MXPA99004409A - Analogos cis- 4 de prostaglandina como hipotensivos oculares - Google Patents
Analogos cis- 4 de prostaglandina como hipotensivos ocularesInfo
- Publication number
- MXPA99004409A MXPA99004409A MXPA/A/1999/004409A MX9904409A MXPA99004409A MX PA99004409 A MXPA99004409 A MX PA99004409A MX 9904409 A MX9904409 A MX 9904409A MX PA99004409 A MXPA99004409 A MX PA99004409A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- acyl
- configuration
- compound
- further characterized
- Prior art date
Links
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- -1 atrialmethyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 19
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 abstract description 10
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 abstract description 10
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 10
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 9
- 102100020039 HPGDS Human genes 0.000 description 8
- 101700056286 HPGDS Proteins 0.000 description 8
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N Prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710005265 pgdP Proteins 0.000 description 8
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl nitrite Chemical compound CC(C)ON=O SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001742 Aqueous Humor Anatomy 0.000 description 5
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N Isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-silanyloxysilicon Chemical compound [Si]O[Si] HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N Allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002159 Anterior Chamber Anatomy 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N Phenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drugs and miotics Carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 2
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Chemical compound [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic Effects 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N (12)6C Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZNPUZMPUXAFKQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenoxy)-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 ZNPUZMPUXAFKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical class CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (Z,12R)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDQIOZJEJFMOH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]heptanoic acid Chemical compound C1CCCCC1C(O)CCN1C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)NC1=O ZIDQIOZJEJFMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- UNOISCSYTZLUHK-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)[AlH2-]CC(C)C Chemical compound C(C(C)C)[AlH2-]CC(C)C UNOISCSYTZLUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 241001000171 Chira Species 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N Chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940061607 Dibasic Sodium Phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 229960001484 Edetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074439 POTASSIUM SODIUM TARTRATE Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 Phenylethyl Alcohol Drugs 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N Pilopine HS Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L Potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064707 Sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N Trappsol Cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- YPKOTWSAVCIFAM-UHFFFAOYSA-N [Na].CCC Chemical compound [Na].CCC YPKOTWSAVCIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003173 prostaglandin H2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-M prostaglandin H2(1-) Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC([O-])=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-M 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Abstract
Se describen análogos cis-delta4 de protaglandinas y métodos para su uso en el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular.
Description
ANÁLOGOS CIS-?4 DE PROSTAGLANDINA COMO HIPOTENSIVOS OCULARES
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular. En particular, la presente invención se refiere al uso de ciertos análogos cis-?4 de prostaglandinas de las series D y F para tratar glaucoma e hipertensión ocular. El glaucoma es una enfermedad progresiva que conduce al daño del nervio óptico, y, finalmente, a la pérdida total de la visión. Las causas de dicha enfermedad han sido el tema de estudios extensos durante muchos años, pero aún no se comprenden en su totalidad. El síntoma principal de la enfermedad y/o factor de riesgo para la misma es la presión intraocular elevada o hipertensión ocular debido al humor acuoso en exceso en la cámara anterior del ojo. Las causas de la acumulación de humor acuoso en la cámara anterior no se comprenden totalmente. Se sabe que la presión infraocular elevada ("IOP") se puede controlar al menos parcialmente al administrar fármacos que reducen la producción de humor acuoso en el ojo, tales como los beta-bloqueadores e inhibidores de anidrasa carbónica, o incrementando el flujo de humor acuoso fuera del ojo, tales como los mióticos y simpaticomimétícos.
La mayoría de los tipos de fármacos convencionalmente utilizados para tratar el glaucoma tienen efectos colaterales potencialmente serios. Los mióticos tales como la pilocarpina pueden hacer que la visión se vuelva borrosa y otros efectos colaterales visuales, los cuales pueden conducir al acatamiento reducido del paciente o a la terminación de la terapia. Los inhibidores de anidrasa carbónica sistemáticamente administrados también pueden causar serios efectos colaterales, tales como las náuseas, dispepsia, fatiga y acidosis metabólica, cuyos efectos colaterales pueden afectar la condescendencia del paciente y/o necesitar la terminación del tratamiento. Los beta-bloqueadores se han asociado cada vez más con serios efectos colaterales pulmonares atribuibles a sus efectos en los receptores beta-2 en el tejido pulmonar. Los simpaticomiméticos pueden causar taquicardia, arritmia e hipertensión. Recientemente, ciertas prostaglandinas y derivados de prostaglandina se han descrito en la técnica como útiles en la reducción de presión intraocular. Típicamente, sin embargo, la terapia de prostaglandina para el tratamiento de la presión intraocular elevada se atiende por efectos colaterales indeseables, tales como la irritación y la hiperemia de severidad y duración variables. Por lo tanto existe una continua necesidad de terapias que controlen la presión intraocular elevada asociada con el glaucoma sin el grado de auxilio de efectos colaterales indeseables para la mayoría de las terapias convencionales. Las prostaglandinas son derivados de metabolitos de ácido araquidónico. El ácido araquidónico en el cuerpo se convierte a prostaglandina G2, la cual se convierte subsecuentemente a prostaglandina
H2. Otras prostaglaidnas que ocurren naturalmente son derivados de la prostaglandina H2. Se ha descubierto un número de diferentes tipos de prostaglandinas que incluyen prostaglandinas de las series A, B, C, D, E, F, G,
I, y J (EP 0 561 073 A1 ). Los compuestos que se creen que muestran mecanismos de reducción IOP similares a aquéllos mostrados por PGD2 (una prostagladina de serie D de la fórmula I) y PGF2a (una prostaglandina de la serie F de la fórmula II) son de interés en la presente invención:
La relación entre la activación del receptor PGD2 y los efectos de reducción de IOP aún no está bien entendida. Varias publicaciones han reportado que la activación del receptor de PGD2 conduce a un segundo activador mensajero y en particular, a la estimulación del adenilato ciclasa e incrementos resultantes en los niveles de AMPc (Thierauch, Prostaglandins and their Receptors: II, Receptor Structure and Signal Transduction, Journal of Hypertension. volumen 12, páginas 1-5 (1994). A pesar del mecanismo, el PGD2 se ha mostrado a un IOP inferior (Nakajima, Effects of Prostagladin D2 and its analogue, BW245C, on Infraocular Pressure in Humans, Graefe's Archive Qphthalmoloqy, volumen 229, páginas 411-413 (1991)). De esta forma, ha sido de interés en el campo oftálmico desarrollar los análogos de
PGD2 sintéticos con eficacia de reducción de IOP. Los análogos de tipo PGD2 sintéticos se han comprado en la técnica (Graefe's Archive Ophthalmoloqy, volumen 229, páginas 411-413
(1991)). Aunque las moléculas de tipo PGD2 reducen el IOP, estos tipos de moléculas también se han asociado con efectos colaterales indeseables que resultan de la dosis oftálmica tópica. Dichos efectos han incluido un incremento inicial en el IOP, hiperemia conjuntiva, incrementos en la permeabilidad microvascular, e incrementos en la infiltración de eosinofila
(Alm. The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy,
Current Opinión in Ophthalmology, volumen 4, No. 11 , páginas 44-50 (1993)). Similarmente, la relación de la activación del receptor PGF2a y efectos de reducción de IOP aún no está bien entendida. Se cree que la activación del receptor de PGF2a conduce a un flujo incrementado del humor acuoso. A pesar del mecanismo, el PGF2a y alguno de sus análogos han demostrado reducir el IOP (Giuffre, The Effects of Prostaglandin F2a the Human Eye, Graefe's Archive Ophthalmology. volumen 222, páginas 139-141 (1985); y Kerstetter y otros, Prostaglandin F2a-1-lsopropylester Lowers Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueous Humor Flow^ American Journal of Ophthalmoloqy, volumen 105, páginas 30-34 (1988)). De esta forma, ha sido de interés en el campo el desarrollar los análogos de PGF2(I sintéticos con la eficacia de reducción de IOP.
