluyen materiales tales como dióxido de azufre, ácido acético glacial y lo similar. El inhibidor de polimerización típicamente se emplea en cantidades efectivas para inhibir la polimerización hasta la aplicación sobre la piel de un mamífero. Debido a su compatibilidad con las aplicaciones tópicas de la piel el F inhibidor de polimerización es preferentemente el dióxido de azufre el cual se emplea preferentemente en desde 5 aproximadamente 50 a 500 ppm, preferentemente de 200 a 500 ppm, en base al peso total de la composición. Otros inhibidores de polimerización preferidos incluyen el ácido acético glacial, inhibidores de radicales libres (por ejemplo hidroquinonas) y lo similar, que puedan utilizarse F 10 solos o en combinación con el S02. El término "agente antimicrobiano" se refiere a agentes que destruyen microbios (por ejemplo bacterias, hongos, virus y esporas microbianas) evitando así su desarrollo y acción patogénica. 15 Composiciones Esta invención se basa en el novedoso e inesperado descubrimiento de que los complejos de yodo/polímero descritos en la presente son compatibles con los esteres de cianoacrilato que forman una composición de prepolímero, la cual, con la polimerización, proporciona una película polimérica de cianoacrilato antimicrobiano. La compatibilidad se valora por el hecho de que estos complejos son dispersables en la composición de éster de cianoacrilato en concentraciones antimicrobialmente efectivas y cuando se emplea de esta manera, no provocan la polimerización prematura de la composición de éster de cianoacrilato y no evitan la polimerización efectiva de la F composición de éster de cianoacrilato cuando se aplica a la piel de un mamífero. Por otro lado, la composición de 5 éster de cianoacrilato polimerizable que comprende tales complejos forma una película polimérica flexible y durable que tiene el complejo incorporado en la misma, cuyo complejo se libera de la película en cantidades suficientes para proporcionar a la película propiedades F 10 antimicrobianas. Como se muestra en los ejemplos siguientes, muchos otros agentes antimicrobianos convencionales, cuando se agregan a la composición de éster de cianoacrilato, provocan la polimerización de esta composición, como se evidencia por la formación de gel dentro de las 24 horas de F tal adición o en el caso del yodo elemental, evitan la polimerización in si tu de la composición del éster de cianoacrilato sobre la piel de un mamífero. Por consiguiente, tales agentes no son compatibles con las composiciones de éster de cianoacrilato. Las composiciones de esta invención se preparan agregando el complejo de yodo/polímero a la composición de éster de cianoacrilato. El complejo de yodo/polímero preferentemente se agrega como la composición sólida comercialmente disponible más que como la solución acuosa o etanólica comercialmente disponible en cuanto a que la solución puede causar la polimerización prematura del éster de cianoacrilato, lo cual aparentemente se debe a los efectos del disolvente. Por consiguiente, las 5 composiciones descritas en la presente se encuentran preferentemente libres de disolventes agregados (por ejemplo agua, disolventes orgánicos tales como cloroformo, metanol etanol, tolueno, acetato de etilo, hexano etc.) . Con la adición del complejo sólido de yodo/ F 10 polímero a la composición de prepolímero de cianoacrilato el sistema resultante se mezcla completamente para obtener una suspención homogénea La cantidad de complejo de yodo/polímero agregada a la composición de cianoacrilato es una cantidad suficiente, de tal manera que la película polimérica • resultante es antimicrobiana. Preferentemente, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 40 por ciento en peso del complejo de yodo/polímero y más preferentemente desde aproximadamente 10 a 25 por ciento en peso se agrega a la composición de cianoacrilato, en base al peso total de la composición. La cantidad específica del complejo de yodo/polímero requerida para lograr las propiedades antimicrobianas en la película polimérica resultante puede ser medida fácilmente por ensayos in vi tro convencionales que miden zonas de inhibición del crecimiento microbiano alrededor de la película. Las zonas de inhibición de al F menos 1 milímetro y preferentemente de 3 milímetros a partir del borde de la película, cuando se probaron de la 5 manera del ejemplo 2 de abajo evidencian que la película polimérica es antimicrobiana. La determinación de la cantidad de complejo de yodo/polímero requerida en la película polimérica