MXPA99006152A - Secuestrantes de acido biliar a base de poli(dialilamina) - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para retirarácidos biliares de un paciente, y ciertos polímeros para uso en el método. El método comprende la etapa en que se administra al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de polímero que incluye un polímero de poli(dialilamina), el cual es sustituido con grupos hidrófobos. Los grupos hidrófobos pueden ser un grupo alquilo C3-C2, de cadena ramificada o recta, sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo o un grupo arilo.

Description

SECUESTRANTES DE ACIDO BILIAR A BASE DE POLI (DIALILAMINA) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las sales de ácidos biliares actúan como detergentes para solubilizar y, como consecuencia, ayudar en la digestión de grasas dietéticas. Los ácidos biliares son derivados del colesterol . Después de la digestión, los ácidos biliares pueden absorberse de forma pasiva en el yeyuno o reabsorberse por transporte activo en el íleon. Los ácidos biliares que no son reabsorbidos son desconjugados y deshidroxilados por acción bacterial en el Íleon distante e intestino grueso. La reabsorción de ácidos biliares desde el intestino conserva colesterol de lipoproteína en la corriente sanguínea. A la inversa, el nivel de colesterol en sangre puede reducirse impidiendo la reabsorción de los ácidos biliares. Un método de reducción de la cantidad de ácidos biliares que son reabsorbidos es la administración oral de compuestos que secuestran los ácidos biliares y no pueden ellos mismos ser absorbidos. Los ácidos biliares secuestrados como consecuencia son excretados . El colesterol en suero se emplea entonces para producir más ácidos biliares, disminuyendo de esta manera el nivel de colesterol en suero del paciente.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para retirar ácidos biliares de un paciente así como ciertos polímeros para uso en el método. El método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un polímero caracterizado por un monómero de dialilamina, donde el átomo de amino nitrógeno lleva al menos un substituyente hidrófobo. El substituyente hidrófobo puede ser un átomo de amino nitrógeno que lleva al menos un substituyente hidrófobo. El substituyente hidrófobo puede ser un grupo alquilo de C3-C24 de cadena lineal o ramificada, substituido o no substituido, un grupo arilaquilo substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido. El polímero que debe administrarse puede ser homopolímero o un copolímero. En una forma de realización, el polímero que debe administrarse es un polímero poli (dialilamina) reticulado o lineal, donde al menos el 10 % de los átomos de amino nitrógeno están substituidos por un grupo alquilo de C3-C24. En otra forma de realización, el polímero que debe administrarse se caracteriza por un monómero de dialilamina, donde el átomo de amino nitrógeno lleva un grupo alquilo que está substituido con un grupo amonio cuaternario. El átomo de nitrógeno del grupo amonio puede llevar al menos un substituyente hidrófobo terminal. El polímero que debe administrarse puede comprender grupos amino secundarios, grupos amino terciarios o grupos amonio cuaternarios o una combinación de los mismos. Los polímeros que comprenden grupos amino secundario o terciarios pueden administrarse también en la forma de sales de un ácido farmacéuticamente aceptable. El polímero puede ser lineal o reticulado. En una forma de realización, el polímero es reticulado a través de la incorporación de un comonómero multifuncional. En otra forma de realización, el polímero se retícula a través de los grupos de formación de puente que enlazan los átomos de amino nitrógeno en diferentes trenzas de polímero.

En otra forma de realización, la invención se refiere a polímeros poli (dialilamina) que son útiles como secuestrantes de ácido biliar. Estos polímeros se caracterizan por un monómero de dialilamina, o unidad de repetición, donde el amino nitrógeno lleva un substituyente alquilo que está substituido con un grupo amonio. El polímero puede ser un homopolímero o un copolímero. La presente invención ofrece la ventaja de que tanto las dialilaminas substituidas como no substituidas son fácilmente polimerizadas y reticuladas en comparación con otros monómeros de amina. Tales polímeros proporcionan también eficacia mejorada sobre polímeros utilizados en los métodos de la técnica anterior.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características y otros detalles de la invención se describirán y señalarán más particularmente en las reivindicaciones . Se entenderá que las formas de realización particulares de la invención se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las características principales de la invención pueden emplearse en varias formas de realización sin apartarse del alcance de la presente invención. La presente invención se basa en el descubrí-miento de los Solicitantes de que polímeros poli (dialilamina) que comprenden grupos hidrófobos muestran excelente actividad secuestrante de ácido biliar. La invención proporciona un método para eliminar los ácidos biliares de un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un polímero, caracterizado por un monómero de dialilamina, o unidad de repetición, donde el átomo de amino nitrógeno lleva un substituyentes hidrófobo. Como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para eliminar una cantidad significativa de ácidos biliares del paciente y, por lo tanto, para disminuir el nivel de colesterol en suero del paciente. El paciente puede ser un animal, por ejemplo, un mamífero, o un humano . Un "substituyente hidrófobo", como el término se utiliza aquí, es una fracción que, como una entidad separada, es más soluble en octanol que en agua. Por ejemplo, el grupo octilo (C8, H17) es hidrófobo debido a que su alcano progenitor, octano, tiene solubilidad más grande en octanol que en agua. El substituyente hidrófobo puede ser un grupo de hidrocarburo substituido o no substituido, saturado o insaturado. Tales grupos incluyen grupos alquilo normales, ramificados o cíclicos, substituidos y no substituidos que tienen 3 o más átomos de carbono, grupos arilalquilo o heteroalquilo substituidos o no substituidos y grupos arilo o heteroarilo substituidos y no substituidos. En una forma de realización, el polímero que debe administrarse es un polímero poli (dialilamina) , caracterizado por un monómero dialilamina, donde el átomo de nitrógeno lleva al menos un substituyente hidrófobo seleccionado del grupo que consta de grupos alquilo de C3-C24 normales, ramificados o cíclicos, substituidos o no substituidos, tales como un grupo hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, o tetradecilo; grupos alquenilo de C3-C24 substituidos o no substituidos, tales como grupo propenilo; grupos arilalquilo substituidos y no substituidos, tales como un grupo bencilo; y grupos arilo substituidos y no substituidos, tales como un grupo fenilo o naftilo. Substituyentes alquilo adecuados incluyen grupos halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) , y grupos alcoxi, cicloalquilo, substituidos y no substituidos, cuaternarios, amido, sulfona, sulfóxido, alcoxi y arilo. Substituyentes arilo y arialquilo adecuados incluyen grupos flúor, cloro, bromo, yodo, amino, aminoalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, alcoxi, sulfóxido y sulfona. En una forma de realización, al menos 10 % de los átomos de amino nitrógeno dentro del polímero que debe administrarse lleva un substituyente hidrófobo, tal como un grupo alquilo de C2-C24. Preferiblemente al menos aproximadamente el 20 % de los átomos de amino nitrógeno llevan un substituyente hidrófobo. En otras formas de realización, al menos aproximadamente el 40 % de los átomos de amino nitrógeno pueden llevar un substituyente hidrófobo. En general, los polímeros poli (dialilamina) se caracterizan por monómeros, o unidades de repetición, que comprenden anillos de cinco miembros, monómeros que comprenden anillos de seis miembros, o una combinación de los mismos. En una forma de realización, el polímero que debe administrarse se caracteriza por un monómero que lleva amonio de fórmula I o de fórmula II (II) o una combinación de los mismos, donde R1 es un substituyente hidrófobo, como se describe anteriormente, y R2 es hidrógeno, metilo, o un substituyente hidrófobo. En una forma de realización preferida, R1 es seleccionado entre los grupos octilo, decilo y dodecilo y R2 es metilo. X es un anión, tal como la base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable. Tales aniones incluyen cloruro, citrato, tartrato, lactato, fosfato, hidrofosfa-to, metansulfonato, acetato, formiato, maleato, fumarato, malato, succinato, malonado, sulfato, hidrosulfato, L-glutamato, L-aspartaco, piruvato, mucato, benzoato, glucuronato, oxalato, ascorbato y acetilglicinato. En una forma de realización preferida, X" es cloruro. En otra forma de realización, el polímero que debe administrarse se caracteriza por una unidad monomérica que lleva amina de fórmula III o fórmula IV o una combinación de las mismas, donde R es un substitu-yente hidrófobo, como se describe previamente. En una forma de realización preferida, el polímero que debe administrarse comprende uno o más monómeros de fórmulas I-IV, donde al menos el 10 %, preferiblemente al menos aproximadamente 20 %, de los átomos de amino nitrógeno llevan un substituyente alquilo de C3-C24. Ejemplos de grupos alquilo de C3-C24 particularmente preferidos incluyen grupos hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, y tetradecilo. El polímero que debe administrarse puede ser un copolímero que comprende uno o más monómeros dialilamina, tales como uno o más monómeros de Fórmulas I, II, III, y IV, y al menos un monómero adicional . En una forma de realización, el monómero adicional es dióxido de azufre. En polímeros que comprenden dióxido de azufre, la columna vertebral del polímero incluye unidades -S02- entre parejas de monómeros dialilamina. En una forma de realización adicional, la invención proporciona un método para eliminar los ácidos biliares de un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un polímero, caracterizado por una unidad de repetición de dialilamina, donde el átomo de amino nitrógeno lleva un substituyente amonioalquilo. La invención incluye también los polímeros substituidos de amonioalquilo que son de uso en este método. El término "amonioalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo que está substituido por un átomo de nitrógeno que lleva tres substituyentes adicionales. Por lo tanto, el átomo de nitrógeno de amonio que lleva un substituyente alquilo, que enlaza este átomo al átomo de nitrógeno dialilamina, y tres substituyentes adicionales seleccionados entre el hidrógeno, alquilo y arilaquilo. Un grupo monoalquilo incluirá adicionalmente un contraión cargado negativamente, tal como una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable. La unidad de repetición dialilamina puede ser, por ejemplo, de fórmula I, fórmula II, fórmula III, o fórmula IV, donde al menos uno de los substituyentes nitrógeno es un substituyente amonioalquilo. Los substituyentes amonioalquilo adecuados son de la fórmula general R4 - (CH2)n-N[+--Rs X" R6 donde R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ca-C24; n es un entero desde 2 hasta aproximadamente 20, preferiblemente desde 3 hasta aproximadamente 6; X" es un anión, tal como una base conjugada de un ácido farmacéuticamente acepta-ble. Preferiblemente, al menos uno de R4, Rs y R6 es un grupo hidrófobo, tal como un grupo alquilo de C3-C24. Más preferiblemente, al menos uno de R4, R5 y R6 es un grupo alquilo de C6-C24. Ejemplos adecuados de grupos amonioalquilo incluyen, pero no están limitados a 4- (dioctilmetilamonio) butilo; 3- (dodecildimetilamonio) propilo; 3- (octildimetilamonio) propilo; 3 - (decildimetilamonio) propilo; 5- (dodecildimetilamonio) pentilo; 3- (ciclohexildimetilamonio) propilo; 3- (decildimetilamonio) -2 -hidroxipropilo; 3- (tridecilamonio) propilo; 3- (docosildimetilamonio) propilo; 4- (dodecildimetilamonio) butilo; 3- (octadecildimetilamonio) propilo; 3 - (hexildimetilamonio) propilo; 3- (metildioctilamonio) propilo; 3- (didecilmetilamonio) propilo; 3- (heptildimetilamonio) propilo; 3 - (dimetilnonilamonio) propilo; 6- (dimetilundecilamonio) hexilo; 4- (heptildimetilamonio) butilo; 3- (dimetilundecilamonio) propilo; y 3- (tetradecildimetilamonio) propilo.