Los análogos de tipo PGF2a sintéticos se han buscado en la técnica (Graefe's Archive Ophthalmology, volumen 229, páginas 411-413
(1991 )). Aunque las moléculas de tipo PGF2a reducen el IOP, un número de estos tipos de molécula también se ha asociado con los efectos colaterales indeseables que resultan de la dosis oftálmica tópica. Dichos efectos incluyen un incremento inicial en el IOP, rompimiento de la barrera acuosa sanguínea e hiperemia conjuntiva (Alm, The Potential of Prostaglandin Derivatives in
Glaucoma Therapy, Current Oipinion in Ophthalmoloqy. volumen 4, No. 11 , páginas 44-50 (1993)). Con base en lo anterior, existe la necesidad de desarrollar las moléculas que puedan activar a los receptores de PGD2 y/o PGF2a, produciendo una reducción más eficaz del IOP, mientras se muestran efectos colaterales inferiores o reducidos. Se dice que un agente que muestra la misma eficacia o mejorada, pero con efectos colaterales reducidos cuando se compara con otros agentes, tiene un perfil terapéutico mejorado. Es un objeto de la presente invención proveer una clase de agentes de reducción de IOP con un perfil terapéutico mejorado en sus contrapartes de PGF2a, y GD2, y métodos de su uso. Se ha descubierto inesperadamente que la presente demanda de análogos cis-?4 de PGF2a y PGD2 cumplen con dicho objetivo. Ciertos análogos cis-?4 de PGF a (Nedy y Johnson, J. Ora. Chem., 45:6, 1121 (1980); Bowler y otros Prostaglandins, 17:6, 789 (1979); DE 2,716,972; DE 2,637,384; DE 2,623,139; E.U.A. 3,954,835) y PGD2 (EPO 299,914 B1 ) son conocidos en la técnica. Los perfiles metabólicos de cis-?4 de PGF2a y (15S)-15-metil- cis- ?4 PGF2<? relativos a los isómeros cis-?5 correspondientes también se han descrito en la técnica (Green y otros, Eur. J. Biochem. 62,527 (1976); Green,
Prostaqlandins. 15:5, 813 (1978); Hansson, Prostaqlandins, 18:5, 745 (1979); Tarpley and Sun, J. Med. Chem.. 21 :3, 288 (1978)). Sin embargo, los perfiles terapéuticos sorprendentemente impulsados de dichos compuestos y los nuevos compuesto de la presente invención en el tratamiento del glaucoma no se describen ni se sugieren en la técnica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y método de su uso en el tratamiento de IOP y la hipertensión ocular. En particular, la presente invención provee ciertas clases de análogos de prostaglandina de cis-?4, y método de su uso en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular. Como se afirmó previamente, el mecanismo de acción mediante el cual las prostagladinas de tipo PGD2 y PGF2a reducen el IOP aún no esta bien entendido. Sin embargo, sin limitarse por ninguna teoría, los inventores postulan que los compuestos de la presente invención, con un enlace doble cis entre carbonos 4 y 5 en la cadena alfa (a), son menos susceptibles a la degradación metabólica que sus contra partes non-cis-?4, y por lo tanto disfrutan de una media vida in vivo más larga que los compuestos non-cís-?4.
Una media vida in vivo más larga debe permitir relativamente reducir las dosis y una reducción en los efectos colaterales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto inesperadamente que los análogos cis-?4 de la presente invención muestran un perfil terapéutico mejorado en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular cuando se comparan con las prostaglandinas naturales y varios de sus análogos conocidos. Los análogos cis-?4 de la presente invención son los derivados de ácido heptenoico que tiene la siguiente fórmula lll:
lll
en donde:
A=CO2R, CONR'R2, CH2OR3, O CH2NR4R5; en donde R=H o poción de sal catiónica, o C02R= porción éster farmacéuticamente aceptable; R1, R2= la misma o diferente =H o alquilo; R3= H, acilo, o alquilo; R4, R5= la misma o diferente = H, acilo, o alquilo, con la provisión de que si una de las R4, R5= acilo, entonces la otra = H o alquilo;
n=0 o 2;
L= OR6 en la configuración a, en donde R6= H, alquilo o acilo; o L= halogenuro en cualquier configuración;
B = 0, R70 .O e finn df ondtee RR7' == H, alquilo, acilo; = enlace doble sencillo o trans; D,D1, tomadas juntas = OCH2CH2O; o D,D1 = diferente = H y OR8, donde R8 =
H, alquilo, o acílo; o D = flúor en la configuración , y D1 =h en la configuración ß; X = (CH2)m o (CH2)mO, en donde m = 1-6; y Y = un anillo de fenilo opcionalmente substituido con alquilo, halogenuro, trialometilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, alquilamíno, acilamino, o hidroxi; o
X-Y = (CH2)PY1; en donde = 0-6; y
en donde: W = CH2, O, S(O)q, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q, CH=N, o
CH2NR9; en donde q=0-2, y R9 = H, alquilo, o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alogenuro, tianometilo, amino, alquilamino, acilamino, o hidroxi; y — = enlace sencillo o doble; o X-Y = cicloalxilo; con la condición que se excluyan los siguientes compuestos de la fórmula lll; aquellos en donde : L = OR6 en la configuración a, en donde R6 es como se definió anteriormente;
B_ R7Q . en donde R7 es como se definió anteriormente; — = enlace trans doble; D, D1 = diferente = H y OR8, en donde R8 es como se definió anteriormente; X = CH2CH2 o CH2O; y Y = un anillo de fenílo como opcionalmente substituido con halogenuro.