para lograr tal zona de inhibición se encuentra razonablemente dentro de la experiencia de la F 10 técnica. La composición del complejo antimicrobiano y el éster de cianoacrilato puede formularse a una viscosidad específica para satisfacer las distintas demandas para la aplicación propuesta de la composición. Por ejemplo, frecuentemente se prefieren viscosidades relativamente • bajas cuando se va a hacer una aplicación a un área superficial grande (por ejemplo superficies abdominales) . Esta preferencia resulta del hecho de que estas formas son menos viscosas y, por consiguiente, permitirán una aplicación más fácil de una película delgada a un área superficial grande. Por el contrario, cuando se va a hacer una aplicación a una posición específica sobre la piel (por ejemplo superficies del codo, superficies de la rodilla y lo similar) , se prefieren composiciones de viscosidad más alta, incluyendo aquellas que contienen materiales tixotrópicos, para evitar el "corrimiento" de las composiciones a sitios no propuestos. F Por consiguiente estas composiciones tienen una viscosidad de desde aproximadamente 2 a 50,000 centipoises 5 a 20 °C. Para aplicaciones de baja viscosidad, se prefieren rangos de viscosidad de desde aproximadamente 2 a aproximadamente 1,500 centipoises a 20 °C. Más preferentemente el éster de cianoacrilato empleado en la composición se encuentra casi completamente en forma F 10 monomérica y la composición tiene una viscosidad de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 centipoises a 20 °C. Un agente espesante se emplea opcionalmente para incrementar la viscosidad de la composición, cuyo agente espesante es cualquier material biocompatible que incrementa la viscosidad de la composición. Los agentes espesantes adecuados incluyen, a manera de ejemplo el metacrilato de polimetilo (PMMA) u otros polímeros preformados solubles o dispersables en la composición, un agente de suspención tal como sílice de humo y lo similar, siendo preferido el PMMA. El sílice de humo es particularmente útil en la producción de un gel para aplicación tópica que tiene una viscosidad de desde aproximadamente 1,500 a 50,000. Los agentes espesantes adecuados para las composiciones de cianoacrilato descritas en la presente también incluyen un polímero del cianoacrilato de alquilo como los descritos en las patentes de E.U. Nos. 3,654,2393 y 4,038,34516, ambas de las cuales F se encuentran incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. 5 Se considera que los agentes espesantes son biocompatibles si son solubles o dispersables en la composición y son compatibles con la piel según se mide por la falta de irritación moderada a severa de la piel . La composición de cianoacrilato preferentemente F 10 incluye un plastificante biocompatible y tales plastificantes se encuentran preferentemente incluidos desde aproximadamente 10 hasta 30 por ciento en peso y más preferentemente desde aproximadamente 18 hasta 25 por ciento en peso, en base al peso de la composición, sin el agente antimicrobiano. Un plastificante biocompatible particularmente preferido para utilizarse en las composiciones descritas en la presente es el ftalato de dioctilo. Adicionalmente, las composiciones de cianoacrilato descritas en la presente preferentemente incluyen un inhibidor de polimerización en una cantidad efectiva, para inhibir la polimerización prematura de la composición. En una modalidad particularmente preferida este inhibidor es dióxido de azufre el cual se emplea en desde aproximadamente 50 a 500 ppm, en base al peso total de la composición, sin el agente antimicrobiano. Otro inhibidor preferido es el ácido acético glacial el cual se emplea en una cantidad efectiva para inhibir la polimerización prematura. Las composiciones de éster de cianoacrilato adicionalmente pueden contener uno o más aditivos opcionales tales como colorantes, perfumes, agentes anti-difusión, modificadores de hule, agentes de modificación etc. En la práctica, cada uno de estos aditivos opcionales debe ser tanto miscible como compatible con la composición de cianoacrilato y con el polímero resultante. Los aditivos compatibles son aquellos que no impiden el uso de los cianoacrilatos de la manera descrita en la presente. En general, se agregan colorantes, de tal manera que la capa de polímero formada sobre la piel contendrá un color discreto y perceptible. Se agregan perfumes para proporcionar un aroma agradable a la formulación. Los modificadores de hule se agregan para incrementar adicionalmente la