MXPA99006387A - Analogos de la hormona paratiroidea - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a variantes de péptido del fragmento de la hormona paratiroidea (PTH) o de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), en el que al menos uno de los residuos de aminoácido es reemplazado con Acc.
Description
ANÁLOGOS DE LA HORMONA PARATIROIDEA
REFERENCIA CRUZADA DE LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una contraparte de la solicitud de patente de los Estados Unidos 08/779,768, presentada el 7 de enero de 1997, actualmente pendiente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona paratiroidea ("PTH") es un polipéptido producido por las glándulas paratiroid.es. La forma circulante madura de la hormona está comprendida de 84 residuos de aminoácidos . La acción biológica de la PTH -Ka-puede ser reproducida por un fragmento peptídico de extremo N-terminal (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 34) . La proteína relacionada con la hormona paratiroidea
("PTHrP") es una proteína de 139 a 173 aminoácidos con homología N-terminal con la PTH. La PTHrP comparte muchos de los efectos biológicos de la PTH, incluyendo la unión a un receptor PTH/PTHrP común. Tregear, et al., Endocrinol., 93:1349 (1983). Se han caracterizado polipéptidos de la
PTH provenientes de muchas fuentes diferentes, por ejemplo, de humano, de bovino, de rata y de pollo. Nissenson, et al., Receptor, 3:193 (1993). Se ha demostrado que la PTH mejora tanto la masa como la calidad del hueso. Dempster, et al., Endocrine Rev., 14:690 (1993); y Riggs; Amer . J. Med. , 91 (Suppl. 5B) : 37S (1991) . El efecto anabólico de. la PTH administrada en forma intermitente se ha observado en hombres y mujeres osteoporóticos, ya sea con o sin una terapia de antirresorción concurrente. Slovik, et al., J. Bone Miner. Res., 1:377 (1986); Reeve, et al . , Br. Med. J., 301:314 (1990); y Hesch, R-D., et al., Calcif. Tissue Int'l, 44:176 (1989) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención presenta un polipéptido de fórmula:
\ A1-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-Asn-A11-A12-L?s-His-A15- / R, A16-A17-A18-A19-Arg-A21-A22-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-A29- A30_A31-A32_A33_A34_:R3S en donde A^ es Ser, Ala, o Dap; 3 es Ser, Thr, o Aib; As es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe o p-X-Phe, en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; A. es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; A es Met, Nva, Leu, Val, lie, Cha, Acc, o Nle;
A11 es Leu, Nle , lie , Cha, ß-Nal , Trp, Pal , Acc , Phe o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3 ; A12 es Gly, Acc , o Aib; A15 es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; A16 es Ser, Asn, Ala, o Aib; A17 es Ser, Thr, o Aib; es Met, Nva, Leu, Val, lie, Nle, Acc, Cha,
Aib; A?g es Glu o Aib; A^ es Val, Acc, Cha, o Met; A_2 es Acc o Glu; A,3 es Trp, Acc o Cha; A_4 es Leu, Acc, o Cha; Aj. es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, Acc, o Cha; A_8 es Leu, Acc, o Cha; ^A29 es Glu, Acc, o Aib; Aj0 es Asp o Lys ; A31 es Val, Leu, Nle, Acc, Cha, o suprimida; A^ es His -o suprimida; A33 es Asn o suprimida; A34 es Phe, Tyr, Amp, Aib, o suprimida; cada uno de P^ y R_ es, independientemente, H_, alquilo C^, alquenilo C^^ , fenilalquilo C7.20, naftilalquilo hidroxialquilo hidroxialquenilo idroxifenilalquilo C7_20 o hidroxinaftilalquilo C 11-20 ' o uno y, solamente uno, de R__ y R2 es COEx, en donde E es alquilo ^, alquenilo C^, f enilalquilo C7_20, naf tilalquilo Cu.20, hidroxialquilo C^^, hidroxialquenilo C2_12, hidroxif enilalquilo Ct_20 o hidroxinaf tilalqnilo C1:L_20; y Rj es OH, NH2, alcoxi C1.12 o NH-Y-CH2-Z, en donde Y es una entidad de hidrocarburo C^., y Z es H, OH, C02H ó CONIL.; siempre y cuando, al menos una de A¡., A,, A8, A1:L, A__, Aj, A18, A,,, ^, A23, A^, A27, A_8, A,9 y A31 sea Acc; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los siguientes son ejemplos de los péptidos de la invención cubiertos por la fórmula anterior: [Ahc7' u] PTH( 1-34) NH2; [Ahc7- ll, Nle'- x'f TyrJ4JhPTH(l- 34)NH2; [Ahcll]hPTH(l-34)NH2; [Ahc7-"-15] PTH ( 1- 34 ) NH, ; [Ahc7]hPT?