Para propósitos de las definiciones anteriores y siguientes, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier éster que puede ser adecuado para la administración terapéutica a un paciente mediante cualquier medio convencional sin consecuencias significativas dañinas para la salud; y "éster oftálmicamente aceptables" se refiere a cualquier éster farmacéuticamente aceptable que puede ser adecuado por la aplicación oftálmica, es decir, no tóxica y no irritante. Los preferidos son los estrés alquílicos. Los más preferidos son los esteres alquílicos de C2-C4, y especialmente esteres isopropílíco. Para los compuestos de la fórmula lll en donde L = halogenuro, se prefiere el cloro en la configuración ß. Para su uso en los métodos y composiciones de la presente invención se prefieren a aquellos compuestos de la fórmula lll anterior, en donde: A = CO2R, en donde R = H; CO2R = porción de éster farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de porciones de éster oftálmicamente aceptable, en donde R = alquilo; n = 0; L= OH en la configuración a;
B = O, HO ,O D, D1, tomadas juntas = OCH2CH2O; o D = OH en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß; o D = flúor en la configuración a, D1 = H en la configuración ß; X = CH2CH2o CH2O; y Y = fenilo, opcionalmente substituida con halogenuro o trihalógenometilo; o
X-Y=
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos de la fórmula lll, en donde: A = CO2R, en dónde R = H o alquilo; n = O; L = OH en la configuración a;
B = HO
— = enlace trans doble; D = OH en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß; X = CH2CH2 o CH20; y Y = un anillo de fenil, opcionalmente substituido con halogenuro.
Especialmente preferidos son los siguientes compuestos:
Los enantiómeros individuales de los compuestos del título se incluyen dentro del alcance de la presente invención, así como sus mezclas racémicas y no racémicas. Los enantiómeros individuales se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir del material de partida enantioméricamente puro o enriquecido mediante métodos como los descritos más adelante. Alternativamente, se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir de los materiales de partida racémicos/no racémicos o aquirales.
(Asymmetric Synthesis por J. D. Morrison y J. W. Scott, Eds., Academic Press
Publishers: New York, 1983-1985 (cinco volúmenes) y Principies of Asymmetric Synthesis por R.E. Gawley y J. Aube, Eds., Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). También se pueden aislar de las mezclas racémicas y no racémicas mediante un número de métodos conocidos, por ejemplo, mediante purificación una muestra mediante HPLC quiral (A Practical Guide to Chira! Separations por HPLC, G. Subramanian, ED., VCH Publishers: New York, 1994), o mediante hidrólisis enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico mediante una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions. volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la técnica apreciarán que las mezclas racimas y no racimas se pueden obtener mediante varios métodos, incluyendo sin limitación, síntesis no enantioselectiva, resolución parcial o muestras de mezcla uniforme que tienen diferentes relaciones enantioméricas. Se cree que los compuestos de la fórmula lll son nuevos, los cuales contienen un grupo aromático bicíclico en los términos de cadena f, es decir, aquellos en donde:
A=C02R, CONR1R2, CH2OR3, o CH2NR4R5; en donde R = H o porción de sal catiónica, o el CO2R forma una porción de éster farmacéuticamente aceptable; R1, R2 = la misma o diferente = H o alquilo; R3
= H, acilo, o alquilo; R4, R5 = la misma o diferente = H, acilo, o alquilo, con la condición de que una de las R4, R5 = acilo, entonces la otra = H o alquilo; N = 0 ó 2; L = OR6 en la configuración , en donde R6 = H, alquilo, o acilo;
Ax B = O, R7O ,O , en donde R7 = H, alquilo, acilo; — = enlace simple o trans doble; D, D1, tomadas juntas igual OCH2CH2O; o D, D1 = diferente = H y OR8, en donde R8 = H, alquilo, acilo; o D = flúor en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß; X-Y = (CH2)pY1; en donde p = 0-6; y
en donde:
W = CH2, O, S(O)q, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q,
CH=N, o CH2NR9; en donde q = 0-2, y R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxy, halogenuro, trihalometilo, amino, alquilamino, acilamino, o hidroxi; y — = enlace simple o doble. Otros compuestos relacionados dentro el alcance de la presente invención son conocidos y sus síntesis se describen en la literatura o se pueden lograr mediante métodos similares a aquellos descritos en la literatura o conocidos de otra forma por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 45:6, 1121 (1980); Prostaqlandins. 17(6):789 (1979); Eur. J. Biochem.. 62:527 (1976); DE 2,826,462; DE 2,716,972; DE 2,623, 139; EPO 299914 B1. Los contenidos de dichas referencias se incorporan mediante esta referencia en la presente en su totalidad. En las ilustraciones anteriores, así como en aquellas provistas más adelante, la línea ondulada índica la configuración alfa (a) o beta (ß). La numeración de carbono es como se indica en la fórmula estructural lll (incluso cuando n = 2). Una línea sombreada, como se usa por ejemplo en el carbono 9, indica la configuración a. Una línea triangular sólida, como se usa por ejemplo en el carbono 12, indica la configuración ß. Las líneas punteadas en los enlaces, es decir, entre los carbonos 13 y 14, indican un enlace sencillo o doble. Dos líneas continúas entre los carbonos indican un enlace doble de la configuración especificada.
En los siguientes ejemplos 1-6, se utilizan las siguientes abreviaturas estándares: g = gramos (mg = miligramos); mol = moles (mmol = milimoles); ml = mililitros; mm Hg = milímetros de mercurio; pf = punto de fusión; pe = punto de ebullición; h = horas; y min = minutos. Además, "RMN" se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear y "EM" se refiere a la espectrometría de masa.