flexibilidad de la capa de polímero resultante. La cantidad de cada uno de estos aditivos opcionales empleados en la composición es una cantidad necesaria para lograr el efecto deseado. Adicionalmente, la composición de cianoacrilato opcionalmente puede comprender un compuesto eliminador de formaldehido tal como aquellos descritos por Leung y colaboradores22. El uso de tales eliminadores se ha sugerido como aplicaciones aplicaciones mej oradoras internas in vivo de los cianoacrilatos. Todavía adicionalmente se encuentra contemplado que la composición de cianoacrilato puede opcionalmente comprender un monómero de acrílico que actuará como un plastificante polimérico cuando se copolimeriza con la composición de cianoacrilato24. Utilidad Los métodos descritos en la presente son útiles para formar in si tu una película polimérica antimicrobiana de amplio espectro sobre la superficie de la piel de un paciente mamífero. Tales pacientes mamíferos preferentemente incluyen humanos así como por ejemplo, animales domésticos tales como caballos, vacas, perros ovejas, gatos etc. La película polimérica encuentra particular utilidad en inhibir la contaminación microbiana por debajo de ella y en las áreas inmediatamente adyacentes a la misma. Por consiguiente, tales películas poliméricas pueden utilizarse para cubrir tópicamente heridas pequeñas no suturables sobre la superficie de la piel, cuyas heridas no penetran a través de la capa dérmica de la piel como en la manera descrita en Barley y colaboradores4. Cuando se emplea de esta manera, la composición de cianoacrilato antimicrobiano se aplica sobre la herida pequeña no suturable. Con la polimerización, se forma una película polimérica antimicrobiana sobre la herida, que proporciona propiedades antimicrobianas de amplio espectro en la superficie de la herida, mientras también evita que los contaminantes exógenos entren a la herida. Adicionalmente, las películas poliméricas formadas a partir de las composiciones de cianoacrilato antimicrobiano descritas en la presente también pueden utilizarse en la formación in si tu de una cubierta para incisión quirúrgica en la manera descrita por Askill y colaboradores11. Cuando se emplean de esta manera, la película formada in si tu se adhiere fuertemente a la superficie de la piel del mamífero, para proporcionar una cubierta para incisión quirúrgica que no se desprende durante la cirugía y tiene propiedades antimicrobianas de amplio espectro. Cuando se utiliza ya sea como una cubierta para heridas pequeñas o como una cubierta para incisiones quirúrgicas, la película polimérica antimicrobiana se adherirá a la piel solamente por un periodo de aproximadamente de 1-4 días y después de este tiempo se desprende. Esto ocurre por que el polímero de cianoacrilato se adhiere solamente a la porción superior de la capa epidérmica, la cual se encuentra continuamente en proceso de desprenderse y remplazarse por las células subyacentes. Por consiguiente, la película de ^| cianoacrilato antimicrobiano no necesita retirarse después de la formación in si tu . Sin embargo, si se requiere el 5 retiro de la película polimérica esto puede efectuarse con un material tal como acetona (removedor de esmalte para uñas) . Otras utilidades para las composiciones de esta invención incluyen su uso para formar películas poliméricas hemostáticas3, su uso para formar películas poliméricas para inhibir la irritación de la superficie de la piel que proviene de la fricción entre la superficie de la piel y dispositivos artificiales tales como cintas, dispositivos protésicos, soportes de yeso etc6, su uso para formar películas poliméricas para inhibir el daño a la piel inducido por radiación aguda23 y su uso para tratar la incontinencia y áreas adyacentes a las estomas25. Equipos En vista de los muchos usos diferentes para la aplicación tópica sobre la piel de un mamífero esta invención también incluye un estuche de partes útil para aplicar las composiciones de cianoacrilato antimicrobiano descritas en la presente sobre la piel de un mamífero. En particular, tal equipo de partes comprende (a) un recipiente que contiene en el mismo una composición prepolimérica antimicrobiana como se describió anteriormente y (b) un medio aplicador, para aplicar la composición sobre la piel de un mamífero. El recipiente comprende cualquier material 5 compatible que almacene la composición de cianoacrilato sin degradación del recipiente o polimerización prematura del prepolímero de cianoacrilato. Tales materiales incluyen, a manera de