MXPA99005104A - Derivados de 3,4-dihidroantraceno sustituido con arilo o heteroarilo y benzo[1,2-g]-crom-3-eno, benzo[1,2-g]-tiocrom-3-eno y benzo[1,2-g]-1,2-hidroquinolina sustituidos con arilo o heteroarilo que tienen actividad biologica del tipo antagonista de retinoides o agonista inverso de retinoides - Google Patents
Derivados de 3,4-dihidroantraceno sustituido con arilo o heteroarilo y benzo[1,2-g]-crom-3-eno, benzo[1,2-g]-tiocrom-3-eno y benzo[1,2-g]-1,2-hidroquinolina sustituidos con arilo o heteroarilo que tienen actividad biologica del tipo antagonista de retinoides o agonista inverso de retinoidesInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (1) donde los símbolos tienen el significado definido en la especificación, tienen actividad biológica similar a retinoides, antagonistas de retinoides y/o agonistas inversos de retinoides.
Description
DERIVADOS DE 3 , 4-DIHIDROANTRACENO SUSTITUIDO CON ARILO O
HETEROARILO Y BENZO [1 , 2-g] -CROM-3-ENO, BENZO [1 , 2-g] - TIOCROM-3-ENO Y BENZO [1 , 2-g] -1 , 2-HIDROQUINOLINA
SUSTITUIDOS CON ARILO O HETEROARILO QUE TIENEN ACTIVIDAD BIOLÓGICA DEL TIPO ANTAGONISTA DE RETINOIDES O AGONISTA
INVERSO DE RETINOIDES
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad biológica similar a retinoides, similar a antagonistas de retinoides, y/o agonistas inversos de retinoides. Más específicamente, la presente invención se refiere a derivados de 3,4-dihidroantraceno sustituido con arilo o heteroarilo y benzo [1, 2-g] -crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina sustituidos con arilo o heteroarilo los cuales se unen a los receptores de retinoides y tienen actividad biológica similar a retinoides, similar a antagonistas de retinoides o agonistas inversos de retinoides.
2. Técnica Antecedente Los compuestos que tienen actividad similar a retinoides son bien conocidos en la técnica, y se
REF: 030284 describen en numerosas patentes norteamericanas y otras y en publicaciones científicas. En general es conocido y aceptado en la técnica que la actividad similar a retinoides es útil para tratar animales de la especie de los mamíferos, inclusive humanos, para curar o aliviar los síntomas y condiciones de numerosas enfermedades y condiciones. En otras palabras, es en general aceptado en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos similares a retinoides como el ingrediente activo son útiles como reguladores de la proliferación y diferenciación de células y particularmente como agentes para tratar enfermedades relacionadas con la piel, inclusive, queratosis actínicas, queratosis arsénicas, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros desórdenes de queratinización e hiperproliferativos de la piel, eczema, dermatitis atópica, enfermedad de Darrier, liquen plano, prevención e inversión del daño de glucocorticoides (atrofia de esteroides), como un agente anti-microbiano, tópico, como agentes anti-pigmentación de la piel y para tratar e invertir los efectos de la edad y el fotodaño a la piel. Los compuestos de retinoides también son útiles para la prevención y tratamiento de condiciones cancerosas y precancerosas, inclusive, enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como cánceres del pecho, piel, próstata, cervix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sistema sanguíneo y linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas y en .el tratamiento de sarcoma de Kaposi. Además, los compuestos de retinoides se pueden utilizar como agentes para tratar enfermedades del ojo, inclusive, sin limitación, vitreoretinopatía proliferativa (PVR), desprendimiento de retina, ojo seco y otras corneopatías, así como también en el tratamiento y prevención de varias enfermedades cardiovasculares, inclusive, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos tal como dislipidemias , prevención de restenosis pos-angioplastía y como un agente para incrementar el nivel del activador de plasminógenos del tejido, circulante (TPA) . Otros usos para los compuestos de retinoides incluyen la prevención y tratamiento de condiciones y enfermedades asociadas con virus de papilomas de humano (HPV) , inclusive verrugas y verrugas genitales, varias enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, función pituitaria inadecuada, inclusive producción insuficiente de la hormona del crecimiento, modulación de la apoptosis, inclusive tanto la inducción de la apoptosis e inhibición de la apoptosis activada con Células T, restauración del crecimiento del cabello, inclusive terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como MinoxidilR, enfermedades asociadas con el sistema inmune, inclusive el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimulantes, modulación del rechazo de transplantes de órganos y facilitación de la curación de heridas, inclusive la modulación de la quelosis. La solicitud de patente europea No. 0 210 929 (publicada el 4 de Febrero de 1987) describe compuestos policíclicos los cuales se dice tienen cierta actividad biológica similar a retinoides o relacionada. Las patentes norteamericanas Nos. 4,980,369, 5,006,550, 5,015,658, 5,045,551, 5,089,509, 5,134,159, 5,162,546, 5,234,926, 5,248,777, 5,264,578, 5,272,156, 5,278,318, 5,324,744, 5,346,895, 5,346,915, 5,348,972, 5,348,975, 5,380,877, 5,399,561 y 5,407,937, (asignadas al mismo secionario como la presente solicitud) y patentes y publicaciones citadas en las mismas, describen o se refieren a derivados de croman, tiocroman y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina los cuales tienen actividad biológica similar a retinoides. Las patentes norteamericanas No. 5,130,335; 5,324,840; 5,344,959; 5,451,605; 5,455,265; 5,470,999; 5,475,022; 5,475,113; 5,489,584; 5,514,825; 5,543,534; (asignadas al mismo secionario como la presente solicitud) y patentes y publicaciones citadas en las mismas, describen o se refieren a derivados de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno o naftaleno los cuales tienen actividad biológica similar a retinoides. Aun además, las diversas solicitudes copendientes y patentes recientemente expedidas las cuales se asignan al secionario de la presente solicitud, se dirigen a compuestos adicionales que tienen actividad similar a retinoides. Aunque las composiciones farmacéuticas que contienen retinoides tienen utilidad bien establecida (como se demuestra por la citación anterior de patentes y publicaciones de la literatura voluminosa dedicada a este tema) los retinoides también causan un número de efectos secundarios indeseados a niveles de dosis terapéuticas, inclusive dolor de cabeza, teratogénesis, toxicidad mucocutánea, toxicidad mucoesquelética, dislipidemias, irritación de la piel, dolor de cabeza y hepatotoxicidad. Estos efectos secundarios limitan la aceptabilidad y utilidad de retinoides para el tratamiento de la enfermedad. Ahora se sabe en general en la técnica que existen dos tipos principales de receptores de retinoides en mamíferos (y otros organismos). Los dos tipos o familias principales de receptores se designan respectivamente los RARs y RXRs . Dentro de cada tipo existen subtipos; en la familia de los RARs los subtipos se designan RARa, RARß y RAR?, en RXR los subtipos son RXRa, RXRß y RXR?. También se ha establecido en la técnica que la distribución de los dos tipos principales de receptores de retinoides y de los diversos subtipos no es uniforme en los diversos tejidos y órganos de organismos de mamíferos. Además, en general es aceptado en la técnica que muchos efectos secundarios no deseados de retinoides son mediados por uno o más de los subtipos de receptores RAR. Por consiguiente, entre los compuestos que tienen actividad similar a agonistas en receptores de retinoides, la especificidad o la selectividad para uno de los tipos o familias principales, y aun la especificidad o la selectividad para uno o más subtipos dentro de una familia de receptores, se considera una propiedad farmacológica, deseable. Algunos compuestos se unen a uno o más subtipos de receptores RAR, pero no provocan la respuesta la cual es provocada por los agonistas de los mismos receptores. Un compuesto que se une a un receptor biológico pero no provoca una respuesta similar a agonistas es usualmente denominado un antagonista. Por consiguiente, el "efecto" de los compuestos sobre los receptores de retinoides pueden estar en la gama de no tener efecto en todo, (compuesto inactivo, ni agonista ni antagonista), el compuesto puede producir una respuesta similar a agonistas en todos los subtipos de receptores (pan-agonista) , o un compuesto puede ser un agonista parcial y/o antagonista parcial de ciertos subtipos de receptores si el compuesto se une a pero no activa cierto subtipo o subtipos de receptores pero produce una respuesta similar a agonistas en otro subtipo o subtipos de receptores. Un pan-antagonista es un compuesto que se une a todos los receptores de retinoides conocidos pero no produce una respuesta similar a agonistas en cualquiera de los receptores. Recientemente ha surgido un modelo de dos estados para ciertos receptores, inclusive los receptores de retinoides mencionados anteriormente. En este modelo, se requiere que exista un equilibrio entre los receptores inactivos y los receptores espontáneamente activos los cuales son capaces del acoplamiento con una proteína G en la ausencia de un lingando (agonista) . En este modelo, los comúnmente llamados "agonistas inversos" cambian el equilibrio hacia los receptores inactivos, lo que origina de esta manera un efecto inhibitorio total. Los antagonistas neutrales no afectan el equilibrio de receptores pero son capaces de competir por los receptores con tanto los agonistas (ligandos) y con los agonistas inversos. Se ha descubierto y descrito recientemente en solicitudes pendientes asignadas al mismo secionario como la presente solicitud que la actividad similar a antagonistas de retinoides y/o a agonistas inversos mencionada anteriormente de un compuesto también es una propiedad útil, en que tales compuestos similares a los antagonistas o agonistas inversos se pueden utilizar para bloquear ciertos efectos secundarios indeseados de retinoides, para servir con antídotos para la ssbredosis o envenenamiento de retinoides, y pueden conducir por sí mismos a otras aplicaciones farmacéuticas también. En forma más particular, considerando que la literatura científica y de patentes, publicada en este campo, solicitud del PCT publicada WO 94/14777 describe ciertos derivados heterocíclicos de ácido carboxílico que se unen a los receptores RAR de retinoides y se dice en la solicitud que son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades y condiciones, tales como acné, psoriasis, artritis reumatoide e infecciones virales. Una descripción similar se hace en el artículo por Yoshimura y colaboradores, J Med. Chem. 1995, 38, 3163-3173. Kaneko y colaboradores Med. Chem Res. (1991) 1:220-225; Apfel y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci, EUA Vol 89 pp 7129-7133 Agosto de 1992 Cell Biology; Eckhardt y colaboradores Toxicology Letters, 70 (1994) 299-308; Keidel y colaboradores Molecular and Cellular Biology, Vol 14, No. 1, Enero de 1994, p 287-298; y Eyrolles y colaboradores J. Med. Chem. 1994, 37, 1508-1517 describen compuestos los cuales tienen actividad similar a antagonistas en uno o más de los subtipos de RAR de retinoides . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula 1
Fórmula 1 en donde Xi es -C(RX)2, -C (Ri) 2-C (Rx) 2-, -S-, -0-, -NRi-, -C(R?)2-0-, -C(R?)2-S-, o -C(R!)2-NR?; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; R2 es opcional y se define como alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con fluoro de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos; m es un número entero entre 0 y 4; n es un número entero entre 0 y 2; o es un número entero entre 0 y 3; R3 es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br o I; R4 es (R5)p-fenilo, (R5) p-naftilo, o (R5)P~ heteroarilo donde el grupo heteroarilo es de 5 miembros o 6 miembros y tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; p es un número entero que tiene los valores de 0 - 5; R5 es opcional y se define independientemente co o F, Cl, Br, I, N02, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2,
OH, 0C0R8, 0R8, CN, COOH, C00R8, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 carbonos, un grupo alquilo sustituido con fluoro que tiene 1 a 10 carbonos, un grupo alquenilo que tiene 1 a 10 carbonos y 1 a 3 enlaces dobles, un grupo alquinilo que tiene 1 a 10 carbonos y 1 a 3 enlaces triples, o un grupo (trialquil) sililo o (trialquil) sililoxi donde los grupos alquilo tienen independientemente 1 a 6 carbonos; Y es un grupo fenilo o naftilo, un heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste de piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, los grupos fenilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R2, o Y es -(CR3 = CR3)r-; r es un número entero entre 1 y 3; A es (CH2)q donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada, inferior que tiene 3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene 3-6 carbonos, alquenilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces triples, con la condición que cuando Y es -(CR3 = CR3)r_ entonces A es (CH2)q y q es 0; B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, C00R8, CONR9R10,
-CH20H, CH20Rn, CH2OCORn, CHO, CH(OR?2)2, CHOREO, -COR7,