EJEMPLO 1
Síntesis de IV
Ester isopropílico de ácido (4Z.13E)-(9S.11 R.15R)-16-(3-trifluorometilfenox¡)- 9.11.15-tr¡h¡droxi-17.18.19.20-tetranor-4.13-prostadienoico (IV)
La reacción del diol 1 (para la preparación, véase patente de E.U.A. No. 4,321 ,275, la cual se incorpora como referencia) con 3,4-dihidro-2H-pirano en CH2CI2 a 0°C en presencia de ácido p-toluensulfónico (TsOH) soporta el éter de THP 2, el cual se reduce con hidruro de diisobutilaluminío (DIBAL-H) en tolueno a -78°C para soportar el lactol 3. La reacción de Wittig de 3 con Ph3P+CH2OCH3CI en THF a 0°C en presencia de t-butóxido de potasio (KOBu1) provee éter enólico 4, el cual se hidroliza con TsOH en THF/agua para producir lactol 5. La reacción de Wittig de 5 con Ph3P+(CH2)3CO2H Br en THF a 0°C en presencia de KOBu1, seguido de la alquilación del producto de ácido carboxílico con yoduro de isopropilo en acetona en presencia de DBU, produce IV después de la purificación mediante cromatografía de gel de sílice.
EJEMPLO 2:
Síntesis de V
Ester isopropílico de ácido (4Z.3EH9S.11.R.15SM5-(2-indanil)-9.11.15-( trihidroxi-16.18.19.20-pentanor-4, 13-prostadienoico (V)
La reacción de diol 6 (para preparación, véase patente de E.U.A. 4,152,527, la cual se incorpora como referencia) con 3,4-dihidro2-H-pirano en CH2CI2 a 0°C en presencia de TsOH soporte el éter de THP 7, el cual se reduce con hidruro de diisobutilalumino DIBAL-H en tolueno a -78°C para soportar el lactol 8. La reacción de Wittig de 8 con Ph3P+CH2OCH3 CI" en THF a 0°C en presencia de KOBu1 provee éter enólico 9, el cual se hidroliza con TsOH en THF/agua para producir el lactol 10. La reacción de Wittig de 10 con Ph3P+(CH2)3CO2H Br en
THF a 0°C en presencia de KOBu', seguida de la alquilación del producto de ácido carboxílico con yoduro de isopropilo en acetona en presencia de DBU, produce V después de la purificación mediante cromatografía de gel de sílice.
EJEMPLO 3: Síntesis de VI
17 VI
Ester isopropílico de ácido (4Z.13EH9S.11 R)-16-(3-clorofenoxi)-9.11-dihidroxi-15-f 1.3-dioxolan-2-il-17.18.19.20-tetranor-4, 13-prostadienoico (VI)
Cetalización de enona 11 (para preparación, véase Solicitud de Patente Europea publicada No. EP 639563 A2, la cual se incorpora como referencia) con (Me3SiOCH2)2 en CH2CI2 a -78°C en presencia de Me3SiOSO2CF3 soporta al cetalo 12, el cual se debenzoilata con carbonato de potasio en metanol para proveer alcohol 13. La reacción de 13 con 3,4- dihidro-2H-pirano en CH2CI2 a 0°C en presencia de TsOH soporta a 14, cuya reducción con DIBAL-H en tolueno a -78°C provee lactol 15. La reacción de Wittig de lactol 15 con Ph3P+CH2Ome Cl" en presencia de KOBu' en THF soporta el éter enólico 16 como una mezcla de isómeros geométricos de olefina de éter enólico. El tratamiento de dicha mezcla con TsOH en THF/agua soporta al lactol 17. La reacción de Wittig de 17 con Ph3P+(CH2)3CO2H Br" en presencia de KOBu' en THF, seguida del tratamiento de una solución de acetona del ácido carboxílico resultante con DBU y yoduro de isopropilo, produce VI después de la purificación mediante cromatografía de gel de sílice.
SÍNTESIS DE VII
Ester isopropílico de ácido (4Z.13EH9S,11 S.15ffl-15-dihidroxi-11-fluoro-16-r(3-trifluorometil)fenoxp-17.18.19.20-tetranor-4.13-prostadienoico (VID
Reducción de aldehido 18 con NaBH4 ßn metanol/CH2CI2 a 0°C se soporta al alcohol 19, el cual se trata con Ph2Bu'S¡CI en CH2CI2 en presencia de imidazol y 4-(dimetilamino)piridina para soportar al éter silílíco 20. La debenzoilación se efectúa autorizando carbonato de potasio en metanol para proveer alcohol 21 , el cual se trata con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) en a CH2CI2 a 0°C. después del levantamiento y la purificación de la reacción mediante cromatografía de gel de sílice el residuo se agita durante la noche con OsO4 catalítico en acetona en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina estoiquiométríco para proveer el floruro 22 después de la purificación mediante cromatografía de gel de sílice. La reducción de 22 con DIBAL-H soporta al lactol 23, el cual se condensa con Ph3P+CH2OMeC1" en la presencia de KOBu' en THF para producir el éter enólico 24. La hidrólisis acídica que utiliza TsOH en THF/agua da lactol, el cual se reacciona con Ph2P+(CH2)3CO2H Br" en presencia de KOBu' en THF, seguida del tratamiento de una solución de acetona del ácido carboxílico resultante con DBU y yoduro de isopropilo, para soportar al alqueno 26. El tratamiento de 26 con 3,4-dihidro-2 -/-pirano en CH2CI2 a 0°C en presencia de TsOH provee éter de THP 27, el cual se desililata utilizando floruro de tetra-n-butilamonio en THF para dar en alcohol 28. La oxidación de Swem de 28 (cloruro de oxalilo, DMSO.CH2CI2, Net3, -78°C) soporta al aldehido 29, el cual se trata con (MeO)2P(O)CH2C(O)CH2?C6H4-m-CF3,Net3, y LiCI en THF para proveer la enona 30. La reducción de Luche de 30 (NaBH4,CeCI3, MeOH, 0°C) da el alcohol alílico 31 como una mezcla de diasterómeros de -15. La desprotección acídica de 31 utiliza HCl acuoso en ¡sopropanol, seguida de la purificación mediante cromatografía de gel de sílice, da Vil.