(l-34)NH'2; [Ahc23] hPTH( 1-34) NH2; [Ahc24] hPTH (1-34)NH2; [Nleß- ^ Ahc27] hPTH (1-34) NH2; [Ahc2» JhPTH (1-34) NH2 ; [Ahc3X]hPTH(l-34) NH2; [Ahc24- 2I "] hPTH (1-34) NH2; [Ahc24- 2ß-", Lys30] hPTH (1-34) NH2 ; [Ahc2i- 31] hPTH (1-34) NH^- ÍAhc15] hPTH ( 1-34)NH2; [Ahc24- 27, Aib2', Lys30] hPTH (1-34) NH2 ; [Ahc24- 2\ Aib2', Lys30, Leu31]hPTH (1-34)NH2; [Ahc5] hPTH (1- 34 NHa; [Ahc12] hPTH ( 1-34 )NH2; [Ahc27] hPTH (1-34) NH2 ; [Ahc29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc24- 27] hPTH (1-34) NH2 ; [Ahc24- 27, Aib29] hPTH( 1-34) NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH ( 1-34 ) NH2 ; [Ahc27, AÍb29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc18] hPTH ( 1-34 ) NH2 ; [Ahc8]hPTH (1-34)NH2; [Ahcls- 27 , Aib29] hPTH (1-34)NH2; [Ahclß- 24' 2\ Alb29] hPTH(l-34)NH2; [Ach] 22hPTH ( 1-34) NH2 ; or [Ahc22 , AÍb29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc22, Leu27, Aib29] hPTH (1-34 ) NH2;
[Ahc2 Leu27 , Aib2 ] hPTH ( l-34 ) NH, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, la invención presenta un péptido de fórmula :
\ A1-Val-A3-Glu-As-Gln-A7-As-His-A10-A11-A12-Lys-A14-A15- /
A?.-Ai7-Alt-Als-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A2í-A27-A2t- en donde A^ es Ala, Ser, o Dap; A, es Ser o Aib; Aj es His, lie, Acc o Cha; , es Leu, Cha, Nle, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH,; A, es Leu, Met, Acc o Cha; jg es Asp o Asn; All es Lys, Leu, Cha, Acc, Phe o ß-Nal;
A18 es Leu, Aib, Acc o Cha; ^ es Arg o Aib; ^ es Phe, Glu, Aib, Acc o Cha; AJJ es Phe, Leu, Lys, Acc o Cha; A_4 es Leu, Lys, Acc o Cha; A_5 es His, Lys, Aib, Acc o Glu; A_6 es His, Aib, Acc o Lys; Aj7 es Leu, Lys, Acc o Cha; A_8 es lie, Leu, Lys, Acc o Cha; Aj9 es Ala, Glu, Acc o Aib; A^ es Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc o Lys; ^ es lie, Leu, Cha, Lys, Acc o suprimida; Aj2 es His o suprimida; Aj3 es Thr o suprimida; ^ es Ala o suprimida; cada uno de Rx y Rj es, independientemente, H2, alcanilo '1-12' fenilalquilo C7_20, naftilalquilo C1 hidroxialquilo C^^, hidroxialquenilo C2_12, hidroxifenilalquilo C7_20 o hidroxinaftilalquilo C^.^; o uno y, solamente uno, de Rx y R2 es COE.^ en donde E1 es alquilo alquilo alquenilo fenilalquilo naftilalquilo C^.^, hidroxialquilo C^, hidroxialquenilo C2_ 12, hidroxifenilalquilo C7_20 o hidroxinaftilalquilo C11_M; y R3 es OH, NH2, alcoxi C^ o NH-Y-CH2-Z, en donde Y es una entidad de hidrocarburo C^^ y Z es H, OH, CO_H CONH, ; siempre y cuando, al menos una de A5, A., A8, A11#
^12' ^15' A18' ^22' A23' ^2* ' ^25' A26 ' ^27' ^ 8' ^29' ^30 ° A31 Sea
Acc; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los siguientes son ejemplos de los péptidos de la invención cubiertos por la fórmula anterior: [Glu22- 25, Leu23- 2i, Lys26- 30, Aib2', Ahc31] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22- 2S, Ahc23, Lys26- 30, Leu28- », Aib29] hPTHrP (1-34) NH2 ; [Glu22- 2S, Leu23- 2»- ", Lys26- ,0, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22- 2S- 29, Leu23- 2i- 3:, Lys26, Ahc30] hPTHrP (1-34) NH2; [Cha22, Leu23- 2ß- ", Glu25, Lys26- 30, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22- 2S, Leu23- 2,> 31, Ahc24, Lys2ß- 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22- 29, Leu23- 28- ", Aib25, Lys24- 30, Ahc27] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22, Leu23- 28' 3l, Aib25- 29, Lys2*- 30, Ahc27] hPTHrP (1-34 r-NH2; [Ahc22, Leu23- 2ß' 3l, Glu25, Lys26- 30, AÍb29]hPTHrP (1-34)NH2; [Glu22- 2S, Leu23- 31, Lys26- 30, Ahc28, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Cha22, Ahc23, Glu25, Lys26' 30, Leu28- 31, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2;
