MXPA99006361A - Aminas triciclicas farmaceuticamente activas - Google Patents
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Abstract
La presente invención describe pirimido[4,5-b]indoles (IV) y sales de pirimido[4,5-b]indoles (V)útiles para tratar el asma, asícomo también un proceso para su preparación.
Description
AMINAS TRlCÍCLICAS FARMACÉUTICAMENTE ACTIVAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1 Campo de la invención Los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) farmacéuticamente activos de la presente invención son útiles como compuestos farmacéuticos para tratar un numero de enfermedades y lesiones.
2 Descripción de la Técnica Relacionada La Publicación Internacional WO92/02500-A describe derivados de 2-fenilindol útiles para tratar asma, trastornos alérgicos, trombosis e isquemia. El J. Heterocyclic. Chem, 24, 425 (1987) describe pirrolopirimidinas en donde los grupos amino sobre la porción de pirimidina son libres y no sustituidos, mientras que los compuestos de la presente invención son aminopirrolopirimidinas sustituidas. La Publicación Internacional O91/04254 describe pirrólo [2 , 3-d] iri idinas en donde los grupos sustituidos sobre el anillo de pirrólo son simples. En dos de las posiciones los grupos son -H, halógeno o alquilo. En el tercero este es -H, alquilo o aralquilo. La Publicación Internacional WO93/20078 basada en PCT/US93/02188 y la Publicación Internacional W096/26941 basada en PCT/US96/02397 describe diversos pirimido [4, 5-b] Índoles que tienen utilidad farmacéutica. La presente invención es una invención de selección de las Publicaciones Internacionales O93/20078 y W096/26941.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe pirimido [4, 5-b] Índoles de la fórmula (IV) :
2-2 (CH2)n1 CO N 3-1
R 3,-2
en donde R1-1 y R1-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de 1-pirrolidinilo , 1-piperidinilo y 4-morfolinilo ;
en donde R2-? y R2-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 4-morfolinilo, con la condición de que el anillo heterociclico de Ri-i/ R1-2 sea el mismo que aquel de R2-1/R2-2; en donde n1 es desde 1 hasta 3; en donde R3-1 es: (1) -H, (2) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (3) -f; en donde R3-2 es: (1) -H, (2) -CH2- [2-piridinilo] (3) -CH2- [3-piridinilo] (4) -CH2- [4-piridinilo] (5) -CH2- [CH (OH) ] 4-CH2-OH, (7) -CH2-C00H, (8) -OH, (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH, en donde R3-1 y R3-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: (1) 1-pirrolidinilo, (2) 1-piperidinilo, (3) 4-?uorfolinilo, (4) 2-hidroxi-l-pirrolidinilo, (5) 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, (6) 1-prolinilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También esta descrito es éster t-butílico del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4, 5-b] -indo1-9-i1 ) acético . Descrito adicionalmente está el ácido (2,4-di-1 -pirro lidinil-9H-pirimido [4, 5-b] -indol-9-il) -acético y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los pirimido [ , 5-b] Índoles (IV) y las sales farmacéuticamente aceptables (V) de los mismos de la presente invención son producidos por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica a partir de compuestos de partida conocidos. La invención es los pirimido [ 4 , 5-b ] Índoles (IV) y las sales farmacéuticamente aceptables (V) de los mismos, no la química usada para producirlos. Los pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) de la presente invención pueden ser preparados por el proceso expuesto en las Publicaciones Internacionales WO93/20078 y W092/26941, y los procesos de las CARTAS A-C. Existen dos métodos preferidos para producir los pirimido [4, 5-b] índoles (IV) de la presente invención. El primer método usa la química expuesta en las CARTAS A y B. El segundo método usa la química expuesta en las CARTAS A y C. Ambos procesos usan las dos etapas expuestas en la CARTA A. En la CARTA A, los alcoholes (1) de partida son conocidos para aquellos expertos en la técnica, o pueden ser preparados fácilmente a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, J. Med. Chem., 38, 4161-3 (1995) . El alcohol (I) se convierte a un derivado (II) de grupo saliente por métodos muy conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los grupos salientes adecuados, -Xi, incluyen el mesilato, tosilato y para-S02-f-N02. Se prefiere que Xi sea mesilato. El alcohol con un grupo saliente (II) se convierte luego a la amina secundaria (III) correspondiente por tratamiento con cianuro de sodio y una traza de una amina terciaria no nucleofílica impedida (en disolventes tales como DMF, DMSO o acetonitrilo) . La amina secundaria (III) es el punto de divergencia para los dos procesos. En el primer proceso, CARTA B, la amina secundaria