EJEMPLO 5 Síntesis de VIII
(3aR.4S.6aR)-4-(feAf-Butild¡fenilsililoxi)met¡lhexanidrofuror3.4-b1furan-2-ona
{32} Una mezcla de alcohol 31 (para preparación, véase patente de
E.U.A. No. 4,133,948, la cual se incorpora como referencia) (5.0 g, 31.6 mmoles) e imidazola (4.3 g, 63.2 mmoles) se disolvió en 100 mL de DMF anhidro. A dicha solución se agregó cloruro de tert-butildifenilsililo (10.4 g,
38.0 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
14 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en 100 mL de EtOAc, se lavó con agua (2X50 mL), se diluyó la solución acuosa de HCl (2X50 mL) se brinó y se secó (MgSO4). El solvente se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para soportar 32 (12.4 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco: Rf 0.6 (60% EtOAc/hexanos). 1 H-RMN (CDCI3) d 7.65 (m, 4H), 7.42 (m, 6H), 5.10 (m, 1 H), 4.25 (dd, J= 12,4 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=12,2 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.82 (dd, J=16,7 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J=16,2 Hz, 1 H), 1.05 (s, 9H).
r2S.3S(4Z).4R1-7-[Tetrahidro-2-(ferr-but¡ld¡fenilsililoxi)metil-4-h¡drox¡-3-furanin-4-heptenoato DE ISOPROPILO (35) Una solución de lactona 32 (5.7 g, 14.5 mmoles) en 150 mL de THF anhidro se enfrió a -78°C bajo una atmósfera inerte, y a ésta se agregó mediante goteo DIBAL-H (14.5 mL, 1.5 M en tolueno, 21.7 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1.5 horas y entonces se trituró a la misma temperatura mediante la adición de 5mL de metanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente, a ésta se agregó un volumen igual de una solución acuosa satuada de tartrato de sodio de potasio, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 3X25 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La solución se filtró y se concentró, y el crudo se purificó mediante el paso a una columna corta de gel de sílice para soportar al lactol intermedio (5.6 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro: Rf 0.5 (60%
EtOAc/hexanos). Se enfrió a 0°C una suspensión de cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio (2.5 g, 7.5 mmoles) en 70 mL de THF seco bajo una atmósfera de N2. A esta solución se agregó mediante goteo íerf-butóxido de potasio (t-BuOK, 9.0 mL, 1.0 M en THF, 9.0 mmoles), y se continuó la agitación a 0°C durante 20 minutos adicionales. En esta etapa se agregó a la suspensión una solución del lactol obtenido anteriormente (1.0 g, 2.5 mmoles) en 30 mL de THF seco, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. La reacción entonces se elevó al vertirla en 50 mL de una solución acuosa saturada de KH2P04, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3X25 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron (MgSÜ4); la remoción del solvente y la cromatografía del crudo en sílice soportaron al éter enólico 33 (0.89 g, 83% de rendimiento) como un líquido incoloro: Rf 0.6 (60% EtOAc/hexanos).
Una solución que contenía éter enólico 33 (2.45 g, 5.7 mmoles), ácido p-toluensulfónico (0.1 g) y agua (10 mL) en 150 mL de THF se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla entonces se enfrió a temperatura ambiente y se virtió en 50 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgSO ) y el producto crudo se sometió a cromatografía en sílice para soportar 34 (1.44 g, 60% de rendimiento) como un líquido incoloro. Dicho material se utilizó en la siguiente reacción: Rf 0.28 (50% EtOAc/hexanos). Una suspensión de bromuro de (3-carboxipropíl)trifenilfosfonio
(4.5 g, 10.5 mmoles) en 70 mL de THF seco se enfrió a 0°C y se le agregó mediante goteo í-BuOK (21.0 mL, 1.0 M en THF, 21.0 mmoles). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C y a ésta una solución de lactol 34 (1.44 g, 3.5 mmoles) en 30 mL de THF seco se agregó mediante goteo durante un periodo de 10 minutos. La reacción se pudo calentar a temperatura ambiente de manera gradual, y se agitó a dicha temperatura durante 14 horas. La mezcla entonces se virtió en 50 mL de una solución acuosa saturada de KH2PO4, y se extrajo con 3X25 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, y se secaron (MgSO4). La filtración y remoción del solvente soportaron un residuo oleoso que se usó inmediatamente en el paso subsecuente. El producto crudo anterior se disolvió en 40 mL de acetona y la solución se trató con DBU (12.0 mL, 84 mmoles) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se introdujo el yoduro de isopropilo (7.0 mL, 70 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en 50 mL de EtOAc.
Dicha solución se lavó secuencialmente con 3X25 mL de una solución acuosa saturada de KH2PO4, 1X10 mL de agua y salmuera y se secó con MgSO anhidro. La filtración, la remoción del solvente y la cromatografía de crudo en gel de sílice soportaron al éster isopropílico 35 deseado (1.18 g, 65% de rendimiento de 34) como un líquido ligeramente amarillo: Rf 0.2 (30%
EtOAc/hexanos); 1H-RMN (CDCI3) d 7.71 (m, 4H), 7.40 (m, 6H), 5.38 (m, 2H), 5.00 (septet, =6.4 Hz, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.65-4.00 (m ancha, 5H), 1.90-2.50
(m ancha, 7H), 1.55 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H); MS m/z a
547 para (M+Na)+.
r2S.3R(4Z).4R1-7-ÍTetrah¡dro-2-h¡droximetin-4-ftetrah¡dropiran-2-ilo)oxi-3-furan¡n-4-heptenoato de isopropilo (37) Una solución del alcohol 35 (1.18 g, 2.3 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0.3 mL, 3.4 mmoles) en 50 mL de CH2CI2 se enfrió a 0°C y se le agregó una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (10 mg). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 25 minutos y entonces se trituró mediante la adición de 25 mL de una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, las capas se separaron y la tapa acuosa se extrajo con 3X25 mL de CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron (K2C03). El crudo obtenido después de la filtración y la remoción del solvente se purificó mediante el paso a través de un tapón corto de sílice para soportar al éter tetrahidropiranílico intermedio 36 como un líquido incoloro: Rf 0.4 (30% EtOAc/hexanos). El éter silílico 36 obtenido de esta manera se disolvió en 20 mL de THF mayúscula y la solución se trató con fluoruro de tetra-n-butilamonio
(7.0 mL, 1.0 M en THF, 7.0 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción entonces se virtió en agua y se extrajo con EtOAc
(3X25 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El crudo se sometió a cromatografía en sílice para soportar al alcohol 37 (0.72 g, 85% de rendimiento del 35) como un líquido incoloro: Rf 0.16 (50% EtOAc/hexanos); 1H-RMN (aVDMSO) d (espectro parcial) 5.36 (m, 2H), 4.87 (septet, J=6.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 1.18 (d, =7.2
Hz, 6H).