El polímero puede ser un homopolímero que comprende solamente un monómero seleccionado de entre las fórmulas I -IV, anteriores, donde el átomo de nitrógeno lleva al menos un substituyente amonioalquilo. El polímero puede ser también un copolímero que comprende un monómero de este tipo y al menos un monómero adicional. Por ejemplo, el polímero puede comprender un segundo monómero dialilamina, donde el átomo de nitrógeno lleva un substituyente seleccionado de entre el hidrógeno, metilo, etilo, grupos hidrófobos y grupos amonioalquilo. El polímero puede comprender también un monómero adicional que no es una dialilamina. Ejemplos adecuados de polímeros adicionales incluyen acrilato substituido o no substituido, acrilamida, metacrilato, metacrilamida, alilamina, alcohol de alilo, vinil amina y alcohol de vinilo. Por ejemplo, el monómero adicional puede ser un acrilato substituido o acrilamida que lleva un grupo hidrófobo, tal como un alquilacrilato de C3-C24 o una alquilacrilamida de N-C3 C24. El monómero adicional puede ser también un monómero hidrófilo tal como N- (2-hidroxietil) acrilamida o (3 -hidroxipropil) acrilato. También están incluidos los comonómeros de reticulación multifuncionales que están descritos en detalle a continuación . Los copolímeros pueden tener una amplia gama de composiciones. Típicamente, el monómero dialilamina substituido con amonioalquilo constituirá desde aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 90 % de las unidades monoméricas que componen el polímero. Los polímeros de uso en el presente método puede ser lineales o reticulados. El polímero puede reticularse, por ejemplo, por la incorporación dentro del polímero de un comonómero multifuncional. Los comonómeros multifuncionales adecuados incluyen diacrilatos, triacri-latos y tetraacrilatos, dimetacrilatos, diacrilamidas, dialilacrilamida y di (metacrilamidas) . Ejemplos específicos incluyen etilenglicol diacrilato, propilenglicol diacrilato, butilenglicol diacrilato, etilenglicol dimetacrilato, butilenglicol dimetacrilato, metilen bis (metacrilamida) , etilen bis (acrilamida) , etilen bis (metacrilamida) , etiliden bis (acrilamida) , etiliden bis (metacrilamida) , penteritritol tetraacrilato, trimetilol-propan triacrilato, bisfenol A dimetacrilato, y bisfenol A diacrilato. Otros monómeros multifuncionales adecuados incluyen polivinilarenos, tales como divinilbenceno. La cantidad de agente de reticulación está típicamente entre 1,0 % y 25 % en peso con respecto al peso del polímero, preferiblemente desde aproximadamente 2,5 % hasta aproximadamente 20 % en peso y más preferiblemente desde aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 12 % en peso. El polímero puede reticularse también por unidades de formación de puente que enlazan grupos amino en trenzas de polímeros adyacentes. Las unidades de formación de puente adecuadas incluyen grupos alquileno substituidos y no substituidos, de cadena lineal o ramificada, grupos diacilareno y grupos alquilo bis (carbamoil) . Ejemplos de unidades de formación de puente adecuadas incluyen -(CH2)n-, donde n es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20; -CH2-CH(OH)-CH2-; -C(0)CH2CH2C(0) -; CH2-CH-0- (CH2) n-0-CH (OH) -CH2- , donde n es desde 2 hasta aproximadamente 4; -C(0)-(C6H2 (COOH)2)-C(O)- y -C(0)NH(CH2)pNHC(0) -, donde p es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20. Ventajosamente, la reticulación de los polímeros vuelve a los polímeros no adsorbibles y estables en el paciente. Una composición de polímero "estable", cuando se administra en cantidades terapéuticamente efectivas, no se disuelve o se descompone de otra manera para formar subproductos perjudiciales potencialmente, y permanece substancialmente intacto. Los polímeros de uso en el presente método son, preferiblemente, de un peso molecular que les permite alcanzar y permanecer en el tracto gastrointestinal durante un período de tiempo suficiente para ligar una cantidad significativa de uno o más ácidos biliares. Los polímeros deberían, por lo tanto, ser de peso molecular suficientemente alto para resistir parcial o completamente la absorción desde el tracto gastrointestinal dentro de otras regiones del cuerpo. El complejo de polímero/ sal biliar resultante debería excretarse entonces desde el cuerpo. Los polímeros (no reticulados) lineales adecuados tienen pesos moleculares que oscilan desde aproximadamente 2.000 Daltons hasta aproximadamente 500.000 Daltons, preferiblemente desde aproximadamente 5.000 Daltons hasta aproximadamente 150.000 Daltons. Los polímeros reticulados, sin embargo, no están caracterizados generalmente por peso molecular. Los polímeros reticulados descritos aquí deberían estar suficientemente reticulados para resistir adsorción desde el tracto gastrointestinal. La red de polímero puede administrarse oralmente a un paciente en una dosis de aproximadamente 1 mg/kg/ día hasta aproximadamente 10 g/kg/día; la dosis particular dependerá del paciente individual (por ejemplo, el peso del paciente y la extensión de la eliminación de sal biliar requerida) . El polímero puede administrarse tanto en forma hidratada como deshidratada, y puede ser aromatizado o añadido a una comida o bebida, si se desea, para mejorar la aceptación por el paciente. Se pueden añadir también ingredientes adicionales tales como otros secuestrantes de ácido biliar, fármacos para tratar hipercolesterolemia, ateroescierosis u otras indicaciones relacionadas, o ingredientes inertes, tales como agentes de coloración artificiales. Ejemplos de formas adecuadas para la administración incluyen pildoras, pastillas, cápsulas, y polvos (es decir, para rociar sobre la comida) . La pildora, pastilla, cápsula o polvo pueden revestirse con una substancia capaz de proteger la composición del ácido gástrico en el estómago del paciente durante un período de tiempo suficiente para que la composición pase no desintegrada dentro del intestino delgado del paciente. El polímero pued_e administrarse solo o en combinación con un vehículo, diluyente o substancia excipiente farmacéu-ticamente aceptable, tal como un material sólido, líquido o semi-sólido. Ejemplos de vehículos, diluyentes y excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa y otros conocidos en la técnica. Polímeros de uso en el presente método pueden prepararse utilizando técnicas conocidas en la técnica de síntesis de polímeros (ver por ejemplo, Shalaby y col., ed.. Water-Soluble Polymers, American Chemical Society, Washington D.C. (1991)). Por ejemplo, el monómero apropiado puede polimerizarse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de procesos de adición de radicales libres. En este caso, la mezcla de polimerización incluye un iniciador de radicales libres selecciona-do, tal como un iniciador de radicales libres seleccionado de entre los que se conocen bien en la técnica de la química de polímeros. Iniciadores de radicales libres incluyen azobis (isobutironitrilo) , azobis (ácido 4-cianvalérico) , azobis (amidinopropano) clorhidrato, persulfato de potasio, persulfato de amonio y persulfato de hidrógeno de potasio. El iniciador de radicales libres está presente preferiblemente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0,1 mol por ciento hasta aproximadamente 5 moles por ciento con respecto al monómero . El polímero puede reticularse, por ejemplo, incluyendo un co-monómero multifuncional como el agente de reticulación en la mezcla de reacción. Un co-monómero multifuncional puede incorporarse dentro de dos o más cadenas de polímero de crecimiento, reticulando de esta manera las cadenas. Co-monómeros multifuncionales adecuados incluyen los descritos anteriormente. La cantidad de agente de reticulación añadida a la mezcla de reacción está, generalmente, entre 1,0 % y 25 % en peso con respecto al peso combinado del polímero y el agente de reticulación, y preferiblemente desde aproximadamente 2,5 % hasta aproximadamente 20 % en peso. El co-monómero multifuncional puede adoptar también la forma de una dialilamina multifuncional, tal como un bis (dialilamino) alcano o un bis (dialilalquila-monio) alcano. Monómeros adecuados de este tipo incluyen 1,10 -bis (dialilmetilamonio) decano dibromuro y 1,6 bis (dialilmetilamonio) hexano, cada uno de los cuales puede estar formado por la reacción de dialilmetila ina con el dibromoalcano apropiado. Los polímeros que deben administrarse pueden reticularse también después de la polimerización haciendo reaccionar el polímero con uno o más agentes de reticulación que tienen dos o más grupos funcionales, tales como grupos electrófilos, que reaccionan con grupos amina para formar un enlace covalente. La reticulación en este caso puede producirse, por ejemplo, a través de ataque nucleófilo del grupo amino polímero sobre los grupos electrófilos. Esto da como resultado la formación de una unidad de formación de puente que enlaza dos o más átomos de amino nitrógeno desde diferentes trenzas de polímero.

Los agentes de reticulación adecuados de este tipo incluyen compuestos que tienen dos o más grupos seleccionados de entre acil cloruro, epóxido, y alquilo-X, donde X es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo, tosilo o mesilo. Ejemplos de compuestos de este tipo incluyen epiclorhidrina, succinil dicloruro, butandioldiglicidil éter, etandioldiglicidil éter, dianhídrido piromelítico y dihaloalcanos . El agente de reticulación puede ser también un a,?-alquileno diisocianato, por ejemplo OCN (CH2) pNCO, donde p es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20. El polímero se puede hacer reaccionar con una cantidad de agente de reticulación igual desde aproximadamente 0,5 y 20 por ciento en moles con respecto a los grupos amino dentro del polímero, dependiendo de la extensión de la reticulación deseada. Un polímero que comprende grupos amino alquilados puede formarse haciendo reaccionar un polímero preformado con un agente de alquilación adecuado, o polimerizando un monómero alquilado. Los monómeros alquilados adecuados pueden prepararse haciendo reaccionar dialilamina o un derivado de dialilamina, tal como dialilmetilamina, con un agente de alquilación. Como se utiliza aquí, el término "agente de alquilación" se refiere a un compuesto que reacciona con un grupo amino para formar un enlace de nitrógeno-carbono, añadiendo así un alquilo o substituyente derivado de alquilo al átomo de nitrógeno. Los agentes de alquilación adecuados son compuestos que comprenden un grupo alquilo o derivado de alquilo que se une a un grupo saliente, tal como un grupo epoxi o mesilato, tosilato, halo. Ejemplos de agentes de alquilación preferidos incluyen haluros de alquilo de C -C24, por ejemplo, haluros de n-butilo, haluros de n-hexilo, haluros de n-decilo, y haluros de n-octadecilo; dihaloal-canos de C2-C24, por ejemplo, 1, 10-dihalodecanos; C±-C2i-hidroxialquil haluros, por ejemplo, 11-halo-l-undecanoles; haluros arilalquilos de C1-C24, por ejemplo, haluro de bencilo; sales de amonio alquilepoxi de C^-CL^, por ejemplo, sales de glicidilpropil-trimetilamonio; y epoxialquilamidas de C2-C24, por ejemplo, N- (2 , 3-epoxipro-pil) butiramida o N- (2, 3-epoxipropil) hexanamida. Los agentes de alquilación preferidos incluyen halodecano, y halododecano, donde en cada caso "halo" representa un substituyente cloro, bromo o yodo. Los polímeros dialilamina que tienen grupos amino que llevan grupos alquilo substituidos con amonio cuaternario pueden prepararse utilizando agentes de alquilación tales como sales de amonio (x-alquilo) , donde X representa un grupo saliente adecuado, como se describe anteriormente. Estos compuestos pueden prepararse por la reacción de un dihaloalcano apropiado, tal como un bromocloralcano, con una amina terciaria. Agentes de alquilación adecuados de este tipo incluyes los siguientes : (4-bromobutil) dioctilmetilamonio bromuro; (3 -bromopropil) dodecildimetilamonio bromuro; (3-clorpropil) dodecildimetilamonio bromuro; (3 -bromopropil) octildimetilamonio bromuro; (3-clorpropil) octildimetilamonio bromuro; (3-yodobutil) dioctilmetilamonio bromuro; (2 , 3 -epoxipropil) decildimetilamonio bromuro; (3-clorpropil) decildimetilamonio bromuro; (5-tosilpentil) dodecildimetilamonio bromuro; (6-bromohexil) octildimetilamonio bromuro; (12-bromodecil) decildimetilamonio bromuro; (3 -bromopropil) tridecilamonio bromuro; (3 -bromopropil) docosildimetilamonio bromuro; (6-bromohexilo) docosildimetilamonio bromuro; (4-clorbutil) dodecildimetilamonio bromuro; (3-clorpropil) octadecildimetilamonio bromuro; (3-clorpropil) hexildimetilamonio bromuro; (3-clorpropil) metildioctilamonio bromuro; (3-clorpropil) metildidecilamonio bromuro; (3 -clorpropil) ciclohexildimetilamonio bromuro; (3 -bromopropil) heptildimetilamonio bromuro; (3 -bromopropil) dimetilnonilamonio bromuro; (6-bromohexil) dimetilundecilamonio bromuro; (4-clorbutil) heptildimetilamonio bromuro; (3 -clorpropil) dimetilundecilamonio bromuro; y (3 -clorpropil) tetradecildimetilamonio bromuro.

Cada uno de los agentes de alquilación descritos anteriormente pueden existir también y utilizarse como una sal en combinación con un anión distinto de bromuro. Por ejemplo, éstos y agentes de alquilación similares pueden prepararse y utilizarse como sales con un amplio intervalo de aniones, incluyendo cloruro, yoduro, acetato, p-toluensulfonato y metansulfonato. Cuando los grupos hidrófobos se añaden al polímero por medio de un agente de alquilación como se describe anteriormente, la extensión de alquilación puede determinarse por métodos que son bien conocidos en las técnicas químicas. El aumento en masa de polímero debido a la alquilación proporciona una medida de la extensión de alquilación. Por ejemplo, en una reacción entre poli (dialilmetilamina) y 1-bromodecano, una relación de producto/masa de material de partida aproximadamente 3,0, 2,0 y 1,5 representan aproximadamente 100 %, 50 % y 25 % de alquilación, respectivamente. El grado de alquilación puede determinarse también por análisis elemental del polímero producto. En este caso, la relación de masa (C/N) nitrógeno/carbono es una medida directa del grado de alquilación. Por ejemplo, la reacción de poli (dialilmetilamina) con 1-bromodecano produce un producto con una relación de masa C/N más alta que la del polímero de partida. Las relaciones de producto y masa C/N de aproximadamente 6, 8,2, 10,6 y 14,6 representan aproxima-damente, 0 %, 25 %, 50 % y 100 % de alquilación, respectivamente. La invención se describirá ahora adicional y específicamente por los siguientes ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de dialilmetildodecilamonio bromuro A un matraz Morton de 2 L se añadieron dialil-metilamina (100 g) , 1-bromododecano (249 g) y tetrahidrofurano (750 mL) . La mezcla se calentó a 65 °C durante 44 h, y se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por evaporación a vacío giratoria para dejar dos capas. Se añadió dietiléter (500 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se dejó reposar la mezcla y se decantó y desechó la capa superior. Se añadió dietiléter adicional (500 mL) . La mezcla se agitó durante 24 horas, y la capa superior se decantó de nuevo y se desechó. El aceite restante se secó en un horno a vacío a 65°C durante 4 días para producir 67 g de producto.

Ejemplo 2 Síntesis de 1,10-Bis (dialilmetilamonio) decan dibromuro A un matraz Morton de 1 L se añadieron dialil-metilamina (86,1 g) , 1, 10-dibromodecano (112 g) , y metanol (100 mL) . La mezcla se calentó a 65°C durante 24 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por evaporación a vacío giratoria.

Se añadió dietiléter (400 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se dejó reposar la mezcla y la capa superior se decantó y se desechó. El aceite restante se secó por evaporación a vacío giratoria para producir 215 g de producto.

Ejemplo 3 Síntesis de 1,6-Bis (dialilmetilamonio) hexan dibromuro A un matraz Morton de 1 L se añadieron dialil-metilamina (74,6 g) , 1, 6-dibromohexano (77 g) , y metanol (100 mL) . La mezcla se calentó a 65°C durante 17 h, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió dietiléter (300 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se resuspendió en dietiléter (200 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora, y el sólido se recogió de nuevo por filtración. El sólido s-e secó entonces en un horno a vacío a 50°C durante 3 días para producir 136 g de un producto.

Ejemplo 4 Síntesis de Poli [1,_ 10-bis (dialilmetilamonio) - decan dibromuro] A un matraz de fondo redondo de 250 mL se añadieron 1 , 10-bis (dialilmetilamonio) decan dibromuro (20 g) y agua (40 g) . Se añadió diclorhidrato de azobisiso-butiramidina (0,5 mL de una solución acuosa al 50 %) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 hora. La mezcla se calentó entonces a 60°C con agitación durante 4 horas, en cuyo instante se añadió diclorhidrato de azobis isobutiramidina adicional (0,5 mL de una solución acuosa al 50 %) . Después de 18 h se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente. El gel resultante se eliminó y se trituró en un mezclador con agua (500 mL) . El sólido se recogió por centrifugación y se resuspendió en metanol (500mL) . Después de la agitación durante 1 hora, el sólido se recogió por filtración y se resuspendió en NaCl acuoso (500 mL de una solución 1,5 M) . Después de agitar de nuevo durante 1 hora, el sólido se recogió por filtración. El aclarado con NaCl acuoso se repitió dos veces más, y el sólido se aclaró con agua hasta que la conductividad del aclarado alcanzó 0,3mS/cm. El sólido se secó en un aire forzado a 60°C para producir 10,0 g de producto.

Ejemplo 5 Síntesis de Copoli [1, 10-bis (dialilmetilamonio) decan dibromuro/dialilmeti1dodecilamonio bromuro] A un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadieron 1, 10-bis (dialilmetilamonio) decan dibromuro (21,1 g) , dialilmetildodecilamonio bromuro (21,1 g) , y agua (52 g) . Se añadió diclorhidrato de azobisisobutira-midina (1 mL de una solución acuosa al 50%) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 hora. La mezcla se calentó entonces a 60°C con agitación durante 18 horas. El gel resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El gel se eliminó y se trituró en un mezclador con agua (250 mL) . El sólido se recogió por filtración y se resuspendió en metanol (250 mL) . El sólido se recogió por filtración y se resuspendió en metanol (250 mL) . Después de la agitación durante 1 hora, el sólido se recogió por filtración y se resuspendió en NaCl acuoso (250 mL de solución 1,5 M) . Después de agitar de nuevo durante 1 hora, el sólido se recogió por filtración. El aclarado acuoso con NaCl se repitió dos veces más, y el sólido se aclaró con agua hasta que la conductividad del aclarado alcanzó 0,08 mS/cm. El sólido se secó en un aire forzado a 60°C para producir 17,6 g de producto.

Ejemplo 6 Síntesis de Poli (dialilmetilamina) reticulada con epiclorhidrina Un gel reticulado de polímero N-metil-N; N-dialilamina se preparó haciendo reaccionar el polímero soluble lineal correspondiente con epiclorhidrina. El material de partida, poli (dialilmetilamina) , se obtuvo en la forma de su sal de clorhidrato de Nitto Boseki Co. El polímero se obtuvo como una solución acuosa al 60 % (PAS-M-l, Lote #51017) . El proceso químico para obtener geles insolubles de este polímero implicó neutralización parcial del polímero clorhidrato de amina con una base seguido por tratamiento con una cantidad predeterminada de epiclorhidrina a temperatura ambiente. Los detalles experimentales para obtener un gel reticulado típico de poli (dialilmetilamina clorhidrato) se dan a continuación. 83 g de la solución de polímero se diluyeron con 170 mL de agua desionizada. Durante la agitación, se añadieron 6,8 g de NaOH a la solución de polímero. La mezcla de reacción se dejó agitar hasta que se disolvió todo el NaOH. Cuando la temperatura de la solución hubo caído hasta por debajo de 30°C, se añadió la epiclorhidrina (1,2 mL) y se continuó la agitación. El medio de reacción se volvió lentamente viscoso y después de aproximadamente 80 minutos, se había gelificado y se detuvo la agitación. El gel e polímero se dejó a temperatura ambiente durante 60 horas adicionales. La loseta de polímero se fracturó en piezas más pequeñas y se dispersó en 400 mL de agua desionizada. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas y luego se filtró. Las partículas de polímero hinchadas se resuspendieron en 600 mL de agua desionizada, se agitaron durante 45 minutos y se acumularon por filtración. El proceso se repitió con 800 mL de agua y 1 hora de agitación. Después de la filtra-ción, el filtrado mostró una conductividad de 4 mS/cm. El polímero filtrado (gel hinchado) se secó en un horno de aire forzado a 60°C para producir 42 g de producto.

Ejemplo 7 Alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulado con 1-bromodecano 25 g del polímero triturado (Ejemplo 6) introducidos en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro se suspendieron en 250 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó de manera significativa y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado se añadieron 100 g de 1-bromodecano disuelto en 250 mL etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, se añadieron 5 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos seguido por calentamiento a 75°C durante 1 hora. Se añadieron a continuación 2 g de solución de NaOH seguido por 2 g adicionales de una solución de NaOH después de otras de 1,5 horas (la adición de base fue tal para mantener el pH entre 10 y 12) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 18 horas adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento. Después de refrigeración a 30°C, se añadieron 5 mL de HCl concentrado y se continuó la agitación durante 30 minutos. El pH del medio cayó hasta 1,8. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada seguido por 500 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 600 mL de etanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de la retirada del disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de una solución de NaCl 2 M y se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este proceso de tratamiento de NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada y se suspendió en 500 mL de agua desionizada. Después de la agitación durante 30 minutos, el polímero se filtró y se resuspendió en 700 mL de agua desionizada y se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl concentrado (2 mL) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El pH de la suspensión se encontró que era 2,25. Después de agitación durante 20 minutos adicionales, el polímero se filtró y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 54,6 g del polímero alquilado como un sólido amarillo claro. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 8 Alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromodecano Se suspendieron 10 g del polímero triturado (Ejemplo 6) en 100 mL de agua desionizada en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL. El polímero se hinchó de manera significativa y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadieron 28 g de 1-bromodesano disuelto en 100 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron a continuación 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido por calentamiento a 75° durante 1 hora. Se añadió a continuación 1 g de solución de NaOH seguido por un 1 g adicional de solución de NaOH después de otras 1,5 has (la adición base fue tal para mantener el pH entre 10 y 12) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 18 h adicionales después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento . Después de la refrigeración a 30°C, se añadió HCl concentrado (2 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada seguido por 500 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de la retirada del disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de solución 2M NaCl y se agitó durante 40 minutos. Se filtró y este proceso de tratamiento con NaCl se repitió dos veces más . La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada y se suspendió en 500 mL de agua desionizada. Después de la agitación durante 30 minutos el polímero se filtró y se resuspendió en 500 mL de agua desionizada y se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl concentrado (2 mL) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se encontró que el pH de la suspensión era 2,2. Después de la agitación durante 20 minutos adicionales, el polímero se filtró y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 18 g del polímero alquilado como un sólido blanco pálido. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla de 140.

Ejemplo 9 Preparación de (3 -clorpropil) -dodecildimetil- amonio bromuro Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de dos litros equipado con un condensador de aire y una placa de agitación magnética se cargó con N,N-dimetildodecilamina (297,24 gramos, 1,40 moles), l-bromo-3-clorpropano (220,44 gramos, 1,40 moles) y metanol (250 mL) . La reacción se mantuvo a 65°C durante 24 horas. El metanol se eliminó por evaporación giratoria bajo presión reducida para producir un lodo marrón. Al lodo se añadió metil-tert-butiléter (2 litros) provocando que se formase un sólido blanco. La mezcla se agitó durante dos horas y un producto en partículas blanco, semi-cristalino se recogió por filtración a vacío. El producto en partículas se secó en un horno a vacío a 35°C durante 24 horas. Rendimiento 228,2 gramos (0,61 moles, 44 %) . (4-Clorobutil) dodecildimetilamonio bromuro y (6-clorhexilo) dodecildimetilamonio bromuro pueden prepararse por un proceso similar utilizando el bromocloroalcano y dodecildimetilamina apropiados.

Ejemplo 10Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro Una mezcla de 11 g de gel polímero reticulado (Ejemplo 6) y 74 g de (3 -clorpropil) -dimetildodecilamonio bromuro se dispersó en 250 mL de agua desionizada y se calentó a 75°C con agitación. Después de la agitación a 75°C durante 15 minutos, se añadieron 2 g de solución de NaOH acuoso a 50 % a la mezcla de reacción. Después de 2 horas, se añadió 1 g de NaOH seguido por un 1 g adicional después de otra hora y la mezcla se agitó a 75°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a continuación. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 3 L de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 200 mL de metanol. Las partículas de polímero filtradas se dispersaron en 400 mL de metanol y se agitaron durante 45 minutos y se filtraron. Este proceso se repitió una vez más, a continuación el polímero filtrado se suspendió en 500 mL de una solución NaCl 2M, se agitó durante 45 minutos y se filtró. Este proceso de tratamiento con NaCl se repitió dos veces y el polímero filtrado se suspendió en 500 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 45 minutos, se filtró, se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante 40 minutos adicionales. A esta suspensión, se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 29 g de polímero alquilado como un sólido amarillo claro que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo HAlquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (4-clorbutilo) -dimetildodecilamonio bromuro Una mezcla de 10 g de gel de polímero reticulado al 3 % (Ejemplo 6) y 76 g de (4-clorbutil) dimetildodecilamonio bromuro se dispersó en 250 mL de agua desionizada y se calentó a 70°C con agitación durante 15 minutos. Se añadieron entonces 2 g de una solución acuosa al 50 % de NaOH a la mezcla de reacción. Después de 2 horas, se añadieron 1 g de una solución de NaOH seguido por 1 g adicional después de otras 2 horas. La mezcla de reacción se agitó entonces a 70°C durante 20 horas. Se añadió a continuación 1 g de NaOH y la mezcla de reacción se mantuvo a 70°C. Después de 20 horas de calentamiento, se añadió 1 g de solución de NaOH y la mezcla de reacción se mantuvo a 70°C con agitación durante 2 horas. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se lavó sucesivamente con 200 mL de agua desionizada y 200 mL de metanol. Las partículas de polímero filtradas se dispersaron a continuación en 500 mL de metanol, se agitaron durante 30 minutos, y se filtraron. Este proceso se repitió un tiempo adicional y el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de una solución NaCL 2 M, se agitó durante 45 minutos y se filtró. Después de repetir dos veces el tratamiento con NaCl , el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró, se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante unos 40 minutos adicionales. A esta suspensión de polímero se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró entonces y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 27 g de polímero alquilado como un sólido amarillo claro que se trituró y pasó a través de tamiz de malla 140.

Ejemplo 12 lquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (6-clorhexil) -dimetiloctilamonio bromuro Una mezcla de 10 g de gel de polímero reticulado al 3 % (Ejemplo 6) y 71 g de (6-clorhexil) dimetildodecilamonio bromuro se dispersó en 200 mL de agua desionizada y se calentó a 75°C con agitación durante 15 minutos. 2 g de solución acuosa al 50 % de NaOH se añadieron a continuación a la mezcla de reacción. Después de 3 horas, se añadió 1 g de una solución de NaOH. Después de 2,5 horas se añadió 1 g de una solución de NaOH adicional y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 22 horas. A continuación se añadieron 0,5 g de NaOH y se continuó el calentamiento durante unas 2 horas adicionales . Después de la refrigeración a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 15 minutos . El polímero se filtró y se lavó entonces de manera sucesiva con 200 mL de agua desionizada y 200 mL de etanol. Las partículas de polímero filtradas se dispersaron entonces en 500 mL de metanol, se agitaron durante 30 minutos y se filtraron. Este proceso se repitió dos veces, a continuación el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de una solución NaCl 2 M, se agitó durante 45 minutos y se filtró. Después de repetir el tratamiento de NaCl dos veces, el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante unos 40 minutos adicionales. A esta suspensión de polímero se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 25 g de polímero alquilado como un sólido blanco, que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 13Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromodecano Este ejemplo ilustra alquilación de la poli (dialilmetilamina) reticulada al 4,5 % con cantidades diferentes de 1-bromodecano para obtener poliaminas cuaternizadas que llevan cantidades variables de grupos hidrófobos. Para este fin, el polímero se trató con fracciones molares variables de 1-bromodecano (1,0, 0,75, 0,50, 0,25 y 0,10). La tabla 1 resume las cantidades de 1-bromoalcano utilizadas para obtener polímeros de grado de alquilación variable y el rendimiento del polímero alquilado por gramo de la poli (dialilmetilamina) reticu-lada al 4,5 % (Ejemplo 2) . Este rendimiento g/g es una medida del grado de alquilación del polímero. 10 g de la poli (dialilmetilamina) reticulada al 4,5 % se suspendieron en 150 mL de agua desionizada. Durante la agitación, se añadieron 2 g de una solución de NaOH acuosa al 50 % al polímero y la suspensión se agitó durante 15 minutos . En este instante, se añadió una solución en etanol de 1-bromodecano (2,5 mL etanol/g 1-bromodecano) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C con agitación. Después de 2 horas, se añadió 1 g de NaOH, seguido por 1 g adicional de NaOH después de otras 2 horas . La mezcla de reacción se "agi ó a 75°C durante 10 horas y se dejó enfriar a continuación. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 200 mL de agua desionizada y 200 L de metanol durante 30 minutos y se filtró. Este proceso se repitió dos veces y el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de una solución de NaCl 2 M, se agitó durante 45 minutos y se filtró. Después de repetir el tratamiento con NaCl 2 veces, el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, se filtró, se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante unos 40 minutos adiciona-les. A esta suspensión de polímero se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró, se secó en un horno de aire forzado a 60°C, se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140. El rendimiento de los polímeros para diferentes cantidades de 1-bromodecano utilizadas se resumen en la Tabla 1. El cálculo de % de alquilación supuso protonación de 50 % de los átomos de amino nitrógeno.

Tabla 1. Resultados de la alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada al 4,5 % con cantidades variables de 1-bromodecano (C10H21Br) ("relación" = relación de 1-bromodecano con respecto a grupos amino polímero (mol/mol) .

Ejemplo 14 Alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromo tetradecano 10 g de polidialilmetilamina reticulada al 4,5 % (Ejemplo 6) se suspendieron en 100 mL en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó de manera significativa y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadieron 32 g de 1-bromotetradecano disuelto en 100 mL de etanol, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron a continuación 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos seguido por calentamiento a 75°C durante 1 hora. Se añadió a continuación 1 g de solución NaOH seguido por un 1 g adicional de solución de NaOH después de otras 1,5 horas (la adición de base fue tal para mantener el pH entre 10 a 12) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante unas 18 horas adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada seguido por 500 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de la retirada del disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de solución NaCl 2M y se agitó durante 40 minutos adicionales. El polímero se filtró y este proceso de tratamiento de NaCl se repitió dos veces. La torta de polímero filtrado se lavó a continuación con 500 mL de agua desionizada y se suspendió en 500 mL de agua desionizada. Después de la agitación durante 30 minutos, el polímero se filtró y se resuspendió en 500 mL de agua desionizada y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Se añadió a continuación 1 mL de HCl concentrado a la suspensión, que se agitó durante otros 55 minutos. El polímero se filtró a continuación y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 22 g del polímero alquilado. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 15 lquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromooctano g de poli (dialilmetilamina) reticulada al 4,5 % (Ejemplo 7) se suspendieron en 100 mL en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 L de agua desionizada. El polímero se hinchó de manera significativa y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadieron 23 g de 1-bromooctano disuelto en 100 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron a continuación 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido por calentamiento a 75°C durante 1 hora. Se añadió a continuación 1 g de solución de NaOH, seguido por un 1 g adicional de solución de NaOH después de otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante 18 horas adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y se continuó la agitación durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada seguido por metanol a 500 mL. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de eliminar el disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de solución de NaCl 2M y la suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este proceso de tratamiento de NaCl se repitió dos veces . La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada. Después de la agitación durante 30 minutos el polímero se filtró, se resuspendió en 500 mL de agua desionizada, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión y se agitó durante 35 minutos. El polímero se filtró y se secó entonces a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 15,8 g de polímero alquilado. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla de 140.

Ejemplo 16Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromohexano g de poli (dialilmetilamina) reticulada (ejemplo 6) introducida en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL se suspendieron en 100 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó de manera significativa y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado se añadieron 19 g de 1-bromodecano disuelto en 100 ml de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron a continuación 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido por calentamiento a 75°C durante 1 hora. Se añadió a continuación 1 g de solución de NaOH, seguido por 1 g adicional de solución de NaOH después de otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante 18 horas adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y se continuó la agitación durante minutos. El pH del medio en este punto era 2,0. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada seguido por 500 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de eliminar el disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de solución de NaCl 2M y la suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este proceso de tratamiento de NaCl se repitió dos veces. La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada. Después de la agitación durante 30 minutos el polímero se filtró, se resuspendió en 500 mL de agua desionizada, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión que se agitó durante 35 minutos. El polímero se filtró y se secó entonces a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 13,7 g de polímero alquilado. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla de 140.

Ejemplo 17 Síntesis de Sales de dialilmetilamonio de N- alquil cuaternizadas Síntesis de N-decildialilmetilamonio bromuro.

Se disolvieron dialilmetilamina (33,3 g) y 1-bromodecano (66,6 g) en 100 mL de metanol y la mezcla de reacción - se agitó a 65°C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se eliminó bajo presión reducida. El aceite viscoso residual se precipitó en 800 mL de éter seco con agitación rápida. La capa de éter se decantó y el residuo se trató de nuevo con 500 mL de éter seco. Después de la agitación durante 15 minutos el disolvente se eliminó y el residuo de aceite se secó bajo vacío a 35°C durante 48 horas, produciendo 78 g del producto .

Síntesis de N- (N,N-dimetil-N-dodecilamonio) propildia-lil-metilamonio cloruro bromuro Una mezcla de 22 g de dialilmetilamina y 74 g 3-clorpropildodecil dimetilamonio bromuro se disolvieron en 100 mL de metanol y la mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 48 horas. El progreso de la reacción se supervisó por la desaparición de la dialilmetilamina por cromatografía de capa fina (TLC) . Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite viscoso residual se precipitó dentro de 800 mL de éter seco con agitación rápida. La capa de éter se decantó y el residuo se trató de nuevo con 500 mL de éter seco. Después de agitación durante 15 minutos el disolvente se eliminó y el residuo de aceite se secó a vacío a 35°C durante 48 horas, produciendo 70 g del producto .

Síntesis de N- (N,N-dimetil-N-dodecilamonio) butildialil-metilamonio cloruro bromuro Una mezcla de 22 g de dialilmetilamina y 75 g 4-clorbutildimetildodecilamonio bromuro se disolvieron en 100 mL de metanol y la mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 48 horas. El progreso de la reacción se supervisó por la desaparición del dialilmetilamina por cromatografía de capa fina (TLC) . Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite viscoso residual se precipitó en 800 mL de éter seco con agitación rápida. La capa de éter se decantó y el residuo se trató de nuevo con 500 mL de éter seco. Después de agitación durante 15 minutos el disolvente se eliminó y el residuo de aceite se secó a vacío a 35°C durante 48 horas, produciendo 65 g del producto.

Síntesis de poli (N-decildialilmetilamonio bromuro) reticulado con metilenbis (acrilamida) Se disolvieron 25 g de N-decildialilmetilamonio bromuro, 3 g de N,N-metilenbisacrilamida y 300 mg de 2,2'-azobis (2 -amidinpropan) diclorhidrato en 100 mL de agua desionizada. La solución fue burbujeada con una corriente lenta de nitrógeno durante 30 minutos, después se calentó a 70°C con agitación. Después de 2 h, la mezcla de reacción se volvió turbia con formación de una suspensión. La mezcla se mantuvo a 70°C durante un periodo de 18 horas y luego se dejó enfriar. La suspensión se centrifugó. El residuo se dispersó en 200 mL de agua desionizada, se agitó durante 30 minutos y se centrifugó. Después de la retirada del sobrenadante, el residuo se suspendió en 200 mL de metanol, se agitó durante 30 minutos y se centrifugó. El residuo se suspendió en 300 mL de metanol y la suspensión se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el sólido blanco se secó a 60°C durante 24 h para producir 10 g del polímero. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 19 Síntesis del Copolímero cloruro poli (dia- lilamonio - co-dióxido de azufre) reticulado. 111 g de una solución al 20 % de copoli (dialilmetilamonio cloruro - co-dióxido de azufre) (PAS-92, obtenido de Nitto Roseki Co . , Japón) se trataron con 2,2 g de NaOH sólido con agitación. La solución se volvió turbia y se produjo la separación de fases. La capa viscosa inferior se separó de la capa superior y se diluyó la primera con 20 mL de agua. A esta solución, se añadieron 0,6 mL de epiclorhidrina y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 h. El medio de reacción se volvió lentamente cada vez más viscoso y se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas, durante cuyo periodo se convirtió en un gel. El gel de polímero resultante se fragmentó en piezas más pequeñas y se dispersó en 1 litro de agua desionizada. La suspensión se agitó durante 1 h y se filtró. Las partículas de polímero hinchadas se resuspendieron en 800 mi" de agua desionízada y se agitaron durante 1 h y media. Las partículas de polímero fueron filtradas entonces y secadas en un horno de aire forzado a 60°C para producir 16 g de polímero. El polímero seco se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 10.

Ejemplo 20Alquilación de 6 % de copoli (dialilmetilamina- co-dióxido de azufre) reticulado con 1-bro- modecano El polímero (5 g) del ejemplo 20 se colocó en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml y se suspendió en 100 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó significativamente y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadió una solución de 18 g de 1-bromodecano en 100 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Posteriormente, se añadieron 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por calentamiento a 75°C. Después de lh, se añadieron 0,5 g de solución de NaOH seguido por 0,5 g adicionales de solución de NaOH después de otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante 18 h adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El pH del medio cayó a 1,2. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada y 500 ml de etanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de la eliminación del disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de una solución de NaCl 2 M y se agitó durante 40 minutos. La suspensión se filtró y el tratamiento con NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada y se suspendió en 500 mL de agua desionizada. Después de agitar durante 30 minutos, se filtró y resuspendió en 500 mL de agua desionizada y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión y la suspensión se agitó durante 35 minutos. El polímero se filtró y se secó entonces a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 9,1 g de polímero alquilado. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 21Alquilación de Copoli (dialilmetilamina-co- dióxido de azufre) reticulado con (3- clorpropil) -dimetildodecilamonio bromuro.

A una mezcla de 5 g del polímero del ejemplo 20 y 30 g de (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro en un matraz; de fondo redondo de tres bocas de 500 mL se añadieron 150 mL de agua desionizada. La mezcla resultante se agitó con un agitador mecánico. Se añadieron 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por el calentamiento a 75°C durante Ih. Se añadió la solución de NaOH (0,5 g) , seguido por 0,5 g adicionales de solución de NaOH después de otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante 18 horas adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El pH del medio cayó a 2,8. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada y 500 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron entonces en 300 mL de metanol y la suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se aisló por filtración y luego se suspendió en 500 mL de solución NaCl 2M. La suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este tratamiento con NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada y luego se suspendió en 500 mL de agua desionizada. Después de agitar durante 30 minutos, el polímero se filtró y resuspendió en 500 mL de agua desionizada. La suspensión se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión y la suspensión se agitó durante 35 minutos. El polímero se filtró entonces y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 11,4 g del polímero alquilado. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 22 Preparación de poli (dialilamonio cloruro) Se colocaron 100 g de dialilamina y 100 mL de agua desionizada en un matraz de 1 litro y se dejó agitar la mezcla. A esta mezcla agitada, se añadió lentamente HCl acuoso al 37 % con medición concurrente del pH. Cuando el pH de la solución cayó por debajo de 7, se interrumpió la adición de ácido. La solución se extrajo con 600 mL de dietiléter. A la solución acuosa, se añadieron 3 g de 2 , 2 ' -azobis (2 -amidinopropan) diclorhidrato y la solución se burbujeó con gas nitrógeno durante 45 minutos. La solución se calentó entonces a 70°C durante 48 h, después de cuyo instante la mezcla de reacción se volvió viscosa. Se interrumpió el calentamiento y, después de enfriar a temperatura ambiente, se obtuvieron 315 g de solución de polímero .

Ejemplo 23 Síntesis de polidialilamina reticulada insoluble La solución de cloruro de polidialilamonio del ejemplo 23 (150 g) se diluyó con 50 mL de agua desionizada. Se añadió NaOH sólido (6,75 g) a la solución de polímero con agitación. La mezcla de reacción se agitó hasta que se disolvió el NaOH y la temperatura de la solución había caído por debajo de 30°C. A esta solución de polímero parcialmente neutralizada, se añadió epiclorhidrina (1,2 mL) y se continuó la agitación. El medio de reacción se hizo lentamente cada vez más viscoso y después de aproximadamente 50 minutos se gelificó y se interrumpió la agitación. Este polímero gelificado se dejó a temperatura ambiente durante 48 h adicionales para producir una loseta de polímero semi-frágil. La loseta de polímero se fragmentó en piezas más pequeñas y se dispersó en 1 L de agua desionizada. La suspensión resultante se agitó durante 1,5 h y luego se filtró. Las partículas de polímero hinchadas se resuspendieron en ÍL de agua desionizada y la suspensión se agitó durante 40 minutos. Las partículas de polímero se filtraron y se secaron en un horno de aire forzado a 60°C para producir 56 g de polímero sólido blanco pálido. El polímero seco se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 10.

Ejemplo 24 lquilación de Polidialilamina reticulada con 1- bromododecano El polímero triturado del ejemplo 23 (5 g) se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL y se suspendió en 100 mL de agua desionizada y la suspensión se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadió una solución de 15 g de 1-bromodecano en 100 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron entonces 2 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos seguido por calentamiento a 75°C. Posteriormente, se añadieron 4 g adicionales de NaOH al 50 % en un lote de 1 g en un intervalo de 1,5 horas (la adición de base mantuvo un pH entre 10 a 12) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante un periodo total de 20 horas. Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de agua desionizada y 500 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en metanol (400 mL) , se agitaron durante 40 minutos y se aislaron de nuevo por filtración. Entonces se repitió este proceso. El polímero se suspendió en 500 mL de solución NaCl 2M y la suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este tratamiento con NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 500 mL de agua desionizada y se suspendió en 500 mL de agua desionizada. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, el polímero se filtró y resuspendió en 500 mL de agua desionizada. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión, que se agitó entonces durante minutos. El pH de la suspensión se encontró que era 2,2. El polímero se filtró entonces y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 13,3 g del polímero alquilado como un sólido blanco pálido. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 25 lquilación de Polidialilamina reticulada con (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro Una mezcla de 5 g del gel de polímero reticulado del ejemplo 23, y 28 g de (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro se dispersó en 150 mL de agua desionizada y se agitó la suspensión. A esta suspensión se añadieron 2 g de NaOH 50 % y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se calentó entonces con agitación a 75 °C. Se añadieron 4 g adicionales de NaOH 50 % en lotes de 1 g a intervalos de 1,5 h (la adición de base fue tal para mantener el pH entre 10 a 12) . Después de la agitación a 75°C durante un periodo total de 18 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar. Después de enfriar a 30°C, se añadierono 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las partículas de polímero se filtraron y se lavaron con 200 mL de metanol. Las partículas de polímero filtrado se suspendieron dos veces en metanol (400 mL) y la suspensión se agitó durante 40 minutos. Este proceso se repitió. Después de eliminar el polímero por filtración, el polímero fue suspendido en 500 mL de solución NaCl 2M y la suspensión se agitó durante 40 minutos. Este tratamiento con NaCl se repitió dos veces y el polímero filtrado se suspendió en 500 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales, se filtró, y se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante otros 40 minutos. A esta suspensión, se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C produciendo 13,2 g de polímero alquilado como un sólido amarillo claro que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 26Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromooctano La poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % del Ejemplo 6 (5g) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL y se suspendió en 110 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó significativamente y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadió una solución de 11,1 g de 1-bromooctano en 50 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos . Se añadió entonces 1 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido por calentamiento a 75°C durante 1,5 h. Se añadió una solución de 1 g de NaOH, y la mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante 18 h adicionales. Después de que la mezcla se había refrigerado a 30°C, se añadieron 2,5 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 300 mL de agua desionizada y 300 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y la suspensión se agitó durante 40 minutos. Después de eliminar el polímero por filtración, el polímero se suspendió en 300 mL de solución NaCl 2 M y la suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este tratamiento con NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 400 mL de agua desionizada, después se suspendió en 400 mL de agua desionizada. Después la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el polímero se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y esta suspensión se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión, que se agitó entonces durante 30 minutos. El polímero se filtró y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 7,0 g de polímero alquilado como un sólido blanco pálido. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 27Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con 1-bromotetradecano La poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % del Ejemplo 6 (5g) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL y se suspendió en 100 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó significativamente y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadieron 16 g de 1-bromotetradecano disuelto en 40 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos . Se añadió entonces 1 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido por calentamiento a 75°C durante 1,5 h. Se añadió una solución de 1 g de NaOH, y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 18 h adicionales. Después de enfriar la mezcla a 30°C, se añadieron 2,5 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 300 mL de agua desionizada y 300 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y la suspensión se agitó durante 40 minutos. Después de eliminar el polímero por filtración, el polímero se suspendió en 300 mL de solución NaCl 2 M y la suspensión se agitó durante 40 minutos. El polímero se filtró y este tratamiento con NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 400 L de agua desionizada, y se suspendió en 400 mL de agua desionizada. Después agitar durante 30 minutos, la suspensión se filtró y el polímero se resuspendió en 400 mL de agua desionizada. Esta suspensión se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió 1 mL de HCl concentrado a la suspensión y continuó la agitación durante 30 minutos. El polímero se filtró y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 9,0 g de polímero alquilado como un sólido blanco pálido. El polímero se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 28Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (3-clorpropil) dimetiloctadecilamonio bromuro Se preparó (3 -clorpropil) dimetiloctadecilamonio bromuro por el método general del ejemplo 10, comenzando con dimetiloctadecilamina. Se dispersó una mezcla del gel de polímero reticulado del ejemplo 6 y 35 g de (3 -clorpropil) dimetiloctadecilamonio bromuro en 150 mL de agua desionizada y la mezcla se calentó a 70°C con agitación durante 15 minutos. Se añadieron entonces 2 g de solución acuosa al 50 % de NaOH y 50 mL de etanol a la mezcla de reacción. Después de 2 horas, se añadieron 0,5 g de solución de NaOH y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 20 h. Cuando la mezcla de reacción se había refrigerado a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante otros 20 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 200 mL de agua desionizada y 200 mL de metanol. Las partículas de polímero filtradas se dispersaron entonces en 500 mL de metanol, se agitaron durante otros 30 minutos y luego se filtraron. Este proceso se repitió una vez más y el polímero filtrado se suspendió en 300 mL de solución de NaCl 2M. La suspensión resultante se agitó durante otros 45 minutos y se filtró. Después de repetir el tratamiento con NaCl dos veces, el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y el polímero se resuspendió en 400 mL de agua desionizada. La suspensión se agitó durante 40 minutos adicionales . A esta suspensión se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 10,7 g de polímero alquilado como un sólido blanco pálido que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 29Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (3 -clorpropil) dodecilpirrolidinioamonio bromuro Síntesis de (3 -clorpropil) dodecilpirrolidinio bromuro Se añadieron 47 g de pirrolidina, 149,5 g de 1-bromododecano y 83 g de carbonato de potasio a 560 mL de acetona. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 24 h, después se filtró. El disolvente se retiró del filtrado, produciendo 92 g de N-dodecilpirrolidina. Se disolvieron 80 g de N-dodecilpirrolidina y 52,6 g de 1-bromo-3-clorpropano en 133 mL de metanol y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se retiró bajo presión reducida. El residuo se vertió en 2 L de dietiléter con agitación y la mezcla se dejó reposar durante otras 6 horas . El precipitado blanco formado de este modo se filtró y se secó a 40°C bajo un vacío durante 24 horas produciendo 85 g de (3-clorpropil) dodecilpirrolidinio bromuro como un sólido blanco.

Alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada con (3-clorpropil) dodecilpirrolidinio bromuro La poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % del Ejemplo 7 (5 g) y 30 g de (3 -clorpropil) dodecil-pirroli-dinio bromuro se dispersaron en 150 mL de agua desionizada y la mezcla se calentó a 70°C con agitación. Después de agitación a 70°C durante 15 minutos, se añadieron 2 g de solución de NaOH acuosa al 50 % a la mezcla de reacción. Después de 2 horas, se añadió 1 g de solución de NaOH y la mezcla de reacción se dejó agitar a 70°C durante 20 horas.

La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar a 30°C. Se añadieron entonces 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 200 mL de agua desionizada y 200 mL de metanol. Las partículas de polímero se dispersaron en 500 L de metanol y la suspensión se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. Este proceso se repitió una vez más y el polímero filtrado se suspendió en 300 mL de solución NaCl 2M. La suspensión resultante se agitó durante 45 minutos y se filtró. Después de repetir este tratamiento con NaCl dos veces, el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró, se volvió a suspender en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante 40 minutos adicionales. A esta suspensión de polímero se añadieron 1 mL de HCl concentrado y la agitación continuó durante 20 minutos adicionales. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 13 g de polímero alquilado como un sólido blanco pálido que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 30Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (3 -clorpropil) dodecilpi- peridinio bromuro Síntesis de (3 -clorpropil) decilpiperidinio bromuro Se sintetizó N-decilpiperidina haciendo reaccionar 15,7 g de piperidina con 118,7 g de 1-bromo-decano en 237 mL de acetona en presencia de 74 g de carbonato de potasio. Después de someter a reflujo esta mezcla de reacción a 55°C durante 24 h, se filtró y se retiró acetona del filtrado para producir 61 g de N-decilpiperidina. Se disolvieron 5 g de N-decilpiperidina y 42 g de l-bromo-3-clorpropano en 50 mL de metanol y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el metanol bajo presión reducida. El residuo se vertió en 2 L de tert .butilmetiléter con agitación y luego se dejó reposar la mezcla durante 6 h. El precipitado blanco formado de este modo se filtró y se secó a 40°C a vacío durante 24 h, produciendo 68 g de (3 -clorpropil) decilpiperidinio bromuro como un sólido amarillo claro.

Alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada con (3-clorpropil) decilpiperidinio bromuro Se dispersaron poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % del Ejemplo 6 (5 g) y 32 g de (3 -clorpropil) -de-cilpiperidinioamonio bromuro en 150 mL de agua desionizada y la mezcla de reacción se calentó a 70°C con agitación durante 15 minutos. Se añadieron entonces 2 g de solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción. Después de 2 h, se añadió 1 g de solución NaOH y la mezcla de reacción se dejó agitar a 70°C durante 20 horas. Cuando se había refrigerado la mezcla de reacción a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se lavó con agua desionizada y 200 mL de metanol. Las partículas de polímero se dispersaron en 500 mL de metanol y la suspensión se agitó durante 30 minutos adicionales, después se filtró. Este proceso se repitió una vez y el polímero se suspendió en 300 mL de solución NaCl 2 M. La suspensión se agitó durante 45 minutos y se filtró. Después de repetir este tratamiento con NaCl dos veces, el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró, y resuspendió en 400 mL de agua desionizada y la suspensión se agitó durante 40 minutos. A esta suspensión de polímero se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 13,2 g de polímero alquilado como un sólido blanco pálido que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 31Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con (4-clorbutil) dietildeci- lamonio bromuro Se preparó (4-clorbutil) dietildecilamonio bromuro por el método general del ejemplo 10, utilizando 4-clor-l-bromobutano y decildietilamina. La poli (dia-1ilmetilamina) reticulada al 3 % del Ejemplo 6 (5 g) y 22 g de (4-clorbutil) dietildecilamonio bromuro se dispersaron en 150 mL de agua desionizada y la mezcla resultante se calentó a 70°C con agitación durante 15 minutos. Se añadieron entonces 2 g de solución acuosa al 50 % de NaOH a la mezcla de reacción. Después de 2 h, se añadieron 0,5 g de solución NaOH y la mezcla de reacción se dejó agitar a 70°C durante 20 horas. Cuando la mezcla de reacción se había refrigerado a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales. El polímero se filtró y se lavó con 200 mL de agua desionizada y 200 mL de metanol. Las partículas de polímero se dispersaron en 500 mL de metanol y la suspensión se agitó durante 30 minutos y entonces se filtró. Este proceso se repitió una vez y el polímero filtrado se suspendió en 300 mL de solución NaCl 2M. La suspensión se agitó durante 45 minutos adicionales y se filtró. Después de repetir este tratamiento con NaCl dos veces, el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada y la mezcla se agitó durante 40 minutos más. A esta suspensión de polímero se añadió 1 mL de HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El polímero se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 10,6 g de polímero alquilado como un sólido blanco pálido que se trituró y se pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 32Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con cantidades variables de (3- clorpropil) dimetil -dodecilamonio bromuro Este ejemplo ilustra la alquilación de la poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % del Ejemplo 6 con cantidades diferentes de (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro. Para este fin, el polímero se trató con fracciones molares variables del agente de alquilación (1,0, 0,75, 0,50, 0,25 y 0,10) a través del procedimiento general descrito en el Ejemplo 9. La Tabla 2 resume cantidades de (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro utilizadas para obtener polímeros de grado de alquilación variable y rendimiento de polímero alquilado por gramo de poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % . Este rendimiento g/g es una medida del grado de alquilación del polímero.

Tabla 2 Resultados de la alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada al 3 % con cantidades variables de (3 -clorpropil) dimetildodecilamonio bromuro (C12OC3CxBr) Ejemplo 33 Síntesis de poli (dialilmetilamina) reticulada con 1,4-butandiol diglicidil é- ter Se diluyeron 33,2 de solución al 60 % de poli (dialilmetilamina) (PAS-M-1, Lote #51017) con 68 mL de agua D.I. Durante la agitación, se añadieron 2,8 g de NaOH a la solución de polímero. La mezcla de reacción se dejó agitar hasta que se había disuelto todo el NaOH. Cuando la temperatura de la solución había caído por debajo de 30°C, se añadieron 1,25 g de 1, 4-butandiol diglicidil éter y se continuó la agitación. El medio de reacción se volvió lentamente cada vez más viscoso y después de aproximadamente 45 minutos se gelificó y se interrumpió la agitación. El gel polímero se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas adicionales. La loseta de polímero se fragmentó en piezas más pequeñas y se dispersó en 300 mL de agua D.I. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró. Las partículas de polímero hinchadas se resuspendieron en 400 mL de agua D.I., se agitaron durante 1 h y se filtraron. Este proceso se repitió dos veces más. El polímero filtrado (gel hinchado) se secó en un horno de aire forzado a 60°C para producir 15 g del producto.

Ejemplo 34 Alquilación de Poli (dialilmetilamina) reticulada con 1, 4-butandiol diglicidil éter con 1-bromodecano Se colocaron 5 g del polímero triturado (ejemplo 33) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL y se suspendieron en 100 mL de agua D.I. El polímero se hinchó de manera significativa y se agitó con un agitador mecánico. A este gel hinchado, se añadieron 12 g de 1-bromodecano disuelto en 100 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió 1 g de hidróxido de sodio al 50 % y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos seguido por 0,5 g adicionales de solución NaOH después de 1,5 horas adicionales (la adición de base fue para mantener el pH entre 10 y 12) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 75°C durante 18 horas adicionales, después de cuyo instante se interrumpió el calentamiento . Después de enfriar a 30°C, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y se continuó la agitación durante 30 minutos. El pH de la suspensión cayó a 1,8. El polímero se filtró y se lavó con 250 mL de agua D.I. seguido por 250 mL de metanol. Las partículas de polímero se suspendieron en 300 mL de metanol y se agitaron durante 40 minutos. Después de eliminar el disolvente por filtración, el polímero se suspendió en 250 mL de solución NaCl 2M y se agitó durante 40 minutos adicionales. Se filtró y este proceso de tratamiento con NaCl se repitió dos veces más. La torta de polímero filtrado se lavó con 250 mL de agua D.I. y se suspendió en 250 mL de agua D.I. Después de agitación durante 30 minutos, se filtró y resuspendió en 400 mL de agua D.I. y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron 2 mL de HCl concentrado a la suspensión y se agitaron durante otros 15 minutos. El pH de la suspensión se encontró que era 2,10. Después de la agitación durante 20 minutos adicionales, el polímero se filtró y se secó a 60°C en un horno de aire forzado, produciendo 9 g del polímero alquilado como un sólido blanco pálido. El polímero se trituró y pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 35Reacción de poli (dialilmetilamina) con (4- clorbutil) dimetildodecil amonio bromuro Una solución de poli (dialilmetilamina) clorhidrato (8,38 g de una solución de polímero al 60 % en agua) , NaOH (5,5 g de una solución de NaOH 50 % en agua) , agua desionizada (150 mL) y (4-clorbutil) dimetildodecil amonio bromuro (26,2 g) se calentó a 75°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El sólido se lavó sobre el embudo con agua desionizada (1,5 L) . El sólido se suspendió de nuevo en NaCl 2M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se suspendió de nuevo en NaCl 2M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se lavó sobre el embudo con agua desionizada (2,0L) . El sólido se suspendió en agua desionizada (1,0 L) , y el HCl concentrado (1,4 mL) se añadió a esta suspensión. Después de 1 h de agitación, esta suspensión se filtró. El material se secó en un horno de aire forzado a 60°C durante 24 horas para proporcionar 19,1 g de producto .

Ejemplo 36Reacción de poli (dialilmetilamina) con bromodecano A una solución de poli (dialilmetilamina) clorhidrato (16,7 g de una solución de polímero al 60 % en agua) , NaOH (5,5 g de una solución de NaOH 50 % en agua) , agua desionizada (100 mL) y alcohol etílico (100 mL) , se añadió 1-bromodecano (44,4 g) . Esta solución se calentó entonces a 75°C durante 24 horas. Después de las primeras 2 horas de calentamiento, se añadió NaOH (1,0 g de una solución de NaOH 50 % en agua) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó sobre un evaporador giratorio para eliminar el alcohol etílico. El agua (500 mL) se añadió a la mezcla, y la mezcla se filtró. El sólido se lavó sobre el embudo con agua desionizada (1,0 L) . El sólido se suspendió en NaCl 2M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se resuspendió en NaCl 2M (1,0L), se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se suspendió de nuevo en NaCl 2M (1,0L), se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se lavó sobre el embudo con agua desionizada (2,0 L) . El sólido se suspendió en agua desionizada (1,0 L) y se añadió HCl concentrado (2,4 mL) a esta suspensión, y después de 1 hora de agitación, se filtró esta suspensión. El material se secó en un horno de aire forzado a 60°C durante 24 horas para proporcionar 20,8 g de producto.

Ejemplo 37 Una suspensión del producto del Ejemplo 36 (5,01 g) , alcohol metilo (100 mL) , yodometano (7,4 mL) , y NaOH (1,0 g, de una solución de NaOH en agua) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de las primeras 7 horas de reacción, se añadió yodometano (7,4 mL) . Después del periodo de reacción de 24 horas a temperatura ambiente, se añadió NaOH (1,0 g de una solución de NaOH 50 % en agua) , y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas. Después de una hora de calentamiento, se añadió NaOH (1,0 g de una solución de NaOH al 50 % en agua) . Después de las primeras 2,5 horas de calentamiento (0,5 g de una solución de NaOH al 50 % en agua) , se añadió de nuevo NaOH. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió alcohol metílico (100 mL) a la mezcla, y la mezcla se evaporó sobre un evaporador giratorio para eliminar el alcohol metílico. El sólido se suspendió en NaCl 2 M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y después se filtró. El sólido se resuspendió en NaCl 2M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se suspendió de nuevo en NaCl 2M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El sólido se lavó sobre el embudo con agua desionizada (4,0 L) . El sólido se suspendió en agua desionizada (1,0 L) y se añadió a esta suspensión HCl concentrado (50 gotas), y después de 30 minutos de agitación, se filtró esta suspensión. El material se secó en un horno de aire forzado a 60°C para proporcionar 5,2 g de producto.

Ejemplo 38 Una suspensión del producto del Ejemplo 35 (5,01 g) , alcohol metílico (100 mL) , yodometano (7,0 mL) y NaOH (1,0 g de una solución de NaOH al 50 % en agua) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de 7 horas de reacción, se añadió yodometano (7,0 mL) . Después de un periodo de reacción de 24 horas a temperatura ambiente, se añadió NaOH (1,0 g de una solución de NaOH al 50 % en agua) , y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas.

Después de la primera hora de calentamiento, se añadió NaOH (1,0 g de una solución de NaOH al 50 % en agua) .

Después de 2,5 horas de calentamiento, se añadió de nuevo NaOH (0,5 g de una solución de NaOH 50 % en agua) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió alcohol metílico (100 mL) a la mezcla, y la mezcla se evaporó sobre un evaporador giratorio para eliminar el alcohol metilo. El sólido se suspendió en NaCl 2M (1,0 L) , se agitó durante 30 minutos, y después se filtró. El sólido se suspendió de nuevo en NaCl 2M (1,0 L), se agitó durante 30 minutos y después se filtró. El sólido se lavó sobre el embudo con agua desionizada (4,0 L) . El sólido se suspendió en agua desionizada (1,0 L) , y se añadió HCl concentrado (50 gotas) a esta suspensión. Después de agitación de 30 minutos, esta suspensión se filtró. El material se secó en un horno de aire forzado a 60°C para proporcionar 4,9 g del producto.

Ejemplo 39Ensayo in vivo Los polímeros producidos en los Ejemplos 35-37 fueron ensayados in vivo, utilizando el siguiente protocolo. Después de una semana de aclimatación de la instalación, los animales se transfirieron a jaulas especiales que separan orina y heces. Se les dio única-mente agua durante un periodo de 24 horas con el fin de sincronizar su deseo de alimento como un fármaco. La comida se presentó durante un periodo de 72 horas . El material fecal fue recogido durante 63 horas, desde la hora 9 hasta la hora 72 después de la presentación. El material fecal fue liofilizado para eliminar el agua del material. Se pulverizó con un amalgamador hasta un polvo uniforme, y se colocó 1 g en la célula de extracció . Se utilizó una solución de metanol al 80 %, 100 mMoles de NaOH como el disolvente de extracción. La extracción se aceleró manteniendo la muestra y el disolvente a 100°C y 1500 psi durante 5 minutos. La extracción se evaporó y reconstituyó en suero de ternera bovina. La concentración se multiplicó por cuatro veces el volumen del extracto y se expresó como la concentración por gramo de heces . Es evidente a partir de los resultados mostrados en la Tabla 3 que estos secuestrantes son muy activos in vivo, con eficacia que excede en gran medida la colestiramina secuestrante de ácido de bilis comercial.

Tabla 3: Eficacia in vivo de Polímeros de los Ejemplos 35-37 Ejemplo 40 En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 mL se introdujeron 10 g de la poli (dialilmetilamina) reticulada del ejemplo 6. A esto, se añadieron 200 mL de agua desionizada. Durante la agitación, se añadieron 2 g de solución NaOH acuosa al 50 % a esta suspensión de polímero. Después de la agitación durante 15 minutos, se añadieron 13,6 g de 1-clordecano y la mezcla de reacción se calentó a 90°C con agitación. Después de 1,5 h de calentamiento, se añadió 1,0 g de solución NaOH a la mezcla de reacción seguido por 0,5 g adicionales de NaOH después de otras 2 horas. Después de la agitación a 90°C durante un periodo total de 18 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado (5 mL) a la mezcla de reacción y se agitaron durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de metanol. Las partículas de polímero fueron suspendidas en 1 L de metanol, agitadas durante 30 minutos y filtradas. Después de la repetición de este lavado con metanol una vez más, las partículas de polímero fueron suspendidas en 1 L de agua desionizada. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró. Las partículas de polímero se resuspendieron en 1 L de agua desionizada y se agitaron durante 15 minutos. A esta suspensión se añadieron 3 mL de HCl concentrado y la agitación continuó durante 30 minutos adicionales. Las partículas fueron filtradas y secadas en un horno de aire forzado a 60°C, produciendo 16 g del polímero alquilado como sólido amarillento claro. El polímero se trituró y pasó a través de un tamiz de malla 140.

Ejemplo 41 Este ejemplo ilustra el papel de la temperatura de reacción durante la alquilación de poli (dialilmetilami-na) con 1-clordecano. Para este fin, las reacciones de alquilación se llevaron a cabo a 70°C, 80°C, 90°C y 100°C.

La cantidad de 1-clordecano utilizado y el tiempo de reacción se _ mantuvieron invariables para todas las reacciones. Los rendimientos del polímero alquilado obtenido de este modo en estas temperaturas de reacciones se resumen en la Tabla 4.

En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL se introdujeron 10 g de la poli (dialilmetilamina) reticulada (ejemplo 6) . A esto, se añadieron 200 mL de agua desionizada. Durante la agitación, se añadieron 2 g de solución NaOH acuosa al 50 % a esta suspensión de polímero. Después de la agitación durante 15 minutos, se añadieron 13,6 g de 1-clordecano y la mezcla de reacción se calentó a temperatura adecuada con agitación. Después de 1,5 h de calentamiento, se añadió 1,0 g de solución NaOH a la mezcla de reacción seguido por 0,5 g adicionales de NaOH después de otras 2 horas . Después de la agitación a temperatura adecuada durante un periodo total de 18 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado (5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de metanol. Las partículas de polímero fueron suspendidas en 1 L de metanol, agitadas durante 30 minutos y filtradas. Después de la repetición de este lavado con metanol una vez más, las partículas de polímero fueron suspendidas en 1 L de agua desionizada. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró. Las partículas de polímero se resuspendieron en 1 L de agua desionizada y se agitaron durante 15 minutos. A esta suspensión se añadieron 3 mL de HCl concentrado y la agitación se continuó durante 30 minutos adicionales. Las partículas fueron filtradas y secadas en un horno de aire forzado a 60°C. Los rendimientos de los polimeros alquilados obtenidos a diferentes temperaturas de reacción se resumen en la Tabla 4. Todos los polímeros se trituraron y se pasaron a través de un tamiz de malla 140.

Tabla 4 Resultados del papel de la temperatura de reacción sobre la alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada con epiclorhidrina al 4,5 % con 1-clordecano. emp o Este ejemplo ilustra el papel de las cantidades de 1-clordecano utilizadas en la alquilación de poli (dia-1ilmetilamina) reticulada con epiclorhidrina para preparar polímeros con diferentes grados de alquilación. Para este fin, el polímero se trató con fracciones molares variables de 1-clordecano (1,0, 0,5 y 0,25). Todas las reacciones de alquilación se llevaron a cabo a 90°C durante un periodo de 18 h. La Tabla 5 resume las cantidades de 1-clordecano utilizadas para obtener polímeros de grados de alquilación variables y el rendimiento de los polímeros alquilados correspondientes . En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 mL se introdujeron 10 g de la poli (dialilmetilamina) reticulada (Ejemplo 6) . A esto, se añadieron 200 mL de agua desionizada. Durante la agitación, se añadieron 2 g de solución NaOH acuosa al 50 % a esta suspensión de polímero. Después de la agitación durante 15 minutos, se añadió la cantidad adecuada de 1-clordecano y la mezcla de reacción se calentó a 90°C con agitación. Después de 1,5 h de calentamiento, se añadió 1,0 g de solución NaOH a la mezcla de reacción seguido por 0,5 g adicionales de NaOH después de otras 2 horas. Después de la agitación a 90°C durante un periodo total de 18 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado (5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 500 mL de metanol. Las partículas de polímero fueron suspendidas en 1 L de metanol, agitadas durante 30 minutos y filtradas. Después de la repetición de este lavado con metanol una vez más, las partículas de polímero fueron suspendidas en 1 L de agua desionizada. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró. Las partículas de polímero se resuspendieron en 1 L de agua desionizada y se agitaron durante 15 minutos. Esta suspensión se agitó durante 30 minutos. Las partículas fueron filtradas y secadas en un horno de aire forzado a 60°C. Los rendimientos de los polímeros alquilados obtenidos a diferentes temperaturas de reacción se resumen en la Tabla 5. Todos los polímeros se trituraron y se pasaron a través de un tamiz de malla 140.

Tabla 5: Resultados de la alquilación de poli (dialilmetilamina) reticulada con epiclorhidrina con cantidades variables de 1-clordecano Ejemplo 43 Se hizo reaccionar clorhidrato de poli (dialilamina) no reticulada con clorhidrato de poli (dialilmetilamina) o reticulada (PDMA-HCl) con una variedad de agentes de reticulación y agentes de alquilación. La Tabla 6 da detalles de los agentes de reticulación y de alquilación, las condiciones de reacción y rendimientos (IPA = isopropil alcohol, PDA = poli (dialilamina) , PDMA = poli (dialilmetilamina) ) . Las condiciones de las reacciones fueron similares a las descritas en el Ejemplo 42 donde se hizo reaccionar poli (dialilmetilamina) con 1-clordecano.

Tabla 6 EQUIVALENTES Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a formas de realización preferidas de la misma, se entenderá por los técnicos en la materia que pueden realizarse varios cambios en forma y detalles sin separarse del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas. Esos técnicos en la materia reconocerán o serán capaces de comprobar utilizando no más que experimentación de rutina, muchos equivalentes a las formas de realización específicas de la invención descritas específicamente aquí . Tales equivalentes están destinados a ser abarcados en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (54)

REIVINDICACIONES

1. Un método para eliminar ácidos biliares de un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un polímero poli (dialilamina) , donde más del 10 % de los átomos de nitrógeno amino están substituidos por un substituyente hidrófobo seleccionado de entre los grupos alquilo de C3-C24, alquenilo de C3-C24, arialquilo y arilo lineales, ramificados o cíclicos, substituidos o no substituidos .

