MXPA99005595A - Metodo para tratar mal funcionamiento renal - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para controlar metabolismo de fosfato y acidosis metabólica en pacientes que sufren de mal funcionamiento renal o hiperfosfatemia asociada o pacientes predispuestos para desarrollar una condición hiperfosfatémica. El método de acuerdo con esta invención comprende administrar a un paciente un compuesto que contiene fierro seleccionado del grupo que consiste de citrato férrico, acetato férrico y combinaciones de los mismos. El beneficio terapéutico puede ser realizado de acuerdo con tal método administrando elcompuesto oralmente al paciente para hacer contacto con y aglutinar el fosfato ingerido en el tracto digestivo del paciente, y con esto evitar su absorción intestinal.

Description

MÉTODO PARA TRATAR MAL FUNCIONAMIENTO RENAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general al control de retención de fosfato y particularmente, a métodos para tratar pacientes que sufren de mal funcionamiento renal e hiperfosfatemia asociada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El fosfato es excretado principalmente a través del riñon. La retención de fosfato por lo tanto ocurre inevitablemente en mal funcionamiento renal. La restricción de fosfato juega un papel importante para desacelerar la deterioración de función renal así como la calcificación de tejido suave en mal funcionamiento renal. Un elevado consumo de fósforo en dieta en mal funcionamiento renal experimental empeora la función renal (Haut, L.L. , Kidney Int 17:722-731 (1980); Karlinsky, D. y colaboradores, Kidney Int 17:293-302 (1980)) y un consumo bajo de fosfato detiene el progreso del mal funcionamiento renal crónico. Lumlertgul, D. y colaboradores, Kidney Int 29:658-666 (1986). Estudios recientes han demostrado que la restricción de fosfato o incrementa calcitriol de plasma (el metabolito de vitamina D más potente) y suprime hiperparatiroidismo (Pórtale , A. A. y colaboradores, J. Clin. Invest 73: 1580-1589 (1989); Kilav, R. y colaboradores, J. Clin, invest 96:327-333 (1995); López, H. y colaboradores, Am. J. Physiol 259:F432-437 (1990)), o inhibe directamente la proliferación de células paratiroideas. Naveh-Many T. y colaboradores, Am. Soc. Nephrol 6:968 (1995). Tomados juntos, mantener una concentración en plasma normal y contenido de fosfato en tejidos es un medio importante para prevenir hiperparatiroidismo secundario, osteodistrofia renal y calcificación de tejido blando en mal funcionamiento renal. La restricción dietética de fosfato es difícil de lograr y la diálisis tres veces por semana sola no puede remover el fosfato absorbido diariamente. Por lo tanto, agentes de aglutinación de fosfato han sido empleados generalmente para controlar el metabolismo de fosfato en mal funcionamiento renal. Durante los últimos 30 años los nefrólogos han estado usando carbonato de aluminio o hidróxido de aluminio como agentes de aglutinación de fosfato. La preocupación sobre la toxicidad de aluminio en mal funcionamiento renal ha incrementado rápidamente el uso de carbonato de calcio y acetato de calcio y un cese en el uso de compuestos de aluminio. Sin embargo, el carbonato de calcio u otras preparaciones de calcio no son solamente inadecuados para remover todo el fosfato ingerido en la dieta, sino también proporciona mucho calcio a pacientes de enfermedad renal en etapa final (ESRD). En 1943, se usó citrato de amonio férrico en dos pacientes con mal funcionamiento renal crónico durante varios meses para disminuir el fosfato de plasma. Liu, S. H. , y colaboradores, Medicine, Baltimore 22: 1031 -1061 (1943). El efecto lateral reportado fue diarrea. Sin embargo, el citrato de amonio férrico puede no ser un compuesto ideal porque contiene una gran cantidad de amonio cuando se usa en dosis terapéuticas (4 a 12 gm por día). El amoniaco liberado de este compuesto podría conducir a efectos laterales tales como irritación del estómago e intestino. Además, este compuesto no es seguro para uso en pacientes de mal funcionamiento renal con enfermedades de hígado ya que puede conducir a coma hepático. Además, estudios en animales han demostrado que mientras ambas sales de aluminio y férricas reducen el fosfato de plasma y excreción de fosfato urinario, también reducen drásticamente la ceniza de huesos y fósforo de huesos. Cox, G. y colaboradores, J. Biol. Chem 92:Xi-Xii (1931 ). Por ejemplo, ratas en crecimiento alimentadas con sales férricas tuvieron retraso en crecimiento, hipofosfatemia, pérdida considerable de ceniza de hueso y un contenido de cuerpo total de calcio y fósforo. Las ratas desarrollaron raquitismo en un mes en restricción severa de fosfato. Brock, J. y colaboradores, J. Pediat 4:442-453 (1934); Re m, P. y colaboradores, J. Nutrition 19:213-222 (1940). Las sales férricas también produjeron raquitismo severo e hipofosfatemia en pollos de un día de edad. Deobald, H. y colaboradores, Am. J . Physioi 111 : 118-123 (1935). Se reconoce así en la comunidad médica una necesidad urgente para el desarrollo de un aglutinador de fosfato eficiente para aglutinar fosfato en mal funcionamiento renal. Consecuentemente, es un objetivo de ésta invención proporcionar un método para controlar hiperfosfatemia y retención de fosfato utilizando un compuesto aglutinante de fosfato. Es otro objetivo de ésta invención proporcionar un método para corregir acidosis metabólica en mal funcionamiento renal. Es otro objetivo aún de esta invención proporcionar una composición en una forma de dosis oral para inhibir la absorción de fosfato dietético y/o corregir acidosis metabólica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esta invención los compuestos que contienen fierro incluyendo citrato férrico y acetato férrico, son empleados como agentes para evitar absorción de fosfatos ingeridos en el tracto digestivo. Los compuestos pueden ser empleados también como agentes para corregir acidosis metabólica. Los