ejemplo, materiales inorgánicos tales como el vidrio de Tipo I (incluyendo vidrio ámbar) , cerámica, metales (por ejemplo aluminio estaño y tubos revestidos de estaño) etc. y materiales orgánicos tales como polímeros inertes, incluyendo poliolefinas (por ejemplo polietileno de alta densidad), poliolefinas fluoradas y similares. Los ejemplos de recipientes adecuados incluyen aquellos citados en Bolduc, Patente de E.U. No. 5,154,320, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los medios aplicadoreses adecuados incluyen brochas, rodillos, aerosoles, torundas, espumas (por ejemplo espuma de polietileno) y similares. Un aplicador particularmente preferido se describe en la patente de E.U. No. 4,183,684. En una modalidad el recipiente y los medios aplicadoreses se combinan en un solo articulo, tal como una brocha fija a la porción terminal del recipiente en donde se emplean medios para evitar la liberación prematura de la composición prepolimérica de cianoacrilato. Por ejemplo, la brocha puede estar cubierta con una barrera impermeable F removible. Cuando se intenta la aplicación de la composición de prepolímero de cianoacrilato, simplemente se 5 retira la barrera. En otra modalidad el recipiente y los medios aplicadores son artículos separados diseñados para acoplarse uno con el otro. Por ejemplo, la composición de prepolímero de cianoacrilato podría almacenarse en un vial F 10 ámbar sellado con una tapa de rosca y los medios aplicadores incluirían un mecanismo de rosca que se acoplaría con el mecanismo de rosca de la parte superior del vial. Cuando se intenta la aplicación de la composición de prepolímero de cianoacrilato, la tapa se retira del vial y se une el aplicador. El recipiente/medios aplicadores particulares no son críticos y otros medios se encuentran razonablemente dentro del alcance del técnico experto, incluyendo aquellos descritos por Bolduc en la Patente de E.U. No. 5,154,320. 20 Los siguientes ejemplos ilustran ciertas modalidades de la invención, pero no se proponen limitar el alcance de las reivindicaciones en modo alguno. EJEMPLOS En los ejemplo de abajo, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera) y todos los porcentajes son en peso (a menos que se indique de otra manera) excepto para el porcentaje de inhibición el cual es el porcentaje matemático verdadero. Adicionalmente, las siguientes abreviaturas 5 tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se encuentra definida, ésta tiene su significado aceptado generalmente . CFU = Unidades formadoras de colonias Conc. = Concentración 10 Flex. = Flexibilidad Dur. = Durabilidad ml = mililitros mm = milímetros ppm = partes por millón 15 PVP-I2 = Complejo de polivinilpirrolidona-yodo SAB-DEX = Sabouraud Dextrosa TSA = Tripticasa Soya Agar EJEMPLO I El siguiente ejemplo examina la compatibilidad de diferentes agentes antimicrobianos en composiciones de cianoacrilato. En particular, la composición empleó n- butil-cianoacrilato monomérico conteniendo 100 ppm de dióxido de azufre y 20 por ciento en peso de ftalato de dioctilo, sin el agente antimicrobiano. En cada caso ya sea 5 por ciento en peso, 10 por ciento en peso o 20 por ciento en peso del agente antimicrobiano, en base al peso total de la composición, se agregó a la misma y se midieron las propiedades de la composición resultante. Los agentes antimicrobianos probados fueron el yodo elemental, 5 polivinilpirrolidona-yodo sólido, una solución acuosa al 30 por ciento de polivinilpirrolidona-yodo, nitrato de plata, hexaclorofeno, merbromina, tetraciclina • HCl , hidrato de tetraciclina y eritromicina (cada uno de estos agentes antimicrobianos se obtuvo de fuentes comerciales) . 10 La evaluación incluyo determinar si el agente antimicrobiano era soluble o suspendible en la composición; si la composición resultante se curaba al contacto con la piel; si el curado proporcionaba una película polimérica in si tu sobre la piel; si la película polimérica era flexible y durable. La solubilidad y suspendibilidad se determinaron por estándares convencionales. La capacidad de la composición resultante de curarse in si tu con la aplicación a la piel se midió al aplicar la composición de cianoacrilato sobre la parte superior del brazo de un sujeto humano masculino y determinando si procedía la polimerización (hasta 5 minutos) y, si lo hacía así el tiempo requerido para la polimerización. Las capacidades de formación de película sobre la piel se determinó por evaluación visual. La durabilidad se evaluó determinando si la película era retenida sobre la superficie de la piel por al menos 24 horas y la flexibilidad se midió por la capacidad de la película de ser retenida sobre la piel sin F agrietarse o desprenderse por al menos 24 horas. Los resultados de esta evaluación se encuentran resumidoss en 5 la Tabla I de abajo: TABLA I F 1 la formación de gel dentro de las 24 horas de la adición del agente antimicrobiano evidencia la polimerización prematura del cianoacrilato. En tales casos el agente antimicrobiano inicia la polimerización. 