(III) es alquilada con un fragmento molecular que contiene la cadena lateral de alquilo y la amida, - (CH2) ni-CO-N (R3-1 ) (R3-2) en donde ni es desde uno hasta tres, produciendo con esto directamente el pirimido [4, 5-b] indol (IV) deseado. Se prefiere que ni sea uno. El pirimido [4 , 5-b] indol (IV) es una base de amina, y como tal forma sales (V) de pirimido [ 4, 5-b] indol de la manera usual, ver los Ejemplos 2-6. Alternativamente, cuando ni es 1, la amina secundaria (III) es alquilada con bromoacetato de t-butilo para formar el éster butílico (VI) . El éster butílico (VI) es entonces hidrolizado por métodos conocidos al ácido (VII) correspondiente. El ácido (VII) es entonces convertido por métodos conocidos a las amidas de pirimido [4, 5-b] indol (IV) correspondientes y /o la sal del pirimido [ 4 , 5-b] indol (V). Se prefiere que los pirimido [ 4 , 5-b ] Índoles
(IV) estén en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, sal de pirimido [ 4 , 5-b] indol (V), y se prefiere que la sal se seleccione del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, maleato y metansulfonato . Los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) son útiles para tratar/prevenir el asma (y la reducción de la formación/secreción de moco en los pulmones); la dermatitis, de la forma atópica, inflamatoria, alérgica o de contacto (y la reducción de la comezón, exudación, supuración y engrosamiento de la piel, que acompaña a la condición de dermatitis); la rinitis, de la forma atópica, inflamatoria o estacional (y la reducción de la comezón, exudación, supuración y secreción mucosa de la mucosa nasal, que acompaña a la condición de rinitis; conjuntivitis, blefaritis, iritis o combinaciones de las mismas, de la forma atópica, alérgica, inflamatoria, o estacional (y la reducción de la comezón, exudación, supuración y secreción mucosa del ojo o sus partes, que acompaña a la condición de conjuntivitis, blefaritis, iritis o combinaciones de las mismas) . Los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) son útiles para tratar/prevenir el asma (y la reducción de la formación/secreción de moco en los pulmones) . Al tratar el exceso de secreción de moco y el asma, los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) se administran oralmente, I.V. y por inhalación en la dosis estándar. Al tratar el exceso de secreción de moco, la dosis oral de los pirimido [ 4, 5-b] Índoles (IV) usada es desde cerca de 0.05 a cerca de 20 mg/Kg/día. La frecuencia de administración es desde 1 hasta 4 veces diariamente.
La administración oral de los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) para tratar el exceso de secreción mucosa puede continuar por meses o aun años. Los individuos susceptibles pueden ser pre-tratados unas pocas horas antes de un problema esperado. La dosis I.V. es de cerca de 0.05 a cerca de 20 mg/Kg/día. La formulación en aerosol contiene de cerca de 0.01 a cerca de 1.0% de las amidas tricíclicas, y se administra o usa cerca de cuatro veces diariamente cuando se necesite. Los pirimido [4, 5-b] Índoles (IV) son también útiles para tratar/prevenir la dermatitis, de la forma atópica, inflamatoria, alérgica o de contacto
(y la reducción de la comezón, exudación, supuración y engrosamiento de la piel, que acompaña a la condición de dermatitis) . Al tratar la dermatitis y los signos y síntomas asociados, los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) se administran oralmente, e I.V. en la dosis estándar, y en una aplicación tópica de formulaciones tópicas variables (solución, suspensión, crema, pomada, loción, polvo, gel u otra mezcla reconocida) de pirimido [ 4, 5-b] Índoles (IV) usados es desde cerca de 0.01 % a cerca de 20 % de concentración de los pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) a los materiales de base. La frecuencia de administración es desde 1 hasta 4 veces diariamente.