CR7(OR?2)2, CR7OR?30 o Si (alquilo de 1 a 6 carbonos) 3, donde R7 es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil) alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilfenilo inferior, Rg y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquilfenilo inferior, Rn es alquilo inferior, fenilo o alquilfenilo inferior, Ri2 es alquilo inferior, y R13 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos. En un segundo aspecto, esta invención se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula 1 para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la piel, inclusive, sin limitación, queratosis actínicas, queratosis arsénicas, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros desórdenes de queratinización e hiperproliferativos de la piel, eccema, dermatitis atópica, enfermedad de Darrier, liquen plano, prevención e inversión del daño de glucocorticoides (atrofia de esteroides), como un agente anti-microbiano tópico, como agentes anti-pigmentación de la piel y para tratar e invertir los efectos de la edad y foto-daño a la piel. Los compuestos también son útiles para la prevención y tratamiento de condiciones cancerosas y precancerosas, inclusive, enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como cánceres de pecho, piel, próstata, cervix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sistema sanguíneo y linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento de sarcoma de Kaposi. Además, los presentes compuestos se pueden utilizar como agentes para tratar enfermedades del ojo, inclusive, sin limitación, vitreoretinopatía proliferativa (PVR), desprendimiento de la retina, ojo seco y otras corneopatías, así como también en el tratamiento y prevención de varios desórdenes cardiovasculares, inclusive, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos tal como dislipidemias, prevención de restenosis pos-angioplastía y como un agente para incrementar el nivel del activador de plasminógenos del tejido, circulante (TPA) . Otros usos para los compuestos de la presente invención incluyen la prevención y tratamiento de condiciones y enfermedades asociadas con virus de papilomas de Humano (HPV) , inclusive verrugas y verrugas genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, función de la pituitaria inadecuada, incluyendo producción insuficiente de hormonas de crecimiento, modulación de la apoptosis, inclusive tanto la inducción de la apoptosis e inhibición de la apoptosis activada con Células T, restauración del crecimiento del cabello, incluyendo las terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como MinoxidilR, enfermedades asociadas con el sistema inmune, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimulantes, modulación del rechazo de transplantes de órganos y facilitación de la curación de heridas, incluyendo la modulación de quelosis. De manera alternativa, aquellos compuestos de la invención los cuales actúan como antagonistas o agonistas inversos de uno o más subtipos de receptores de retinoides son útiles para prevenir ciertos efectos secundarios indeseados de retinoides los cuales se administran para el tratamiento o prevención de ciertas enfermedades o condiciones. Para este propósito, los compuestos antagonistas -y/o antagonistas inversos de retinoides de la invención se pueden co-administrar con retinoides. Los compuestos antagonistas y agonistas inversos de retinoides de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la toxicidad aguda o crónica que resulta de la sobredosis o envenenamiento por fármacos de retinoides o Vitamina A. Esta invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fóxmula 1 en mezcla con un excipiente farmacéuticamentea aceptable, la formulación que se adapta para la administración a un mamífero, inclusive un ser humano, para tratar o aliviar las condiciones que fueron descritas anteriormente como tratables por los retinoides, para ser coadministrada con retinoides para eliminar o reducir los efectos secundarios de retinoides, o para tratar la sobredosis o envenenamiento de retinoides o vitamina A.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MODOS DE ADMIN STRACIÓN Ensayo de la Actividad Biológica Similar a Retinoides o Similar a Antagonistas o Agonistas Inversos de Retinoides Una medida clásica de la actividad del ácido retinoico involucra medir los efectos del ácido retinoico sobre la ornitina descarboxilasa . El trabajo original en la correlación entre el ácido retinoico y la disminución en la proliferación celular se hizo por Verma & Boutwell , Cáncer Research, 1977, 37, 2196-2201. Esta referencia describe que la actividad de la ornitina descarboxilada (ODC) se incrementó precedente a la biosíntesis de poliamina. Se ha establecido en otra parte que los incrementos en la síntesis de poliamina se pueden correlacionar o asociar con la proliferación celular. De esta manera, si la actividad de la ODC podría ser inhibida, la hiperproliferación celular podría ser modulada. Aunque se conocen todos los casos para los incrementos de la actividad de la ODC, se conoce que el acetato de 12-0-tetradecanoilforbol-13 (TPA) induce la actividad de la ODC. El ácido retinoico inhibe esta inducción de la actividad de la ODC por el TPA. Un ensayo siguiendo esencialmente el procedimiento expuesto en Cáncer Research: 1662-1670, 1975 se puede utilizar para demostrar la inhibición de la inducción del TPA de la ODC por los compuestos de esta invención. El "Cl6o" es esa concentración del compuesto de prueba que causa el 60% de inhibición en el ensayo de la ODC. Por analogía, el "CI80", por ejemplo, es esa concentración del compuesto de prueba que causa el 80% de inhibición en el ensayo de la ODC. Otros ensayos descritos posteriormente, miden la capacidad de los compuestos de la presente invención para unirse a, y/o activar varios subtipos de receptores de retinoides. Cuando en esos ensayos se une un compuesto a un subtipo de receptor dado y activa la transcripción de un gen reportero a través de ese subtipo, entonces el compuesto se considera un agonista de aquel subtipo de receptor. A la inversa, un compuesto se considera un antagonista de un subtipo de receptor dado si en los ensayos de co-transfección descritos posteriormente el compuesto no causa una activación transcripcional, significante del gen reportero regulado por el receptor, sino que, no obstante, se une al receptor con un valor Kd de menos de aproximadamente 1 micromolar. En los ensayos descritos posteriormente se puede probar la capacidad de los compuestos para unirse a los receptores RARa, RARß, RARy, RXRa, RXRß y RXR?, y la capacidad o incapacidad de los compuestos para activar la transcripción de un gen reportero a través de estos subtipos de receptores. Específicamente, un ensayo de transactivación de receptores quiméricos que prueba la actividad similar a agonistas en los subtipos de receptores RARa, RARß, RARy, RXRaf y gue se basa en el trabajo publicado por Feigner P.L. y Holm M. (1989) Focus, 11 2 se describe en detalle en la patente norteamericana No. 5,455,265 la especificación del cual por este medio se incorpora expresamente por referencia. Un ensayo de transactivación de holorreceptores y un ensayo de unión de ligandos los cuales miden la actividad similar a los antagonistas/agonistas de los compuestos de la invención, o su capacidad para unir los diversos subtipos de receptores de retinoides, respectivamente, se describen en la solicitud del PCT publicada No. WO W093/11755 (particularmente en las páginas 30 - 33 y 37 41) publicada el 24 de Junio de 1993, la especificación de la cual también se incorpora en la presente por referencia. Una descripción del ensayo de transactivación de holorreceptores también se proporciona a continuación.
ENSAYO DE TRANSACTIVACION DE HOLORRECEPTORES Se transíectaron células CV1 (5,000 células/pozo) con un plásmido reportero de RAR
MTV-TREp-LUC (50 ng) junto con uno de los vectores de expresión de RAR (10 ng) en un formato de 96 pozos automatizado mediante el procedimiento con fosfato de calcio de Heyman y colaboradores Cell 68, 397 - 406, (1992) . Para los ensayos de trasactivación de los RXRa y
RXR?, se utilizó un plásmido reportero responsivo al RXR
CRBPII-tk-LUC (50 ng) junto con los vectores de expresión del RXR, apropiados (10 ng) sustancialmente como se describe por Heyman y colaboradores anterior, y Allegretto y colaboradores J. Biol. Chem, 268, 26625 -26633. Para los ensayos de transactivación del RXRß, se utilizó un plásmido reportero responsivo al RXR CPRE-tk-LUC (50 mg) junto con el vector de expresión del RXRß (10 mg) como se describe anteriormente. Esos reporteros contienen elementos DRI de CRBPII de humano y ciertos elementos DRI del promotor, respectivamente. (Ver Mangelsdorf y colaboradores. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, pp 319 - 349, Raven Press Ltd. , New York y Heyman y colaboradores citados anteriormente) (1, 8) . Un vector de expresión de ß-galactosidasa (50 ng) se utilizó como un control interno en las trasfecciones para normalizar las variaciones en la eficiencia de transfección. Las células se transfectaron por triplicado durante 6 horas, seguido por la incubación con los retinoides durante 36 horas, y los extractos se analizaron para las actividades de la luciferasa y la ß-galactosidasa . El procedimiento experimental, detallado para las transactivaciones de holorreceptores se ha descrito en Heyman y colaboradores anterior, y Allegretto y colaboradores citados anteriormente. Los resultados obtenidos en este ensayo se expresan en números CE50, como ellos también están en el ensayo de transactivación de receptores quiméricos. Heyman y colaboradores Cell 68, 397 - 406, Allegretto y colaboradores J. Biol. Chem. 268, 26625 - 26633, y Mangelsdorf y colaboradores. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, pp 319 - 349, Raven Press Ltd., New York, se incorporan expresamente en la presente por referencia. Los resultados del ensayo de unión de ligandos se expresan en números Kd. (Ver Cheng y colaboradores Biochemical Pharmacology Vol. 22 pp 3099-3108, expresamente incorporado en la presente por referencia) . La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de unión de ligandos para ciertos compuestos ejemplares de la invención para los subtipos de receptores en el grupo RAR. TABLA 1 Ensayo de Unión de Ligandos ipuesto Kd (nanomolar, nM) No . RARa RARß RARv 2 13 4 7 4 15 6 11 12 17 12 33
Los agonistas inversos son ligandos que son capaces de inhibir la actividad del receptor de una base de los receptores no ligados. Recientemente, se ha mostrado que los receptores de ácido retinoico (RARs) son responsivos a los agonistas inversos de retinoides en la regulación de la actividad transcripcional del gen de base. Además, los efectos biológicos asociados con los agonistas inversos de retinoides son distintos de aquellos de los agonistas o antagonistas de retinoides. Por ejemplo, los agonistas inversos del RAR, pero no los antagonistas neutros del RAR, causan una inhibición dependiente de la dosis de la proteína MRP-8 en queratinocitos de humano, cultivados, diferenciados con suero. La MRP-8 es un marcador específico de la diferenciación celular, la cual también se expresa altamente en la epidermis psoriática, pero no es detectable en la piel de humano normal. De esta manera, los agonistas inversos de retinoides pueden ofrecer una única forma para tratar enfermedades tales como psoriasis. La actividad de los agonistas inversos de retinoides se puede probar por el procedimiento de Klein y colaboradores J. Biol. Chem. 271, 22692 - 22696 (1996) el cual se incorpora expresamente en la presente por referencia. En este ensayo, los agonistas inversos de retinoides son capaces de reprimir la actividad básica de un receptor quimérico RAR?-VP-16 donde el domino constitutivamente activo del virus simple del herpes (HSV) VP-16 se fusiona a la terminación N del RAR?. Las células CV-1 se contransfectan con el RAR?-VP-16, un receptor quimérico ER-RXRa y un gen reportero, quimérico ERE-Tk-Luc para producir un nivel básico de actividad de la luciferasa, como se muestra por Nagpal y colaboradores. EMBO J. 12, 2349 - 2360 (1933) expresamente incorporado en la presente por referencia. Los agonistas inversos de retinoides son capaces de inhibir la actividad básica de la luciferasa en estas células en una manera dependiente de la dosis y los CI50s medidos. En este ensayo, el Compuesto 2 tubo un CI50 de 1.0 nM. Modos de Administración Los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera sistémica o tópica, dependiendo de consideraciones tales como la condición a ser tratada, la necesidad por el tratamiento en un sitio específico, cantidad de fármaco a ser administrado y otras numerosas consideraciones . En el tratamiento de dermatosis, en general será preferido administrar el fármaco tópicamente, aunque en ciertos casos tales como el tratamiento de acné cístico, severo o psoriasis, también se puede utilizar la administración oral. Se puede utilizar cualquier formulación tópica, común tal como una solución, suspensión, gel, ungüento, o bálsamo y similares. La preparación de tales formulaciones tópicas está bien descrita en la técnica de las formulaciones farmacéuticas como se ejemplifica, por ejemplo, por Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para la aplicación tópica, esos compuestos también podrían ser administrados como un polvo o rocío, particularmente, en la forma de aerosol. Si el fármaco se debe administrar de manera sistémica, este se puede preparar como un polvo, pildora, tableta o similares o como un jarabe o elixir adecuado para la administración oral. Para la administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto será preparado como una solución o suspensión capaz de ser administrada mediante una inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos mediante una inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorios o como una formulación de liberación extendida para el depósito bajo la piel o la inyección intramuscular. Se pueden adicionar otros medicamentos a tal formulación tópica para propósitos secundarios tales como tratamiento de la sequedad de la piel; provisión de protección contra la luz; otros medicamentos para tratar dermatosis; medicamentos para prevenir la infección, reducir la irritación, inflamación y similares.