2 la mezcla se resuspende fácilmente con agitación suave. No se formó un gel durante un periodo de 8 semanas cuando se almacenó a temperatura ambiente. Los datos anteriores demuestran que de los agentes antimicrobianos probados, solamente el complejo de polivinilpirrolidona-yodo fue compatible con la composición 5 de cianoacrilato y, de los complejos de polivinilpirrolidona-yodo probados, solamente la forma sólida fue compatible. Evidentemente el disolvente en la forma de solución del complejo de polivinilpirrolidona-yodo inició la polimerización del cianoacrilato. De manera significativa, la suspensión formada por la adición del complejo de polivinilpirrolidona-yodo sólido fue curable in si tu sobre piel humana, dando como resultado una película polimérica flexible y durable. Además de lo anterior, la polivinilpirrolidona es un polímero biocompatible muy conocido evidenciando con esto que tales polímeros, cuando se complej an con yodo, son adecuados para utilizarse en las composiciones descritas en la presente. EJEMPLO 2 20 El siguiente ejemplo se condujo para determinar si se incorporaba suficiente complejo de polivinilpirrolidona-yodo en la película de cianoacrilato polimérico formada in si tu para volver a esta película antimicrobiana . 25 A. Preparación del Inoculo Específicamente las superficies de dos placas de TSA, de 100 x 15 mm, se inocularon con cultivos patrón (mantenidos sobre medios de cultivo inclinados de TSA) con los siguientes microorganismos, usando un asa de inoculación estéril: Staphylococcus aureus (ATCC No. 6538) y Staphylococcus epidermidis (ATCC No. 12228) . Las placas se incubaron de 30° a 35°C durante 24 horas. Las superficies de dos placas de agar SAB-DEX se inocularon por estrías con candida albicans y se incubaron a 20-25°C por 48 horas. Los cultivos se cosecharon con solución salina estéril. Cada suspensión de cultivo se colecto en un recipiente estéril y se agregó suficiente solución salina estéril para reducir la cuenta microbiana, para obtener una suspensión de trabajo de aproximadamente 1 x 108 CFU' s por ml. Los microorganismos específicos citados arriba se seleccionaron para su inclusión en la presente debido a son patógenos comunes de la piel humana (bacterias y hongos) . B Inoculación de las Placas Cada uno de los tres microorganismos de prueba se utilizó para inocular placas individuales de TSA, inoculándolas por estrías con aplicadores de punta de algodón estéril saturados con la suspención apropiada. Las placas se dejaron secar.

C Estudio de Inhibición Se formaron películas de n-butil-cianoacrilato F polimerizado que comprendían 0%, 10%, 15%, 20% o 30% del complejo de polivinilpirrolidona-yodo sobre discos de papel 5 filtro de 25 mm y luego se cortaron en piezas de aproximadamente 11 a 13 mm. Las piezas se colocaron en el centro de las placas apropiadas de TSA inoculadas. Un disco de papel filtro no tratado se corto en mitades y una mitad se colocó en el centro de la placa apropiada de TSA F 10 inoculada y la otra mitad se colocó en el centro de placas de TSA no inoculadas, para que sirvieran como un control negativo. Dos placas inoculadas de cada microorganismo se usaron también como controles positivos, sin el artículo de prueba. Estas placas se incubaron después durante 3 días de 30° a 35°C. Después de la incubación, las placas se retiraron y se examinaron para determinar cualquier signo de inhibición del crecimiento microbiano. Los resultados de este análisis se encuentran expuestos en las tablas II -IV de abajo. Los tamaños de muestra reportados son la porción de la muestra que se encuentra actualmente en contacto con el agar. Las dimensiones de la zona de inhibición incluyen los diámetros de la zona completa, incluyendo el tamaño del articulo de prueba . 25 TABLA II Resultados para Staphylococcus aureus F F TABLA III Resultados para Staphylococcus epidermis TABLA IV Resultados para Candida albicans F F 1 Promedio de dos corridas 2 Una corrida individual solamente 5 Los datos anteriores demuestran que las composiciones de esta invención producen una película de cianoacrilato polimérica que tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana. Basado en estos resultados, se espera que estas composiciones sean antimicrobianas cuando se formen in si tu sobre la superficie de la piel de un mamífero . De la descripción precedente, diversas modificaciones y cambios en la composición y método se le ocurrirán a aquellos expertos en la técnica. Todas tales modificaciones caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas que se propone estén incluidas en la presente.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se ^ considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones. 5 1. Una composición de cianoacrilato antimicrobiano caracterizada porque comprende: (a) un éster de cianoacrilato polimerizable; y (b) una cantidad antimicrobialmente efectiva de un complejo de yodo con un polímero biocompatible. F 10 2. Una composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 1, caracterizada porque el éster de cianoacrilato polimerizable es un monómero polimerizable u oligómero de un éster de cianoacrilato el cual en forma monomérica se encuentra 15 representado por la fórmula I : 0 CH2=C-C0R 20 CN en donde R se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de 25 carbono, grupos cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, fenilo, 2 -etoxietilo, 3-metoxibutilo, y un substituyente de la fórmula: R' 0 -C-C OR" R' en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrogeno y metilo y R" se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste de bencilo, metilbencilo y feniletilo, fenilo y fenilo sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, cloro, bromo, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. 3. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 2, caracterizada porque R es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono. 4. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 3, caracterizada porque R es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono. 5. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 4, caracterizada porque R se selecciona del grupo que consiste de butilo, pentilo u octilo. 6. La composición de cianoacrilato 5 antimicrobiano según la reivindicación 5, caracterizada porque R es n-butilo. 7. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho complejo de moléculas de yodo con un polímero 10 biocompatible es polivinilpirrolidona-yodo. 8. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente comprende un plastificante biocompatible. 9. La composición de cianoacrilato 15 antimicrobiano según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho plastificante biocompatible es ftalato de dioctilo . 10. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 1, caracterizada 20 porque adicionalmente comprende un inhibidor de polimerización. 11. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho inhibidor de polimerización es S02. 25 12. Una composición de cianoacrilato antimicrobiano, caracterizada porque comprende: (a) un éster de cianoacrilato polimerizable el cual en forma monomérica se encuentra representado por la fórmula II: 0 CH2 =C - COCH2CH2CH2CH3 II (b) una cantidad antimicrobialmente efectiva del complej o polivinilpirrolidona-yodo . 13. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 12, caracterizada 15 porque adicionalmente comprende un plastificante biocompatible . 14. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 13, caracterizada porque dicho plastificante biocompatible es ftalato de 20 dioctilo. 15. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 12, caracterizada porque adicionalmente comprende un inhibidor de polimerización. 25 16. La composición de cianoacrilato antimicrobiano según la reivindicación 15, caracterizada porque dicho inhibidor de polimerización es S02. F 17. Un equipo de partes caracterizado porque comprende: (a) un recipiente que contiene en el mismo una 5 composición prepolimérica antimicrobiana que comprende: (i) un éster de cianoacrilato polimerizable; y (ii) una cantidad antimicrobialmente efectiva de un complejo de moléculas de yodo con un polímero biocompatible; y (b) un medio aplicador para aplicar la composición sobre la piel F 10 de un mamífero. 18. Un equipo de partes según la reivindicación 17, caracterizado porque el recipiente y el medio aplicador se combinan en un solo artículo. 19. Un equipo de partes según la reivindicación 15 17, caracterizado porque el recipiente y el medio aplicador son artículos separados.