La administración oral y tópica de los pirimido [4, 5-b] índoles (IV) para tratar los signos y/o síntomas de la dermatitis pueden continuar por meses o aun años. Los individuos susceptibles pueden ser pre-tratados unas pocas horas antes de un problema esperado. La dosis I. V. es desde cerca de 0.05 a cerca de 20 mg/Kg/día . Los pirimido [ 4 , 5-b ] Índoles (IV) son útiles para tratar/prevenir la rinitis de la forma atópica, inflamatoria o alérgica estacional (y la reducción de la comezón, exudación, supuración y secreción mucosa de la mucosa nasal, que acompañan a la condición de rinitis) . Al tratar la rinitis y los signos y síntomas asociados, los pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) se administran oralmente e I.V. en la dosis estándar y en una aplicación tópica de formulaciones tópicas variables (solución, suspención, crema, pomada, loción, polvo, gel u otra mezcla reconocida) de pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) usados es desde cerca de 0.01 % a cerca de 20 % de concentración de pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) a los materiales de base. La frecuencia de administración es desde 1 hasta 4 veces diariamente. La administración oral y tópica de los pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) para tratar los signos y/o síntomas de la rinitis pueden continuar por meses o aun años. Los individuos susceptibles pueden ser pre-tratados unas pocas horas antes de un problema esperado. La dosis I. V. es desde cerca de 0.05 a cerca de 20 mg/Kg/día. Los pirimido [4, 5-b] índoles (IV) son útiles para tratar/prevenir la conjuntivitis, blefaritis, iritis o combinaciones de las mismas, de la forma atópica, alérgica estacional o inflamatoria (y la reducción de la comezón, exudación, supuración y secreción mucosa del ojo o sus partes, que acompañan a la condición de la conjuntivitis, blefaritis, iritis o combinaciones de las mismas) . Al tratar la conjuntivitis, blefaritis, iritis o combinaciones de las mismas, y los signos y síntomas asociados, los pirimido [ 4, 5-b] índoles (IV) se administran oralmente e I.V. en la dosis estándar y en una aplicación tópica de formulaciones tópicas variables (solución, suspención, crema, pomada, loción, polvo, geles u otra mezcla reconocida) de pirimido [ 4 , 5-b ] Índoles (IV) usados es desde cerca de 0.001 % a cerca de 20 % de concentración de pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) a los materiales de base. La frecuencia de administración es desde 1 hasta 4 veces diariamente. La administración oral y tópica de los pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) para tratar los signos y/o síntomas de la conjuntivitis, blefaritis, iritis o combinaciones de las mismas, pueden continuar por meses o aun años. Los individuos susceptibles pueden ser pre-tratados unas pocas horas antes de un problema esperado. La dosis I. V. es desde cerca de 0.05 a cerca de 20 mg/Kg/día . El termino tratamiento o tratar como se usa en esta patente es usado ampliamente, en incluye ambas cosas, el tratamiento de una condición existente así como también prevenir que ocurra la misma condición en donde tal condición es posible, como es muy conocido para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los pirimido [ 4 , 5-b] índoles (IV) pueden ser usados para tratar condiciones de asma existentes, y para prevenir que ocurran condiciones futuras; condiciones de dermatitis existentes y para prevenir que ocurran condiciones futuras; condiciones de rinitis existentes y para prevenir que ocurran condiciones futuras; conjuntivitis, blefaritis, iritis existentes o combinaciones de las mismas, y para prevenir que ocurran condiciones futuras. La dosificación exacta y frecuencia de administración depende de los pirimido [ 4 , 5-b] Índoles (IV) particulares usado, el tipo de condición particular que esta siendo tratada, la severidad de la condición que esta siendo tratada, la edad, peso, condición física general del paciente particular, otra medicación que esté tomando el individuo, como es muy conocido para aquellos expertos en la técnica y pueden ser determinadas más exactamente midiendo el nivel o concentración en sangre de las amidas tricíclicas (IV) en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la condición particular que esta siendo tratada.