El tratamiento de dermatosis o cualquier otra aplicación conocida o descubierta que es susceptible al tratamiento por compuestos similares al ácido retinoico será efectuado mediante la administración de la dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica será aquella concentración que efectúa la reducción de la condición particular, o retarda su expansión. En ciertos ejemplos, el compuesto se puede utilizar potencialmente de manera profiláctica para impedir el comienzo de una condición particular. Una concentración terapéutica o profiláctica, útil variará de condición a condición y en ciertos casos puede variar con la gravedad de la condición que es tratada y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. Por consiguiente, la concentración individual no será uniformemente útil, pero requerirá una modificación dependiendo de las particularidades de la enfermedad que es tratada. Se puede legar a tales concentraciones a través de la experimentación de rutina. Sin embargo, se anticipa que en el tratamiento de, por ejemplo, acné o dermatosis similares, una formulación que contiene entre 0.01 y 1.0 miligramos por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente efectiva para la aplicación total. Si se administra sistémicamente, se espera que una cantidad entre 0.01 y 5 mg por kg por día de peso del cuerpo efectuaría un resultado terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades para las cuales estos compuestos son útiles. Los compuestos de la invención antagonistas de retinoides y/o agonistas inversos de retinoides, parciales o totales, cuando se utilizan para tomar ventaja de su propiedad antagonista y/o agonista inverso, se pueden co-administrar a mamíferos, inclusive humanos, con agonistas de retinoides y, por medio de la selectividad farmacológica o suministro al sitio específico, previenen preferencialmente los efectos indeseados de ciertos agonistas de retinoides. Los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención también se pueden utilizar para tratar la sobredosis de Vitamina A, aguda o crónica, que resulta ya sea del consumo excesivo de suplementos de vitamina A o de la ingestión de hígado de ciertos pescados y animales que contiene altos niveles de Vitamina A. Aun además, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención también se pueden utilizar para tratar la toxicidad aguda o crónica causada por los fármacos de retinoides. Se ha conocido en la técnica que las toxicidades observadas con síndrome de hipervitaminosis A (dolor de cabeza, desprendimiento de la piel, toxicidad del hueso, dislipidemias) son similares o idénticas con las toxicidades observadas con otros retinoides, lo que sugiere una causa biológica común, esto es la activación del RAR. Debido a que los compuestos antagonistas o agonistas inversos de la presente invención bloquean o disminuyen la activación del RAR, éstos son adecuados para tratar las toxicidades anteriores . Hablando en general, para aplicaciones terapéuticas en mamíferos, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención se pueden administrar enteralmente o tópicamente como un antídoto a la vitamina A, o antídoto a la toxicidad de retinoides que resulta de la sobredosis o exposición prolongada, después del consumo del factor causante (vitamina A, precursor de vitamina A, un otro retinoide) se ha descontinuado. De manera alternativa, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención se co-administran con fármacos de retinoides, en situaciones donde el retinoide proporciona un beneficio terapéutico, y donde el compuesto antagonista y/o agonista inverso, co-administrado alivia o elimina uno o más efectos secundarios indeseados del retinoide. Para este tipo de aplicación, el compuesto antagonista y/o agonista inverso se puede administrar de una manera de sitio específico, por ejemplo como una crema o loción tópicamente aplicada mientras que el retinoide coadministrado se puede dar enteralmente. Para las aplicaciones terapéuticas, los compuestos antagonistas de la invención, similar a los compuestos agonistas de retinoides, se incorporan en composiciones farmacéuticas, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, soluciones, suspensiones, cremas, ungüentos, geles, bálsamos, lociones y similares, utilizando tales excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables, los cuales per se son bien conocidos en la técnica. Para la aplicación tópica, los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos de la invención también se podrían administrar como un polvo o rocío, particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco se debe administrar sistémicamente, este se puede preparar como un polvo, pildora, tableta o similares o como un jarabe o elixir adecuado para la administración oral. Para la administración intravenosa o intraperitoneral, el compuesto será preparado como una solución o suspensión capaz de ser administrada por inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular esos compuestos por inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o como una formulación de liberación extendida para el depósito bajo la piel o la inyección intramuscular. Los compuestos antagonistas y/o agonistas inversos también, similar a los agonistas de retinoides de la invención, serán administrados en dosis terapéuticamente efectivas. Una concentración terapéutica será aquella concentración la cual efectúa la reducción de la condición particular o retarda su expansión. Cuando se co-administran los compuestos de la invención para bloquear la toxicidad inducida por el retinoide o los efectos secundarios, los compuestos antagonistas y/o agonistas inverso de la invención se utilizan de una manera profiláctica para impedir el comienzo de una condición particular, tal como la irritación de la piel. Una concentración terapéutica o profiláctica útil variará de condición a condición y en ciertos ejemplos puede variar con la gravedad de la condición que se trata y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. Por consiguiente, una concentración individual no será uniformemente útil, pero requerirá una modificación dependiente de las particularidades de la toxicidad de retinoides, crónica o aguda, o condición relacionada que se trata. Se puede llegar a tales concentraciones a través de la experimentación de rutina. Sin embargo, se anticipa que una formulación que contiene entre 0.01 y 1.0 miligramos del compuesto activo por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente efectiva para la aplicación total. Si se administra sistémicamente, se espera que una cantidad entre 0.01 y 5 mg por kg por día de peso del cuerpo efectuaría un resultado terapéutico.
MODALIDADES GENERALES Y METODOLOGÍA SINTÉTICA Definiciones El término alquilo se refiere a y cubre cualquiera y todos los grupos que son conocidos como alquilo normal, alquilo de cadena ramificada y cicloalquilo. El término alquenilo se refiere a y cubre grupos alquenilo normal, alquenilo de cadena ramificada y cicloalquenilo que tienen uno o más sitios de insaturación. De manera similar, el término alquinilo se refiere a y cubre grupos alquinilo normal y alquinilo de cadena ramificada que tienen uno o más enlaces triples. Alquilo inferior significa la amplia definición definida anteriormente de los grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos en caso de alquilo inferior normal y como sea aplicable 3 a 6 carbonos para grupos de cadena ramificada inferior y de cicloalquilo. Alquenilo inferior se define de manera similar que tiene 2 a 6 carbonos para los grupos alquenilo inferior, normal, y 3 a 6 carbonos para grupos de cadena ramificada y ciclo-alquenilo inferior. Alquinilo inferior también se define de manera similar, que tiene 2 a 6 carbonos para los grupos alquinilo inferior, normal, y 4 a 6 carbonos para los grupos alquinilo inferior de cadena ramificada. El término "éster" como se utiliza en la presente se refiere a y cubre cualquier compuesto que se encuentra dentro de la definición de aquel término como se utiliza clásicamente en la química orgánica. Este incluye esteres orgánicos e inorgánicos. Cuando B de la Fórmula 1 es -COOH, este término cubre los productos derivados del tratamiento de esta función con alcoholes o trioles en forma preferente con alcoholes alifáticos que tienen 1-6 carbonos. Donde el éster se deriva de los compuestos donde B es -CH20H, este término cubre los compuestos derivados de ácidos orgánicos capaces de formar esteres que incluyen ácidos en base a fósforo y en base a azufre, o compuestos de la fórmula -CH20C0Rn donde Rp es cualquier grupo alifático, aromático, heteroaromático o alifático aromático sustituido o sin sustituir, en forma preferente con 1-6 carbonos en las porciones alifáticas.
A menos que se establezca de otra manera en esta solicitud, los esteres preferidos se derivan de alcoholes alifáticos, saturados o ácidos de diez o menos átomos de carbono o los alcoholes cíclicos o cíclicos alifáticos, saturados y ácidos de 5 a 10 átomos de carbono. Los esteres alifáticos particularmente preferidos son aquellos derivados de ácidos y alcoholes de alquilo inferior. También preferidos son los esteres de fenilo o de alquilfenilo inferior. Las amidas tienen el significado clásicamente acordado que el término en la química orgánica. En este ejemplo se incluyen las amidas sin sustituir y todas las amidas alifáticas y aromáticas mono y di sustituidas. A menos que se establezca de otra manera en esta solicitud, las amidas preferidas son las amidas mono- y di-sustituidas derivadas de los radicales alifáticos, saturados de diez o menos átomos de carbono o los radicales cíclicos o cíclicos-alifáticos saturados de 5 a 10 átomos de carbono. Las amidas particularmente preferidas son aquellas derivadas de las aminas de alquilo inferior, sustituidas y sin sustituir. También preferidas son las amidas mono- y disustituidas derivadas de aminas de fenilo sustituido y sin sustituir o de alquilfenilo inferior. También son preferidas las amidas sin sustituir.
Los acétales y cetales incluyen los radicales de la fórmula -CK donde K es (-0R)2. Aquí, R es alquilo inferior. También K puede ser -0R0- donde R7 es alquilo inferior de 2-5 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada. Una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar para cualquier compuesto en esta invención teniendo una funcionalidad capaz de formar una sal, por ejemplo una funcionalidad de ácido. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto principal y no imparte ningún efecto deletéreo o desfavorable sobre el sujeto al cual se administra y en el contexto en el cual se administra . Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser un ion mono o polivalente. De interés particular son los iones inorgánicos, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas se pueden hacer con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o aminas de etanol. Las sales también se pueden formar con cafeína, trometamina y moléculas similares. Donde existen un nitrógeno suficientemente básico como para ser capaz de formar sales de adición de ácido, tal se puede formar con cualquier ácido inorgánico u orgánico o agente de alquilación tal como yoduro de metilo. Las sales preferidas son aquellas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. También se puede utilizar cualquiera de un número de ácidos orgánicos, simples tales como mono-, di- o tri- ácido. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis (E y Z) . Además, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas . El alcance de la presente invención se propone para cubrir la totalidad de tales isómeros per se, así como también mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastererómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) también. En la presente solicitud cuando no se hace una mención específica de la configuración ( cis , trans , o R o S) de un compuesto (o de un carbón asimétrico) entonces se propone una mezcla de tales isómeros, o ya sea uno de los isómeros. En una línea de expresión similar, cuando en las fórmulas de estructuras químicas de esta solicitud se traza una línea recta que representa un enlace de valencia a un carbón asimétrico, entonces se proponen isómeros de configuración tanto R y S, así como también como sus mezclas . El sistema de numeración utilizado en el nombramiento de los compuestos de la presente invención, así como también de los compuestos intermedios utilizados en las rutas sintéticas que conducen a los compuestos de la invención, se ilustra a continuación por 3, 4-dihidroantraceno, benzo [1, 2-g] -crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina y por 3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-bromo-1 ( 2H) -naftalenona.
3,4-dihidroantraceno benzo[l,2-g]-crom-3-eno benzo[l,2-g]-tiocrom-3-eno
benzo[l,2-g]-l,2-dihidroquinolina 3,4-dihidro-4,4-d¡met¡|-7-bromo-l(2H)- naftalenona Hablando en general, los compuestos de 3,4-dihidroantraceno de la invención se preparan en los pasos sintéticos los cuales usualmente primero involucran la preparación de pasos múltiples de un derivado de 3 , 4-dihidronaftaleno que ya incluye los sustituyentes Ri, R2, R3 y R y una función de aldehido en la posición 6 o 7 del núcleo de 3, 4-dihidronaftaleno . Para la preparación de los derivados de benzo- [1, 2-g] -crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -triocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina de la invención, el primer procedimiento (usualmente de pasos múltiples) involucra la preparación de un derivado de crom-3-eno, tiocrom-3-eno o 1, 2-dihidroquinolina el cual ya incluye los sustituyentes Ri, R2 , R3 y R4 deseados de los compuestos de la invención, y una función de aldehido en la posición 6 o 7 del núcleo de crom-3-eno, tiocrom-3-eno o 1, 2-dihidroquinolina . El aldehido luego se hace reaccionar en una reacción Horner Emmons o Wi t tig, o similares con un fosfanato de arilo o heteroarilo que lleva una cadena secundaria capaz de la ciclización con el grupo aromático carbocíclico del intermediario de 3 , 4-dihidronaftaleno, crom-3-eno, tiocrom-3-eno o 1,2-dihidroquinolina . La última reacción de ciclización forma el anillo "C" de los compuestos de 3,4-dihidroantraceno, benzo- [ 1 , 2-g] -crom-3-eno, benzo [1,2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [ 1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina de la invención. Los detalles de los esquemas sintéticos, generalizados, resumidos anteriormente se proporcionan posteriormente en conexión con la descripción de las modalidades específicas y ejemplos específicos. La metodología sintética empleada para la síntesis de los compuestos de la presente invención también puede incluir las transformaciones del grupo designado -A-B en la Fórmula 1. Hablando en general, estas transformaciones involucran las reacciones bien dentro de la experiencia del químico orgánico, practicante. En este respecto, los siguientes principios generales bien conocidos y publicados y la metodología sintética se describen brevemente. Los ácidos carboxílicos son típicamente esterificados al calentar a reflujo el ácido en una solución del alcohol apropiado en la presencia de un catalizador de ácido tal como cloruro de hidrógeno o cloruro de tionilo. De manera alternativa, el ácido carboxílico se puede condensar con el alcohol apropiado en la presencia de diciclohexilcabodiimida (DCC) y 4- (dimetilamino) piridina (DMAP). El éster se recuperó y se purificó mediante un medio convencional. Los acétales y cetales se hacen fácilmente mediante el método descrito en March, "Advanced Organic Chemistry", 2a Edición, McGraw-Hill Book Company, p 810) . Los alcoholes, aldehidos y cetonas todos se pueden proteger al formar respectivamente, los éteres y esteres, acétales o cetales mediante métodos conocidos tales como aquellos descritos en McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 y Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981. Para incrementar el valor de q en los compuestos de la invención (o precursores de los mismos) antes de afectar el acoplamiento o enlace en una reacción Horner Emmons o similar con el aldehido en el núcleo de 3, 4-dihidronaftaleno, crom-3-eno, tiocrom-3-eno o 1, 2-dihidroquinolina (donde tales compuestos no son disponibles de una fuente comercial), los ácidos carboxílico, aromáticos o heteroaromáticos se sujetan a la homologación mediante el tratamiento sucesivo bajo condiciones Arndt-Eistert u otros procedimientos de homologación. De manera alternativa, los derivados que no son ácidos carboxílicos también se pueden homologar mediante procedimientos apropiados. Los ácidos homologados luego se pueden esterificar mediante el procedimiento general resumido en el párrafo precedente y convertir en fosfonatos de sales de fosfonio adecuadas para la reacción Horner Emmons o Wi ttig. Los compuestos de la invención como se exponen en la Fórmula 1 (o precursores de los mismos) donde A es un grupo alquenilo que tiene uno o más enlaces dobles se pueden hacer por ejemplo, mediante esquemas sintéticos bien conocidos para el químico orgánico, practicante; por ejemplo mediante las reacciones Wittig y similares, o mediante la introducción de un enlace doble mediante la eliminación de halógeno de un ácido alfa-halo-arilalquil-carboxílico, éster o carboxaldehído similar. Los compuestos de la invención o precursores de los mismos, donde el grupo A tiene un enlace triple (acetilénico) , se puede hacer mediante la reacción de una metilcetona aromática, correspondiente con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio, la reacción con clorofosfato de dietilo y la adición subsecuente de diisopropilamida de litio. Los ácidos y sales derivados de los compuestos de la invención se pueden obtener fácilmente de los esteres correspondientes. La saponificación básica con una base de metal alcalino proporcionará el ácido. Por ejemplo, un éster de la invención se puede disolver en un solvente polar tal • como un alcanol, en forma preferente bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, con aproximadamente un exceso tres molar de una base, por ejemplo, hidróxido de litio o hidróxido de potasio. La solución se agita durante un período extendido de tiempo, entre 15 y 20 horas, se enfría, se acidifica y el hidrolizado se recupera por un medio convencional . La amida se puede formar mediante cualquier medio de amidación apropiado, conocido en la técnica de los esteres o ácidos carboxílicos correspondientes. Una forma para preparar tales compuestos es convertir ácido a un cloruro de ácido y luego tratar ese compuesto con hidróxido de amonio o una amina apropiada. Por ejemplo, el éster se trata con una solución de una base alcohólica tal como KOH etanólico (en aproximadamente un exceso molar de 10%) a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El solvente se elimina y el residuo se toma en un solvente orgánico tal como éter dietílico, se trata con una formamida de dialquilo y luego un exceso de 10 veces de cloruro de oxalilo. Todo esto es efectado a una temperatura moderadamente reducida entre aproximadamente -10 grados y +10 grados C. La última solución mencionada luego se agita a la temperatura reducida durante 1-4 horas, en forma preferente 2 horas. La remoción del solvente proporciona un residuo el cual se toma en un solvente orgánico, inerte tal como benceno, se enfría a aproximadamente 0 grados C y se trata con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla resultante se agita a una temperatura reducida durante 1 - 4 horas. El producto se recupera por un medio convencional. Los alcoholes se hacen al convertir los ácidos correspondientes al cloruro de ácido con cloruro de tionilo u otro medio (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2a Edición, McGraw-Hill Book Company) , luego reducir el cloruro de ácido con borohidruro de sodio (March, Ibid, pg. 1124), lo cual da los alcoholes correspondientes. De manera alternativa, los esteres se pueden reducir con hidruro de litio-aluminio a temperaturas reducidas. La alquilación de estos alcoholes con haluros de alquilo apropiados bajo condiciones de la reacción Williamson (March, Ibid, p. 357) da los esteres correspondientes. Esos alcoholes se pueden convertir a esteres al hacerlos reaccionar con ácidos apropiados en la presencia de catalizadores de ácido o diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina. Los aldehidos se pueden preparar de los alcoholes primarios, correspondientes utilizando agentes de oxidación suaves tales como dicromato de piridinio en cloruro de metileno (Corety, E. J. , Schmidt, G., Tet. Lett . , 399, 1979) , o sulfóxido de dimetilo/cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (O ura, K. , Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651) .