compuestos pueden ser utilizados de acuerdo con esta invención en una forma de dosis oral para aglutinar y por esto evitar la absorción de fosfato ingerido del intestino. Se cree que una dosis de 1 gramo de citrato férrico y/o acetato férrico puede aglutinar aproximadamente 40 mg de fósforo. Los métodos de la presente invención pueden ser usados por lo tanto para reducir la retención de fosfato y corregir acidosis metabólica en mal funcionamiento renal. Además, la absorción de fierro a partir de compuestos que contienen fierro es benéfica también en tratamiento de pacientes con mal funcionamiento renal, como anemia y deficiencia de fierro ocurre con frecuencia en mal funcionamiento renal, especialmente en pacientes que reciben eritropoietin. Sin desear ser obligado por teoría, se cree que el citrato férrico y acetato férrico reaccionan con fosfato y precipitan fosfato como fosfato férrico o fosfato ferroso el cual es insoluble y no asimilable en el intestino. Se cree también que el citrato absorbido desde, ya sea el citrato férrico o el acetato férrico el cual es convertido a citrato, se convierte a bicarbonato el cual corrige la acidosis metabólica. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se harán aparentes a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se proporcionan métodos para controlar niveles de fosfato en suero y acidosis metabólica en pacientes que sufren de mal funcionamiento renal e hiperfosfatemia asociada o pacientes predispuestos a desarrollar una condición hiperfosfatémica. El método de acuerdo con esta invención comprende administrar a un paciente un compuesto que contiene fierro seleccionado del grupo que consiste de citrato férrico, acetato férrico, y sus combinaciones. El beneficio terapéutico puede ser realizado de acuerdo con tal método administrando el compuesto oralmente a un paciente para aglutinar fosfato ingerido en el tracto digestivo del paciente, y evitar por esto la absorción intestinal. En una modalidad preferida de esta invención, los compuestos que contienen fierro son formulados como una forma de dosis terapéutica para administración oral a un paciente afectado con hiperfosfatemia o predispuesto a desarrollar tal condición. Así, los compuestos que contienen fierro pueden ser formulados como una suspensión líquida o en gel, o en una forma de dosis sólida unitaria tal como una tableta o cápsula comprimida. Los métodos y excipientes para preparación de ambas formas de dosis en gel y sólida son bien conocidos en la técnica. Será apreciado que la composición de la presente invención puede ser empleada también en una forma aceptable farmacéuticamente tal como un éster, sal, o como una pro-droga. La forma de dosis oral deberá ser formulada para contener suficiente compuesto que contiene fierro para aglutinar, por ingestión del paciente, suficiente fosfato ingerido en el tracto intestinal del paciente para inhibir la absorción del fosfato ingerido y por esto reducir la probabilidad de, ya sea el desarrollo de una condición hiperfosfatémica, o la complicación de una condición hiperfosfatémica ya existente. Así, cada dosis oral de la composición terapéutica que contiene fierro de acuerdo con esta invención puede contener desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1000 mg de compuesto que contiene fierro. Una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos que contienen fierro a ser administrada dependerá de la severidad de la condición del paciente, la naturaleza de la dieta del paciente y la capacidad aglutinante del compuesto que contiene fierro usado en la formulación. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se quiere decir una cantidad efectiva para lograr un resultado deseado seleccionado de acuerdo con la presente invención, sin efectos fisiológicos adversos indebidos o efectos laterales; el resultado deseado que es generalmente una reducción observable clínicamente en absorción de fosfato ingerido y/o una corrección en acidosis metabólica. Las dosis de los compuestos a ser administrados de acuerdo con esta invención pueden así ser alterada, si es necesario, para corresponder al nivel de aglutinación de fosfato requerido en el tracto digestivo del paciente. Una dosis diaria de aproximadamente 5 g a aproximadamente 10 g se espera que sea efectiva. Como se discute en detalle más adelante, en estudios in vivo utilizando ratas, aproximadamente 1 g de fierro (Fe+++) aglutina aproximadamente 130 mg y 180 mg de fósforo en ratas normales y con mal funcionamiento renal, respectivamente, o 1 mg de citrato férrico aglutina 30 mg y 40 mg de fósforo en ratas normales y con mal funcionamiento renal, respectivamente. Cada animal consumió aproximadamente 24 g de comida que contenía 220 mg de fierro diariamente. Se cree que el citrato férrico y acetato férrico tendrán la misma potencia aglutinante en sujetos humanos. Además, la ingestión de 4 g de compuesto que contiene fierro por kg de rata, no causó efectos adversos. Deberá apreciarse que mientras esta invención contempla de preferencia administración oral de la composición de la presente invención, nada aquí deberá ser interpretado para limitar el modo de entrega. Ambas rutas oral y sistémica de entrega pueden ser apropiadas. Además, regímenes de combinación de terapia están contemplados también en la presente invención. También será apreciado que los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de la presente invención pueden ser administrados de acuerdo con la presente invención en cualquier portador aceptable farmacéuticamente, de preferencia uno que sea ambos, no tóxico y adecuado para el modo específico de entrega. Los compuestos pueden ser formulados para administración mediante procedimientos bien establecidos en las técnicas farmacéuticas. Lo precedente y otros aspectos de la invención pueden ser entendidos mejor en relación con los siguientes ejemplos, los cuales se presentan para propósitos de ilustración y no como forma de limitación.