DEFINICIONES Y CONVENCIONES Las definiciones y explicaciones de abajo son para los términos usados a lo largo de este documento completo, incluyendo ambas cosas, la especificación y las reivindicaciones.
I. CONVENCIONES PARA FORMULAS Y DEFINICIONES DE VARIABLES El contenido de átomos de carbono de los substituyentes variables está indicado en una de dos maneras. El primer método usa un prefijo al nombre completo de la variable tal como C?-C ", en donde ambos wl" y "4" son enteros que representan el numero mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo está" separado de la variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo de C-.-C ", representa alquilo desde 1 hasta 4 átomos de carbono, (incluyendo las formas isoméricas del mismo, a menos que se de una indicación expresa de lo contrario) . Cuando quiera que se de este prefijo individual, el prefijo indica el contenido completo de átomos de carbono de la variable que está siendo definida. Así, alcoxicarbonilo de C2-C4 describe un grupo CH3- ( CH2 ) n-0-C0- en donde n es cero, uno o dos. Por el segundo método, el contenido de átomos de carbono de solamente cada porción de la definición está indicado separadamente encerrando la designación " Cx-Cj", en paréntesis, y colocándola inmediatamente (sin que exista un espacio) antes de la porción de la definición que está siendo definida. Por esta convención opcional (C1-C3) alcoxicarbonilo tiene el mismo significado que alcoxicarbonilo de C2-C , porque el "C1-C3" se refiere solamente al contenido de átomos de carbono del grupo alcoxi. De manera similar, mientras que ambos, alcoxialquilo de C2-C6 y
( C1-C3) alcoxi (C1-C3) alquilo definen grupos alcoxialquilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren puesto que la primera definición permite que cualquiera de las porciones alcoxi o alquilo solas contengan de 4 a 5 átomos de carbono, mientras que la última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono .
II. DEFINICIONES Todas las temperaturas están en grados centígrados . CCF se refiere a cromatografía en capa fina. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a dimetilformamida. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido . Solución salina se refiere a una mezcla de cloruro de sodio saturada acuosa. IR se refiere a espectroscopia infrarroja. RMN se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (de protón) , los desplazamientos químicos están reportados en ppm (d) campo abajo del tetrametilsilano . TMS se refiere a tetrametilsilano . -f se refiere a fenilo (C6H5) . EM se refiere a espectrometría de masas expresado como m/z o unidad de masa/carga. [M+H]+ se refiere al ion positivo de un padre más un átomo de hidrogeno. IE se refiere a impacto electrónico. IQ se refiere a ionización química. BAR se refiere a bombardeo con átomos rápidos. EMAR se refiere a espectrometría de masas de alta resolución. Éter se refiere a éter dietílico. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico, y a la química farmacéutica de manufactura desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metansulfónico, CH3- (CH2) n?-C00H en donde nx es desde 0 hasta 4, HOOC- (CH2 ) ni-COOH en donde n es como se definió arriba, H00C-CH=CH-C00H, f-COOH. Cuando se usan pares de disolventes, las relaciones de disolventes usadas son en volumen/volumen (v/v) .
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido al disolvente es en peso/volumen (p/v) .
EJEMPLOS Sin una elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, poner en practica la presente invención en su grado más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen como preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención, y van a ser interpretados como meramente ilustrativos, y no limitaciones de la descripción precedente en modo alguno. Aquellos expertos en la técnica reconocerán prontamente variaciones apropiadas de los procedimientos, en cuanto a ambas cosas, los reactivos y las condiciones y técnicas de reacción .
EJEMPLO 1 9- [2- (Metansulfoniloxi) etil [-2, 4-di-l- pirrolodinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol (II) Se hizo reaccionar el 9- [ 2- (hidroxi ) etil ] - 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4 , 5-b] indol (I, J.
Med. Chem., 38, 41 61-3 (1995) con cloruro de metansulfonilo por medios conocidos para aquellos expertos en la técnica, para dar el compuesto del título .