[Ahc 22. 24. 2? , Leu 23, 28. 31 , Glu25, Lys26' 30, Aib29]hPTHrP(l- 34)NH2; [Cha22, Leu23' ß- ", Ahc24- 27, Glu25, Lys26' 30, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Leu23' 29' 31, Ahc24—7, Lys25' 26, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc18- 24' 27, Glu22, Cha23, Lys25 26, Leu38, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lyc25- 2Í, Leu28, A?b29]hPTHrP(i-34)NH2; [Glu22- 25, Leu23- 28- 31, Lys26, Ahc27, Aib29, Nle30]hPTHrP(l-34)NH2; [Ser1, He5, Cha7 n, Met8, Asn10, His14, Glu22' 25, Leu23- 2ß- 31, Lys26- 30, Ahc27, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Ser1, He5, Met8, Asn10, Leu11 :3 2ß 31, His14, Cha15, Glu22- 25, Lys26- 10, Ahc27, Aib29] hPTHrP (1-34)NH2; [Cha22, Ahc23, Glu2S, Lys26' 30, Leu28- ", Aib29] hPTHrPÍ 1-34 )NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25- 29, Lys26- 30, Leurß-31]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22- 2S, Leu23- '"• ", Lys26' 30, Lys26' 30]hPTHrP(l-34)NH2; [ .G_l_u22- 29, Leu ,2233,- 331l, AAiibb2255, LLyyss 2:6. 30 Ahc28] hPTHrP(l-34)NH2; [Glluu22- 29, Leu23- 28, Aib25, Lys26 . 30 Ahc31] hPTHrP(l-34)NH2; [G Ulun2222-- 2299,. L T.e«u??»- 2ß- 31. A zvi-ihb225 T.v Ahc30] hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22' 25' " Leu23- 2Í- 3i, Lys26, Ahc \ Aib30] hPTHrP(l-34)NH2; [Glu ,22, 25, 29 Leu23- 28' 31, Ahc24, Lys26, Aib30] hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc22 Leu 23. 28. 31 Glu ,2"5.- 2 "9, Lys Aib30] hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc22 Leu23- 23 Glu 25. 2? ', L t ,y,se22-. 31]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu 22. 25. 29 Leu Lys 26. 31 Ahc30] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22' 25- 29, Leu 13. 28 , Lys 20, 30. 3: Ahc27] hPTHrP (1-34) NH2; [Ahc22, Cha23, Glu25, L j.ys 30 Leu 11 , Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc22, Cha23, Lys25' 26, 30 Leu :.. 3i
Ai ibb2299l]hhPPTTHHrrPP((ll--3344))NJMHH2.;.- f [ AAhhcc2222, . C Chhaa2233,. L Lvyss2255-' 2266, Leu ,228. Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc22, Leu23- 28, Lys25' 26, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc22, Leu23- 28, Arg25, Lys 26 AÍb29]hPTHrP(l-34)NH2; r [A»h? c 222. 24. Leu23- 28- ", . Glu25, . L -y„s -26- 50
Aib29] hPTHrP (1-34) NH2'; [Ahc -2222-- 2244,, LLeeuu2233,- 2288'' 3311,, LLyyss2255-- 2266'- 130\ Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Ahc22- 24, Leu23- 2i- 31, Lys25- 2ß, Aib29] hhPPTTHHrrPP((ll--3344))NNHH22 2;;' [[AAhhcc2222-- 2244,, LLeeuu2233-- 2288,, LLyyss2S- 2ß, Aib29] hPTHrP ( 1 •
34)NH2; [Ahc .222, 24 Leu23' 28, Arg25, Lys2í, Aib29] hPTHrPd-34)NH2; [Glu22, Leu23' 2I- 31, Ahc24, Lys25- 26' 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2 ; [Glu22, Leu ,2:3. 8.3i( Ahc24, Lys25- 26, AÍb29]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22 , Leu23 J- 2 "8 ,, A Ahticc2"4,, L Lyyss2"5'' 2ß,, A AiIbD2-9-]J h nPi'TTHrirrP ( ( 11--3JI4)) NNHH25;; [Glu22, Leu .23- ßß-- n 31,. AAhhcc2244,, AArrag2255,, LLyyss2266'' 3300,, AAiibb2299]] hhPPTTHHrrPP ( C1 - 34)NH2; [Glu ..2222 28. 31 t Ahc;2 # Arg S . yS 6 , Aib29] hPTHrP( 1-34) NH2; [Glu22, Leu2 23 • 28, Ahc24, Arg257 Lys
Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25' 29, Lys 26. 30 Leu 28.