r2S.3R(4Z).4R1-7-rTetrahidro-2-formin-4-(tetrahidropiran-2-ilo)oxi-3-furanin-4-heptenoato de isopropilo (38) Una solución de cloruro de oxalilo (2.0 mL, 2.0 M en CH2CI2, 4.0 mmoles) en 10 mL de CH2CI2 seco se enfrió a -78°C, y se le introdujo mediante goteo una solución de DMSO (0.56 mL, 8.0 mmoles) en 5 mL de CH2CI2. Después se agitó la mezcla durante 3 minutos a menos 78°C, se le agregó mediante goteo una solución de substrato 37 (0.72 g, 2.0 mmoles) en 25 mL de CH2CI2. La mezcla se agitó durante 15 minutos, durante dicho tiempo se introdujo la trietilamína (1.7 mL, 12.0 mmoles), y se continuó la agitación durante 15 minutos adicionales. La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se virtió en 50 mL de agua. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con 3X25 mL de CH2CI2.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron (MgS?4). La filtración y la remoción del solvente, seguida de la cromatografía del crudo en sílice soportaron al aldehido 38 (0.69 g, 94% de rendimiento) como un líquido amarillo pálido: : Rf 0.3 (50% EtOAc/hexanos);
1H-RMN (CDCI3) d (espectro parcial) 9.66 (d, J=3 Hz, 1 H), 5.37 (m, 2H), 5.0
(septet, J=6.5 Hz, 1 H), 1.24 (d, J=7.2 Hz, 6H).
Í2R(1 E).3R(4Z). 4R1-7-rretrahidro-2-l"4-(3-clorofenoxi)-3-oxo-1 -butenill-4- (tetrahidropiran-2-ilo)oxi-3-furanin-4-heptenoato de isopropilo (39) Una mezcla del aldehido 38 (0.32 g, 0.87 mmoles) dimetilo-3-(3-clorofenoxi)-2-oxopropilfosfonato(1.0 g, 3.5 mmoles) y LiCI (0.15 g, 3.5 mmoles) se tomaron en 40 mL de THF seco, y la solución se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de N2. Se agregó trietilamina (0.5 mL, 3.5 mmoles) mediante goteo a esta solución, y la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción entonces se trituró al vertirla en 50 mL de una solución acuosa saturada de KH2P?4. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3X25 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla de producto crudo se sometió a cromatografía en sílice para soportar la enona 39 (0.34 g, 73% de rendimiento) como un líquido amarillo pálido: Rf 0.3 (60% EtOAc/hexanos); 1 H-RMN (CDCI3) d (espectro parcial) 6.70-7.20 (m ancha,
5H), 6.12 (d, =16.7 Hz, 1 H), 5.36 (m, 2H), 5.0 (septet, J=6.5 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 1.23 (d, J=7.5 Hz, 6H).
r2R(1 E.3RS).3R(4Z).4R1-7-rTetrah¡dro-2-r4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxí-1-butenin-4-(tetrah¡dropiran-2-ilo)oxi-3-furanip-4-heptenoato de isopropílo (40) Una mezcla de la enona 39 (0.34 g, 0.64 mmoles) y CeCI3.7H20 (0.47 g, 1.27 mmoles) se disolvió en 30 mL de metanol y la solución se enfrió a -5°C. Se agregó NaBH4 (47 mg, 1.27 mmoles) a la solución en pequeñas porciones durante un periodo de 3 minutos. La mezcla se agitó durante 3 minutos adicionales y la reacción entonces se trituró a -5°C mediante la adición de 10 mL de una solución acuosa saturada de NH4CI. La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se dividió entre CHCI3 y agua. La capa acuosa se extrajo con 3X25 mL de CHCI3 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2X10 mL de agua y salmuera. La capa orgánica se secó, filtró y concentró y el crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para soportar al producto de reducción 40 (0.30 g, 87% de rendimiento) como un líquido incoloro: Rf 0.24 (50% EtOAc/hexanos).
r2R(1E.3R).3S(4Z).4R1-7-ITetrah¡dro-2-r4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenin-4-(hidrox¡-3-furan¡n-4-heptenoato de isopropilo (VIII) El alcohol alílico 40 (0.30 g, 0.55 mmoles) se disolvió en una mezcla de 10 mL de metanol y 1.0 mL de agua, y la solución se enfrió a 0°C.
Aproximadamente 10 gotas de 12 HCl N se agregaron al mismo mediante goteo, y la agitación se continuó a 0°C durante 15 minutos y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción entonces se trituró mediante la adición de NaHC03, y la suspensión se dividió entre CHCI3 y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3X25 mL de
CHCI3. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (2X10 mL) y salmuera y se secaron (Na2S0 ). La filtración y remoción del solvente dio un aceite que se sometió a cromatografía de gel de sílice para separar los dos diastereómeros. El VIII (61 mg, 25% de rendimiento) se obtuvo como un líquido incoloro: Rf 0.15 (60% EtOAc/hexanos). 1H-RMN (CDCI3) d 7.17 (m, 1 H), 6.90 (m, 2H), 6.78 (m, 1 H), 5.84 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 5.00 (septet, J=6.4 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.80-4.15 (m ancha, 5H), 1.90-2.65 (m ancha, 8H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.21 (d, J=7? Hz, 6H); 13C-RMN (CDCI3) d 173.08, 159.19, 134.90, 132.69, 130.68, 130.57, 130.26, 128.07, 121.35, 115.09, 113.04, 82.21 , 75.45, 72.62, 71.83, 70.12, 67.94, 50.84, 34.36, 25.78, 24.55, 22.70, 21.89, 21.80; HRMS m/z calculada para C24H33?6C1 Na (M+Na+) 475.185884, encontrada en 475.18588.