Las cetonas se pueden preparar de un aldehido apropiado al tratar el aldehido con un reactivo de Grignard de alquilo o un reactivo similar seguido por la oxidación. Los acétales o cetales se pueden preparar del aldehido o cetona correspondiente mediante el método descrito en March, Ibid, p 810. Los compuestos de la invención, o precursores de los mismos, donde B es H se pueden preparar de los compuestos aromáticos o heteroaromáticos, halogenados, correspondientes, en forma preferente donde el halógeno es I .
MODALIDADES ESPECIFICAS Con referencia al símbolo Y en la Fórmula 1, los compuestos preferidos de la invención son aquellos donde Y es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo. Aun más preferidos son los compuestos donde Y es fenilo. En cuanto a que las sustituciones en los grupos Y (fenilo) e Y (piridilo) se relacionan, los compuestos son preferidos donde el grupo fenilo está 1,4 {para ) sustituido y donde el anillo de piridina está 2,5-sustituido. (La sustitución en las posiciones 2,5 en la nomenclatura de "piridina" corresponde a la sustitución en la posición 6 en la nomenclatura de "ácido nicotínico") . En los compuestos actualmente preferidos de la invención no existe el sustituyente R2 en el grupo Y. El grupo A-B de los compuestos preferidos es (CH2)qCOOH o (CH2) q-COOR8, donde R8 se define como antes. Aun más preferentemente q es cero y R8 es alquilo inferior . Las porciones carboxílicas , aromáticas (anillos B y C) de la porción de 3, 4-dihidroantraceno, o de la porción de benzo- [1 , 2-g] crom-3-eno, benzo [ 1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina de los compuestos de la invención (como sea aplicable) se sustituyen en forma preferente solo por el grupo -Y(R2)m-A-B. En otras palabras, en los compuestos preferidos no existe el sustituyente R2 (diferente del hidrógeno) en la porción carbocíclica, aromática del sistema de anillo condensado. De manera similar, en los compuestos preferidos de la invención no existe el sustituyente R3 (diferente del hidrógeno) . La porción designada Xi en la Fórmula 1 es preferentemente -C (Ri) 2-C (Ri) 2-, -C(R?)2-0-, -C(R?)2-S-, o -C (Ri) 2-NR?~, y Ri es en forma preferente H o metilo. El grupo -Y(R2)m-A-B en forma preferente se une a la posición 8 del núcleo de 3, 4-dihidroantraceno y a la posición 7 del núcleo de benzo- [ 1, 2-g] crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina, como sea aplicable. Con referencia ahora al sustituyente R en los compuestos de la Fórmula 1, los compuestos son preferidos donde este sustituyente es fenilo, fenilo sustituido con R5, piridilo, piridilo sustituido con R5, tienilo o tienilo sustituido con R5. Aun más preferidos son los compuestos donde el sustituyente R4 es fenilo, 4-metilfenilo, 3-piridilo y particularmente 6-metil-3-piridilo, 2-tienilo o particularmente 5-metil-2-tienilo . Los compuestos más preferidos de la invención se listan posteriormente en la Tabla 2 con referencia a la Fórmula 2 o la Fórmula 3, como sea aplicable.
Fórmula 2 Fórmula 3 TABLA 2
Los compuestos de esta invención se pueden hacer mediante los procedimientos generales resumidos anteriormente bajo el título "MODALIDADES GENERALES Y METODOLOGÍA SINTÉTICA". Las siguientes vías químicas representan las rutas sintéticas actualmente preferidas para ciertas clases de los compuestos de la invención y para ciertos compuestos ejemplares, específicos. Sin embargo, el químico sintético apreciará fácilmente que las condiciones expuestas en la presente para esas modalidades específicas se pueden generalizar para cualquiera y todos de los compuestos representados por la Fórmula 1.
Fóramla4 Fórmula 5 Compuesto A Pd(0), (EtO)2POCH-Y-A-B MeOH, CO BuLi, ¿H2CH(OMe)2 Fórmula 7
Fórmula 5 Fórmulaß Fórmula 8
SnCl4
Homólogos y Derivados Fórmula 9
Esquema de Reacción 1
Con referencia ahora al Esquema de Reacción 1, se describe un proceso sintético mediante el cual se pueden obtener los compuestos de la invención en los cuales, con referencia a la Fórmula 1, i es -C(R?)2-C(R?)2- y el grupo Y es fenilo, naftilo o heteroarilo. En otras palabras, el Esquema de Reacción 1 describe un ejemplo de una ruta sintética para preparar los compuestos de la invención los cuales son derivados de 3, 4-dihidroantraceno . El esquema de reacción describe esta ruta sintética para los ejemplos preferidos en los cuales el grupo Y se acopla a la posición 8 del núcleo de 3, 4-dihidroantraceno, y la posición 4 lleva dos sustituyentes de metilo (geminal). No obstante, aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que los pasos sintéticos del Esquema de Reacción 1 se pueden modificar fácilmente, dentro de la experiencia de la técnica, para producir otros compuestos de 3,4-dihidroantraceno de la invención. Los materiales de inicio para la ruta sintética del Esquema de Reacción 1 son 1- { 2H) -naftalenonas sustituidas con 6 o 7-bromo (o halógeno similar) . Específicamente, para la ruta sintética, ejemplar, ilustrada en el Esquema de Reacción 1 el material de inicio es 3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-bromo-1 (2H) -naftalenona (Compuesto A) . El Compuesto A se puede obtener de acuerdo con la literatura científica, química { Johnson y colaboradores J. Med. Chem. 1995, 38, 4764-4767) y la literatura de patente (patente norteamericana No. 5,543,534). La publicación de Johnson y colaboradores y la especificación de la patente norteamericana No. 5,543,534 se incorporan expresamente en la presente por referencia. Otro ejemplo para el material de inicio en el Esquema de Reacción 1 es 3,4-dihidro-4 , 4-dimetil-6-bromo-l (2H) -naftalenona . El último compuesto, cuando se sujeta a las reacciones descritas en este esquema, da origen a los compuestos de 3,4-dihidroantraceno de la invención donde el grupo Y se acopla a la posición 7 del núcleo de 3,4-dihidroantraceno. La 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-6-bromo-1 (2H) -naftalenona también se puede obtener de acuerdo con la literatura científica, química {Ma thur y colaboradores Tetrahedron, 41, 1509 1516 (1985)) y la literatura de patente (patente norteamericana No. 5,543,534) . De acuerdo con el Esquema de Reacción 1, la
3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-bromo-l (2H) -naftalenona (Compuesto A) se hace reccionar con un reactivo Grignard de la fórmula R4-Mg-X2, donde R es un grupo de arilo o heteroarilo como se define en conexión con la Fórmula 1, y X2 es halógeno, en forma preferente bromo. El producto de la reacción de Grignard (o análogos) es un alcohol terciario (no mostrado en el esquema de reacción) el cual se deshidrata mediante el tratamiento con ácido, para dar un derivado de 1-aril o l-heteroaril-7-bromo-3, 4-dihidronaftaleno de la Fórmula 4. Un ejemplo para un reactivo Grignard utilizado en la síntesis de los compuestos preferidos de la invención es el reactivo obtenido de 4-bromotolueno con magnesio. Un método alternativo para obtener los derivados de 1-aril o 1-heteroaril-7-bromo-3, 4-dihidronaftaleno de la Fórmula 4 es una reacción entre un haluro de arilo o heteroarilo de la fórmula R-X2 (R y X2 se definen como antes, X2 es en forma preferente Br) con el Compuesto A en la presencia de una base fuerte, tal como n-butillitio. Un reactivo adecuado para esta reacción es, por ejemplo, 2-metil-5-bromopiridina. Como aun otra alternativa, el Compuesto A se hace reaccionar con la sal de litio (u otro metal adecuado) de la fórmula R4-Li, (R se define como antes), que se puede obtener mediante la reacción entre un compuesto de heteroarilo (tal como 2-metiltiofeno) y n-butil litio. En el siguiente paso de la secuencia de reacción descrita en el Esquema de Reacción 1, los derivados de 1-aril o l-heteroaril-7-bromo-3, 4-dihidronaftaleno de la Fórmula 4 se hacen reaccionar con dimetilformamida (DMF) en la presencia de butillitio terciario para proporcionar los 1-aril o 1-heteroaril-3, 4-dihidronaftalen-7-aldehídos de la Fórmula 5. Los compuestos de aldehido de la Fórmula 5 también se pueden obtener al convertir primero la función 7-bromo de los compuestos de la Fórmula 4 en una función de éster de ácido carboxílico o ácido carboxílico, para dar los esteres de ácido 1-aril o l-heteroaril-3, 4-dihidronaftaleno-7-carboxílico (o ácidos, no mostrados en el esquema) de la Fórmula 6. El derivado de éster metílico de ácido carboxílico se obtiene, por ejemplo mediante la reacción con monóxido de carbono y metanol en la presencia de cloruro de paladio [2] bis (trifenilfosfina) y 1,3-bis (difernilfosfino) propano, como es muestra en el esquema. Los compuestos de la Fórmula 6 se reducen con un agente de reducción adecuado, tal como hidruro de diisobutil-aluminio (DiBAl-H) para proporcionar los 1-aril o l-heteroaril-3, 4-dihidronaftaleno-7-aldehídos de la Fórmula 5. Los aldehidos de la Fórmula 5 se sujetan a una reacción del tipo Horner Emmons, en la presencia de una base fuerte tal como N-butillitio en hexano, con un derivado de 1-aril o 1-heteroaril 1-dietoxifosforil-3 , 3-dimetoxipropano de la Fórmula 7. Un ejemplo del compuesto de fosfonato, el cual se utiliza en la preparación de diversos compuestos preferidos de la invención, es 4- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil ) benzoato de etilo. El 4- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) benzoato de etilo es disponible de acuerdo con el procedimiento de la solicitud de la EPO No. 0.210 929 (publicada el 4 de Febrero de 1987, Shroot y colaboradores) la cual se incorpora en la presente por referencia. De acuerdo con la referencia de Shroot y colaboradores, el reactivo de 4- (dietoxifosforil-3 , 3-di etoxipropil ) benzoato de etilo se hace iniciando con 4-bromobenzoato de etilo que es hace reaccionar con acetal de dimetilo de aldehido acrílico, el producto se hidrogena y subsecuentemente se broma (con succinimida de N-bromo ) y después se hace reaccionar con trietilfosfito. Otros ejemplos para los fosfonatos de la Fórmula 7 son 2- (dietoxifosforil-3 , 3-dimetoxipropil ) piridina-5-carboxilato de etilo, 2- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) piridina-6-carboxilato de etilo, 2- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) tiofeno-6-carboxilato de etilo, 2- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil ) tiofeno-5-carboxilato de etilo, 2- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) furan-4-carboxilato de etilo, 2- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) furan-5-carboxilato de etilo. Estos y los reactivos de fosfonato análogos dentro del alcance de la Fórmula 7 se pueden obtener mediante la modificación apropiada del procedimiento descrito en la referencia de Shroot y colaboradores .