EJEMPLO 2 Monoclorhidrato de 1- [ (2, 4-di-l-pirrolidinil- 9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) acetil] - pirrolidina, también conocida como monoclorhidrato de la pirrolidin amida del ácido (2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido- [4, 5-b] indol-9-il) acético (IV/V) . Una mezcla agitada de 9-[2-(metan-sulfoniloxi) etil] -2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido- [4, 5-b] indol (II, EJEMPLO 1 y WO/ 962694 I-Al , 165 g) , cianuro de sodio (180 g) , agua (360 ml) y DMSO (300 ml) se calentó a 100 ° C por 18 horas. Es importante que el mesilato de partida contenga trazas de trietil amina ya sea que hayan quedado de su preparación, o agregadas intencionalmente. La mezcla se enfrió a 20-25 ° , se diluyó con agua (aproximadamente 6000 ml) y se filtró. El sólido se lavó con agua para eliminar el exceso de cianuro, y luego se trituró con acetona. La filtración y el secado dieron el (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol (III), de p.f. = 209-211° C; RMN (CDC13) : 7.88, 7.22, 7.09, 3.95, 3.67 y 1.98 d; EM (m/z, BAR, M+H) 308.
Una mezcla de 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol (III, 93.1 g) en THF (2150 ml ) se enfrió a "-40 ° C y se trató durante 30 minutos con n-butil litio/hexano (1.6 M, 246 ml) . Después de 30 minutos más a -40° C, se agregó una mezcla de bromoacetilpirrolidina [J. Med. Chem., 30, 20-24 (1987), 93.1 g] en THF (750 ml durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejo calentar a 20-25° C por dos horas, y luego se volvió a enfriar a -40° C y se filtró. Los sólidos se distribuyeron entre cloruro de metileno y agua, y la capa orgánica se secó y se concentró para dar la base libre del compuesto del título (IV), p.f. = 201-204° C. RMN (CDC13): 7.87, 7.38, 7.21-7.08, 5.05, 3.92, 3.62, 3.48, 3.33, 1.96 y 1.85 d. El tratamiento de una mezcla de la base libre de arriba (IV, 94.5 g) en metanol con un equivalente de ácido clorhídrico metanólico dió el compuesto del titulo (V), p. f.= 250-255°; EM (m/z, M+ observado) = 418.2476, calculado para C24H30 6O = 418.2481. (El componente de sal, clorhidrato en este caso, no se mostró en la EM, la cual es normal) .
EJEMPLO 3 Sulfato de la pirrolidin amida del ácido (2, 4-di-pirrolidin-9H-pirimido- [4, 5-b] indol-9-il) acético (V) . Siguiendo el procedimiento general del último párrafo del EJEMPLO 2, y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con la pirrolidin amida del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-il ) acético (IV, EJEMPLO 2) y usando ácido sulfúrico, se obtuvo el compuesto del titulo, p.f. = 175-180°.
EJEMPLO 4 Sal de metansulfonato de la pirrolidin amida del ácido (2, 4-di-l-pirrolidinil- 9H-pirimido [ 4 , 5-b] indo1-9- i1 ) acético (V) Siguiendo el procedimiento general del último párrafo del EJEMPLO 2, y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con la pirrolidin amida del ácido (2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4 , 5-b] indol-9-il) acético (IV, EJEMPLO 2) y usando ácido metansulfónico, se obtuvo el compuesto del título, de p.f. = 199-200°.
EJEMPLO 5 Sal de maleato de la pirrolidin amida del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H- pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-il ) acético (V) . Siguiendo el procedimiento general del último párrafo del EJEMPLO 2, y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con la pirrolidin amida del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-il) acético (IV, EJEMPLO 2) y usando ácido maleico, se obtuvo el compuesto del titulo, p.f. = 150-151°.
EJEMPLO 6 Sal de fosfato de la pirrolidin amida del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H- pirimido [ 4 , 5b] indol-9-il ) acético (V) . Siguiendo el procedimiento general del último párrafo del EJEMPLO 2, y haciendo variaciones no críticas, pero iniciando con la pirrolidin amida del ácido (2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-il) acético (IV, EJEMPLO 2) y usando ácido fosfórico, se obtuvo el compuesto del titulo, p.f. = 200-201° .
EJEMPLO 7 Ester t-butílico del ácido (2,4-di-l- pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5b] indo1-9- il ) acético (VI ) . Se agregó n-butil litio (4.26 ml; 1.6 M en hexano) a una mezcla de 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol (III, EJEMPLO 2, 2.0 g) en THF (50 ml) a -15°. Después de una hora se agregó bromoacetato de t-butilo (1.27 g) en THF (20 ml), y la mezcla se agitó por 2 horas a 20-25°. La mezcla se distribuyó entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno, y la capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía del producto crudo (gel de sílice; hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo (70/25/5)) dió el compuesto del título, p.f. = 131-133°; RMN (CDC13) : 7.87, 7.15, 4.92, 3.92, 3.61, 1.96 y 1.43 d; EM (m/z) = 421 (M+) .
EJEMPLO 8 Clorhidrato del ácido (2,4-di-l- pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5b] indol-9- il) acético (VII) . Una mezcla de éster t-butílico del ácido
(2, 4 -di- 1 -pirrol idinil-9H-pirimido [4, 5b] indol- 9-il) -acético (V, EJEMPLO 7, 2.5 g) en ácido clorhídrico acuoso (1.0 M) se calentó a reflujo por dos horas. La mezcla se enfrió luego y se concentró a aproximadamente un tercio del volumen original. La filtración del sólido resultante dió el compuesto del título, p.f. = 250-253°; RMN (CDC13) : 8.07, 7.35, 5.21, 4.10, 3.73 y 2.11 d; IR (sin mezcla) 2925, 1736, 1627, 1608, 1568, 1445 y 1193 cm"1.
EJEMPLO 9 Morfolin amida (IV) y monoclorhidrato (V) del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H- pirimido [4, 5b] indol-9-il) acético Una mezcla de clorhidrato del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5b] indol-9-il) acético (VII, EJEMPLO 8, 1.41 g) en cloruro de metileno (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) se trató con trietilamina (1.08 ml), se enfrió a -5 ° C, luego se trató con cloroformato de isobutilo (0.50 ml) . La mezcla se agitó por 20 minutos, luego se trato con morfolina (0.83 ml) . La mezcla se agitó por 2 horas, luego se distribuyó entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice); acetona/cloruro de metileno, 10/90), para dar la base libre del compuesto del título, p. f. = 220-222°. Uha mezcla de la base libre (IV) del compuesto del título (1.3 g) en metanol (50 ml ) se trató con un equivalente de ácido clorhídrico metanólico. La recristalización del sólido resultante de metanol/acetato de etilo dió el compuesto del título, p. f. - 238-240°; RMN (CH3OD) : 8.0, 7.42, 7.35, 7.27, 5.31, 3.98, 3.80, 3.69, 3.59 y 2.06 d.
EJEMPLO 10 2-aminometilpiridin amida (IV) y diclorhidrato (V) del ácido (2,4-di-l- pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5b] indol-9- il ) acético Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando 2- (amino metil ) piridina en lugar de morfolina y 2 equivalentes de ácido clorhídrico en la formación de la sal, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del titulo, la cual se convirtió al compuesto del título, p.f. = 162-165°; RMN (CH30D) : 8.77, 8.58, 8.00, 7.47, 7.37, 7.30, 5.33, 4.81, 4.10, 3.74 y 2.12 d.
EJEMPLO 11 Amida (IV) y clorhidrato (V) del ácido (2, 4-di-l-pi rolidinil-9H-pirimido- [4, 5b] indol- 9-il) acético Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando amoniaco en lugar de -morfolina, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del título, la cual se convirtió al compuesto del título, p.f. = 260-264°; RMN (CH3OD) : 8.06, 7.36, 5.12, 4.05, 3.67 y 2.08 d.
EJEMPLO 12 1-amino-l-desoxisorbitol amida (IV) y clorhidrato (V) del ácido (2,4-di-l- pirrolidinil-9H-pirimido- [4, 5b] indol-9- il ) acético Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando 1-amino-l-desoxisorbitol en lugar de morfolina, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del título, la cual se convirtió al compuesto del título, p.f. = 122-126°; EM (m/z) calculado 529.2774, observado = 529.2779.