SÍNTESIS DE IX
Ester isopropílico de ácido (4Z-(9S.11 R,15R)-16-(3-clorofenoxi)-9,11-dihidroxi- 15-fluoro-17.18.19.20-tetranor-4-prostenoico (IX) La reducción de cetona de 11 con (+)-b-clorodiisopinocamfenilborano en THF a 0°C soporta al isómero ß-hidroxi de C-15 41 después de la purificación cromatográfica. La reducción de olefina que utiliza Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno en el solvente de acetato de etilo provee alcohol 42, el cual se somete a flúor utilizando DAST para rendir a-fluoruro 43. La debenzoilación con carbonato de potasio en metanol da alcohol 44, el cual se trata con 3,4-dihidro-2H-pirano en cloruro de metileno en presencia de TsOH para soportar al éter de THP 45. La reducción de 45 a lactol 46 se efectúa con DIBAL-H a -78°C en tolueno, y la condensación de Wittig de 46 con Ph3P+CH20me CI" en presencia de KOBu' en THF produce al éter enólico 47. La hidrólisis acídica que utiliza TsOH en THF y agua da lactol 48, la cual se reacciona con Ph3P+(CH2)3C02H Br en presencia de KOBu' en THF, seguida del tratamiento de una solución de acetona del ácido carboxílíco resultante con DBU y yoduro de isopropilo, para soportar al IX. Los análogos cis-?4 de la presente invención se pueden formular en varias composiciones farmacéuticas para administración a humanos y otros mamíferos como tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a que la cantidad de un compuesto de la presente invención que reduce el IOP cuando se administra a un paciente, especialmente a un mamífero. La ruta preferida de administración es tópica. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como soluciones, suspensiones, o emulsiones (dispersiones) en un vehículo oftálmicamente aceptable. Como se usa en la presente, el término "vehículo oftálmicamente aceptable" se refiere a cualquier substancia o combinación de substancias que no son reactivas con los compuestos y adecuadas para la administración a un paciente. Los solubilizantes y estabilizadores se consideran como no reactivos. Los vehículos acuosos adecuados son los preferidos para la aplicación tópica en los ojos del paciente. En las composiciones de formación para la administración tópica, los compuestos de la presente invención generalmente se formulan entre aproximadamente 0.00003 a aproximadamente 0.05% en peso (% p) de las soluciones en agua a un pH entre 4.5 a 8.0. Los compuestos de preferencia se formulan entre aproximadamente 0.0005 a aproximadamente 0.03% en peso y, muy preferiblemente, entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 0.01% en peso. Aunque el régimen preciso se deja a la discreción del médico, se recomienda que la solución resultante se aplique tópicamente al colocar una gota en cada ojo una o dos veces al día. Otros ingredientes que pueden ser deseables para usarse en las preparaciones oftálmicas de la presente invención incluyen conservadores, cosolventes y agentes mejoradores de viscosidad.
Conservadores antimicrobianos Los productos oftálmicos típicamente se empacan en una forma multidosis. Los conservadores se requieren de esta forma para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservadores adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, disodio de edetato, ácido ascórbico,
Onamero M, u otros agentes conocidos para aquellos expertos en la técnica.
Dichos conservadores típicamente se emplean a un nivel de entre aproximadamente 0.001% y aproximadamente 1.0% en peso.
Cosolventes: Las prostaglandinas, y particularmente los derivados de éster, típicamente tienen solubilidad limitada en agua y por lo tanto pueden requerir un agente tensioactívo u otro cosolvente adecuado en la composición. Dichos cosolventes incluyen: polisorbato 20, 60 y 80; Pluronico F-68, F-84 y P-103; la ciclodextrina CREMOPHORE® EL (aceite de reciño de polioxilo 35); u otros agentes conocidos para aquellos expertos en la técnica. Dichos cosolventes típicamente se emplea a un nivel de entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 2% en peso.
Agentes de viscosidad: La viscosidad mayor a la de las soluciones acuosas simples pueden ser deseables para incrementar la absorción ocular del compuesto activo, para reducir la variabilidad en el suministro de las formulaciones, para reducir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación y/o para mejorar de otra manera la formulación oftálmica.
Dichos agentes mejoradores de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxípropilcelulosa, sulfato de condroitina y sales de los mismos, ácido hialurónico y sales del mismo, y otros agentes conocidos para aquellos expertos en la técnica. Dichos agentes típicamente se emplean a un nivel de entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 2% en peso. Las formulaciones preferidas de prostaglandinas de cis-?4 de la presente invención incluyen los siguientes ejemplos 7-10:
EJEMPLO 7
Ingrediente Cantidad (% p)
Componente IV o V 0.001 Solución salina regulada en 1.0 su pH con fosfato Polisorbato 80 0.5 Agua purificada q.s. a 100% EJEMPLO 8
Ingrediente Cantidad (% p)
Compuesto IV o V 0.001 Fosfato de sodio monobásico 0.05 Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.15 Cloruro de sodio 0.75 EDTA de disodio (Edetato de disodio) 0.05 Cremofor EL 0.1 Cloruro de benzalconio 0.01 HCl y/o NaOH pH 7.3-7.4 Agua purificada q.s. a 100%
EJEMPLO 9
Ingrediente Cantidad (%p) Compuesto IV o V 0.005 Fosfato de sodio monobásico 0.05 Fosfato de sodio di básico 0.15 (anhidro) Cloruro de sodio 0.75 EDTA de sodio (edetato de disodio) 0.05 CREMOPHOR® EL 0.1 Cloruro de benzalcenio 0.01 HCl y/o NaOH pH 7.3 - 7.4 Agua purificada q.s. a 100%
EJEMPLO 10
Ingrediente Cantidad (%p) Compuesto IV o V 0.01 Solución salina regulada 1.0 en such con fosfato Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 4.0 Agua purificada q.s. a 100%
La invención se ha descrito como referencia para ciertas modalidades preferidas; sin embargo, se debe entender que puede comprenderse en otras formas específicas o variaciones de la misma sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas anteriormente por lo tanto se considera como ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, el alcance de la invención se indica mediante las reivindicaciones anexas más que por la descripción anterior.