El producto de la reacción Horner Emmons entre los 1-aril o l-heteroaril-3, 4-dihidrobromonaftalen-7-aldehídos de la Fórmula 5 y el derivado de 1-aril o 1-heteroaril 1-dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropano de la Fórmula 7 es un compuesto de eteno disustituido de la Fórmula 8. Aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que en lugar de una reacción Horner Emmons, también se puede emplear una reacción Wi t ti g, utilizando el derivado de fosfonio apropiado, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 8. Los compuestos de eteno disustituidos de la Fórmula 8 se ciclizan, por ejemplo al calentar en un solvente neutro (tal como diclorometano) , en la presencia de SnCl4 u otro catalizador del tipo Friedel Crafts, adecuado, para formar el "anillo C" de los derivados de 3, 4-dihidroantraceno de la invención, dentro del alcance de la Fórmula 9. Los compuestos de la Fórmula 9 se pueden convertir en los compuestos adicionales de la invención mediante la reacción bien conocida para el químico orgánico, sintético, tal como saponificación, esterificación, formación de amidas y homologación. Esas reacciones fueron brevemente descritas anteriormente, y la síntesis de estos compuestos adicionales de la invención se indica en el Esquema de Reacción 1 como la conversión a los "HOMÓLOGOS Y DERIVADOS".
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 El Esquema de Reacción 2 describe la síntesis de los compuestos de la invención donde con referencia a la Fórmula 1 el grupo Xi es -C(R?)2-0-, -C(R?)2-S-, o -C (Ri) 2-NR?~; donde el grupo Y es fenilo, naftilo o heteroarilo y el grupo Rx se define como en conexión con la Fórmula 1. En otras palabras, el Esquema de Reacción
2 describe las rutas sintéticas preferidas para los compuestos de la invención los cuales son derivados de benzo [1, 2-g] -crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina . Como en el Esquema de Reacción 1 en este esquema también la descripción se dirige a una ruta sintética para los ejemplos preferidos en los cuales el grupo Y se acopla a la posición 8 del anillo condensado, tricíclico. En estos ejemplos preferidos, la posición 2 del anillo condensado, tricíclico lleva dos sustituyentes de metilo (geminal) . No obstante, aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que los pasos sintéticos del Esquema de Racción 2 se pueden modificar fácilmente, dentro de la experiencia de la técnica, para producir otros compuestos de benzo [1, 2-g] -crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina de la invención . Los derivados de 6-bromocroman-4-ona, 6-bromotiocroman-4-ona y 6-bromo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina-4-ona de la Fórmula 10 sirven como materiales de inicio en los pasos mostrados en el Esquema de Reacción 1. Específicamente, la 2,2-dimetil-6-bromo-tiocroman-4-ona se puede obtener de la reacción de tiofenol con ácido 3, 3-dimetilacrílico, seguido por la ciclización del aducto resultante, como se describe en detalle en la sección de "Ejemplos Específicos" de esta solicitud. La 2, 2-dimetil-6-bromocroman-4-ona se puede obtener de acuerdo con el procedimiento de Buckl e y colaboradores , J. Med. Chem. 1990 33, 3028, el cual se incorpora expresamente en la presente por referencia. La 2, 2-dimetil-6-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina se puede obtener mediante la bromación con N-bromosuccinimida de 2, 2-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina que es disponible de acuerdo con la literatura química (Helv. Chim. Acta (1990) 73, 1515-1573) . De acuerdo con el Esquema de Reacción 2, el derivado de 6-bromocroman-4-ona, 6-bromotiocroman-4-ona o 6-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina-4-ona de la Fórmula 10 se hace reaccionar con un reactivo de la fórmula R-X2, donde X2 es halógeno, en forma preferente bromo, en la presencia de una base fuerte, tal como butil litio terciario o butil litio normal . R4 y X2 se definen como en conexión con el Esquema de Reacción 1. Los derivados de 4-aril o 4-heteroaril 6-bromotiocrom-3-eno, 4-aril o 4-heteroaril 6-bromoll, 2 , dihidroquinolina de la Fórmula 11 se obtienen en esta reacción después de la deshidratación catalizada con ácido del intermediario de alcohol terciario que primero se forma en la reacción con R4-X2. Un reactivo Grignard de la fórmula R4-Mg-X2, o la sal de metal, particularmente la sal de litio, de un compuesto de arilo o heteroarilo de la fórmula R4-Li también se puede emplear, para producir los derivados de 4-arilo o 4-heteroarilo de la Fórmula 11. Los derivados de 4-aril o 4-heteroaril 6-bromocrom-3-eno, 4-aril o 4-heteroaril 6-bromotiocrom-3-eno o 4-aril o 4-heteroaril 6-bromo-l, 2-dihidroquinolina de la Fórmula 11 se convierten en los compuestos de benzo- [ 1, 2-g] -crom-3-eno, benzo [1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina sustituidos con arilo o heteroarilo de la invención en la misma o sustancialmente la misma secuencia de reacciones, como se describe en el Esquema de Reacción 1. Esta secuencia de reacciones se muestra en el Esquema de Reacción 2, y los ejemplos específicos para su aplicación se describen en la sección de "Ejemplos Específicos". Los compuestos de eteno sustituidos de la Fórmula 13 usualmente no se aislan en forma pura. Preferiblemente, éstos se sujetan a una reacción de ciclización sin purificación para proporcionar los compuestos de la Fórmula 14, los cuales se pueden convertir adicionalmente en homólogos y derivados aun dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención donde, con referencia a la Fórmula 1, el grupo Xx es -C(R?)2- se puede hacer en analogía a los pasos sintéticos resumidos en el Esquema de Reacción 1, iniciando con 6-bromo-indan-1-ona o de un derivado apropiadamente sustituido. En esos esquemas sintéticos, la 6-bromo-indan-l-ona se utiliza en analogía a la 7-bromo-3, 4-dihidro-4 , 4-dimetilnaftalen-1 (2H) -ona (Compuesto A) como un material de inicio. La 6-bromo-3, 3-dimetil-indan-l-ona es disponible de acuerdo con la literatura química. (Ver Smi th y colaboradores, Org. Prep . Proced. Int. 1978, 10 123-131) . Los compuestos de la invención donde con referencia a la Fórmula 1, Xi es O, S o NRX, se pueden hacer de los compuestos de 5-bromo-benzofuran-3- (2 ) -ona, 5-bromo-benzotiofen-3- (2H) -ona y 5-bromo-indol-3-(2íf) -ona, o de sus derivados apropiadamente sustituidos, sustancialmente de acuerdo con los pasos de reacción expuestos en el Esquema de Reacción 1. Estos son disponibles de acuerdo con la literatura química. Para la 5-bromo-benzofuran-3 (2H) -ona ver El lingboe y colaboradores , J. Med. Chem. (1992) 35 pll76, y para 5-bromo-benzotiofen-3 (2H) -ona ver Pummerel y colaboradores Chem. Ber. 42 (1909) 2279. La 5-bromo-indol-3- (2H) -ona se puede obtener de 5-bromo-indol-2 , 3-diona { Pa tri ck y colaboradores Tet. Letts. (1984) 25 3099) mediante la reducción con LiAlH4, seguido por la oxidación con dióxido de manganeso (Mn02) .
-bromo-benzofuran- 5-bromo-benzotio- 5-bromo-indol-(2H)-ona fen-3- (2H) -ona 3-(2ií)-ona
MeO MeO PO(OEt>2 l. NBS MeO' ' *CCO02MMee 2 o; p •n/fA'aCi.fov. MeO-^-^^COzMe Fórmula 15
Fórmula 19 Esquema de Reacción 3 El Esquema de Reacción 3 proporciona un ejemplo para la preparación de los compuestos de la invención donde con referencia a la Fórmula 1, Y es -(CR3 = CR3)r- y r es 2, aunque estos expertos en la técnica serán capaces de modificar fácilmente los pasos representados en este esquema de reacción para obtener los compuestos adicionales de la invención donde r es 1 o 3. El acetal de dimetilo de 4-oxobutirato de etilo es el material de inicio de acuerdo con el esquema. El último compuesto se puede obtener de acuerdo con la publicación Smi th y colaboradores J . Am. Chem. Soc. 113
(6) 1991 pp 2071 - 2073. El acetal de dimetilo de 4-oxobutirano de etilo se broma con N-bromosuccinimida, y el acetal de dimetilo de 2-bromo-4-oxobutirato resultante se hace reaccionar con trietilfosfito para dar el acetal de dimetilo de 2-dietilfosforil-2-oxo-butirano de etilo. El acetal de dimetilo de 2-dietilfosforil-2-oxo-butirato de etilo se hace reacionar en una reacción del tipo Horner Emmons , en la presencia de una base fuerte tal como n-butil litio, con un aldehido de la Fórmula 15. En la Fórmula 15, R4 y Xi se definen como en conexión con la Fórmula 1. Por lo tanto, el aldehido de la Fórmula 15 puede ser un derivado de aldehido de 1-aril o 1-heteroaril 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno o de un 4-aril o 4-heteroaril crom-3-eno, 4-aril, 4-heteroaril tiocrom-3-eno, o 4-aril o 4-heteroaril 1, 2-dihidroquinolina . Los ejemplos más específicos para los aldehidos que se utilizan en este esquema de reacción son los aldehidos de la Fórmula 5 descritos en conexión con el Esquema de Reacción 1, y los aldehidos de la Fórmula 12 descritos en conexión con el Esquema de Reacción 2. El producto de la reacción de condensación Horner Emmons es un derivado de ácido pentenoico de la Fórmula 16, el cual se cicliza en el paso de reacción subsecuente para proporcionar un derivado de carboxilato de etilo del 3,4-dihidroantraceno sustituido con arilo o heteroarilo o compuestos de benzo- [1, 2-g] -crom-3-eno, benzo- [ 1, 2-g] -tiocrom-3-eno y benzo- [ 1, 2-g] -1 , 2-dihidroquinolina sustituidos con arilo o heteroarilo mostrados en la Fórmula 17. La función de carboxilato de etilo de los compuestos de la Fórmula 17 se reduce con un agente de reducción adecuado, tal como hidruro de diisobutil aluminio (DiBAl-H) , para proporcionar los compuestos de aldehido de 3 , -dihidroantraceno sustituido con arilo o heteroarilo, aldehido de benzo [ 1, 2-g] crom-3-eno sustituido con arilo o heteroarilo, aldehido de benzo [1, 2-g] tiocrom-3-eno y benzo [1, 2-g] -1, 2-dihidroquinolina de la Fórmula 18. Los aldehidos de la Fórmula 18 luego se hacen reaccionar en otra reacción Horner Emmons con 2 (E) butanoato de etil-dietilfosfono-3-metilo el cual se puede obtener de acuerdo con el procedimiento de literatura de Corey y colaboradores J . Org. Chem. (1974) 39 p821. El producto de esta última reacción Horner Emmons es el derivado de ácido pentadienoico de la Fórmula 19 el cual está dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la Fórmula 19 se pueden convertir en homólogos y derivados adicionales aun dentro del alcance de la invención, como se describe anteriormente.
Fórmula 15
Derivados y homólogos
Esquema de Reacción 4 El Esquema de Reacción 4 describe una ruta sintética, alternativa para preparar los compuestos de la invención donde, con referencia a la Fórmula 1, el grupo Y es arilo o heteroarilo, como se define específicamente en conexión con esa fórmula. De acuerdo con ese esquema, el derivado de aldehido de un compuesto de 1-aril o 1-heteroaril 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno o de un compuesto de 4-aril o 4-heteroaril crom-3-eno, 4-aril, 4-heteroaril tiocrom-3-eno, o 4-aril o 4-heteroaril 1, 2-dihidroquinolina de la Fórmula 15 se hace reaccionar con el reactivo Wi t tig bromuro de [2- (1,3-dioxolan-2-il) etil) -trifenilfosfonio en la presencia de una base fuerte, tal como n-butil litio. Ejemplos específicos para los aldehidos los cuales se utilizan en este esquema de reacción son los aldehidos de la Fórmula 5 descritos en conexión con el Esquema de Reacción 1, y los aldehidos de la Fórmula 12 descritos en conexión con el Esquema de Reacción 2. El reactivo Wi t ti g bromuro de [2- (1, 3-dioxolan-2-il) etil) trifenilfosfonio es comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company Inc. El producto de la reacción Wi t tig es un compuesto de eteno disustituido de la Fórmula 20. El sustituyente de arilo o heteroarilo designado "Y" se introduce en esta molécula en una reacción Heck, utilizando un compuesto de arilo o heteroarilo sustituido con halógeno de la fórmula X2-Y-A-B donde X2 es halógeno, en forma preferente bromo o yodo, A y B se definen como en conexión con la Fórmula 1, e Y es arilo o heteroarilo como se define en la Fórmula 1. Los ejemplos para los reactivos de la fórmula X2-Y-A-B son 4-bromobenzoato de etilo, 2-bromopiridin-5-carboxilato de etilo, 2-bromopiridin-6-carboxilato de etilo, 2-bromotiofen-4-carboxilato de etilo, 2-bromotiofen-5-carboxilato de etilo, 2-bromofuran-4-carboxilato de etilo y 2-bromofuran-5-carboxilato de etilo. La reacción Heck es bien conocida en la técnica, y se conduce usualmente en un solvente básico, tal como trietilamina, en la presencia de un catalizador de fosfina (tal como tris (2-metilfenil) fosfina o tri-O-tolilfosfina) y en la presencia de un catalizador de acetato de paladio (II) . El producto de la reacción Hekck es un compuesto de eteno disustituido de la Fórmula 21 el cual es después un anillo cerrado bajo las condiciones similares a Fri edel Crafts (por ejemplo en la presencia de SnCl ) como en las reacciones análogas descritas en los Esquemas de Reacción 1 y 2, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 22. Los compuestos de la Fórmula 22 están dentro del alcance de la invención, y se pueden convertir en compuestos adicionales de la invención mediante las reacciones bien conocidas en la técnica. Esto se designa simbólicamente en el esquema de reacción al mostrar la conversión en los homólogos y derivados .