2. El método de la reivindicación 1, donde el paciente es un humano.

3. El método de la reivindicación 1, donde más del 20 % de los átomos de amino nitrógeno están substituidos por un substituyente hidrófobo.

4. El método de la reivindicación 3 , donde el polímero es un homopolímero.

5. El método de la reivindicación 3, donde el polímero es un copolímero.

6. El método de la reivindicación 5, donde el substituyente hidrófobo es un grupo alquilo de C3-C24 normal, ramificado o cíclico.

7. El método de la reivindicación 3 , donde el polímero comprende una unidad de repetición de la fórmula general donde R2 es hidrógeno, un grupo alquilo de C -C2i substituido o no substituido, un grupo arilalquilo substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido; R1 es un grupo alquilo de C3-C24, un grupo arilalquilo substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable.

8. El método de la reivindicación 7, donde X" es una base conjugada de un ácido seleccionado del grupo que consta de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succinico, ácido malónico, ácido sulfúrico, ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, ácido pirúvico, ácido múcico, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oxálico, ácido ascórbico y acetilglicina .

9. El método de la reivindicación 6, donde R2 es un grupo alquilo de C1-C2i normal o ramificado que está substituido por un grupo amino, un grupo amonio, un grupo amido, un grupo hidroxilo, un grupo sulfona, un grupo sulfóxido o un grupo alcoxi.

10. El método de la reivindicación 7, donde R1 es un grupo alquilo seleccionado del grupo que consta de hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, y tetradecilo.

11. El método de la reivindicación 10, donde R2 es metilo y Rx está seleccionado del grupo que consta de octilo, decilo y dodecilo.

12. El método de la reivindicación 3 , donde el polímero se caracteriza por una unidad de repetición de la fórmula general donde R es un grupo alquilo de C3-C24 lineal, ramificado o cíclico, substituido o no substituido, un grupo arilalquilo substituido o no substituido, o un grupo arilo substituido o no substituido.

13. El método de la reivindicación 12 , donde R es un grupo alquilo de C3-C24.

14. El método de la reivindicación 13 , donde el grupo alquilo está seleccionado del grupo que consta de hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo y tetradecilo.

15. El método de la reivindicación 13 , donde el grupo alquilo está substituido por un grupo amino, un grupo amonio, un grupo amido, un grupo hidroxilo, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona o un grupo alcoxi.

16. El método de la reivindicación 3, donde el polímero se caracteriza por un primer monómero de la fórmula donde R1 es hidrógeno, un grupo de C-L- ;,. substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido,-R2 es un grupo alquilo de C3-C24 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo arilo o arilalquilo substituido o no substituido; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable; y un segundo monómero de la fórmula general donde R es hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido.

17. El método de la reivindicación 3, donde el polímero es un polímero reticulado.

18. El método de la reivindicación 17, donde el polímero es reticulado por un co-monómero multifuncional.

19. El método de la reivindicación 18, donde el co-monómero multifuncional está seleccionado del grupo que consta de diacrilatos, triacrilatos, tetra-acrilatos, dimetacrilatos, diacrilamidas, dimetacrilamidas, dialila-crilamidas y polivinilarenos .

20. El método de la reivindicación 19, donde el comonómero multifuncional está seleccionado del grupo que consta de etilenglicol diacrilato, propilenglicol diacrilato, butilenglicol diacrilato, etilenglicol dimetacrilato, butilenglicol dimetacrilato, metilen bis (metacrilamida) , etilen bis (acrilamida) , etilen bis (metacrilamida) , etiliden bis (acrilamida) , etiliden bis (metracrilamida) , bisfenol A dimetacrilato, bisfenol A diacrilato, pentaeritritol tetraacrilato, trimetilolpropan triacrilato y divinilbenceno.

21. El método de la reivindicación 18, donde el comonómero multifuncional es una dialilamina multifuncional .

22. El método de la reivindicación 21, donde la dialilamina multifuncional es un bis (dialilamino) alcano o un bis (dialilalquilamonio) alcano.

23. El método de la reivindicación 22, donde la dialilamina multifuncional es 1, 10-bis (dialilmetilamonio) decano dibromuro .

24. El método de la reivindicación 17, donde el polímero es reticulado por una unidad de formación de puente seleccionada del grupo que consta de grupos alquileno substituidos o no substituidos, de cadena lineal o ramificada, grupos diacilalquileno, grupos diacilareno y grupos alquilen bis (carbamoil) .

25. El método de la reivindicación 24, donde las unidades de formación de puente están seleccionadas del grupo que consta de -(CH2)n-, donde n es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20; -CH2-CH(OH)- CH, -C(0)CH2CH2C(0) CH2-CH(OH) -O- (CH2) -O-CH(OH) -CH2 donde m es desde 2 hasta aproximadamente 4; -C (O) - (C6H2 (C-OOH)2) -C(O) -; y -C(0)NH(CH2)pNHC(0) -, donde p es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20.

26. Un método para eliminar ácidos biliares de un paciente que comprende la etapa de administrar al paciente un cantidad terapéuticamente efectiva de un polímero, caracterizado por un monómero dialilamina donde el átomo de amino nitrógeno está substituido con un grupo amonioalquilo de C2-C20.

27. El método de la reivindicación 26, donde el polímero comprende una unidad de repetición de la fórmula general donde R1 es hidrógeno, un grupo alquilo de C-L-C^ substituido o no substituido, un grupo arilalquilo substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido; R2 es un grupo amonioalquilo de C2-C20 ; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable.

28. El método de la reivindicación 26, donde el polímero se caracteriza por una unidad de repetición de la fórmula general donde R es un grupo amonioalquilo de C2-C20.

29. El método de la reivindicación 26, donde el grupo amonioalquilo es de la fórmula general donde n es un entero de 2 a 20, X- es un anión, y R4, R5 y Rs son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C24.

30. El método de la reivindicación 29, donde al menos uno de R4, R5 y Rs es un grupo alquilo de C3-C22.

31. El método de la reivindicación 27, donde el polímero comprende desde aproximadamente 1 mol por ciento hasta 100 moles por ciento de la unidad de repetición de dialilamina que tiene un átomo de amino nitrógeno substituido con amonioalquilo.

32. El método de la reivindicación 26, donde el polímero está reticulado.

33. El método de la reivindicación 32, donde el polímero comprende un co-monómero multifuncional.

34. El método de la reivindicación 33, donde el monómero multifuncional se selecciona del grupo que consta de diacrilatos, dimetacrilatos, diacrilamidas, dimetacrilamidas, y polivinilarenos .

35. El método de la reivindicación 34, donde el comonómero multifuncional está seleccionado del grupo que consta de etilenglicol diacrilato, propilenglicol diacrilato, butilenglicol diacrilato, etilenglicol dimetacrilato, butilenglicol dimetacrilato, metilen bis (metacrilamida) , etilen bis (acrilamida) , etileno bis (metacrilamida) , etiliden bis (acrilamida) , etiliden bis (metacrilamida) , bisfenol A dimetacrilato, bisfenol A diacrilato, dialilacrilamida y divinilbenceno.

36. El método de la reivindicación 35, donde el comonómero multifuncional es una dialilamina multifuncional .

37. El método de la reivindicación 36, donde la dialilamina multifuncional es un bis (dialilamino alcano) o un bis (dialilalquilamonio) alcano.

38. El método de la reivindicación 37, donde la dialilamina multifuncional es 1,10 bis (dialilmetilamo-nio) decano dibromuro.

39. El método de la reivindicación 32, donde el polímero está reticulado por unidades de formación de puente seleccionadas del grupo que consta de grupos alquileno substituidos o no substituidos, de cadena lineal o ramificada, grupos diacilalquileño, grupos diacilareno y grupos alquilen bis (carbamoil) .

40. El método de la reivindicación 39, donde las unidades de formación de puente están seleccionadas del grupo que consta de -(CH2)n-, donde n es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20; -CH2-CH(OH) -CH2-; -C (O) CH2CH2C (O) - ; -CH2-CH(0H) -O- (CH2)n-0-CH(0H) -CH2-, donde n es desde 2 hasta aproximadamente 4; -C(0)-(C6H2 (COOH) 2) -C (O) - ; y -C (0)NH(CH2)pNHC (O) -, donde p es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20.

41. El polímero reticulado, caracterizado por un monómero de dialilamina, donde el átomo de amino nitrógeno está substituido por un substituyente amonioalquilo de C2- 2o •

42. El polímero de la reivindicación 41, comprendiendo dicho polímero una unidad de repetición de la fórmula general donde R1 es hidrógeno, un grupo alquilo de C^C^ substituido o no substituido, un grupo arilalquilo substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido; R3 es un grupo amonioalquilo de C2-C20; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable.

43. El polímero de la reivindicación 41, estando caracterizado dicho polímero por una unidad de repetición de la fórmula general donde R es un grupo amonioalquilo de C2-C20.

44. El polímero de la reivindicación 41, donde el grupo amonioalquilo es de la fórmula general R4 (CH2)fn-N+- -R5 X- , R6 donde n es un entero desde 2 hasta aproximadamente 20, X-es un anión, y R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C24.

45. El polímero de la reivindicación 44, donde al menos uno de R4, R5 y R6 es un grupo alquilo de C6-C22.

46. El polímero de la reivindicación 42, comprendiendo dicho polímero desde aproximadamente 1 mol por ciento hasta 100 moles por ciento de la unidad de repetición dialilamina _que tiene un átomo de amino nitrógeno substituido con amonioalquilo.

47. El polímero de la reivindicación 41, estando caracterizado dicho polímero adicionalmente por un comonómero multifuncional .

48. El polímero de la reivindicación 47, donde el monómero multifuncional está seleccionado del grupo que consta de diacrilatos, dimetacrilatos, diacrilamidas, dimetacrilamidas y polivinilarenos .

49. El polímero de la reivindicación 48, donde el comonómero multifuncional está seleccionado del grupo que consta de etilenglicol diacrilato, propilenglicol diacrilato, butilenglicol diacrilato, etilenglicol dimetacrilato, butilenglicol dimetacrilato, metilen bis (metacrilamida) , etilen bis (acrilamida) , etilen bis (metacrilamida) etiliden bis (acrilamida) , etiliden bis (metacrilamida) , bisfenol A dimetacrilato, bisfenol A diacrilato, dialilacrilamida y divinilbenceno.

50. El polímero de la reivindicación 47, donde el comonómero multifuncional es una dialilamina multifuncional .

51. El polímero de la reivindicación 50, donde la dialilamina multifuncional es un bis (dialilamino) alcano o un bis (dialilalquilamonio) alcano.

52. El polímero de la reivindicación 51, donde la dialilamina multifuncional es 1, 10-bis (dialilmetil-amo-nio) decano dibromuro.

53. El polímero de la reivindicación 41, donde el polímero es reticulado por unidades de formación de puente seleccionadas del grupo que consta de grupos alquileno substituidos o no substituidos de cadena lineal o ramificada, grupos diacilalquileno, grupos diacilareno y grupos alquilen bis (carbamoil) .

54. El polímero de la reivindicación 53, donde las unidades de formación de puente están seleccionadas del grupo que consta de -(CH2)n-, donde n es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20; -CH2-CH(0H) -CH-,-; -C(0)CH2CH2C(0) -; -CH2-CH(OH) -O- (CH2)n-0-CH(OH) -CH2-, donde n es desde 2 hasta aproximadamente 4; -C (0) - (C6H2 (COOH) 2-C (O) - y -C (O)NH (CH2)p NHC (O)-, donde p es un entero desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20.