EJEMPLO 13 Prolin amida (IV) y clorhidrato (V) del ácido (2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido- [4, 5b] indol-9-il) acético Siguiendo el procedimiento general del
EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando prolina en lugar de morfolina, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del título, la cual se convirtió al compuesto del título, p.f. = 118-120°; EM (m/z) calculado = 462.2379, observado = 462.2371.
EJEMPLO 14 Glicin amida (IV) y clorhidrato (V) del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H- pirimido [ 4 , 5b] indo 1-9- i1 ) acético Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando glicina en lugar de morfolina, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del título, la cual se convirtió al compuesto del título, p.f. = 155-160°; RMN (CH3OD) : 8.04, 7.47, 7.37, 7.29, 5.17, 4.00, 3.66, 3.30 y 2.08 d.
EJEMPLO 15 Hidroxil amina amida (IV) y clorhidrato (V) del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H- pirimido [ 4 , 5b] indo 1-9- i 1 ) acético Siguiendo el procedimiento general del
EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando O-bencilhidroxilamina en lugar de morfolina, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del título, la cual se convirtió al derivado de O-bencilo del compuesto del título, p.f. = 184-186°. Este material (523 mg) se desbenciló por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón (10 %, 504 mg) , DMF
(50 ml), hidrogeno (3.16 kg/cm2, (45 psi) por 5.5 horas) . La filtración y la concentración del filtrado dió la base libre (IV) del compuesto de título, p.f = 147-150°. La formación de la sal de clorhidrato se realizó de acuerdo al EJEMPLO 9 para dar el compuesto de título, p.f. = 210-212°; EM (m/z) calculado = 381.2039, observado 381.2028.
EJEMPLO 16 3-Hidroxipirrolidin amida (IV) y sal (V) del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H- pirimido [ 4 , 5b] indol- 9- il) acético Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando 3-hidroxipirrolidina en lugar de morfolina, se obtuvo el compuesto del titulo, p.f. = 224-226°; EM (m/z) = 434.1, (M+), así como también la sal de clorhidrato, p.f = 145-150°.
EJEMPLO 17 4-Amino-l-butanol amida (IV) y clorhidrato (V) del ácido (2,4-di-l- pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5b] indol-9- il ) acético Siguiendo el procedimiento general del
EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando 4-amino-l-butanol en lugar de morfolina, se obtuvo la base libre (IV) del compuesto del título, p.f. = 199-201°, la cual se convirtió a la sal del compuesto del título, p.f. = 108-110°; EM (m/z) calculado = 436.2587, observado = 436.2574.
EJEMPLO 18 Acido 4-aminobutírico amida (IV) del ácido ( 2 , 4-di- l-pirrolídinil-9H- pirimido [ 4 , 5b ] indol- 9- il ) acético Siguiendo el procedimiento general del
EJEMPLO 9, y haciendo variaciones no criticas, pero usando ácido 4-aminobutírico en lugar de morfolina, se obtuvo el compuesto del título, p.f. = 215-220°;
EM (m/z) calculado = 450.2379, observado 450.2379.
EJEMPLO 19 2-Hidroxipirrolidin amida (IV) del ácido (2 , 4 -di- 1 -pirrol idinil- 9H-pirimido- [4, 5b] indol-9-il) acético Siguiendo el procedimiento general del
EJEMPLO '9, y haciendo variaciones no críticas, pero usando dietil acetal de 4-aminobutiraldehido en lugar de morfolina, se obtuvo el intermediario de acetal, p.f. = 153-156°. El acetal se hidrolizó siguiendo el procedimiento general de J. Org. Chem., 48, 3667
(1983) . Una mezcla del intermediario de acetal (103 mg) , yoduro de sodio (80 mg) , y etiltriclorosilano
(0.05 ml) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 20-25° por 30 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó luego entre bicarbonato de sodio acuoso, tiosulfato de sodio y cloruro de metileno, las capas se separaron y la capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía del residuo (gel de sílice, acetona/cloruro de metileno, 10/90) dió el compuesto del título, (base libre), p.f. = 185-190°; EM (m/z) calculado = 434.2430; observado = 434.2421. RMN (CDC13) : 7.87, 7.65, 7.26, 7.16, 5.47, 5.28, 4.88, 4.84, 4.79, 3.93, 3.66-3.61 y 1.99-1.91 d .
CARTA A
^2-2 H 25 CARTA B
R* (CH '2 22)->l?n1 CO N — RM 15 O-2
(V) Sal de (IV) 20
CARTA C
«2-2 (CH2)n1 co N R, 3-1
Claims (12)
- (IV) ^3-2 en donde R?-? y R?-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de 1-pirrolidinilo , 1-piperidinilo y 4-morfolinilo ; en donde R2-? y R2-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 4-morfolinilo, con la condición de que el anillo heterociclico de R?-?/ R1-2 sea el mismo que aquel de R2-1/R2-2; en donde na es desde 1 hasta 3; en donde R3-1 es: (1) -H, (2) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (3) -f; en donde R3-2 es : (1) -H, (2) -CH2- [2-piridinilo] (3) -CH2- [3-piridinilo] (4) -CH2- [4-piridinilo] (5) -CH2- [CH (OH) ] 4-CH2-OH, (7) -CH2-COOH, (8) -OH, (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH, en donde R3-1 Y R3-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: (1) 1-pirrolidinilo, (2) 1-piperidinilo, (3) 4-morfolinilo, (4) 2-hidroxi-l-pirrolidinilo, (5) 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, (6) 1-prolinilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 2. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque R?_? y R1-2, Y R2-1 Y R2-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar 1-pirrolidinilo .
- 3. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque ni es 1.
- 4. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque: R3-? es -H, y R3-2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) -H, (2) -CH2- [2-piridinilo] (5) -CH2- [CH (OH) ] 4-CH2-OH, (7) -CH2-C00H, (8) -OH, (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH, y en donde R3-1 y R3-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: (1) 1-pirrolidinilo, (2) 1-piperidinilo, (3) 4-morfolinilo, (4) 2-hidroxi-l-pirrolidinilo, (5) 3-hidroxi-l-pirrolidinilo , (6) 1-prolinilo.
- 5. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas porque R3-1 y R3-2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar 1-pirrolidinilo.
- 6. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas porque las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de: clorhidrato, sulfato, metansulfonato, maleato y fosfato.
- 7. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque se seleccionan del grupo que consiste de: pirrolidin amida del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indo1-9- i 1 ) acético, morfolin amida del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indo 1-9- i 1 ) acético, 2-aminometilpiridin amida del ácido (2,4-di-l-pirrol idinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol- 9-il) acético, amida del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b ] indol- 9-i1 ) acético, 1-amino-l-desoxisorbitol amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-i1 ) acético, prolin amida del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indo1-9-i1 ) acético, glicin amida del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol- 9-il) acético, hidroxilamina amida del ácido (2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) acético, 3-hidroxipirrolidin amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-il ) acético, 4-amino-l-butanol amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol- 9-il) acético, ácido 4-aminobutírico amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) acético, 2-hidroxipirrolidin amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) acético.
- 8. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es: la pirrolidin amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol- 9-il ) acético,
- 9. Aminas tricíclicas de fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque son: monoclorhidrato de la pirrolidin amida del ácido (2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indo1-9-il) acético, sulfato de la pirrolidin amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) acético, sal de metansulfonato de la pirrolidin amida del ácido ( 2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol- 9-il) acético, sal de maleato de la pirrolidin amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) -acético, y sal de fosfato de la pirrolidn amida del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) -acético .
- 10. éster t-butílico del ácido (2,4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il) acético.
- 11. Acido (2, 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [4, 5-b] indol-9-il ) acético y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el clorhidrato del ácido ( 2 , 4-di-l-pirrolidinil-9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol- 9-il) acético
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| US60/035,223 | 1997-04-09 | ||
| US60/043,749 | 1997-04-09 |
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