EJ EMPLO ESPECI FICO 1 Materiales y Métodos Efecto aglutinante de fosfato férrico en ratas normales. Ratas macho normales Sprague-Dawley (N=6) fueron alimentadas con dieta normal en polvo para rata conteniendo 1 .02% de P y 0.95% de Ca (ICN Biomedicals Inc. Cleveland, OH) durante dos semanas. El contenido de P en la dieta fue verificado. Se usó alimento en polvo para evitar contaminación del alimento con orina y deyecciones. Otras seis ratas normales fueron alimentadas con la misma dieta pero conteniendo 4% de citrato férrico durante dos semanas. Todos los animales fueron alojados en jaulas metabólicas individuales cada uno. Cada peso corporal de rata, producción de orina, excreción de deyección y consumo de alimentos fueron supervisados diariamente durante 2 semanas cuatro días por semana. La información semanal de deyecciones y orinas diarias fueron reunidas y expresadas como un promedio por día para cada semana. Se tomó sangre una vez por semana para mediciones de fósforo en plasma, creatinina y al final del estudio hormona paratiroide [PTH] en sangre, así como concentraciones de calcitriol y fierro.

Efecto aglutinante de fosfato de compuestos férricos en ratas con mal funcionamiento renal. Los efectos aglutinantes de fosfato de los compuestos férricos fueron estudiados en ratas con mal funcionamiento renal. El mal funcionamiento renal se logró mediante nefrectomías subtotales. Dos tercios de un riñon fueron removidos quirúrgicamente y el otro riñon fue removido a través de una incisión en el flanco tres días más tarde. La función renal fue reducida en estos animales hasta aproximadamente 50% de la normal. El mal funcionamiento renal fue similar entre los cuatro grupos [cada grupo = 7 ratas] . Las ratas del grupo de control fueron alimentadas durante 4 semanas con dieta normal para rata en polvo conteniendo 1 .02% de P y 0.95% de Ca como anteriormente. Los otros 3 grupos de animales fueron alimentados durante 4 semanas con una dieta conteniendo 5% de citrato de amonio férrico [contiene 16.5-18.5% de Fe] , 4.4% de Fe CI3»6H2O [P.M. 270.2] , o 4% de citrato férrico [FeC6H5O , P. M: 245] , respectivamente. Todas las últimas tres dietas contienen 0.95 g de Fe por 100 g de alimento. Cada peso corporal, producción de orina, excreción de deyección y consumo de alimento por rata fueron supervisados diariamente durante 4 semanas, 4 días por semana. La información semanal de deyecciones y orinas diarias fueron reunidas y expresadas como un promedio por día de cada semana. Se tomó sangre una vez por semana para mediciones de fósforo en plasma, creatinina y al final del estudio hormona paratiroide [PTH] , así como concentraciones de calcitriol y fierro.

Métodos Analíticos. Las deyecciones se convirtieron a cenizas a 800°C en un horno de mufla durante 30 minutos y se extrajo fósforo de deyección con ácido perclórico al 10% durante una noche antes de la medición de fósforo. Fósforo y creatinina se midieron como se describió previamente. Hsu, C , y colaboradores, Kidney Int. 25:789-795 (1984). El calcitriol en plasma fue medido en duplicado de acuerdo con los métodos de Reinhardt y colaboradores, (Reinhardt, T.A. y colaboradores, J. Clin. Endocrino! Metab 58:91 -98(1 984)) y Hollis. (Hollis, B. W. y colaboradores, Clin, Chem. 32:2060-2063 ( 1986)). Coeficientes de interensayo de variación fueron 7.0% para control bajo (20 pg/ml, N = 12) y 4.1 % para control alto (100 pg/ml, N = 12). Los coeficientes de intraensayo de variación fueron 5.4% para control bajo (N=6) y 4.7% para control