EJEMPLOS ESPECÍFICOS 1- (Tol-4-il) 3, 4 -dihidro-4 , 4 -dimetil-7-bromo-naftaleno (Compuesto B) A una mezcla de metal de Mg (650 mg, 27 mmoles) en THF (20 mL) se adicionó 4-bromotolueno (5.3 g, 31 mmoles) en THF (40 L) . La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se calentó a 70°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó la 3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-bromo-l (2ff) -naftalenona (Compuesto A) (2.1 g, 8 mmoles), en THF (5 mL) y se calentó a 70°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de H20. La mezcla se diluyó con éter:acetato de etilo (1:1, 100 L) y se lavó con NH4C1 saturado (15 mL) , agua (10 L) y salmuera (10 L) . La capa orgánica se secó con MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite. El producto se disolvió en THF (20 mL) . A esta solución se adicionó ácido p-toluen sulfónico (pTSA) (35 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (160 ml), se lavó con 10% de NaHC03 (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la evaporación. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice dió el compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDC13) : d 1.33 (s, 6H) , 2.34 (d, J=4.8Hz, 2H) ;
2.42 (s, 3H) , 6.00 (t, J=4.8Hz, 1H) , 7.17 (d, J=2.1Hz,
1H) , 7.20-7.30 (m, 5H) , 7.34 (dd, J=2.1, 8.2Hz, 1H) .
1- (Tol-4-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-naftaldehído (Compuesto C) A una solución agitada, fría (-78°C) de 1- (tol-4-il) 3, 4-dihidro-4, 4 -dimetil-7 -bromo-naftaleno (Compuesto B 1 g, 3.2 mmoles), en THF (17 mL) se adicionó t-BuLi en pentano (solución 1.7 M, 3 mL, 5.1 mmoles). Después de 10 minutos se adicionó dimetilformamida seca (DMF) (600 mg, 8 mmoles) y el enfriamiento con hielo seco se reemplazó con un baño con agua helada. La mezcla se calentó gradualmente a la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo
(150 mL) , se lavó con agua (15 mL) . La capa orgánica se secó con MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDCI3) : d 1.38 (s, 6H), 2.39 (d, J=4.9Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 6.06 (t, J=4.9Hz, 1H) , 7.20-7.30 (m, 4H) , 7.50-7.60 (m, 2H) , 7.76 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H) , 9.87 (s, 1H) .
4-[l- (2,2-Dimetoxietil) -2-{l- (tol-4-il) 3, 4 -dihidro-4, 4-dimetil-naftalen-7-il}- (E) -etenil] -benzoato de etilo (Compuesto E) A una' solución fría (-78°C) de 4- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) benzoato de etilo (Compuesto D, 350 mg, 0.9 mmoles, disponible de acuerdo con la solicitud de la EPO No. 0 210 929 publicada el 4 de Febrero de 1987), en THF (9 mL) , se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 0.7 mL, 1.1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1.5 horas. A esta solución se adicionó 1- (tol-4-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-naftaldehído (Compuesto C, 200 mg, 0.72 mmoles), en THF (1 mL) y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente (4h) . La reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua (5 L) , y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó con MgS0 y el solvente se eliminó mediante la destilación. El material crudo se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. RMN1H (CDC13) : d 1.37 (s, 6H), 1.11 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.35 (d, J=4.6Hz, 2H) , 2.39 (s, 3H), 3.03 (d, J=5.9Hz, 2H) , 3.13 (s, 6H) , 4.29 (t, J=5.9Hz, 1H) , 4.39 (q, J=7.1Hz, 2H) , 5.98 (t, J=4.6Hz, 1H), 6.73 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.20 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.27 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.40 (s amplio, 2H) , 7.48 (d; J=8.3Hz, 2H) , 8.02 (d, J=8.3Hz, 2H) .
4- [1 (Tol-4-il) -3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoato de etilo (Compuesto 1) A una solución fría (-50°C) de 4-[l-(2,2-dimetoxietil) -2-{l(tol-4-il)3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-naftalen-7-il }- (E) -etenil] -benzoato de etilo (Compuesto E, 19 mg, 0.04 mmoles), en diclorometano (3 mL) , se adicionó SnCl4 (2 mg en 0.1 mL de diclorometano). Después de 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua (2 mL) , se extrajo con éter (60 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la destilación. 'El producto se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
RMNXH (CDCI3) : d 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H) , 1.47 (s, 6H), 2.42 .(d, J=4.9Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 4.41 (q, J=7.1Hz, 2H) , 6.08 (t, J=4.9Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.34 d, J=8.0Hz, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.69 (dd, J=1.9, 8.4Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 7.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.90 (s amplio, 1H) , 8.11 (d, J=8.4Hz, 2H) .
Acido 4- [1 (tol-4-il) -3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoico (Compuesto 2) A una solución desgasificada de 4-[l(tol-4-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoato de etilo (Compuesto 1, 35 mg, 0.08 mmoles), en THF (1.5 mL) y MeOH (1.5 mL) se adicionó LiOH (solución 1M en agua, 0.3 mL, 0.3 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con éter (60 mL) .
La mezcla se acidificó 10% de HCl a pH 4, el producto se aisló como un sólido blanco insoluble en éter. RMN*H (DMSO-D6) : d 1.11 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (d, J=4.5Hz, 2H) , 6.07 (t, J=4.5Hz, 1H) , 7.25-7.33 ( , 4H),
7.51 (s, 1H), 7.84 (dd, J=1.6, 8.6Hz, 1H) , 7.90-8.05 (m,
6H) , 8.15 (s, 1H) .
1- (5-Metil-tien-2-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-bromo-naftaleno (Compuesto F) A una solución fría (-78°C) de 2-metiltiofeno
(800 mg, 8.1 mmoles) en THF (10 L) se adicionó n-BuLi
(solución 1.6 M en hexano, 5 mL) . La mezcla se agitó durante 1.5 horas y se transfirió a un matraz frío (-78°C) que contiene 3 , 4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-bromo- 1 ( 2H) -naftalenona (Compuesto A, 1.63 g, 6.5 mmoles), en
THF (15 mL) . La mezcla se calentó gradualmente a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con étepacetato de etilo
(1:1, 80 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El material crudo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se adicionó pTSA (40 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter (150 mL) , se lavó con 10% de NaHC03, acuoso (10 L) , salmuera (10 mL) y se secó con MgS0 . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice dió 1.35 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDC1 ) : d 1.26 (s, 6H) , 2.31 (d, J=4.9Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 6.15 (t, J=4.9Hz, 1H) , 6.72 (d, J=3.3Hz, 1H) , 6.83 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.21 (d, J=8.3H, 1H) , 7.34 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H) , 7.55 (d, J=2.0Hz, 1H) .
1 (5-Metil-tien-2-il) 3.4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-naftaldehido (Compuesto G) A una solución fría (-78°C) de l-(5-metil-tien-2-il) -3, 4-dihidro-4, 4 -dimetil-7-bromo-naftaleno (Compuesto F, 1.35 g, 4.1 mmoles), en THF (20 mL) se adicionó t-BuLi en pentano (solución 1.7 M, 3.5 L, 5.95 mmoles) . La reacción se agitó durante 15 minutos y se adicionó DMF (600 mg, 5.8 mmoles) y el enfriamiento con hielo seco se reemplazó con un baño con agua helada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter (70 mL) y se lavó con agua (5 L) , salmuera (5 mL) y se secó con MgS04. El solvente se eliminó mediante la destilación. El producto se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. RMNXH (CDC13) : d 1.35 (s, 6H) , 2.35 (d, J=4.8Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H), 6.20 (t, J=4.8Hz, 1H) , 6.73 (d, J=3.5Hz, 1H) , 6.86 (d, J=3.5Hz, 1H) , 7.52 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.77 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H) , 7.94 (d, J=1.8Hz, 1H) , 9.93 (s, 1H) .
4- [1- (2, 2-Dimetoxietil) -2-{ 1- ( 5-metil-tien-2-il ) 3,4-dihidro-4, 4 -dimetil-naftalen-7-il } - (E) -eten-1-il] -benzoato de etilo (Compuesto H) A una solución fría (-78°C) de 4- ( dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) benzoato de etilo (Compuesto D, 1.4 g, 3.6 mmoles), en THF (20 L) se adicionó n-BuLi (solución 1.6 M en hexano, 2.5 mL, 4 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos a -78°C y 10 minutos a -10°C. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y se adicionó a ésta 1 (5-metil-tien-2-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-naftaldehído (Compuesto G, 650 mg, 2.3 mmoles) en THF (4 L) . La mezcla se agitó durante 2 horas a -10°C y se diluyó con éster (100 mL) , se lavó con salmuera (10 L) se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la destilación para dar una mezcla isomérica cis y trans (E y Z) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice del material crudo dió el compuesto del título como un aceite (pureza ~90%). RMNXH (CDC13) : d 1.33 (s, 6H) , 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H) , 2,32 (d, J=4.9Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 3.06 (d, J=5.7Hz, 2H) , 3.16 (s, 6H) , 4.32 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1Hz, 2H) , 6.13 (t, J=4.9Hz, 1H) , 6.70 (d, J=3.5Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.85 (d, J=3.5Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.43 (dd, J=1.7, 8.0Hz, 1H) , 7.50 (d, J=8.3Hz, 3H) , 8.02 (d, J=8.3Hz, 2H) .
4- [1 (5-metil-tien-2-il) 3, 4 -dihidro-4, -dimetil-antracen-8-il] -benzoato de etilo (Compuesto 3) A una solución fría (-50°C) de 4-[l-(2,2-dimetoxietil) -2-{ 1 ( 5-metil-tien-2-il) 3, 4 -dihidro-4, 4-dimetil-naftalen-7-il }- (E) -etenil) benzoato de etilo (Compuesto H, 130 mg, 0.25 mmoles), en diclorometano (5 mL) se adicionó SnCl4 (22 mg, en 0.1 mL de diclorometano) . Después de 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente al adicionar NaHC03 sólido (100 mg) seguido por 10% de NaHC03 (5 L) , y la mezcla resultante se extrajo con éter (60 L) . La capa orgánica se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 mL) se secó con MgS0 y el solvente se eliminó mediante la destilación. El producto se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDC13) : d 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 2.40 (d, J=4.8Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 4.41 (q, J=7.1Hz, 2H) , 6.25 (t, J=4.8Hz, 1H) , 6.77 (d, J=3.4Hz, 1H) , 6.96 (d, J=3.4Hz, 1H) , 7.71 (dd, J=1.7, 8.4Hz, 1H) , 7.76 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (s amplio, 1H), 7.99 (s amplio, 1H) , 8.12 (d, J=8.4Hz, 2H) .
Acido 4- [1 (5-metil-tien-2-il) 3, 4-dihidro-4, -dimetil-antracen-8-il] -benzoico (Compuesto 4) A una solución agitada de 4- [1- (5-metil-tien- 2-il) -3 , 4 -dihidro-4 , 4-dimetil-antracen-8-il ) -benzoato de etilo (Compuesto 3, 33 mg, 0.07 mmoles), en THF (2 mL) ,
MeOH (2 mL) , se adicionó LiOH acuoso (solución 1M, 0.2 mL, 0.2 mmoles) . Después de 16 horas, se adicionó agua
(2 mL) a la mezcla de reacción, aproximadamente 50% de los solventes orgánicos se eliminaron mediante la destilación, y la mezcla se diluyó adicionalmente, la mezcla con agua (5 L) . La mezcla de reacción se lavó can éter (10 mL) y la capa acuosa se acidificó a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron .con agua (5 mL) , salmuera (10 mL) , se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la destilación. El producto se recristalizó con acetona para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDC13) : d 1.44 (s, 6H) , 2.40 (d, J=4.9Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 6.24 (t, J=4.9Hz, 1H) , 6.79 (d, J=3.4Hz, 1H) , 6.96 (d, J=3.4Hz, 1H) , 7.23 (dd, J=1.7, 8.4Hz, 1H) , 7.79 (s amplio, 1H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.96 (s, • 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.18 (d, J=8.4Hz, 2H) .
1- ( 6-Metil-pirid-3-il ) -3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-bromo-naftaleno (Compuesto I) A una solución fría (-78°C) de 6-metil-3-bromopiridina (890 mg, 5.2 mmoles) en THF (15 L) se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 3.5 mL, 5.6 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Esta mezcla se adicionó a un matraz que contiene 3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-bromo-l ( 2H) -naftalenona (Compuesto A, 1.35 g, 5.4 mmoles), en THF (5 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) y se secó con MgS0 . El solvente se eliminó mediante la destilación, el material crudo se disolvió en tolueno (25 L) y se adicionó pTSA (530 mg, 2.8 mmoles) . La mezcla se calentó a 90°C durante 36 horas. Después que se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con 10% de NaHC03 (2 x 10 mL) , salmuera (10 L) , se secó con MgS0 y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El compuesto del título se obtuvo por recristalización con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:9) . RMNXH (CDC13) : d 1.31 (s, 6H) , 2.34 (d, J=4.7Hz, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 6.02 (t, J=4.7Hz, 1H) , 7.05 (d, J=2.1Hz, 1H) , 7.17 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.21 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.34 (dd, J=2.1, 8.2Hz, 1H) , 7.51 (d, J-2.3, 8.3Hz, 1H) , 8.46 (d, J=2.3Hz, 1H) .
1- (6-Metil-pirid-3-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-7-naftoato de etilo (Compuesto J) El gas de monóxido de cabono se burbujeó durante 5 minutos a través de una mezcla de l-(6-metil-pirid-3-il) 3, 4-dihidro-4, -dimetil-7-bromo-naftaleno (Compuesto J, 250 mg, 0.75 mmoles), Et3N (5 mL) , MeOH (10 L) , DMSO (10 mL) , Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0.1 mmoles) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (206 mg, 0.5 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono (balón de monóxido de carbono) . Después el solvente se destiló, se adicionó agua (15 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) se secaron con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El material crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDC13) : d 1.33 (s, 6H) , 2.35 (d, J=4.9Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 6.03 (t, J=4.9Hz, 1H) , 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=2.2, 8.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.89 (dd,
J=l. 0Hz, 1H] 47 (d, J=2.2Hz, 1H;
16 (6-metil-pirid-3-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-naftaldehído (Compuesto K) A una solución fría (-78°C) de l-(6-metil-pirid-3-il) 3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-7-naftoato de metilo (Compuesto J, 200 mg, 0.65 mmoles), en diclorometano (4 mL) se adicionó DiBAl-H en diclorometano (solución 1 M, 2 mL, 2 mmoles) . La mezcla se agitó durante 2 horas, se enfrió rápidamente con solución acuosa de KOH (100 mg en 2 L) , y se formó un precipitado de gel. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y se extrajo con acetato de etilo, (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron con MgS0 , y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El producto crudo se disolvió en diclorometano (10 mL) , se adicionó Mn02 (650 mg, 7.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 horas. El sólido se filtró, y el solvente se eliminó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN1H (CDC13) : d 1.38 (s, 6H) , 2.41 (d, J=4.7Hz, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 6.09 (t, J=4.7Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.44 (d, J=1.8Hz, 1H) , 7.51-7.59 (m, 3H) , 7.77 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.8Hz, 1H) , 9.86 (s, 1H) .
4- [1- (6-metil-pirid-3-il) -3, 4 -dihidro-4, -dimetil-antracen-8-il] benzoato de etilo (Compuesto 5) Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del 4- [1(5-metil-tien-2-il) 3, 4-dihydro-4, 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoato de etilo (Compuesto 3), de 1 (2-metil-pirid-5-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-naftaldehído (Compuesto K) mediante la reacción con 4- (dietoxifosforil-3, 3 dimetoxipropil) benzoato de etilo (Compuesto D) y procediendo a través del intermediario 4-[l-(2,2-di etoxietil) -2-{l-(tol-4-il) 3, 4 -dihidro-4, -dimetil-naftalen-7-il }- (E) -eten-1-il) -benzoato de etilo el cual se cicliza mediante el tratamiento con SnCl4 en diclorometano para dar el compuesto del título. Acido 4- [1 (6-metil-pirid-5-il) -3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-antracen-8-il] benzoico (Compuesto 6) El compuesto del título se obtiene mediante la saponificación con LiOH de 4- [ 1 (tol-4-il ) -3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoato de etilo (Compuesto 5) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ácido 4- [ 1 ( 5-metil-tien-2-il ) 3, 4-dihidro-4 , 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoico (Compuesto 4) .
Acido 3-metil-3- ( 4 -bromo-tiofenil) butírico (Compuesto L) Una mezcla de 4-bromotiofenol (9.5 g, 50 mmoles), ácido 3, 3-dimetilacrílico (5 g, 50 mmoles) y piperidina se calentó (110°C) en un tubo de gran espesor, de tapón roscado cubierto con un tapón de teflón. La mezcla de reacción llegó a ser un líquido espeso después de 30 minutos de calentamiento. El calentamiento se continuó durante 23 horas. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . La mezcla se lavó con 10% de HCl acuoso, agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó con MgS04. El solvente se eliminó y el producto crudo se recristalizó con hexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. R N1H (CDC13) : d 1.42 (s, 6H) , 2.55 (s, 2H) , 7.43 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.49 (d, J=8.6Hz, 2H) .
2, 2-Dimetil-6-bromo-tiocroman-4-ona (Compuesto M) A una solución de ácido 3-metil-3- ( 4-bromo-tiofenil) butírico (Compuesto L, 9.1 g, 33.4 mmoles) en benceno (125 L) se adicionó cloruro de oxalilo (7.4 g, 59 mmoles) . La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y después se lavó con 5% de NaOH enfriado con hielo (100 mL) , agua enfriada con hielo (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la destilación. El aceite incoloro, residual se disolvió en diclorometano (50 L) , se enfrió a 0°C y se adicionó SnCl (14.7 g, 57 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y se vació en hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con 10% de NaOH, agua, salmuera, se secó con MgS04 y el solvente se eliminó mediante la destilación. El material crudo se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice y después del reposo a temperatura ambiente durante la noche, se colectó mediante la filtración un producto cristalino. RMNXH (CDC13) : d 1.46 (s, 6H) , 2.87 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.50 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.2Hz, 1H) .
2, 2-Dimetil-4 (tol-4-yl) -d-bromo-tiocrom-3-eno (Compuesto N) A una solución fría (-78°C) de 4-bromotolueno
(720 mg, 4.2 mmoles) en THF (8 mL) se adicionó t-BuLi en pentano (1.7 M, 0.5 mL, 0.85 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación. Esta mezcla se adicionó a un matraz que contiene 2 , 2-dimetil-6-bromo-tiocroman-4-ona (Compuesto M, 140 mg, 0.4 mmoles) y THF (2 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente al adicionar NH4C1 acuoso, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El producto se aisló mediante la cromatografía sobre gel de sílice. El material se disolvió en diclorometano (5 mL) y se adicionó pTSA (5 mg) y se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) , se lavó con 10% de
NaHC03 (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secó con MgS0 y el solvente se eliminó mediante la evaporación para dar el compuesto del título como un aceite. RMNXH (CDC13) : d 1.46 (s, 6H) , 2.40 (s, 3H) , 5.84 (s, 1H) , 7.12-7.29 (m, 7H) .
2 , 2-Dimetil-4 (tol-4-il) -tiocrom-3-en-6-al (Compuesto O) A una solución fría (-78°C) de 2 , 2-dimetil-4- ( tol-4-il) -6-bromo-tiocrom-3-eno (Compuesto N, 280 mg,
0.81 mmoles) en THF (5 mL) se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 0.66 mL) . La mezcla se calentó gradualmente a -10°C durante 25 minutos y se recuperó a -78°C. A esta solución se adicionó DMF (80 mg, 1.1 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua (10 mL) , acetato de etilo (100 mL) , y la capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó y el solvente se eliminó mediante la destilación. El material crudo se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
4- [2, 2-dimetil-4- (tol-4-il) -6, 7-benzotiocrom-3-en-7-il]benzoato de etilo (Compuesto 7) A una solución fría (-78°C) de 4- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil ) benzoato de etilo (Compuesto D, 536 mg, 1.4 mmoles) en THF (5 L) se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 1.2 mL) y se agitó durante 1 hora entre -78°C y -10°C. La mezcla se enfrió a -78°C y se adicionó a ésta 2, 2-dimetil- (tol-4-il) -tiocrom-3-en-6-al (Compuesto O, como se obtuvo en la reacción previamente descrita) en THF (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo (60 mL) , se lavó con salmuera (10 L) , se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El material crudo se purificó mediante la cromatografía en columna para dar los isómeros E y Z como una mezcla. La mezcla de los isómeros E y Z se disolvió en diclorometano (4 L) y se enfrió a -78°C. A la solución fría se adicionó SnC14
(110 mg, 0.42 mmoles) en diclorometano (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó entre -78°C y -30°C durante 30 minutos y luego se enfrió rápidamente con etanol (0.2 mL) , se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó mediante la destilación. El material crudo se purificó mediante la cromatografía en columna para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. R N1H (CDCI3) : d 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H) , 2.44 (s, 3H) , 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 6.02 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H) , 7.59 (s, 1H) , 7.69-7.75 (m, 3H) , 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H) , 8.11 (d, J=8.3 Hz, 2H) .
Acido 4- [2, 2 -dimetil-4- (tol-4-il) -6, 7-benzotiocrom-3-en-7-il] benzoico (Compuesto 8) A una solución purgada con argón de 4- [2,2-dimetil-4- (tol-4-il) -6, 7-benzotiocrom-3-en-7-il] benzoato de etilo (Compuesto 7, 12 mg, 0.03 mmoles), THF (2 mL) y MeOH (1 mL) se adicionó LiOH en agua (solución 1 M, 0.2 L) y se purgó (con argón) durante 2 minutos. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con 10% de ácido clorhídrico a pH 4, se extrajo con acetato de etilo (35 mL) , se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó mediante la destilación. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino. RMNXH (Acetona-D6) : d 1.50 (s, 6H) , 2.39 (s, 3H) , 6.08 (s, 1H) , 7.26 (s, 4H) , 7.84-7.96 (m, 5H) , 8.12 (d, J=8.3 Hz, 3H) .
2, 2-Dimetil-4 (tol-4-il) -6-bromo-crom-3-eno (Compuesto P)
A una solución fría (-78°C) de 4-bromotolueno
(1.71 g, 10 mmoles) en THF (16 mL) se adicionó t-BuLi en pentano (1.7 M, 3 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos y luego se volvió a enfriar a -78°C. A esta solución, se adicionó 2, 2-dimetil-6-bromo-croman-4-ona (750 mg, 3 mmoles) en THF (4 mL) y se agitó durante 30 minutos. La
2 , 2-dimetil-6-bromo-croman-4-ona es disponible de acuerdo con el procedimiento de Bi ckle y colaboradores J . Med. Chem. 1990 33 p3028. La reacción se enfrió rápidamente con agua (5 mL) , se extrajo con acetato de etilo (10 mL) , se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. La cromatografía de la mezcla cruda dió el 2 , 2-dimetil-4-tolil-4-hidroxi-6-bromo-cromano como un aceite. Este producto se disolvió en diclorometano (25 mL) , y se adicionó pTSA (25 mg) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (125 mL) , se lavó con 10% de NaHC03 (10 mL) , salmuera, se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN1H (CDCI3) : d 1.48 (s, 6H) , 2.14 (s, 3H), 5.61 (s, 1H) , 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.22 (s, 4H) , 7.26 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H) .
2 , 2-Dimetil-4 (tol-4-il) -crom-3-en-6-al (Compuesto Q) A una solución fría (-78°C) de 2,2-dimetil-4 ( tol-4-il) -6-bromo-crom-3-eno (Compuesto P, 480 mg, 1.45 mmoles) en THF (10 mL) , se adicionó t-BuLi en pentano (solución 1.7 M, 1.1 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó DMF (200 mg, 2.9 mmoles), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 L) , se lavó con salmuera (10 mL) , se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. La purificación mediante la cromatografía sobre una columna de gel de sílice dió el compuesto del título como un aceite incoloro. RMNXH (CDCI3) : d 1.54 (s, 6H), 2.41 (s, 3H) , 5.66 (s, 1H) , 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.24 (s, 4H) , 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H) , 9.77 (s, 1H) .
4-[2,2-Dimetil-4- (tol-4-il) -benzo [ 1 , 2-g] -crom-3-en-7-iljbenzoato de etilo (Compuesto 9) A una solución fría (-78°C) de 4- ( dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) benzoato de etilo
(Compuesto D, 1.4 g, 3.6 mmoles) en THF (9 mL) se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 2.8 mL) . La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó durante 5 minutos. A esta mezcla se adicionó el 2, 2-dimetil-4 ( tol-4-il) -crom-3-en- 6-al (Compuesto Q, 260 mg, 0.93 mmoles) en THF (1 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con salmuera (10 mL) se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El material residual se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice para obtener los compuestos olefínicos E y Z, los cuales se disolvieron en diclorometano (5 mL) y se enfriaron a -50°C. Una solución de SnCl en diclorometano (150 mg en 0.7 mL) se adicionó a los compuestos alefínicos. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a -10°C durante 3 horas y luego se enfrió rápidamente con metanol y agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMNXH (CDCI3) : d 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.55 (s, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 5.85 (s, 1H) , 7.24-7.38 (m, 5H) , 7.53 (s, 1H) , 7.65-7.78 (m, 4H) , 7.88 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
Acido 4- [2, 2-dimetil-4- (tol-4-il) -benzo (1, 2-g) -crom-3-en-7il] benzoico (Compuesto 10) Al seguir el procedimiento empleado para la preparación del ácido 4- [1 ( 5-metil-tien-2-il) 3, 4-dihidro-4, 4-dimetil-antracen-8-il] -benzoico (Compuesto 4), el 4-[2,2-dimetil-4- (tol-4-il) -benzo ( 1 , 2-g) -crom-3-en-7-il] benzoato de etilo (Compuesto 9, 10 mg, 0.02 mmoles), se convirtió en el compuesto del título utilizando LiOH en agua (0.2 mL, 0.2 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino. RMN2H (Acetona-D6) : d 1.52 (s, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 5.96 (s, 1H) , 7.27-7.38 (m, 4H) , 7.60 (s, 1H) , 7.78-7.86 (m, 3H) , 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H) ; 8.10 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 8.11 (s, 1H) .
2 , 2-Dimetil-4 ( 5-metil-tien-2-il) -6-bromo-crom-3-eno (Compuesto R) A una solución fría (-78°C) de 2-metiltiofeno (820 mg, 8.3 mmoles) en THF (16 mL) se adicionó n-BuLi en hexano (1.6 M, 4.4 mL, 8.5 mmoles) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Esta solución se adicionó a un matraz que contiene solución fría (-78°C) de 2 , 2-dimetil-6-bromo-croman-4-ona (1.08 g, 4.2 mmoles) en THF (4 mL) . La mezcla se agitó y se dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con 10% de HCl, salmuera (20 mL) , se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El producto se purificó mediante la cromatografía sobre una columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. RMNXH (CDC13) : d 1.46 (s, 6H) , 2.52 (s, 3H) , 5.75 (s, 1H) , 6.73 (s amplio, 1H) , 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1H) .