31]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25- 29, Lys26, Leu28] hPTHrP( 1-34) NH2; [Glu22, Ahc23' 1, Aib2S- 29, Lys26, Leu28]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Leu23' 2ß, Aib25' 29, Lys26- 10,
Ahc31]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Leu23- 28 , Aib25' 29, Lys26, Ahc31] hPTHrP (1-34 )NH2; [Glu22- 25, Leu23- 28, Ahc24- 31, Lys2C- 30, Aib23]hPTHrP(l-34)NH2; or [Glu22, Leu23- 28, Ahc24' 3l, Lys25- 2Ú, Aib"] hPTHrP( 1-34 )NH2; [Glu22, Leu23' 28- 31, Ahc24, Aib25 29 ,
Lys2S' 3a]hPTHr" (1-34)NH2 ; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención también presenta péptidos de las siguientes fórmulas: [Cha22, ", Glu25, Lys26' 30, Leu28, Aib29] hPTHrP(l-34)NH2; [Cha22' 23, Glu25, Lys26- 30, Aib29] hPTHrP ( 1 - 34) NH2; [Glu22' 25, Leu23- 28- 31, Lys26, Aib29, Nle30] hPTHrP ( 1 - 34)NH2; [Glu22' 25, Leu23- 28' 30' 31, Lys26, Aib29] hPTHrP ( 1-34 ) NH2 ;
[Glu22- 25' 29, Leu23' 28- 30' ", Lys26]hPTHrP(l-34)NH3; [Glu22- :'
2" , Leu23' 8- 31, Lys26, Nle30] hPTHrP (1-34 ) NH2; [Ser:, Ile ,
Met8, Asn10, Leu11- "• 28- 31, His14, Cha15, Glu22- 2S, Lys20- 3C,
Aib29]hPTHrP (1-34)NH_; [Glu22' 25, Cha23, Lys26, Leu28' 31,
Aib29, Nle30]hPTHrP (1-34)NH2; [Cha22- 23, Glu25, Lys26- ,c ,
Leu28- 31- Aib29] hPTHrP( 1-34) NH2; [Cha22, Leu"- ,- ,:. Glu:- 2\
Lys26, Nle30]hPTHrP(l-34)NH2; [Cha7- lI- 15] hPTHrP (1-34) NH. ; [Cha7- •• 15]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25- 29, Lys26 ,0,
Leu2»- 31]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25- 29, Lys26, Leu28]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22, Leu23- 2Í, Aib25' 2', Lys26]hPTHrP(l-34)NH2; [Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22- 25,
Cha23, Lys26, Leu28' ", Aib29, Nle30] hPTHrP (1-34)NH2; [Glu22- 5,
Cha23, Lys26' 30, Aib29, Leu31] hPTHrP (1-34)NH2; [Glu22- 2S, Leu23'
28' 3l, Lys26, Aib29- 30)hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22' 25, Leu23' 28' 31,
Lys26, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22- 25, Leu23- 2'- 31, Aib26- 29,
Lys30] hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22' 25, Cha23, Lys26- 30, Leu28- ",
Aib29] hPTHrP(l-34)NH2; [Glu22- 25, Cha23, Lys26' 30, Aib29] hPTHrP (1-34) NH2; [Glu22- 25, Cha23, Lys26' 30, Leu28, Aib29]hPTHrP(l-34)NH2; o [Leu27, Aib29] hPTH (1-34 ) NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Con excepción del aminoácido N- terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala o A de los aminoácidos en esta especificación se refieren a la estructura -NH- CH(R)-CO-, en donde R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo CH3 para Ala) . Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura se refiere a la estructura =N- CH(R)-CO-, en donde R es una cadena lateral de un aminoácido. ß-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc y Aib son las abreviaturas de los siguientes a-aminoácidos : ß- (2- naftil) alanina, norleucina, ácido a, ß-diaminopropiónico, ciclohexilalanina, norvalina, 4-amino-fenilalanina, ß-(3- piridinil) alanina, ácido-1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico y ácido a-aminoisobutírico, respectivamente. Lo que se
•se» quiere decir con Acc es un aminoácido seleccionado del grupo de ácido 1-amino-l-ciclopropano carboxílico; ácido 1- amino-1-ciclobutanocarboxílico; ácido 1-amino-1- ciclopenanocarboxílico; ácido 1-amino-l- ciclohexanocarboxílico; "s" ácido 1-amino-1- cicloheptanocarboxílico ácido 1-amino-l- cicloctanocarboxílico y ácido 1-amino-1- ciclononanocarboxílico. En la fórmula anterior, el hidroxialqullo, hidroxifenil-alguilo y hidroxinaftilalquilo pueden contener 1-4 substituyentes hidroxi. También, el COEj^ se refiere a -C=0-E1. Ejemplos de -C=0 • E2 incluyen pero, no están limitados a, acetilo y fenilpropionilo . Un péptido de esta invención también se denota en la presente mediante otro formato, por ejemplo
7,11 [Ahc ]hPTH (1-34 )NH2, con los aminoácidos substituido de la secuencia natural colocados entre el segundo conjunto de 7 7 11 11 corchetes por ejemplo, Ahc para Leu , y Ahc para Leu en hPTH) . La abreviatura hPTH se refiere a la PTH humana, la hPTHrP para la PTHrP humana, la rPTH para la PTH de rata y la bPTH para la PTH de bovino. Los números entre paréntesis se refieren al número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hPTH(l-34) son los aminoácidos 1 a 34 de la secuencia del péptido de la PTH humana) . Las secuencias de hPTH(l-34) hPTHrP (1-34) , bPTH(l-34) y rPTH(l-34) están listadas en Nissenson, et al., 3:193 (1993). La designación "NH2" en PTH (1-34)NH2, indica que el término C del péptido está a idado. Por otra parte, la PTH (1-34) tiene un término C de ácido libre. Cada uno de los polipéptidos de la invención tiene la capacidad de estimular el crecimiento del hueso en un sujeto (es decir, un mamífero tal como puede ser un paciente humano) . De este modo, es útil en el tratamiento de la osteoporosis y de las fracturas de huesos cuando se administra solo o en forma concurrente con una terapia de antirresorción, por ejemplo, de bifosfonatos y calcitonina. Los péptidos de esta invención pueden suministrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estas sales incluyen, de manera enunciativa, los que se forman con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos acético, láctico, maléico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluensulfónico o pamóico) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácidos poliláctico, poliglicólico o copolímeros de los ácidos poliláctico-glicólico) . La cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido de esta invención y de una substancia portadora farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio, lactosa o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico puede formar una miscela) forman juntos una composición terapéutica (por ejemplo, una pildora una tableta, una cápsula o un líquido) para administrarlo (por ejemplo, en forma oral, intravenosa, transdérmica, pulmonar, vaginal, subcutánea, nasal, iontoforetica o intratraqueal) a un sujeto. La pildora, tableta o cápsula que será administrada oralmente puede estar recubierta con una substancia para proteger a la composición activa de los ácidos gástricos o de las enzimas intestinales del estómago durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que pase hacia el intestino delgado sin ser digerida. La composición terapéutica también puede estar en forma de una formulación biodegradable o no biodegradable de liberación prolongada para la administración subcutánea o intramuscular. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos No. 3,773,919 y 4,767,628 y la Solicitud PCT No. W094/15587. También puede lograrse la administración continua utilizando una bomba implantable o externa (por ejemplo, una bomba INFUSAID™) . La administración también puede conducirse en forma intermitente, por ejemplo, una sola inyección al día o en forma continua a una dosis baja, por ejemplo, una formulación de liberación prolongadas. La dosis de un péptido de la presente invención para el tratamiento de las enfermedades o trastornos antes mencionados, varía dependiendo de la forma de la administración, de la edad y del peso corporal del sujeto, así como de la condición del sujeto que será tratado y, finalmente, esta será decidida por el médico o veterinario tratante. También dentro del alcance de esta invención está contemplado un péptido cubierto por la anterior fórmula genérica para utilizarse en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a la deficiencia en el crecimiento óseo o lo similar, por ejemplo, osteoporosis o fracturas. Otras particularidades y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Con base en la descripción presente, la presente invención puede ser utilizada en su extensión más amplia. Los siguientes ejemplos específicos se interpretaran solamente como ilustrativos y no como limitativos del resto de la revelación en ninguna forma. Además, todas las publicaciones citadas en la presente se incorporan como referencia.
Estructura Se ha reportado que la PTH (1-34) y la PTHr (1-34) tienen dos regiones anfofílicas alfa helicoidales. Ver, por ejemplo, Barden, et al., Biochem. , 32:7126 (1992). La primer hélice oc se forma entre los residuos de aminoácido 4 a 13, en tanto que la segunda hélice se forma entre los residuos de aminoácido 21 a 29. Algunos péptidos de esta invención contienen la" substitución de Acc por uno o más residuos dentro o cerca de estas dos regiones de la PTH(1- 7 11 34) y PTHrP(l-34), por ejemplo Ahc y Ahc , dentro de la 27 28_ primera a-hélice o Ahc y Ahc dentro de la segunda a-hélice.
Síntesis Los péptidos de la invención pueden prepararse mediante síntesis en fase sólida estándar. Ver, por ejemplo, Ste art, J.M. , et al., Solid Phase Synthesis
(Pierce Chemical Co . , 2d et. 1984] La siguiente es una 22, 25, 23.28, descripción de la forma en que se preparó [Glu Leu Lys26'30, Aib", Ahc1] PTH ( 1-34 )NH2. Oros péptidos de la invención pueden preparase en una forma análoga por cualquier persona de habilidad ordinaria en la técnica. El ácido 1- [N-ter-butoxicarbonil-amino] -1-ciclohexano-carboxílico (Boc-Ahc-OH) se sintetizó como sigue: en 200 mi de dioxano y 100 mi de agua se disolvieron 19.1 g (0.133 mol) de ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (Acros Organics, Fisher Scientific,
Pittsburg, PA) . A esto se añadieron 67 mg de NaOH 2N. La solución se enfrió en un baño de agua con hielo. A esta solución se añadieron 32.0 g (0.147 mol) de di-ter-butil-dicarbonato. La mezcla de reacción se agitó durante_ toda la noche a temperatura ambiente. Entonces se eliminó ^el dioxano a presión reducida. A continuación se añadieron 200 mL de acetato de etilo al resto de la solución acuosa. La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. El pH de la capa acuosa se ajustó aproximadamente a 3, añadiendo HCl 4N. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 mL) . Las dos capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (2 x 150 mL) , se secaron sobre MgS0< anhidro, se filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexanos . Se obtuvieron 9.2 g de un producto puro. El rendimiento fue del 29%. En forma análoga, cualquier persona de habilidad ordinaria en la técnica puede preparar otros aminoácidos Acc protegidos. El péptido se sintetizó en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A, el cual fue modificado para acelerar la síntesis del péptido en fase sólida con química Boc acelerada. Ver, Schnoize, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180
(1992) . Se utilizó la resina 4-metilbenz-hidrilamina
(MBHA) (Península, Belmont, CA) con la sustitución de 0.03 mmol/g. Los aminoácidos Boc (Bachem, CA, Torrance, CA;
Nova Biochem. , LaJolla, CA) fueron utilizados con la siguiente protección de cadena lateral: Bcc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex) -OH, Boc-Glu (OcHex) -OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc,G?y-OH, Boc, Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2ClZ) -OH, Boc-Ahc-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Ser (Bzl) -OH; y Boc-Aib-OH. La síntesis se realizó a una escala de 0.14 mmol. Los grupos Boc se eliminaron mediante un tratamiento con TFA 100% 2 1 min. Los aminoácidos Boc (2.5 mmol) se pre-activaron con HBTU (2.0 mmol) y DIEA (1.0 mL) en 4 mL de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de la sal péptido-resina TFA. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5 min, con excepción del Boc-Aib-OH y su residuo subsecuente Boc-Leu-OH y Boc-Ahc-OH y su residuo subsecuente Boc-Lys (2Clz) -OH, en donde los tiempos de acoplamiento de estos cuatro residuos fueron de 2 horas . Al término del ensamble de la cadena de péptido, la resina se trató con una solución de mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF durante 2 x 30 min, para eliminar el grupo DNP en la cadena lateral His. El grupo Boc N-terminal se eliminó entonces mediante tratamiento con TFA al 100%, 2 x 2 min. La resina-péptido parcialmente desprotegido se lavó con DMF y DCM y se secó a presión reducida. La escisión final se realizó agitando al péptido-resina en 10 mL de HF que contenía 1 mL de anisol y ditiotreitol (24 mg) 0°C durante 75 min. El HF se eliminó mediante un flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 mL) y se extrajo con HOAc 4H (6 x 10 mL) . La mezcla del pépßido en el extracto acuoso se purificó con cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) preparatoria de fase inversa, utilizando una columna Vydac™ C18 de fase inversa (Nest GroupT, Sothborough, MA) . La columna se eluyó con un gradiente lineal (10% a 45% de solución B en 130 min. ) a un flujo de 10 mL/min (Solución A = TFA acuoso al 0.1%; Solución B = acetonitrilo con un contenido de 0.1% de TFA) . Las fracciones se recolectaron y verificaron en una HPLC analítica. Las que contienen producto puro se combinaron y liofilizaron a sequedad. Se obtuvieron 85 mg de un sólido blando. La pureza fue >99% con base al análisis por HPLC analítica. El análisis con el espectrómetro de masas por electrorociado proporcionó el peso molecular de 3972.4 (de conformidad con el peso molecular calculado de 3972.7). La síntesis y purificación de [Cha22, Leu23, 8, 31, Glu25, Lys26'30, Ahc27, Aib29] hPTHrP ( 1-34) NH2 se efectuó en la misma forma que la anterior síntesis del [Glu22' 25, Leu2 23,28 Lys ' , Aub , Ahc ]hPTHrP( 1-34) NH2. El aminoácido Boc-Cha- OH protegido se adquirió de Bachem, C. La pureza del producto final fue >99% y el espectrómetro de masas de rocío electrónico proporcionó el peso molecular en 3997.2
(el peso molecular calculado es de 3996.8). Los nombres completos de las abreviaturas utilizadas anteriormente son los siguientes: Boc para t-butiloxicarbonilo, HF para ácido fluorhídrico, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para tosilo, DNP para 2 , 4-dinitrofenilo, DMF para diletilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametil uronio hexafluorofosfato, DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2C1Z para 2-clorobenziloxicarbonilo y OcHex para O-ciclohexilo . Los sutituyentes Rx y R2 de la anterior fórmula genérica pueden unirse a la amina libre del aminoácido n-terminal mediante métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C1_12 , pueden unirse utilizando alquilación reductiva. Los grupos hidroxialquilo, por ejemplo, hidroxialquilo C^^, también pueden unirse utilizando alquilación reductiva, en donde el grupo hidroxi libre está protegido con t-butil éster. Los grupos acilo, por ejemplo C0E1# pueden unirse acoplándose al ácido libre, por ejemplo, E2C00H, a la amina libre del aminoácido N-terminal al mezclar la resina terminada con 3 equivalentes molares, tanto del ácido libre como de diisopropilcarbodiimida, en cloruro de metileno durante una hora y realizando el ciclo de los pasos (a) a (f) en la resina resultante en el anterior programa de lavado. Si los ácidos libres contienen un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido p-hidroxofenilpropiónico, entonces el acoplamiento debe efectuarse con 3 equivalentes molares adicionales del HOBT. Otros péptidos de esta invención pueden ser preparados en forma análoga por cualquier persona de habilidad ordinaria en la técnica.
Ensayos Funcionales _ _ A. Unión al Receptor de PTH A los péptidos de la invención se les probó su habilidad para unirse al receptor de PTH presente en SaOS-2 (células de osteosarcoma humano) . Las células SaOS-2 (Colección Americana de Cultivos Tipo, Rockville, MD;ATCC #HTB 85) se mantuvieron en el medio RPMI 1640 (Sigma St. Louis, MO) , complementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) y glutamina 2 mM a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de C02 en aire. El medio se cambió cada 3 ó 4 días y las células se subcultivaron cada semana mediante tripsinización . Las células SaOS-2 se mantuvieron durante cuatro días hasta que alcanzaron la confluencia. El medio se reemplazó con FBS al 5% en medio RPMI 1640 y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con 10 x 10* CPM de mono-^-I-tNle8'18, Tyr34 (3-l25I) ] bPTH (1-34)NH2, en presencia de péptidos competidores de la invención a varias concentraciones entre 10_11M a 10~*M. Las células se lavaron cuatro veces con PBS enfriado con hielo y se lisaron con NaOH 0.1 M y la radioactividad asociada a la células se contó o midió en un contador de centelleo. La síntesis del"mono-125I- [Nle8'18, Tyr34 (3-125I) ] bPTH(l-34)NH2 se realizó según se describe en Goldman M.E., et . al., Endocrin-ol . , 123:1468 (1988). El ensayo de unión fue conducido con varios péptidos de la invención y se calculó el valor Kd de cada péptido (la mitad de la inhibición máxima de la unión del mono-125I- [Nle818, tyr34 (3-125I) ] bPTH(l-34)NH2) . Según se muestra en el cuadro I, todos los péptidos que se probaron tuvieron una elevada afinidad de unión para el receptor de PTH en la célula SaOS-2.
B. Estimulación de la Actividad de Adenilatociclasa Se midió la habilidad de los péptidos de la invención para inducir una respuesta biológica en las células SaOS-2. Más específicamente, se determinó cualquier estimulación del adenilatociclasa al medir el nivel de síntesis del cAMP (adenosina 3', 5 ' -monofosfato) como se describió previamente en Rodan, et al., J. Clin. Invest. 72:1511 (1983 y Goldman et al., Endocrinol . , 123:1468 (1988). Las células SAOS-2 confluentes en placas de 24 cavidades se incubaron con 0.5 µCi de [3H] (26.9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en medio fresco a 37 °C durante 2 horas y se lavaron dos veces con solución de sal balanceada de Hank (Gibco, Gaithersburg, MD) . Las células se trataron con IBMX (isobutilmetil-xantina, Sigma, St. Louis, MO] lmM en medio fresco durante 15 minutos y los péptidos de la invención se añadieron al medio para incubarlas durante 5 minutos . La reacción se detuvo mediante la adhesión de ácido tricluoroacético (TCA) 1.2 M
(Sigma St. Louis, MO) seguida de la neutralización de la muestra con KOH 4N. El cAMP se aisló mediante le método cromatográfico de dos columnas (Salmón, et al., 1974, Anal. Biochem. 58, 541) . La radioactividad se contó o midió en un sintilómetro (Liquid Scientillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, IL) . Los respectivos valores EC50 (la mitad de la estimulación máxima de adenilatociclasa) de los péptidos probados se calcularon y se muestran en el Cuadro I. Se encontró que todos los péptidos probados son _potentes estimuladores de la. actividad del adenilatociclasa, que es una ruta bioquímica indicativa de la señal proximal de la proliferación de osteoplastos (por ejemplo, del crecimiento óseo) .
CUADRO 1
Otras Modalidades Se comprenderá que en tanto que la invención se ha explicado junto con la descripción detallada de la misma, se pretende que la descripción precedente ilustre y no limite el alcance de la invención, mismo que está definido mediante el alcance de las reivindicaciones anexas. En las reivindicaciones se incluyen otros aspectos, ventajas y modificaciones .
Claims (7)
- REIVINDICACIONES 1. Un péptido de fórmula : R, \ A1-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-Asn-A11-A12-Lys-His-A15- / R. A?6-Ai7-Ai8-Ai9-Ar9-A21-A22-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-A29- 30_ 31_ 32_A33_ 34_R-35 en donde ^ es Ser, Ala, o Dap; j es Ser, Thr, o Aib; Aj es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe o p-X-Phe, en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; A. es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc,
- Phe, o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; Aj es Met, Nva, Leu, Val, lié", Cha, Acc, o Nle; AX1 es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; AJ_J es Gly, Acc, o Aib; ^ es Leu, Nle, lie, Cha, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; A^ es Ser, Asn, Ala, o Aib; A17 es Ser, Thr, o Aib; A^ es Met, Nva, Leu, Val, lie, Nle, Acc, Cha, o Aib; A19 es Glu o Aib; A^ es Val, Acc, Cha, o Met; A^ es Acc o Glu; A^ es Trp, Acc o Cha; A„ es Leu, Acc, o Cha; -j, es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, Acc, o Cha; AJJ es Leu, Acc, o Cha; jg es Glu, Acc, o Aib; A30 es Asp o Lys ; A31 es Val, Leu, Nle, Acc, Cha, o suprimida; A^ es His o suprimida; A^3 es Asn o suprimida; A31 es Phe, Tyr, Amp, Aib, o suprimida; cada uno de ^ y P^ es, independientemente, H2, alquilo ^^ , alquenilo C2_12, fenilalquilo C7_20, naftilalquilo C , hidroxialquilo C,12, hidroxialquenilo C , hidroxifenilalquilo C 2 o hidroxinaftilalquilo C 11-20 ' uno y, solamente uno, de P^ y R2 es COE^ en donde E es alquilo C112, alquenilo C2_12, fenilalquilo C7_20, naftilalquilo C1:l_20, hidroxialquilo ^^, hidroxialquenilo C2_12, hidroxifenilalquilo C7_20 o hidroxinaftilalquilo C1:L.20; y R, es OH, NH2, alcoxi C^ o NH-Y-CH2-Z, en donde Y es una entidad de hidrocarburo ^ y Z es H, OH, C02H ó C0NK,; siempre y cuando, al menos una de A^, A,, A8, A11# A ' ?s' A?s' 2i' 22' A23 ' -^, A27 , A2a, A29 y A31 sea Acc; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 2. Un péptido según la reivindicación 1, en donde : A, es Ser A5 es lie o Acc; A, es Leu, Acc, o Cha; Aj es Acc, Met, Nva, Leu, Val, lie o Nle; A11 es Leu, Acc o Cha; AL2 es Acc, o Gly; A15 es Leu, Acc o Cha; ^ es Asn o Aib; A^ es Ser; A^ es Acc, Met o Nle; -_- ^ es Val o Acc; A_7 es Lys, hArg, Acc o Cha; Ajg es Glu o Aib; A31 es Val, Leu, Nle, Acc o Cha; A32 es His; ~ ^ es Asn; A34 es Phe, Tyr, Amp o Aib; y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 3. Un péptido según la reivindicación 2, en donde :
- A5 es lie o Ahc; A, es Leu, Ahc o Cha; A8 es Ahc, Met o Nle; A l es Leu, Ahc o Cha; A12 es Ahc o Gly; A15 es Leu, Ahc o Cha; A18 es Met o Ahc A21 es Val o Ahc¡ A^ es Glu o Ahc; Aj3 es Trp, Ahc o Cha; A24 es Leu, Ahc o Cha; A21 es Lys, hArg, Ahc o Cha; A_8 es Leu, Ahc o Cha; A_9 es Glu, Ahc o Aib; A^ es Val, Leu, Nle, Ahc o Cha; R.^ es H; Rj es H; y Rj es NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. Un péptido según la reivindicación 3, en donde al menos una de A.,, Al , Als, A^, A24, A^,, A28 ó A31 es Cha.
- 5. Un péptido según la reivindicación 3 , en donde al menos una de A16, A17, A19, A25 ó A31 es Aib.
- 6. Un péptido según la reivindicación 1, en donde el péptido es [Ahc7- u]hPTH( 1-34) NH2; [Ahc7- 11, Nle8- 18, Tyr34] hPTH (1- 34)NH2; [Ahc11] hPTH ( 1-34 ) NH2 ; (Ahc7-11-15] hPTH ( 1-34) NH2; [Ahc7] hPTH( 1-34) NH2; [Ahc23] hPTH (1-34) NH2; [Ahc24} hPTH (1- 34)NH3; [Nle8- lß , Ahc27] hPTH (1-34)NH2; [Ahc29] hPTH (1 -34 ) NH2 ; [Ahc31] hPTH( 1-34) NH2; [Ahc24' 28- 31] hPTH (1-34) NH2; [Ahc24- 2*- ", Lys30] hPTH (1-34) NH2; [Ahc28- 31] hPTH (1-34) NH2; [Ahc15]hPTH(l-34)NH2; [Ahc24- 27, Aib29, Lys30] hPTH ( 1-34 ) NH2 ; [Ahc24- 27, Aib29, Lys30, Leu3l]hPTH (1-34)NH2; [Ahcs] hPTH ( 1 - 34)NH2; [Ahc12] hPTH (1-34) NH2; [Ahc27] hPTH ( 1-34) NH2 ; [Ahc29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc24- 27] hPTH (1-34) NH2 ; [Ahc24- ", AÍb29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH{ 1-34) NH2; [Ahc27, Aib29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc18] hPTH (1-34) NH2 ; [Ahca]hPTH (1- 34)NH2; [Ahc18- 27, Aib29] hPTH (1-34 ) NH2; or [Ahc18- 24- 27, AÍb29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc22, Leu27, Aib29] hPTH (1-34) NH. ; [Ahc24, Leu27, AÍb29]hPTH(l-34)NH2; [Ahc22] hPTH (1-34 ) NH2 ; [Ahc22, Aib29] hPTH(l-34) NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
- 7. Un péptido de fórmula : R, \ A1-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-A10-A11-A12-Lys-A11-A15- Ra A16-A17-A18-A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28 A29-A30-A31-A32-A33_A3i""R3 en donde es Ala, Ser, o Dap; Aj es Ser o Aib; A5 es His, lie, Acc o Cha; A_ es Leu, Cha, Nle, ß-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, o p-X-Phe en la cual X es OH, un halógeno, o CH3; As es Leu, Met, Acc o Cha; A10 es Asp o Asn; ^ es Lys, Leu, Cha, Acc, Phe o ß-Nal; A12 es Gly, Acc, o Aib; A14 es Ser o His; A^5 es lie, Acc o Cha;
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