alto, respectivamente. La recuperación de calcitriol promedió 65%. El PTH fue medido mediante ensayo inmunoradiométrico (IRMA) usando un paquete de ensayo PTH para rata (Nichols Institute, Capistrano, CA) . Todos los datos fueron expresados como media ± sem. El análisis estadístico fue realizado usando ANOVA con mediciones repetidas y pruebas PLSD de Fisher. Un valor p de <0.05 fue considerado significativo. Resultados Efecto aglutinante de fosfato de citrato férrico en ratas normales. Ambos grupos de animales crecieron en la misma proporción. Ellos pesaron de manera similar antes y después de dos semanas de tratamiento [antes de control de tratamiento, 264±2.9 g; tratados, 269±3.7 g, después de control de tratamiento, 313±3.5 g]. Todas las ratas (N=12) consumieron cantidades iguales de alimento en promedio 24 g por día [consumo diario de control de fósforo, 240.8±6.1 mg/día contra tratados, 240.2+7.2 mg/día]. A partir del día uno y durante todo el experimento, la excreción urinaria diaria de fósforo en el grupo experimental [dieta de comida conteniendo citratro férrico] disminuyó en más de 50% al final de la primera semana [control, 71.4+2.5 mg/día vs. Tratados, 30.4+2.6 mg/día, P<0.01 ] y al final de la segunda semana [control, 75.7+4.0 mg/día vs. Tratados, 30.7+1.5 mg/día, P<0.01 ]. Las excreciones de creatinina en orina en promedio diario no fueron diferentes entre los dos grupos de animales [primera semana: control, 8.72±0.38 mg/día vs. Tratados, 8.95±0.8 mg/día; segunda semana: control, 9.99+0.43 mg/día vs. Tratados, 8.95+0.80 mg/día;]. La reducción de excreción urinaria de fosfato refleja absorción intestinal disminuida de fosfatos conforme la excreción de fosfato en deyección se incrementó en aproximadamente 30 mg/día en ratas que comieron en dieta que contiene citrato férrico [control de excreción de P en deyección promedio diario, primera semana, 135+4.1 mg/día contra tratado, 164+ 10.7 mg/día, P<0.03. Control, segunda semana, 136+5.2 mg/día vs. Tratados, 163+1.7 mg/día, P<0.007]. A partir de estos datos se estimó que un gramo de Fe+++ aglutina aproximadamente 130 mg de fósforo o un gramo de citrato férrico aglutina 30 mg de fósforo. PTH de sangre [control, 16.2+3.8 pg/ml vs. Tratado , ±3.5 pg/ml], calcitriol [control, 83.5+1.5 pg/ml vs. Tratado, 82.2+2.0 pg/ml] , fierro [control, 1.76+0.17 ug/ml vs. Tratados, 1.73+0.12 ug/ml], hematocrito [control, 48.8±0.5<% vs Tratados, 47.8+0.7%] y los valores de fósforo no fueron diferentes entre los dos grupos de animales. Los resultados de concentraciones de fierro en plasma similares en estos animales sugirieron que el fierro no es absorbido en ratas normales durante las dos semanas de experimento. Efecto de aglutinación de fosfato de compuestos férricos en ratas con mal funcionamiento renal. Los resultados de los efectos de aglutinación de fosfatos de estos compuestos férricos fueron similares al estudio previo conducido en ratas normales. Sin embargo, en el día 22 (4a semana), dos animales, uno en el grupo de citrato de amonio férrico y el otro en el grupo de citrato férrico murieron por infección en el tracto respiratorio. Los animales alimentados con ya sea una dieta que contiene citrato de amonio férrico o citrato férrico crecieron en la misma proporción que los animales de control [Tabla 1 ]. Sin embargo, los animales alimentados con una dieta que contiene cloruro férrico tendieron a crecer más lentamente que los animales de control a pesar de que consumieron cantidades iguales de alimento [Tabla 2] y fósforo [Tabla 3] .

TABLA 1 Peso Promedio Semanal *Los valores fueron significativamente menores que los controles (todos los valores P fueron menores que 0.05 o menos). Citrato de FeNH : citrato de amonio férrico; Citrato de Fe: citrato férrico. # indica N = 6 para grupos citrato de FeN H y citrato Fe en la 4a semana.

TABLA 2 Toma de Alimento Diario en Promedio Semanal # indica N = 6 para grupos citrato de FeN H y citrato Fe en la 4£ semana.

TABLA 3 # indica N = 6 para grupos de citrato de FeNH4 y citrato Fe en la 4a semana. La excreción urinaria de fosfato decreció inmediatamente después del consumo de dietas conteniendo compuestos férricos. Las excreciones de creatinina urinaria diaria promedio no fueron diferentes entre los cuatro grupos de animales excepto que las excreciones fueron menores en el grupo de FeCI3 en la tercera y cuarta semana comparadas a los controles. Los valores fueron significativamente menores que aquellos de los controles de principio a fin de las cuatro semanas del experimento [Tabla 5] . En contraste, la excreción de fosfato en deyecciones diariamente se incrementó a través de los periodos enteros en ratas alimentadas con dietas férricas[Tabla 6] . De los resultados de excreción de fósforo en deyecciones, se estimó que un gramo de Fe+++ aglutina aproximadamente 180 mg de fósforo o un gramo de citrato férrico aglutina 40 mg de fósforo en ratas con mal funcionamiento renal. Así, se ha mostrado que los compuestos férricos aglutinan efectivamente fósforo intestinal y reducen su absorción en animales con mal funcionamiento renal. Los compuestos que contienen fierro de la presente invención pueden así ser usados en sujetos humanos que sufren de mal funcionamiento renal para reducir la absorción intestinal de fosfato.

TABLA 4 # indica N = 6 para grupos citrato de FeN H4 citrato Fe en la 4a semana. * p<0.05 comparado con el Control.

TABLA 5 Excreción de Fosfato Urinario Diariamente en Promedio Semanal * indica todos los valores de P son menores que 0.05 o menos. # indica N = 6 para grupos de citrato de FeN H4 y citrato Fe en la 4a semana. Tabla 6 Excreción de Fosfatos en Heces Diariamente en Promedio Semanal * Indica que todos los valores P son menores que 0.05 o menos. # indica N = 6 para grupos de citrato de FeNH4 y citrato Fe en la 41 semana.

Las concentraciones de fosfato en sangre estuvieron dentro de los rangos normales en estos animales, como se mostró previamente, este grado de mal funcionamiento renal no eleva la concentración de fosfato en plasma [Tabla 7]. Hsu, C. H . y colaboradores, Kidney Int 37:44-50 (1990). Las concentraciones de PTH en sangre en estos cuatro grupos de animales con mal funcionamiento renal fueron significativamente mayores que aquellas de animales normales. Además, entre los cuatro grupos de animales con mal funcionamiento renal, los animales con mal funcionamiento renal de control tuvieron niveles de PTH mayores comparados con los otros grupos de animales, aunque los valores no alcanzaron significado estadístico debido a gran variación en el grupo de control [Tabla 8] . Las concentraciones de creatinina en plasma no fueron diferentes entre los cuatro grupos de animales, mientras que las concentraciones de calcitriol en plasma tendieron a ser menores en animales que comieron dieta de FeCI3.

TABLA 7 Concentraciones de Fósforo en Plasma Antes y Después de Dietas Férricas # indica N = 6 para grupos citrato de FeNH4 y grupos citrato Fe en la 4e semana.

TABLA 8 Creatinina en Plasma, Concentraciones de Calcitriol PTH * Estos valores fueron medidos al final de los estudios de balance de 4 semanas. # indica N = 6 para grupos de citrato de FeN H4 y cjtrato Fe en la 4a semana.

La Tabla 9 resume los resultados de concentración de fierro en plasma y hematocrito de los cuatro grupos de animales medidos al final del estudio de cuatro semanas. Las concentraciones de fierro en plasma fueron significativamente mayores en ratas con mal funcionamiento renal alimentadas con dieta de citrato férrico comparadas con los controles alimentados con alimento regular. Los otros grupos de animales alimentados con compuestos férricos tendieron a tener concentraciones de fierro en plasma incrementadas aunque no alcanzaron significado estadístico. Sin embargo, los valores de hematocrito de sangre fueron mayores significativamente en animales alimentados con compuestos férricos que en animales alimentados con dieta regular. Aparentemente, cantidades pequeñas de estos compuestos férricos, especialmente citrato férrico, son absorbidas en el intestino.

TABLA 9 Concentración de Fierro en Plasma Hematocrito en San re *P<0.04, **P<0.02, ***P<0.01 vs. control # indica N = 6 para grupos citrato de FeNH y citrato Fe en la 4a semana.

Discusión El riñon es la ruta principal para excreción de fosfato, por lo tanto, la retención de fosfato es un problema común en pacientes con mal funcionamiento renal. La restricción dietética de fosfato es difícil de lograr y la diálisis tres veces por semana no puede remover el fosfato absorbido diariamente. Hou, S.H. y colaboradores, Am, J. Kidney Dis 18:217-224 (1991 ). Consecuentemente, los agentes aglutinantes de fosfato (v. g. , carbonato de calcio u otras preparaciones de calcio) han sido empleados generalmente para controlar el metabolismo de fosfato en mal funcionamiento renal. Sin embargo, usar estos agentes proporciona excesivo calcio a pacientes de enfermedad renal en etapa final (ESRD). Ramírez, J . A. , y colaboradores, Kidney int 30:753-759 (1986). Debe notarse que la mayoría de los pacientes con ESRD tienen balances positivos de calcio puesto que no tienen ruta de excreción de calcio. Por ejemplo, [Tabla 10] , excluyendo absorción de calcio dietético en los pacientes de ESRD, uno puede esperar flujos de calcio positivos de hemodiálisis de tres veces por semana de +896 mg/4 horas (+384 mg/día) y +150 mg/4 horas (+64 mg/día) promedio, respectivamente, cuando se usa dializado de calcio de 3.5 mEq/l y 2.5 mEq/l. Hou, S. H ., y colaboradores, Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1 991 ). De manera similar, dializado peritoneal con 3.5 mEq/l y 1 .5% de dextrosa proporciona flujos de calcio positivos de un promedio de 14 mg/intercambio o aproximadamente 56 mg/día en pacientes normocalcémicos [Tabla 1 1 ] . Martis, L. , y colaboradores, Perít Dial int 9:325-328 (1989) ; Piraino, B. , y colaboradores, Clin. Nephrol 37:48-51 (1992). Suponiendo que los pacientes de ESRD consumen unos 800 mg/día de calcio dietético y una absorción de calcio fraccional estimada de 19% (Ramírez, J. A. , y colaboradores, Kidney int 30:753-759 (1986)), los balances diarios de calcio calculados para los pacientes adultos de ESRD podrían exceder el balance de umbral de calcio normal promedio de 1 14 mg/día para la edad de 18 a 30 estimada por Matkovic y Heaney.

Matkovic, E., y colaboradores, Am. J. Clin. Nutr. 55:992-996 (1992). La adición de carbonato de calcio u otros productos de calcio como agentes aglutinantes de fosfato para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario incrementaría adicionalmente la absorción y retención de calcio, especialmente en pacientes mayores de 30 años de edad. Ramírez J. A., y colaboradores, Kidney int 30:753-759 (1986).

TABLA 10 Balance de Calcio Estimado en Pacientes de Hemodiálisis Balance de Calcio Usando Dializado con 3.5 mEq/l de Ca. Flujo positivo de Ca ~ diálisis de +896 mg/4h o + 2688 mg/sem (384 mg/día)* Toma dietética de calcio ~ 800 mg/día** Absorción fraccional - 152 mg/día (19%)*** Balance total de Ca ~ +536 mg/día Balance de Calcio Usando Dializado con 2.5 mEq/l de Ca Flujo positivo de Ca ~ diálisis de +150 mg/4h o +450 mg/sem (64 mg/día)* Toma dietética de Ca ~ 800 mg/día** Absorción fraccional ~ 152 mg/día (19%)*** Balance total de Ca ~ +216 mg/día * Suponiendo tres diálisis/semana y flujo de Ca estimado de ref. Hou, S.H., y colaboradores, Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991). ** toma dietética diaria estimada. *** absorción estimada de Ca estimada de ref. Coburn, J.W., y colaboradores, Kidney int 3:264-272 (1973).

TABLA 11 Balance de Calcio Estimado en Pacientes de Diálisis Peritoneal Balance de Calcio Usando 3.5 mEq/l de Ca y Dilizado con Dextrosa al 1.5% Flujo positivo de Ca ~ +14 mg/intercambio o +56 mg/día Toma dietética de Ca ~ 800 mg/día** Absorción fraccional - 152 mg/día (19%)*** Balance total de Ca - +208 mg/día * Suponiendo cuatro intercambios/día y flujo estimado de Ca de ref. Piraino, B., y colaboradores, Clin. Nephrol 37:48-51 (1992). ** toma dietética diaria estimada. *** Absorción estimada de Ca estimada de ref. Coburn, J.W., y colaboradores, Kidney Int 3:264-272 (1973). **** Suponiendo cuatro intercambios/día y flujo de Ca estimado de ref. Martis, L., y colaboradores, Perit Dial int 9:325-328 (1989).

En adultos normales, edad de 20 a 53 años, el balance de fosfato diario es ligeramente negativo o en equilibrio. Lakshmanan, F. L. , y colaboradores, Am. J. Clin. Nutr. 1368-1379 (1984). Similar a la excreción de calcio, el riñon es la ruta principal de excreción de fosfato. La concentración de fosfato en plasma permanece usualmente dentro de rangos normales hasta que la relación de filtración glomerular está por debajo de aproximadamente 20 ml/min. El fosfato de plasma normal en la presencia de mal funcionamiento renal es debido a la excreción de fosfato incrementada resultante de la evaluación de PTH de plasma. Sin embargo, los niveles de fosfato en plasma pueden no reflejar exactamente el contenido total de fosfato en el cuerpo. Lúa, K. , y colaboradores, Philadelphjia: Saunders 505-571 (1990). Aunque la absorción neta de fósforo no es diferente entre pacientes de diálisis crónicos y sujetos normales, la absorción intestinal de fósforo está incrementada en pacientes de diálisis si reciben tratamiento de calcitriol (absorción de fosfato dietético incrementada de 60% a 86%). Ramírez. J .A. , y colaboradores, Kidney Int 30:753-759 (1986). Durante la hemodiálisis, el eflujo de fosfato es aproximadamente 1057 mg/diálisis o 3171 mg/semana. Hou, S. H . , y colaboraddpres, Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991 ) . La remoción de fosfato a través de hemodiálisis es por lo tanto inadecuada para eliminar la absorción dietético diario de fosfato (4,200 mg/semana, suponiendo toma diaria de 1000 mg/día y absorción fraccional de fosfato es 60% [Tabla 12]). Ramírez J.A. , y colaboradores, Kidney Int 30:753-759 (1986). Se estima que cada paciente de diálisis necesita aproximadamente 4 g a aproximadamente 5 g de citrato férrico, acetato férrico o una combinación de estos, por día, con el fin de alcanzar un metabolismo normal de fosfato.

TABLA 12 Balance de Fosfato Estimado en Pacientes de Hemodiálisis Balance de Fosfato en Hemodiálisis Flujo P negativo ~ -1057 mg/4h diálisis o -3171 mg/wk (-453 mg/día)* Toma dietética ~ 1000 mg/día** Absorción fraccional P - 60 o 600 mg/día*** Balance total de P +147 mg/día * Suponiendo tres diálisis/sem. y flujo de P estimado de ref. Hou, S.H., y colaboradores, Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991). ** Toma dietética diaria estimada. *** Absorción de P fraccional estimada de ref. Ramírez, J. A., y colaboradores, Kidney Int :753-759 (1986).

Aquellos expertos en la técnica pueden apreciar ahora a partir de la descripción precedente que las amplias enseñanzas de la presente invención pueden ser implementadas en una variedad de formas. Por lo tanto, aunque esta invención ha sido descrita en conexión con ejemplos particulares de la misma, el verdadero alcance de la invención no será limitada así puesto que otras modificaciones se harán aparentes al facultativo experto por un estudio de la especificación y las siguientes reivindicaciones. Todas las patentes y otras publicaciones citadas aquí son expresamente incorporadas por referencia.

Claims (12)

1. REIVI N DICACION ES 1 . Un método para controlar la retención de fosfato en un paciente que sufre de hiperfosfatemia o un paciente predispuesto a desarrollar una condición hiperfosfatémica, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de citrato férrico, acetato férrico y sus combinaciones.
2. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es administrado al paciente oralmente.
3. 3. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es citrato férrico.
4. 4. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es acetato férrico.
5. 5. El método de la reivindicación 1 , en donde la cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto es una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg.
6. 6. Una composición terapéutica en forma de dosis oral para controlar la retención de fosfato en pacientes que tienen necesidad de absorción reducida de fosfato dietético, dicha composición comprendiendo en una base por dosis desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1000 mg de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de citrato férrico, acetato férrico y combinaciones de los mismos, y un excipiente aceptable armacéuticamente para dicha forma de dosis oral.
7. 7. La composición terapéutica de la reivindicación 6, en donde el compuesto es citrato férrico.
8. 8. La composición terapéutica de la reivindicación 6, en donde el compuesto es acetato férrico.
9. 9. Un método para controlar metabolismo de fosfato de suero y acidosis metabólica en un paciente que sufre de mal funcionamiento renal, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de citrato férrico, acetato férrico y combinaciones de los mismos.
10. 10. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto es administrado al paciente oralmente. 1 1 . El método de la reivindicación 9, en donde la cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto es una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 000 mg. 12. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto es citrato férrico. 13. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto es acetato férrico.