2, 2-Dimetil-4 ( 5-metil-tien-2-il) -crom-3-en-6-al (Compuesto S) A una solución fría (-78°C) de 2,2-dimetil-4 ( 5-metil-tien-2-il) -6-bromo-crom-3-eno (Compuesto R, 1.2 g, 3.6 mmoles) en THF (10 mL) , se adicionó t-BuLi en pentano (solución 1.7 M, 2.3 mL) . Después de 30 minutos, se adicionó DMF (465 mg, 5 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 L) , se lavó con salmuera (10 L) , se seco y el solvente se eliminó mediante la evaporación. La purificación mediante la cromatografía sobre una columna de gel de sílice dió el compuesto del título como un aceite incoloro. RMNXH (CDC13) : d 1.51 (s, 6H) , 2.52 (s, 3H) , 5.80 (s, 1H) , 6.75 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 9.83 (s, 1H) . 4- [2 , 2-dimetil-4- ( 5-metil-tien-2-il) -benzo[l,2-g] -crom-3-en-7-il] benzoato de etilo (Compuesto 11) A una solución fría (-78°C) de 4- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil) benzoato de etilo (Compuesto D, 690 mg, 1.75 mmoles) en THF (8 L) se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 1.1 mL) . La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se volvió a enfriar a -78°C y se adicionó 2,2-dimetil-4 ( 5-metil-tien-2-il) -crom-3-en-6-al (Compuesto S, 300 mg, 1.1 mmoles) en THF (1 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con salmuera (10 mL) se secó y el solvente se eliminó por evaporación. El material se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice para obtener los compuestos olefínicos E y Z, que se disolvieron en diclorometano (5 mL) y en enfriaron a -78°C. Se adicionó una solución de SnCl4 en diclorometano (52 mg en 0.2 mL) a los compuestos olefínicos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, se enfrió rápidamente con metanol, agua y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN*H (CDC13) : d 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.53 (s, 6H), 2.56 (s, 3H) , 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 5.99 (s, 1H) , 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=3.5 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.68 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H) , 7.72-7.79 (m, 3H) , 7.93 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Acido 4- [2, 2-dimetil-4- (5-metil-tien-2-il) -benzo [1.2-g] -crom-3-en-7-il] benzoico (Compuesto 12) A una solución de 4- [2, 2-dimetil-4- (5-metil-tien-2-il) -benzo [1, 2-g) -crom-3-en-7-il] benzoato de etilo (Compuesto 11, 18 mg, 0.03 mmoles) en metanol (0.5 mL) y THF (1 L) , se adicionó LiOH en agua (solución 1 M, 0.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (5 L) , se lavó con éter (10 mL) y la capa acuosa se acidificó al pH 5. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido . RMNXH (CH3COCH3) : d 1.50 (s, 6H) , 2.52 (s, 3H) , 6.11 (s, 1H) , 6.85 (s amplio, 1H), 7.07 (d, J=3.3 Hz, 1H) ; 7.31 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H) , 7.91 (d, J=8.4, 2H) ; 8.01 (s, 1H) , 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.19 (s, 1H) .
2, 2-Dimetil-4 (2-metil-tien-5-il) -6-bromo-tiocrom-3-eno (Compuesto T) A una solución fría (-78°C) de 2-metiltiofeno
(1.2 g, 12.2 mmoles) en THF (8 mL) se adicionó n-BuLi en hexano (1.6 M, 8.5 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación. La mezcla se volvió a enfriar a -78°C y se adicionó una solución de 2, 2-dimetil-6-bromo-tiocroman-4-ona (Compuesto M, 1.4 g, 5.2 mmoles) en THF (10 L) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con éter (125 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) se secó y el solvente se eliminó mediante la evaporación. El producto se separó mediante la cromatografía en columna y se disolvió en diclorometano (5 mL) . A esta solución se adicionó p-TSA (5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con 10% de NaHC03 (3 mL) , se lavó con salmuera (5 mL) , se secó y el solvente se eliminó por mediante la destilación. El material crudo, residual se purificó mediante la cromatografía en columna para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido . RMNXH (CDC13) : d 1.44 (s, 6H), 2.51 (s, 3H) , 6.00 (s, 1H) , 6.72 (d, J=l.l Hz, 1H) , 6.79 (d, J=l.l Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J=2.1 , 8.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H) .
2, 2-Dimetil-4 (2-metil-tien-5-il) -tiocrom-3-en-6-al (Compuesto U) A una solución fría (-78°C) de 2,2-dimetil-4 (2-metil-tien-5-il) -6-bromo-tiocrom-3-eno (Compuesto T, 430 mg, 1.2 mmoles) en THF (12 mL) se adicionó n-BuLi en hexano (solución 1.6 M, 1 mL) . La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1 hora y se volvió a enfriar a -78°C. A esta solución se adicionó DMF (220 mg, 3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua (10 mL) y acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó y el solvente se eliminó mediante la destilación para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. RM 1!! (CDC13) : d 1.47 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 6.03 (s, 1H) , 6.72 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 6.80 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1H) , 9.88 (s, 1H) .
4- [2 , 2-dimetil-4- (2-metil-tien-5-il) -6, 7-benzotiocrom~3-en-7-il] benzoato de etilo (Compuesto 13) A una solución fría (-78°C) de 4- (dietoxifosforil-3, 3-dimetoxipropil ) benzoato de etilo
(Compuesto D, 500 mg, 1.29 mmoles) en THF (2.5 mL) se adicionó diisopropilamida de litio recientemente preparada en THF (1.5 mmoles) . La mezcla se dejó calentar a -5°C durante un período de 1 hora y 40 minutos. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y se adicionó 2, 2-dimetil-4 (2-metil-tien-5-il) -tiocrom-3-en-6-al (Compuesto ü, 180 mg, 0.58 mmoles) en THF (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó gradualmente a -10°C durante 2 horas. Luego, la reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua (5 mL) y acetato de etilo (7,0 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) se secó y el solvente se eliminó mediante la destilación. Los isómeros E y Z del producto se aislaron mediante la cromatografía en columna. El isómero E (menor), requerido (45 mg) se disolvió en diclorometano (5 mL) y se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionó gota a gota SnCl (110 mg, 0.42 mmoles) en diclorometano (1 mL) , la mezcla de reacción se calentó gradualmente a -30°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente al adicionar etanol (0.5 mL) , agua (5 mL) y acetato de etilo (75 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó y el solvente se eliminó mediante la destilación. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco después de la cromatografía en columna. RMNXH (CDC13) : d 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.55 (s, 6H) , 2.55 (s, 3H) , 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 6.19 (s, 1H), 6.75 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=l .9 Hz, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H) , 7.87 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H) .
Acido 4- [2, 2-dimetil-4- (2-metil-tien-5-il) -benzo (1, 2-g) -tiocrom-3-en-7-il]benzoico (Compuesto 14) A una solución desgasificada de 4- [2, 2-dimetil-4- (2-metil-tien-5-il) -benzo (1, 2-g) -tiocrom-3-en-7—il) benzoato de etilo (Compuesto 13, 28 mg, 0.06 mmoles), en THF (2 mL) y MeOH (1 mL) se adicionó LiOH (solución 1 M en agua, 0.2 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La reacción se acidificó a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido . RM 1H (CDCli) : d 1.52 (s, 6H) , 2.55 (s, 3H) , 6.19 (s, 1H) , 6.74 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=l .9 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 4H) , 7.88 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :
Claims (33)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula caracterizado porque i es -C(R?)2, -C(R?)2-C(R?)2-, -S-, -O-, -NRx-, -C(R?)2-0-, -C(R?)2-S-, o -C(R?)2-NR?-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; R2 es opcional y se define como alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con fluoro de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos; m es un número entero entre 0 y 4; n es un número entero entre 0 y 2 ; o es un número entero entre 0 y 3; R3 es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br o I; es (R5) -fenilo, (R5) p-naftilo, (R5) heteroarilo donde el grupo heteroarilo es de 5 miembros o 6 miembros y tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; p es un número entero que tiene los valores de 0 - 5; R5 es opcional y se define independientemente como F, Cl, Br, I, N02, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 carbonos, un grupo alquilo sustituido con fluoro que tiene 1 a 10 carbonos, un grupo alquenilo que tiene 1 a 10 carbonos y 1 a 3 enlaces dobles, un grupo alquinilo que tiene 1 a 10 carbonos y 1 a 3 enlaces triples, o un grupo (trialquil) sililo o ' (trialquil) sililoxi donde los grupos alquilo tienen independientemente 1 a 6 carbonos; Y es un grupo f ilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste de piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R2, o Y es - (CR3 = CR3)r-; r es un número entero entre 1 y 3; A es (CH2)q donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada, inferior que tiene 3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene 3-6 carbonos, alquenilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces triples, con la condición que cuando Y es -(CR3 = CR3)r- entonces A es (CH2)q y q es 0; B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR??, CH2OCORn, CHO, CH(OR?2)2, CHOR130, -COR7, CR7(ORI2)2? CR7OR?30 o Si (alquilo de 1 a 6 carbonos) 3, donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil) alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilfenilo inferior, Rg y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquilfenilo inferior, Rn es alquilo inferior, fenilo o alquilfenilo inferior, Ri2 es alquilo inferior, y R?3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos.
- 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es fenilo o naftilo .
- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona de piridilo, furilo y tienilo.
- 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -(CR3 = CR3)r-.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es -C(R?)2 - C(R?)2-.
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es -C(R?)2-0-.
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque i es -C(R?)2-S-.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque i es -C(R?)2-NR?-.
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (CH2)q y B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, o CONR9R10.
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y es fenilo o naftilo .
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es metilo.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque i es -C(R?)2-0-, -C(R?)2-S-, o -C(Ri)2-NR?-.
- 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ri es metilo.
- 14. Un compuesto de la fórmula Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; R2 es opcional y se define como alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con fluoro de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos; n es un número entero entre 0 y 2; o es un número entero entre 0 y 3; 3 es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br o I; R4 es (R5)p-fenilo, (R5) p-naftilo, (Rs) heteroarilo donde el grupo heteroarilo es piridilo, tienilo, furilo o tiazolilo; p es un número entero que tiene los valores de 0 - 5; R5 es opcional y se define independientemente como F, Cl, Br, I, N02, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 carbonos, un grupo alquilo sustituido con fluoro que tiene 1 a 10 carbonos; A es (CH2)q donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada, inferior que tiene 3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene 3-6 carbonos, alquenilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces triples, y B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2ORu, CH2OCORu, CHO, CH(OR?2)2, CHOR130, -COR7, CR7(OR?2)2/ CR7OR?30 o Si (alquilo de 1 a 6 carbonos) 3, donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil) alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilfenilo inferior, Rg y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquilfenilo inferior, Rn es alquilo inferior, fenilo o alquilfenilo inferior, Ri2 es alquilo inferior, y R13 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ri es H, no existe R2 opcional, R3, es H, A es (CH2)q y q es 0, B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, C00R8, o CONRgRio-
- 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R es 4-metilfenilo .
- 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 {para ) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
- 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4 es 6-metil(3-piridilo) .
- 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 (para) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos, y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
- 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4 es 5-metil(3-tienilo) .
- 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 {para ) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos, y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
- 22. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque Xi es O o S; R2 es opcional y se define como alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con fluoro de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos; n es un número entero entre 0 y 2; o es un número entero entre 0 y 3; R3 es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br o I; R4 es (R5)p-fenilo, (R5) p-naftilo, o (Rs)P-heteroarilo donde el grupo heteroarilo es piridilo, tienilo, furilo o tiazolilo; p es un número entero que tiene los valores de 0 - 5; R5 es opcional y se define independientemente como F, Cl, Br, I, N02, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 carbonos, un grupo alquilo sustituido con fluoro que tiene 1 a 10 carbonos; A es (CH2)q donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada, inferior que tiene 3-6 carbonos, cicloalquilo que tiene 3-6 carbonos, alquenilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo que tiene 2-6 carbonos y 1 o 2 enlaces triples, y B es hidrógeno, COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, CONR9R?0, -CH20H, CH20Rn, CH2OCORn, CHO, CH(ORi2)2, CHOREO, -C0R7, CR7(OR?2)2/ CR7OR13O o Si (alquilo de 1 a 6 carbonos) 3, donde R7 es un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo que contiene 1 a 5 carbonos, R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o (trimetilsilil) alquilo donde el grupo alquilo tiene 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, o R8 es fenilo o alquilfenilo inferior, Rg y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquilfenilo inferior, Rn es alquilo inferior, fenilo o alquilfenilo inferior, R?2 es alquilo inferior, y R13 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos.
- 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque no existe R2 opcional, R3, es H, A es (CH2)q y q es 0, B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, COOR8, o CONR9R10.
- 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Xi es S.
- 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R4 es 4-metilfenilo.
- 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 (para) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
- 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R4 es 5-metil (2-tienilo) .
- 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 (para) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos, y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
- 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Xi es O.
- 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R es 4-metilfenilo .
- 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 (para) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos, y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
- 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R4 es 5-metil(2-tienilo) .
- 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el anillo de fenilo está 1,4 {para ) sustituido por los grupos A-B y tricíclicos, y donde B es COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR8 donde R8 es metilo o etilo.
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