Claims (16)
1.- Un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un paciente, el cual comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula lll: en donde: A = CO2R, CONR1R2, CH2OR3, o CH2NR4R5; en donde R = H o porción de sal catiónica, o C0 R = porción de éster oftálmicamente aceptable, R1, R2 = la misma o diferente a H o alquilo; R3 = H, acilo, o alquilo; R4, R5 = la misma o diferente = a H, acilo, o alquilo, con la condición de que si una de las R4, R5 = acilo, entonces la otra = H o alquilo; n = 0 ó 2; L = OR6 en la configuración a, en donde R6 = H, alquilo, o acilo; B= R7O fórmula B = RtO en donde R7 = H alquilo, acilo; — = enlace sencillo o trans doble; D,D1 = diferente = H y OR8, en donde R8 = H, alquilo, acilo; X = (CH2) o (CH2)mO, en donde m= 1-6; y Y = un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con alquilo algenuro, atrialmetilo, alcoxi, acil, aciloxi, amino, alquilamino, acilamino o hidroxi; o X-Y = (CH2)PY1 ; en donde p = 0-6; y en donde: W = CH2, O, S(0)q, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(0)q, CH=N, o CH2NR9; donde q = 0-2, y R9 = H, alquilo, o acilo; Z = H alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alogenuro, trianometilo, amino, alquilamino, acilamino, hidroxí; y — = enlace sencillo o doble; con la condición de que sí: L = OR6 en la configuración a, en donde R6 es como se definió anteriormente; ^? , en donde R7 es como se definió anteriormente; — = enlace trans doble; D,D1 = diferente = H y OR8 en donde R8 se define anteriormente; y X = CH2CH2 o CH20; entonces Y? a un anillo de fenilo, opcionalmente substituido con alogenuro.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además por que el compuesto se administra tópicamente. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto se administra como una solución, suspención o emulsión. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: A = C02R en donde R = H; o C02R = porción de éster oftálmicamente aceptable, en donde R = alquilo; n = 0; L= OH en la configuración ;R6 = H;
B= HO
D = OH en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß;X = CH2CH2 o CH20; y Y = fenilo, opcíonalmente substituido con halogenuro o trialometilo; o X-Y= con la condición de que si: L = OH en la configuración a;
B= HO B = HO; — = enlace trans doble; D= OH en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß;y X = CH2CH2 o CH20; entonces Y ? a un anillo de fenilo, opcionalmente substituido con halogenuro. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la concentración del compuesto es entre aproximadamente 0.0003 a aproximadamente 0.5 por ciento en peso.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la concentración del compuesto es entre aproximadamente 0.0005 a aproximadamente 0.03% por ciento en peso.
7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la concentración del compuesto es entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.01% por ciento en peso.
8.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto es:
9.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto es:
10.- Un compuesto de la fórmula lll en donde: A = C02R, CONR1R2, CH2OR3, o CH2NR4R5; en donde R = H o una porción de sal catiónica o C02R forma una porción de éster farmacéuticamente aceptable; R1, R2 = la misma o diferente = H alquilo; R3 = H, acilo, o alquilo; R4, R5 = la misma o diferente =H, acilo, o alquilo; con la condición de que si una de las R4, R5 = acilo, entonces la otra = H o alquilo; n= 0 ó 2, L = OR6 en ia configuración a, en donde R6 = H, alquilo, o acilo; x\ B_ R7Q en donde R >7 _ = H, alquilo, acilo; — = enlace sencillo o trans doble; D,D1 = diferente = H y OR8, en donde R8 = H, alquilo, acilo; X-Y = (CH2)PY1; en donde p= 0-6; y en donde: W = CH2, O, S(0)q, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(0)q, CH=N, o CH2NR9; en donde q = 0-2, y R9 = H, alquilo, o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halogenuro, trialometilo, amino, alquilamino, acilamino, o hidroxi; y — = enlace sencillo o doble. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque: A = C02R, en donde R = H; o C02R = porción de éster farmacéuticamente aceptable en donde R = o alquilo; n = 0; L = OH en la configuración ;
X^P\ B= HO B = HO; D = OH en la configuración a, y D = H el la configuración ß, X-Y =
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , teniendo la fórmula:
13.- Una composición oftálmica tópica para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular, comprendiendo un compuesto de la fórmula lll: en donde: A = C02R, CONR1R2 CH.OR3 o CH2NR R5; en donde R = H o porción de sal catiónica, o C02R = porción de éster oftálmicamente aceptable; R1, R2 = la misma o diferente = H o alquilo; R3 = H, acilo, o alquilo; R4 R5 = la misma o diferente = H, acilo, o alquilo, con la condición de que si una de las R4, R5 = acilo, entonces la otra = H o alquilo; n = 0 o 2; L = OR6 en la configuración a, en donde R6 = H, alquilo, o acilo; x\ B= en donde R7 = H, aquilo, acilo; — = enlace sencillo o trans doble; D, D1 = diferente = H y OR8, en donde R8 = H, alquilo, acilo X = (CH2)m o (CH2)mO, en donde m = 1-6; y Y = un anillo de fenilo opcionalmente substituido con alqulo, halogenuro, trihalogenometílo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, alquilamino, acilamíno o hidroxi; o X-Y = (CH=)PY1; en donde p = 0-6; y en donde : W = CH2, O, S(O)q, NR9, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q, CH=N, o CH2NR9; en donde 1q = 0-2, R9 = H, alquilo o acilo; Z = H, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, halogenuro, trihalometilo, amino, alquilamino, acilamino o hidroxi; y — = enlace sencillo o doble;; y un vehículo oftálmicamente aceptable del mismo; con la condición de que si: L =OR6 en la configuración a, en donde R6 se define como anteriormente; B= R7O en donde R7 se define como anteriormente; — = enlace trans doble; D, D1 = diferente = H y OR8, en donde R8 es como se definió anteriormente; y X = CH2CH2 o CH20; entonces Y ? a un anillo de fenilo, opcionalmente substituido con halogenuro.
14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque: A = C02R, en donde R = H; a C02R = porción de éster oftálmicamente aceptable, en donde R = o alquilo; n = 0; L = OH en la configuradción a; B= HO D = OH en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß; X = CH2CH2 o CH2O; y Y = feniio, opcionalmente substituido con halogenuro o trialometilo; o X-Y = con la condición de que si: L = OH en la configuración a; — = enlace trans doble; D = OH en la configuración a, y D1 = H en la configuración ß y X = CH2CH2 o CH20; entonces Y ? a un anillo de fenilo, opcionalmente substituido con halogenuro.
15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el compuesto es:
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el compuesto es:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US030504 | 1979-04-16 | ||
| US60/030504 | 1996-11-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99004409A true MXPA99004409A (es) | 1999-09-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6344478B2 (en) | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| EP0783308B1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
| US6025392A (en) | substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US6232344B1 (en) | 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension | |
| AU704670B2 (en) | Use of cloprostenol, fluprostenol and their analogues to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| US6353000B1 (en) | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US6235779B1 (en) | Use of cis-Δ4 analogs of prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US6353014B1 (en) | 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| EP0938472B1 (en) | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US5866602A (en) | Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US5814660A (en) | 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives | |
| US6417228B1 (en) | 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension | |
| MXPA99004409A (es) | Analogos cis- 4 de prostaglandina como hipotensivos oculares | |
| US6160013A (en) | 14-aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension | |
| US6680339B2 (en) | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US6211226B1 (en) | 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension | |
| US6096783A (en) | Cyclobutane prostaglandin analogues as ocular hypotensive agents | |
| CA2201294A1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |