MXPA99003896A

MXPA99003896A - Piperazino derivados como antagonistas de neurokinina

Info

Publication number: MXPA99003896A
Application number: MXPA/A/1999/003896A
Authority: MX
Inventors: J Piwinski John; Shue Hojane; Shih Nengyang; D Mccormick Kevin; J Blythin David; J Friary Richard; Chen Xiao
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 1999-10-14

Abstract

La invención se relaciona con compuestos de la fórmula en donde Z, Rc1 y m, u, Ar2, n, x, Rc, I, y Ar2 son como se describen en la presente. Estos compuestos son antogonistas de neurokinina. Estos compuestos sonútiles en el tratamiento de enfermedades crónicas de los conductos respiratorios, como asma.

Description

. WO 98/18788 C07D 403/12, 417 14, 487 08, 401/12, Al 401/14, 453/06, 471/08, 409/12, 413/14, 451/0(5, 451/04, A61K 31/495 // (C07D 487/08, 209:00, 209:00) (C07D 471/08, 223:00, 221:00) (C07D 471/08, 241:00, 221:00) (C07D 487/08, 241:00, 223:00) (C07D 471 08, 221:00, 221:00) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un genero de compuestos útiles como antagonistas de receptores de neurokinina En particular estos pueden ser antagonistas de receptor de neurok?n?na-1 (NK,) Algunos también pueden ser antagonistas de receptor de neurok?n?na-1 (NK,) y antagonistas de receptor de neurok?n?na-2 (NK2) (NK2), es decir antagonistas de receptores duales NK, / NK2 Algunos ademae pueden ser antagonistas de receptor de neurok?n?na-2 (NK2) Algunos también pueden ser antagonistas de receptor de neurok?n?na-3 (NK3) Los receptores de neurokinma se encuentran en el sistema nervioso y el sistema circulatorio y tejidos periféricos de mamíferos, y por lo tanto se encuentran involucrados en una variedad de procesos biológicos Se espera que los antagonistas de receptor de neurokinina en consecuencia sean útiles en el tratamiento o prevención de vanos estados de enfermedad de mamíferos por ejemplo desordenes pulmonares como asma, tos broncoespasmo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, e iperactividad de los conductos respiratorios desordenes de la piel y picazón, por ejemplo dermatitis atopica y cardenal cutáneo y zonas enrojecidas por urticaria enfermedades inflamatorias de inflamación neurogénica, como artritis, migraña, nonicepción, enfermedadesl del SNC como ansiedad, emesis enfermedad de Parkinson, desordenes del movimiento y psicosis desordenes convulsivos, desordenes renales incontinencia urinaria inflamación ocular, dolor inflamatorio, y desordenes de la alimentación como inhibición de la absorción de alimentos rinitis alérgica desordenes neurodegenerativos psoriasis enfermedad de Huntington depresión y varios desordenes gastrointestinales, como enfermedad de Crohn En particular se ha informado que los receptores de NK, se encuentran involucrados en la perdida microvascular y secreción de mucus y los receptores de NK2 han sido asociados con la contracción del músculo liso, haciendo los antagonistas de receptores de NK, y NK2 especialmente útiles en el tratamiento y prevención de asma. Más aún, los antagonistas de receptor de K3 son especialmente útiles en el tratamiento y prevención de asma, enfermedades y condiciones inflamatorias, como inflamación ocular, rinitis alérgica, cardenal cutáneo y zonas enrojecidas por urticaria, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades del SNC, como ansiedad y enfermedad de Parkinson.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de la fórmula: en donde cada X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de =?, (H,H), =N a, y =S, n es 0 a 2, u es 0 a 2. 1 es 0 a 2. m es 1 , e y es 1 a 3. o m es 2, e y es 0, cada Rc es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-Ce alquilo, y -(CH )„,-R,, en donde n, es 1 a 6, con la condición de que no más de un Rc es otro que no sea H en la porción Rc¡ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, -CN, -OR», fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, o aillo, Rc es H, C,-C5 alquilo, o (CH2)„OR„ con la condición de que no mas de un Rc es otro que no sea H, cada R, y R„ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H C,-Cß alquilo, fenilo fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, y aillo, con la condición de que cuando R. es Re O I ll -N-C-OR» R» no es H o cuando Ra y R están adheridos al mismo nitrógeno, entonces R» y Rb junto con el nitrógeno al cual están adheridos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, cada R, y R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, -CFa, -C2F5, Cl, Br, I, F, -NO:, -OR., -CN, -NR.Rb, -C-Ra , -O— C-Ra , — O — C-N-Rb _N_C-0R Ra O O" — -C-Rb — C-OR. -C N-Rb -S — R. , -SRa y °* ,° — S — NHR. siempre que R, no sea H en OR¡, o cuando R, y R2 se encuentran en carbonos adyacentes en un anillo, pueden formar en donde n' es 1 o 2 cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H C,-C3 alquilo, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -OR», -OCF3, fepilo, o 11 -C-Ra O II R X, ^ -O — C-Ra -C — N-Rb — c — N-R. -N-C — -Rb X6 es =S o =NR8, Rb' es Rb o -ORb, Rß es Rm, -ORm, -O(CH2)„,0-Rk, o -0(CH2)n11-R„ Rm es R» o heteroaplo Rk es Rm -ORm -S03H -P03H o Ra -Ñ~d y n,0es 2 -4 R„ es CN o y n,, es 1 -4 X7es=0 =S =NR, o=N-OR, Ar, es heteroa lo o heteroaplo sustituido Q es =N- o =CH-; Ar2 es heteroaplo, heteroa lo sustituido, Z es m, y m2 son independientemente 0 ó 1 , m3es 1, 2, ó 3, n6 es 0 a 2, -N— X,yX« son -O-, -S-, o (^ Xs.. X5b, Xse, y Xßa son =0, =S, =NO-Ra, (H, -R»), (-OR., -R»), =CH-R„ o =CH-R, Ges n3 es 0 a 4 X„ es -0R„,, -SRm halógeno, -O-(CH2)„,0-Rk, -0-(CH2)„„-Rn -S-(CH2)„,0-Rk. o -S-(CH2)n„-R„, Rg es H, C,-C6 alcoxi C,-C6 alquilo, C3-C5 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, aplo, anlo sustituido, heteroarilo, heteroaplo sustituido, -NR,Rb, -0-(CR»,Rb)n7-aplo, -0-(CR»,Rb)n7-aplo sustituido, -0-(CR.,Rb)„7-heteroar?lo, -0-(CR„Rb)nt-heteroaplo sustituido -NR,-(CR»Rb)„7-heteroaplo -NR»-(CR»Rb)n7-heteroaplo sustituido -0-(CR»Rb)„7-heterocicloalquilo, -0-(CR,Rb)„7-heteroc?cloalqu?lo sustituido, -NR»-(CR»Rb)„7-ar?lo, -NR»-(CR»Rb)„7-ar?lo sustituido -NRs-(CRaRb)„7-heteroc?cloalqu?lo, o -NR,-(CR,Rb)n7-heteroc?cloalqu?lo sustituido R„ es H C,-C6 alquilo -C(0)R» -C(0)NR,Rb, -C(0)OR, -C(0)CH(N(R»)(Rb))-R; -SO;R„ -(CH2)„10-Rk -(CH2)„„-R„, NR8 Rß OR, II 1 II — C N- Rb 0 — C -N- R- siempre que cuando R„ es • -C(0)OR, R, no es H R, es -CN o -R, n; es 0 a 4 cada Re y R, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, fenllo, fenilo sustituido, bencllo, bencilo sustituido, y alilo; n5 es 1 a 2; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, -OH, § C-Ra , C,-CE alquilo, y -(CH2)„?-R<, en donde n, es 1 a 6, con la copcición de que cuando n, es 1, R, no es -OH o -NR»Rbi además con la condición de que cuando n5 es 2, R5 es C,-Ce alquilo, y dos grupos Rs pueden estar adheridos al nitrógeno para formar una sal cuaternaria; Re es H, C,-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C3 cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, nßes O, 1, ó 2; n9 es 1 ó 2, R7 es siempre que cuando Xj es /¿ \ v n5 t Xs. es (H, H), y la suma de m, más m2 es 1 ó 2, G no es siempre que cuando X5b es (H, H), m, es 0 ó 1, y m2 es 0, G no es SR cuando F> es H, C-Cß alquilo, CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -OR.. -OCF3, fenilo, 0 O 0 Ra ll II II I C— Ra -O — C-Ra o' . — C N-R- y siempre que cuando X,, es o X. X dd X , Rs G no es o cualquier enantiómero o diastereómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todas las variables en las fórmulas anteriores, como Z, R>, R2, y R3, tienen el mismo significado en toda la memoria, a menos que se especifique de otra forma. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula | en donde cada X es =0, o (H, H), y por lo menos un X es =0. Ademáe son preferidos los compuestos de fórmula I en donde cada X es =0. Además son preferidos los compuestos de fórmula I en donde I es O, m es 1 , n es 1 , u es O, e y es 1 - 3. Además preferidos son los compuestos de fórmula i en donde Ar, es en donde Q es =N- o =CH- cada X, es independientemente -0- -S-, o -NR,- cada X2 es independientemente =CH- o -N=, y n< es 0 o 1 y Ar2 es d ?? O? Ademas preferidos son los compuestos de formula I en donde Z es Además preferidos son los compuestos de formula I en donde Z es Además prefepdos son los compuestos de formula I en donde Z es Además preferidos son los compuestos de formula I en donde Z es Además preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Z es Además preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Z es Además preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Z es Además preferidos eon los compuestos de fórmula 1 en donde cada X es =0, I es 0, es 1 ; y es 1 - 3, n es 1 ; u es 0, Ar, es Ar2 es en donde n. es 0 ó 1; Z es como se define en Fórmula I; Re y R, son H, C,-C6 alquilo o aillo. Rß es — cicloalqullo, V^d en donde X3 no es (H, H) cuando n3 es 1 , R0 es -O-R, R,-2l-_, donde R, no es H; Además preferidos son los compuestos de fórmula II en donde Rc es H: m, es 0 ó 1. mr es 0 ó 1 : y es 1 - 3; Xa es -O-, -S-, o (H. R,), o (-OR., -RJ; n5 es 1 a 2, Rs es H o C,-Ce alquilo: G es como se define para la fórmula I; Ar, es y Ar2 es ,_^d-R2 d>^' R.-£ LÍ> 3 Todos los enantiómeros y diastereómeros están incluidos. También preferidos son compuestos de la invención de la fórmula lll. en donde G es como se define para la fórmula I, y Ar,, Ar2, Rc, y, R5, n5, m,, m2, f Xsß son como se definen para la fórmula II. También preferidos son compuestoe de la invención de fórmula lll en donde X50 es (H. H). y R. y R, son cada uno H También preferidos son compuestos de la invención de la fórmula IIIA: en donde G es como se define para la fórmula I, y Ar,, Ar2, Rc, y, m,, m2, y X5d son como se definen para la fórmula II. También preferidos son los compuestos de la invención de fórmula IIIA en donde X5d es (H, H), y R. y R( son cada uno H. También preferidos son loe compuestos de la invención de fórmula IV en donde Ar,, Ar2. Rc, y. R5. ns. m¡. y m2 son como se definen para la fórmula Xs. es =0. =S. =NO-R. (H R.) o (-OR», -R.); y G es en donde R3 es Xe a C — N-Rb 0 -N-C — N' Además preferidos son los compuestos de la invención de fórmula IV en donde Xs, es (H, H), y FU y Rf son cada uno H Además preferidos son los compuestos de la invención de fórmula IVA en donde Ar,, Ar2, Rc, y. m,. y m2 son como se definen para la fórmula II, X5s es =0, =S, =NO-R», (H, R,). o (-OR, -R»), y G es como se define para la fórmula I Ademas prefepdos son ios compuestos de ia invención de formula IVA en donde Xs, es (H, H), y Rr y R. es cada uno H Ademas preferidos son los compuestos de la invención de fórmula V en donde Ar,, Ar2, RCl y, m,, y m2 son como se definen para la fórmula II, X5b es =0, =S, =NO-R», (H, Ra), o (-0R., -R,), y G es como se define para la fórmula IV.

Además preferidos son loe compuestos de fórmula V en donde X5 es (H, H), y Re y Rf es cada uno H. Además preferidos son los compuestoe de la invención de fórmula VI en donde G es como se define para ia fórmula I; Ar,, Ar2, Rc, n5, R5, y, m,, y m2 son como se definen para la fórmula II; y X5c es =0, =S, =NO-R„ (H, R»), o (-OR». -R.) Además preferidos son los compuestoe de fórmula VI en donde X5c ee (H, H). y Re y R, son cada uno H. Además preferidos son los compuestos de la invención de fórmula Vil en donde Ar,, Ar2, Rc, n5, R5, e y son como se definen para la fórmula II, y G es como se define para la fórmula IV. Son preferidos los compuestos de fórmula Vil, en donde n3 es 2, es decir, aquellos que tienen la fórmula parcial -d Además preferidos son los compuestos de fórmula Vil en donde R» y R, son cada uno H También preferidos son los compuestos de la invención de fórmula VIII vm en donde Ar,, Ar2, Rc, n5, Rs, y, y G son como se definen para la fórmula II. Además preferidoe son los compuestos de fópnula VIII en donde Re y Rt son cada uno H. Compuestos ejemplares de la invención son los compuestos de las fórmulas: en donde G' se representa mediante las siguientes fórmulas: s- °rNH2 X'. o* . Q . G\ ¿V s compuestoe de las fórmulas en donde G" y G'" ee representan mediante las fórmulas- O Re "d HN -' -OC(CH3)3 d? H3 o CH3 , )r- N-CH3 en donde R6' es - .^- O o G' y G'" se representan mediante las formulas en donde Rm' se representa mediante las fórmulas: y en donde G" también ee. y en donde G"' también es: o un compuesto de la fórmula en donde R6' es como se define anteriormente y en donde Ar' es o cualquier estereoisómero de los mismos, incluyendo cualquier forma de epantiómero, diastereómero, endo, exo, R o S de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos La invención ademas se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable La invención también se relaciona con un método para inducir antagonismo de neurokinina, que comprende administrar una cantidad efectiva antagonista de neurokin a de un compuesto de formula I, a un mamífero que lo necesite La invención ademas se relaciona con un método para tratar enfermedades crónicas de los conductos respiratorios, como asma y alergias, enfermedades inflamatorias, como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositos, osteoartptis y artritis reumatoide, migraña, desórdenes del sistema nervioso central, como emesis, depresión, psicosis, demencia, y enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, neuropatía, esclerosie múltiple, desórdenes oftálmicos conjuntivitis desordenes autoinmunes, rechazo de injerto. lupus sistemico eptematoso desordenes Gl como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, desordenes de la función de la vejiga, desordenes circulatorios como angina enfermedad de Raypaud, tos y dolor En particular, la invención también se relaciona con un método para el tratamiento de asma que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva anti-asma de un compuesto de formula I para dicho proposito DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente el termino alquilo significa una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono El número de átomos de carbono puede ser designado Por ejemplo, "C,-C6 alquilo' representa un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono El termino C3-C6 acioalquilo significa un cicloalquilo que tiene desde 3 a 6 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo Ei termino alquemlo significa un alquenilo saturado lineal o ramificado que tiene desde 2 a 6 átomos de carbono El numero de átomos de carbono puede ser designado Por ejemplo "C2-Ce alquenilo" representa un alquenilo lineal o ramificado que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono El termino alquinilo significa un alquinilo lineal o ramificado que tiene desde 2 a 6 átomos de carbono El numero de átomos de carbono puede ser designado Por ejemplo "C2-Ce alquinilo' representa una cadena de alqumilo lineal o ramificada que tiene desde 2 a 6 átomos de carbono Como se utiliza en la presente una linea oscura pesada ( — " ' denota un enlace químico que viene por encima del plano de la pagina Una linea punteada ( ) denota un enlace químico que viene por debajo del plano de la pagina Como se utiliza en la presente por ejemplo, significa que R,, R2, y R3 pueden estar en cualquiera de los anillos de la porción de naftilo anterior Los centros asimétricos existen en loe compuestos de formula I de la invención En consecuencia, los compuestos de formula 1 incluyen estereoieomeros, ee decir, formas de enantiómeros, diastereómeros, endo, y exo Todas dichas formas isómeras y mezclas de las mismae se encuentran dentro del campo de la presente invención A menos que se indique de otra forma, los métodos de preparación descubiertos en la presente pueden resultar en distribuciones de producto que incluyen todos los isómeros estructurales posibles, si bien se entiende que la respuesta fisiológica puede variar de acuerdo a la estructura estereoquímica Los isómeros se pueden separar mediante medios convencionales como cristalización fraccional placa preparativa o cromatografía de columna sobre eilice alumina o soportes de fase inverea o HPLC (cromatografía liquida de alto rendimiento) Los enantiomeros se pueden separar donde fuera apropiado, por depvatizacion o formación de sal con un reactivo ópticamente puro seguido por la separación mediante uno de los métodos mencionados con anterioridad Alternativamente los enantiomeros se pueden separar por cromatografia en un soporte de helicidad Los compuestos de formula I pueden existir en formas no solvatadas asi como también solvatadas incluyendo formas hidratadas, por ejemplo el hemihidrato En general las formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención Aquellos compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico como -CH2NH2, forman sales farmacéuticamente aceptables Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son sales de adición de acido no toxicas, formadas mediante el agregado a un compuesto adecuado de la invención, de aproximadamente una cantidad estoiquiométpca de un acido mineral, como HCl, HBr, H2S04, o H3PÓ4, o de un ácido orgánico como acético, propiónico, valépco, oleico, palmítico, esteárico, laxipco, benzoico, láctico, para-toluensulfónico, metanosulfonico, cítrico, aleico, fumárico, succínico, hidroxipropano sulfonico, y similares, respectivamente MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante uno de los siguientes métodos generales Como se utiliza en la presente, TA significa temperatura ambiente A menos que se indique de otra forma, las variables en las formulas estructurales a continuación son como se definen con anterioridad Los reactivos y materiales iniciales que se usan en los métodos y ejemplos a continuación son conocidos o se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos Como se utiliza en la presente el termino "fenilo sustituido" significa x ^x en donde R,, R2, y R3 son como se describen en la presente. "Sustituido" significa sustituido por R,, R2, y/o R3 como se describen en la presente. "Arilo" significa fepilo, naftilo, ipdenilo, tetrahidronaftilo, ¡ndanilo, antracenilo, o fluorenilo. "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, brorño, o iodo. "Heterocicloalquilo" se refiere a anillos de 4 a 6 miembroe que comprenden 1 a 3 heteroátomoe independientemente seleccionados del grupo que consiste de -O-, -S-, y -N(R6)-, siendo los miembros restantes del anillo, carbono. Ejemplos de anillos de heterocicloalquilo son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolínilo, tiomorfolipilo, y piperazinilo. "Heteroarilo" ee refiere a anillos aromáticos simples o benzofundidos, de 5 a 10 miembros, que comprenden 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -O-, -S-, y -N=. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo simple son piridilo. isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirroiilo, tienilo, imidazolilc, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofundidos son quinolinilo. tianaftenllo (es decir, benzotiepilo), y benzofurazanilo. También están incluidos los N-óxidos de grupos hetersarilo que contienen nitrógeno. Se encuentran contemplados todos los isómeros poslcionales, por ejemplo, 1-piridilo. 2-plridilo, 3-píridllo, y 4-piridilo. Donde los sustituyentes R2 y R3 forman un anillo y se ejicuentran presentes heteroátomos adicionales, los anillos no incluyen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes, o tres heteroátomos adyacentes. Los anillos típicos que se forman de esa manera son morfoliriilo, piperazínílo, y piperidinilo. Como se utiliza en la presente, el término "BOC" significa t-butoxicarbonilo.

Como se utiliza en la presente, el término "Ph" significa fenilo.

Como se utiliza en la presente el termino smteeie paralela significa la preparación de compuestos quimicoe individuales como una de un lote de por ejemplo 20 30 o aun 100 reacciones idénticas en habitualmente un substrato único pero usando un reactivo diferente efl cada recipiente Dichos reactivos eon siempre de la misma clase general - en este caso ya sea ácidos carboxi cos o aminas orgánicas en cualquier juego de reacciones paralelas Las condiciones utilizadas para cada reacción son idénticas a las descpptas en los ejemplos excepto que se emplea un trabajo simplificado en general un lavado simple ya sea con acido o base si fuera apropiado luego agua La presencia del producto es detectada por cromatografia de capa delgada (TLC) usando productos conocidos como estandaree repreeentativos En general se efectúa caracterización adicional por combinación HPLC / MS No se efectúa otra purificación en estos matepalee antes de que sean sometidos a ensayos biológicos Como se utiliza en la presente cada Rc y Rc es independientemente seleccionado del grjpo que consiste de H C,-C6 alquilo C2-C6 alquenilo C2-C6 alquipilo fenilo no sustituido o sustituido y bencilo no suetituido o sustituido Los matepales iniciales en los métodos a continuación son ya sea conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos En particular los siguientes compuestos son ya sea conocidos o se pueden preparar ?e acuerdo con métodos conocidos la diamina A los compuestos de las formulas A VI VIII X "XI XIV XVIII XIX XXa A XXV y Z H asi como también esteres de formula XI y los compuestos de la formula Ar2"^ VVCOO alquilo Método 1. Si el grupo Ar2 es un grupo aromático sin sustituyentes I o Br, entonces se puede usar el siguiente método para preparar los intermedios útiles (IV): La copulación catalizada con metal de transición, de 2-cloropirazina con un reactivo Grignard aromático en un disolvente éter seco, como THF, produce la pirazina arllo-sustituida de fórmula II'. El catalizador que se muestra, "1,2-bis— -(difenilfosfino)etanojníquel" cloruro, es un reactivo preferido para esta transformación. Donde Ar2 no tiene sustituyentes halo, la reducción de un compuesto de fórmula II' por hidrogenaci?n catalítica, usando, por ejemplo, acetato de paladio. con preferencia en disolvente ácido acético, resulta en la reducción preferencial del anillo de pirazina, dejando el anillo aromático no reducido, es decir, resulta en un compuesto de fórmula II. Asimismo, Pd 10 % sobre carbono (Pd-C) se puede usar en un disolvente de alcohol, con preferencia metapol. con o sin el agregado de una pequeña cantidad (1 a 5 equivalentes) de ácido acético. Los tiempos de reacción de aproximadamente 1 a 24 horas en general son suficientes para eeta reacción, la que con preferencia ee efectuada a temperatura ambiente o levemente superior (hasta aproximadamente 50 °C), y usando desde 1 a aproximadamente 6 atmósferas de presión de hidrógeno.

Los intermedios de formula II también se pueden preparar a partir de un compuesto de formula II aun si el grupo Ar2 contiene átomos de halógeno mediante la reducción usando un fuerte donante iónico de hidruro con preferencia hidruro de litio aluminio (LAH) o hidruro de dnsobutil aluminio (DIBAL-H) en un disolvente de éter como éter THF o dimetoxietano (DME) La alquilacion selectiva de un compuesto de formula II es posible usando condiciones de baja temperatura En consecuencia la reacción de un compuesto de formula II con un apl-alquil haluro sustituido de formula lll donde I es 0 a 2 resulta en la formación del derivado 4 sustituido de formula IV Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un disolvente halogenado como CH2CI2 a baja temperatura Las temperaturas adecuadas son desde -78 °C inicialmente dejando que la mezcla de reacción se entibie en forma gradual hasta TA si la reacción no se completa después de vanas horas La reacción es catalizada mediante el agregado de una cantidad equivalente de una base orgánica como tpetilamina y dnsopropiletilamma (base de Hunig) Método 2. Si el grupo Ar2 contiene uno o más átomos de halógeno en un anillo aromático, y los otros grupos son como en el Método 1 , entonces se prefiere una ruta alternativa para un compuesto de fórmula IV. Además, este método se puede usar para preparar compuestos en los cuales I es desde 0 a 2. La monoprotección de la diamina de fórmula (A), con preferencia con anhídrido de BOC, u otros agentes conocidos para introducir el grupo protector de t-butiloxicarbonilo, en un disolvente de alcohol, como metanol, con preferencia a aproximadamente -10 °C, produce un compuesto de formula V V NHBOC Estos compuestos se usan para efectuar una reacción de aminación reductiva con el aldehido de formula VI, para producir una amina de fórmula Vil (En lae estructuras (A), (V) (Vil), y (IX) en la presente, Rc puede estar enlazado a cualquier poeición entre los dos nitrógenos En estructuras cíclicas como (IVA) a continuación, Rc puede estar enlazado a cualquier posición cíclica disponible que esté ocupada por carbono, y que esté entre los dos nitrógenos). Las condiciones adecuadas para este tipo de reacción incluyen el uso de un disolvente de alcohol, con preferencia metanol, ó 2,2,2-trifluoroetanol, hechos levemente acidicos con un ácido orgánico débil, como ácido acético, y un agente reductor conocido como favorecedor de las reacciones de aminación reductiva, con preferencia cianoborohidruro de eodio, NaBH3CN.

La reacción de un compuesto de fópnula Vil con una a-halocetona de fórmula VIII, en la cual Ar2 con preferencia representa un anillo aromático halogenado, pero puede ser cualquiera de los anillos aromáticos estipulados, en presencia de una base orgánica, como dí-isopropíletilamina, también conocida como Base de Hünig, en un disolvente de éter, como THF, resulta en la formación de los intermedios de formula IX La remoción del grupo protector de BOC, usando un catalizador acídico adecuado, como ácido trifluoroacético, seguido por una aminación reductora intramolecular, bajo condiciones como las descnptas anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula Vil, conduce a la formación de compuestos de fórmula IVA Método 3. Una ruta alternativa para compuestos de la invención en los cuales I es 0 a 2, es la siguiente La copulación estándar de un amino acido N-protegido de formula X en donde Ar2 es como se descpbe anteriormente con un amino acido éster derivado Rc H2N^^COOR (R es C2-C alquilo, con preferencia el etil ester de formula XI Et en las formulas en la presente significa etilo) produce un dipeptido de formula XII Un grupo protector adecuado es BOC, si bien también se pueden usar muchos otros Otros esteree del amino ácido también ee pueden usar Se pueden aplicar técnicas de copulación estándares, siendo un ejemplo el uso de N-hidroxibenztpazol (HOBT), y una carbodnmida soluble en agua, como 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?!carbod??m?da (DEC) en un disolvente no hidroxílico como CH2CI2 DMF o una mezcla de los dos disolventes anteriores La reacción es efectuada, con preferencia a TA o inferior y lleva desde 1 a 40 horas para la finalización, de acuerdo a los substratos La remoción del grupo protector bajo condiciones estándares seguido por el tratamiento del producto con una base resulta en la ciclizacion a la dicetopiperazma de formula XIII Las condiciones adecuadas para la remoción del grupo BOC ejemplificado son bien conocidas en el arte, e incluyen la catálisis por acido tpfluoroacético (TFA) Una base adecuada para la ciclizacion es la sal metálica alcalina de un alcohol en el alcohol mismo usado como disolvente Por ejemplo se puede usar una solución de etoxido de sodio en etanol La temperatura es con preferencia alrededor de TA pero puede ser levemente superior o inferior, en la escala 0 °C a aproximadamente 40 °C La reacción en general se completa dentro de algunas horas Los tiempos de reacción adecuadoe son desde 1 a 24 horas La reducción de la dicetopiperazina de formula XIII a un compuesto de formula II se puede lograr preferencialmente con un fuerte agente reductor de hidruro como LAH o una solución de sodio b?s(2-metox?-etox?)alum?n?o hidruro en tolueno (también conocida como Red-Al®) o el complejo BH3 S(CH3)2 Los disolventee adecuados para esta reacción son DME y otros éteres superiores de ebullición ya que la reacción es efectuada a temperaturas elevadas desde aproximadamente 50 °C a aproximadamente 110 °C, con preferencia aproximadamente 90 °C Alternativamente, un compuesto de fórmula II se puede preparar mediante el esquema que se muestra a continuación (J. Med. Chem., 9, 181 (1996)). Como se utiliza en la presente, L es cualquier residuo de éster disponible sin dificultad, como C,-C7 alquilo, con más preferencia metilo o etilo.

Un compuesto de formula II puede ser convertido a un compuesto de formula IV mediante los procesos descpptos en el Método 1 anterior o el Método 6 a continuación Método 4. Los intermedios de formula IV ó IVA, formados mediante cualquiera de los métodos anteriores, pueden ser mas procesados de la siguiente forma Se usara un compuesto de formula IVA en los Esquemas La reacción de un compuesto de formula IVA con un halo-acido activado, en general el haluro acido de formula XIV, en la cual Hal representa Cl, Br, o I, produce el derivado acilado de formula XV es decir, m es 1 para la formula I Se usa una base orgánica para tomar el haluro de hidrogeno formado en la reacción, siendo las basee adecuadas tpetilamipa (TEA), y Base de Hunig Los medios de reacción adecuados incluyen disolventes halogenados, como cloruro de metileno y cloroformo La reacción con preferencia es efectuada a baja temperatura, por lo menos micialmente Las temperaturas adecuadas se encuentran en la región de -50 °C hacia -80 °C Mas adelante en la reacción puede ser conveniente dejar que la mezcla se entibie a aproximadamente TA, para asegurar la finalización de la reacción La reacción de las amidas halogenadas de formula XV con una amina de formula Z-H resulta en la formación de los productos de formula XVI que son compuestoe de la invención en los cuales X es O y m es 1 Los compuestos de formula XV! han sido modificados para demostrar el hecho que estos productos podrían haber sido preparados a partir de compuestos de formula IVA asi como también a partir de IV Los dieolventee adecuaaos para esta reacción son hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno y una base orgánica esta presente para absorber el H-Hal formado Las bases apropiadas incluyen Base de Hunig La reacción es efectuada a TA o alrededores siendo una temperatura adecuada en general en el rango de desde 0 °C a 40 °C La reacción se completa dentro de 1 a 48 horas Método 5 Los compuestos de formula XVI donde y s 0 se pueden convertir a otros compuestos de la invención de formula XVII mediante la reducción bajo condiciones controladas Los agentes reductores adecuados para efectuar esta transformación incluyen el complejo borano dimetil sulfuro asi como también otros reactivos menos selectivos como LAH (dado por hecho que no se encuentra presente ningún otro grupo reactivo a LAH) Red-Al® y diborano en éter Las temperaturas efectivas para que el complejo borano-dimetilsulfuro reduzca compuestos de formula XVI vanan desde TA a la temperatura de reñujo de la solución del reactivo en THF (aproximadamente 80 °C) Método 6 Los intermedios de la formula XVIII pueden ser selectivamente acilados copulando con un acido de la formula XIX Se pueden aplicar técnicas de copulación estándares por ejemplo el uso de HOBT una carbodiimida eoluble en agua como DEC y una base orgánica como Et3N en un disolvente no hidroxilico como CH2CI a una temperatura de aproximadamente 20 °C micialmente Se puede dejar que la mezcla se entibie hasta TA para completar la reacción El producto de reacción es la amida de formula XX (XVIII) Los compuestos de la formula XX, pueden ser mas acilados ueando un haluro acido de formula XIV La reacción es efectuada, con preferencia a aproximadamente -78 °C durante un pepodo de 1 a 12 horas, en un disolvente halogenado, como cloruro de metileno o disolvente similar Una amina terciana orgánica se usa para absorber el H-Hal producido en la reacción Las aminas adecuadas incluyen tpetilamina y Base de Hunig Como se utiliza en la presente, Hal significa Cl Br, o I (XXI) Los compuestos de formula XXI es decir m es 1 en formula I y = 1 3 I = 0 2 se pueden usar para posterior reacción sin aislamiento Base orgánica adicional por ejemplo Base de Hunig es agregada a la mezcla seguido por Z-H a o alrededor de -78 °C La reacción se completa dejando que la mezcla se entibie hasta TA durante toda la noche produciendo los compuestos de formula XXII después del trabajo y purificación por métodos estándares Si el grupo X en Z es -O- entonces la reacción de Z-H con XXI es con preferencia llevada a cabo despuee del aislamiento de XXI agregando NaH o una base similar a una solución de Z-H (en donde Xj es -O-) en un disolvente de éter (por ejemplo THF) a o cerca de TA bajo N2 Después de aproximadamente 24 horas de agitación XXI en un disolvente como THF es agregado y la mezcla se deja agitar a TA durante 2 a 24 horas seguido por trabajo y purificación por cromatografía de flash para obtener el producto de formula XXII en donde X< es -O Los compuestos de formula XXII en la cual y = 1 - 3 se pueden convertir en otros productos de formula XXIII, mediante la reducción bajo condiciones controladas Los agentes reductores adecuados para efectuar esta transformación incluyen el complejo borano-meti! sulfuro asi como también otros reactivos menos selectivos como LAH Red-Al® y diborano en éter, u otros disolventes no reactivos como THF Usando el complejo borano-metil sulfuro en THF a la temperatura de reflujo de la solución que es aproximadamente 80 °C la reacción se completa en aproximadamente 2 horas a 48 horas de acuerdo al substrato preciso Algunos de los substratos Z-H para la reacción de alquilacion, fueron sintetizados a partir de compuesto diamino (A) por conversión inicial al denvado(B) t-Boc protegido seguido por la remoción del grupo bencilo por hidrogenolisis sobre un catalizador adecuado como Pd(OH)2 para producir el derivado (C) t-BOC protegido La elaboración posterior de (C) puede lograrse por ya sea alquilacion o alquilacion reductora de acuerdo a la disponibilidad de reactivos para estas reacciones La reacción del intermedio (C) con un aldehido o cetona (D) bajo las condiciones de ammacion reductora como en metanol y er¡, presencia de NaBH3CN con suficiente AcOH (acido acético) presente como para permitir que la reacción proceda a un índice adecuado produce la amina (E) de la cual el grupo t-BOC puede ser romovido con 4N HCl en dioxano seguido por basifícacion por ejemplo con una eolucion acuosa de NaOH para producir el compuesto de formula (F) El mismo producto (Ea) se puede preparar a partir de (C) por alquilacion con el haluro derivado (G) en el cual Hal es Cl Br o I También son posibles otros grupos de salida activados para este reactivo como mesilatos o tosilatos El reactivo es con preferencia primario pero la reacción a menudo también puede hacerse trabajar aceptablemente para derivados secundarios El producto de la alquilacion (Ea) puede ser tratado como se descpbe con anterioridad para producir el reactivo (Fa) que representa una de las formas preferidas de Z que puede usaree para convertir un compuesto de formula XXI a un compuesto de formula XXII El intermedio (C) (a continuación) también puede ser modificado por acilacion por ejemplo con un haiuro acido de formula (H) para producir el intermedio (I) en el cual n3 ß 0 La remoción del grupo protector de BOC como se descpbe con anterioridad conduce a la amina (J) que representa una de las formas preferidas de Z Esta se puede usar para convertir un compuesto de formula (XXI) a un compuesto de la invención como se~descpbe anteriormente Ademae otras variaciones estrcturales de Z como se definen con anterioridad pueden llevarse a cabo a través de esta misma secuencia de reacciones En el esquema de reacción a continuación en la definición genérica de Z, G se repreeenta por el grupo bencilo en (A), que es posteriormente elaborado por las secuencias de reacción descpptas, y Xj es -NHR5- Por lo tanto, la estructura (A) puede observarse como un representativo de varias de las porciones Z descubiertas.

Método 6a. Un intermedio util para ciertas variaciones en el grupo Z es el compuesto (K) Este se puede preparar a partir de (XXI) y la amina protegida (L) El material inicial para este proceso es la amina (M) N-Boc protegida, que puede ser convertida a (L) mediante técnicas estándares que involucran la formación de la oxima usando clorhidrato de hidroxilamina en pipdina, seguido por la reducción con hidrógeno sobre níquel Raney en solución de etanol La remoción del grupo protector de (K), bajo condiciones descriptas previamente, resulta en la amina (N) El uso de este intermedio bajo condiciones de acilación, bajo condiciones controladas, resulta en la reacción en el átomo de nitrógeno del anillo, para producir productos como (O). Se puede usar ya sea el haluro ácido, por ejemplo cloruro (P), o se puede usar una reacción de copulación con un ácido carboxilico bajo condiciones esencialmente similares a aquellas descriptas anteriormente usando reactivo carbodiimida soluble-en agua, por ejemplo. A veces el material inicial (N) se proporciona como una sal, como la sal de HCl. En este caso, es necesario agregar una base terciaria orgánica, como base de Hüníg para producir la amina libre.

La alquilación de (N) se puede efectuar con un reactivo que contiene halógeno adecuado, por ejemplo, para producir (Q) Los reactivos como (G) se pueden usar para esta conversión En algunos casos, uno de los grupos -C(R»)(R()- puede ser un grupo carbonilo con la excepción que el carbono en el carbonilo no puede estar directamente adherido al átomo de nitrógeno, ya que estos productos son amidas que se describen con anterioridad Bajo ciertas circunstancias específicamente donde por lo menos uno de los grupos Re y R? en el átomo de carbono a ser directamente adherido ai nitrógeno del anillo es H. entonces se puede efectuar una reacción de alquilación reductora, como se describe previamente, para producir el compuesto de la invención (R) El reactivo utilizado para esta conversión es (D). un aldehido (si Re = H) o cetona dunae n3 = 1 -4 Ademas, se pueden llevar a cabo otras variaciones estructurales de Z a través de la misma secuencia de reacción En el esquema de reacción anterior en la definición genérica de Z G se representa por el grupo BOC en (M) o (M') que es posteriormente elaborado por las secuencias de reacción descpptas, y X. es -NHR5 Por lo tanto la estructura (A) puede observaree como un representativo de vanas de las porciones Z descubiertas Método 7. Los derivados aciladoe de formula XX del Método 6 se pueden reducir a los derivados de cadena de alquilo saturada de formula IVA El proceso para conducir esta conversión es el mismo que se describe en el Método 6 para la conversión de un compuesto de formula XXII a un compuesto de formula XXIII El reactivo de preferencia es el complejo borano-metil sulfuro Un compuesto de formula IVA se puede convertir a un compuesto objeto de formula XVI como se describe previamente Una ruta alternativa para compuestos de estructura (XXII) también se inicia con compuesto (XVIII) La reacción inicial con un reactivo grupo protector de amina con preferencia BOC anhídrido con preferencia a temperaturas de aproximadamente -20 °C a 0 °C produce el N-t-butiloxicarbomlo derivado de la formula XXVIII Como antes la reacción se produce preferencialmente en el átomo de nitrógeno bien alejado del grupo Ar2 La reacción de este intermedio con un reactivo de estrctura (XIV) como se descpbe con anterioridad conduce al halodepvado (XXIX) La reacción de (XXIX) con Z-H, nuevamente como es descppta anteriormente, produce el intermedio (XXX), que puede ser desprotegido para producir (XXXI) Los reactivos adecuados incluyen acido tpfluoroacetico y HCl La reacción de (XXXI) con un acido carboxilico (XIX) bajo condiciones de copulación tales como se describen anteriormente conduce a los productos de formula (XXII) Método 7a. La síntesis de los compuestos de la invención en donde el grupo aromático pendiente Ar2 o el grupo aromático pendiente Ar2 y su cadena lateral están ubicados en la posición de anillo alterno a los compuestos de formula XXII (es decir compuestos de formula C a continuación) se puede preparar usando compuestos de formula XXVIII del método 7 como matepalee iniciales La copulación de compuestos de formula XXVIII con cualquiera de los ácidos Ar. (CH),C02H bajo condiciones de copulación estándares por ejemplo usando HOBT Et3N y DEC en CH2CI2 produce el intermedio (A) La remoción del t-BOC u otro grupo protector bajo condiciones estándares libera la amina libre (B) La acilacion de (B) y posterior reacción con Z-H procede como se describe en el Método 6 para la conversión de (XX) vía (XXI) a (XXII) para producir compuesto (C) de ia invención Método 8. Un método para introducir un grupo, Rc, en la cadena lateral de un compuesto de la invención, comienza con un compuesto previamente preparado de formula (XX) Este puede ser copulado con un ammo ácido derivado adecuadamente protegido de fórmula (XXXII), en el cual el grupo t-BOC se usa como un grupo protector representativo Se prefiere el uso de un agente de copulación relativamente reactivo, como BOP-CI de fórmula (XXXIII), y la reacción es efectuada bajo condiciones de copulación estándares bien conocidas para una persona especializada en el arte Las condiciones adecuadas incluyen el uso de CH2CI2 y/o DMF como disolvente, con tpetilamina o Base de Hunig, y una temperatura entre 0 °C inicialmente y TA Las condiciones de trabajo habituales producen el intermedio protegido de fórmula (XXXIV) En el caso de (XXXIV), en el cual el grupo N-protector es t-BOC ias condiciones habituales para la remoción de dicho grupo se pueden usar para liberar la función amina Vanas concentraciones de CF3C02H en CH^CU en general serán suficientes En algunos substratos una solución bastante diluida (por ejemplo 2 N) eera suficiente, mientras que en otros casos una solución mas- concentrada, hasta TFA puro, puede ser necesaria Ademas otros grupos N-protectoree se pueden emplear y remover mediante métodos bien conocidos en el arte Un ejemplo es el uso del N-Cbz que puede ser removido bajo ya sea condiciones acídicas o hidrogenoliticas El resultado de la desproteccion es el amina intermedio de la formula (XXXV) La conversión del intermedio de la formula (XXXV) a compuestos de la invención es entonces llevada a cabo mediante un proceso de alquilacion reductora El grupo Z, en donde X. es -NHR5 en el producto final, es introducido en la molécula usando un aldehido o cetona en la cual el grupo previamente mencionado esta presente en el átomo de carbono que va a ser unido al grupo amino de la formula (XXXV) Un ejempio de dicho intermedio es un compuesto de la formula (XXXVI) si bien aquellos especializados en el arte reconocerán que se pueden usar otroe grupos Z en lugar de XXXVI Después de la reacción, este grupo se vuelve el grupo Z de los compuestos de la invención es decir el grupo 'Y-NH que se muestra en los compuestos de la formula (XXXVII) a continuación es equivalente al grupo "Z que se muestra en el Resumen de la Invención Las condiciones para este procedimiento de aminacion reductora son conocidas en el arte, y se ejemplifican mediante el uso de NaBH3CN en MeOH con el agregado de vanos equivalentes de acido acético En general, la reacción es efectuada a TA y se deja reaccionar durante toda la noche El producto es aislado mediante medios estándares, como descomposición de exceso de reactivo con H20 y extracción del producto en un disolvente orgánico como CH2CI2 o una mezcla de Et20 y CH2CI2 Usando procedimientos similares a aquellos descpptos anteriormente o usando procedimientos conocidos para aquellos especializados en el arte, se pueden producir todos los compuestos de formula I de la invención Por ejemplo, se pueden obtener compuestos de la invención de formula I, en donde la porción Rc esta en vanos carbonos del anillo de piperazina La actividad m vitro e in vivo de los compuestos de formula 1 se puede determinar mediante los siguientes procedimientos Procedimiento in vitro para identificar actividad NK Los compuestos de la invención son evaluados para determinar eu capacidad para inhibir la actividad del agonieta de NK, Subetancia P en el vaso deferente de conejillo de Indias aislado Los vasos deferentes recientemente cortados son removidos de conejillos de Indias Hartley machos (230 350 g) y son suspendidos en baños de tejido de 25 ml que contienen solución de Henseleit de Kreb entibiada hasta 37 °C y constantemente aireada con 02 95 % y C02 5 % Los tejidos son ajustados a 0 5 g y se los deja equilibrar durante un periodo de 30 minutos Los vasos deferentes son expuestos a una estimulación de campo eléctrico (Grass S48 Stimulator) cada 60 segundos a una intensidad que hará que el tejido se contraiga 80 % de su capacidad máxima Todas las respuestas son registradae isométpcamente por medio de un transductor de desplazamiento de fuerza Grass (FT03) y registrador electrónico Harvard La susbstancia P potencia las contracciones estimuladas - inducidas del campo eléctrico del vaso deferente de los conejillos de Indias En estudioe no emparejadoe todos los tejidos (control o tratados con droga) son expuestos a concentraciones acumulativas de Substancia P (1 X 10 10 M - 7 X 107 M) Se dan concentraciones log simples de los compuestos de evaluación para separar tejidos y dejarolos equilibrar durante 30 minutos antes de que se genere una curva concentración Substancia P - respuesta Se usan por lo menos 5 tejidos separados para cada control y concentración de droga individual para cada ensayo de droga La inhibición de la Substacia P se demuestra por un cambio hacia la derecha de su curva concentración - respuesta Estos cambios se usan para determinar el valor pA2 que se define como el log negativo de la concentración molar del inhibidor lo que requeriría que se puede usar dos veces mas de agonista para producir una respuesta elegida Este valor se usa para determinar la potencia antagonista relativa Ensayo de NK, de Traquea de Hámster Aislada La metodología y caracterización generales de lae respuestas de traquea de hámster a agonistae de neurokinina como proporcionante de un eneayo de monorreceptor de NK2 ee encuentran en C A_Magg? y otros Eur J Pharmacol 166 (1989) 435 y j L Ellis y otros J Pharm Exp Ther 267 (1993) 95 El monitoreo de tensión isométpca continuo se logra con ransductores de desplazamiento de fuerza Grass FT-03 conectados a preamplrficadores Buxco Electronics construidos en un Graphtec Linearcorder Modelo WR 3310 Hamsters machos Charles River LAK LVG (SYR) 100 - 200 g peso alimentado son aturdidos mediante un golpe agudo en la cabeza se asegura la perdida del reflejo corneo los hamsters son sacpficadoe por toractomia y cortando el corazón Segmentos de traquea cervical son removidos a buffer Krebs a temperatura ambieptejjH 7,4 aireado con 02 95 % - gas C02 5 % y limpiados de tejido adherepte Se cortan los segmentos en segmentos anillo de 3 - 4 mm de largo Los anillos traqueales son suspendidos de los transductores y anclados en baños de órgano cubiertos con agua 15 0 ml por medio de ganchos de acero inoxidable y seda 6-0 Se llenan los baños con buffer Krebs pH 7 4 se mantienen a 37 °C, y se airean continuamente con 02 95 % - gas COÍ 5 % Los anillos traqueales se colocan bajo tensión inicial de 1 0 g, y se los deja un periodo de 90 min de equilibracion con cuatro 1 µM NKA estimulación lavado y ciclos de recuperación a intervalos de 20 mm El pretratamiento de vehículo de 30 min es seguido por adiciones acumulativas de dosis crecientes de NKA (3 nM - 1 µM concentración final intervalos de 5 min entre las adiciones) La respuesta de NKA final es seguida por un lavado de 15 min y periodo de recuperación El pretratamiento de 30 min con un compuesto de evaluación o su vehículo es seguido por adicionee acumulativas de dosis crecientes de NKA (3 nM - 10 µM concentración final si fuera necesario intervalos de 5 minutos entre adiciones) La respuesta de NKA final es seguida por una estimulación de carbacol 1 mM para obtener una respuesta de tensión máxima en cada tejido Las respuestas de tejido a NKA son registradas como desplazamientos de pluma positivos sobre linea de base y convertidos a tensión de gramos por comparación a pesos estándares Las respuestas se normalizan como un % de la tensión de tejido máxima Los ED5c se calculan para NKA de las respuestas de dosis NKA tratadas y de control y se comparan Los compuestos de evaluación que resultan en una relación agonista dosis > 2 a una concentración de analizacion de 1 µM (es decir pA2 > 6 0) son considerados activos Se obtiene mas información de respueeta de doeie para activos de manera que se puede calcular un estimado pA2 aparente pA¿; se calcula ya sea por estimación de K, como lo describe Furchgott (donde pA2 = - Log K,, R F Furchgott, Pharm Rev 7 [1995] 183) o por Análisis de Diagrama Shild (O Arunlakshana & H O Shild Br J Pharmacol 14 [1959] 48) si la información es suficiente Efecto de los Antagonistas de NK, en la Perdida Microvascular de Conductos Respiratorios Inducida por Substancia P. en Conejillos de Indias Se realizan estudios en conejillos de Indias Hartley machos que vanan en peso desde 400 - 650 g Se les da alimentos y agua ad libttum a los animales Los animales son anestesiados por inyección intrapeptoneal de diaiuretano (conteniendo 0,1 g / ml acido dialilbarbitupco, 0,4 g / ml etilurea, y 0,4 g / ml uretano) La tráquea es canulada justo por debajo de la laringe, y los animales son ventilados (Vt = 4 ml, f = 45 respiraciones / min) con un respirador de roedores Harvard La vena yugular es canulada para la inyección de lae drogas Se usa la técnica de colorante azul de Evans (Danko, G y otros, Pharmacol Commun . 1, 203 - 209) para medir la perdida microvascular respiratoria (AML) Se inyecta azul Evans (30 mg / kg) en forma intravenosa seguido 1 mm mas tarde por inyección i v de substancia P (10 µg / kg) Cinco mm mas tarde, se abre el tórax y se pasa una aguja de 13 guage con punta despuntada, dentro de la aorta Se hace una incisión en el atrio derecho, y se expulsa sangre arrojando 100 ml de salmuera a través del catéter aórtico Se extraen los pulmones y la traquea en bloque, y luego se manchan en seco la traquea y los bronquios con papel filtro y se pesan Se extrae azul Evans por incubación del tejido a 37 °C durante 18 h en 2 ml de formamida en tubos taponados La absorbencia de los extractos de formamida de colorante es medida a 620 nm La cantidad de colorante se calcula por interpolación a partir de una curva estándar de azul Evans en el rango 0,5 - 10 µg / ml en formamida La concentración de colorante se expresa como ng colorante por mg tejido peso húmedo Los compuestos de evaluación fueron suspendidos en vehículo ciclodextrano y se los dio i v antes de la substancia P Medición de Actividad NK? In Vivo Conejillos de Indias machos Hartey (400 - 500 g) con acceso ad lib a alimentos y agua, son anestesiados con una inyección intrapeptoneal de 0,9 ml / kg dialuretano (conteniendo 0,1 g / m ácido dialilbarbitúpco, 0,4 g / ml etilurea y 0,4 g / ml uretano) Después de la inducción de un plano quirúrgico de anestesia, se implantan los cánulos venosos traqueal, esofageal, y yugular, para facilitar la respiración mecánica, la medición de la presión esofageal, y la administración de las drogas, respectivamente Los conejillos de Indias son colocados dentro de un pletismografo de cuerpo completo, y se conectan los catéteres a puertos de salida en la pared del pletismografo Se mide el flujo de aire usando un transductor de presión diferencial (Validyne, Northpdge CA, modelo MP45-1 , variación + 2 cm H20) que mide la presión a través de una pantalla de red de alambre que cubre un agujero de 1 pulgada en la pared del pletismografo La señal de flujo de aire es eléctricamente integrada a una señal proporcional al volumen La presión transpulmonar es medida como la diferencia de presión entre la traquea y el esófago, usando un transductor de presión diferencial (Validyne, Northpdge, CA modelo MP45-1 variación + 20 cm H20) Las eeñales de volumen, flujo de aire y presión transpulmonar son monitoreadas por medio de una computadora de analisie pulmonar (Buxco Electronics, Sharon, CT, modelo 6) y se usan para ia compliance de resistencia pulmonar (RL) y elasticidad dinámica de pulmón (C0yn) Broncoconstriccion Debida a NKA Se administran dosis crecientes iv de NKA a intervalos de medio log (0,01 -3 µg / kg), permitiendo la recuperación a mecánicos pulmonares de línea de base entre cada dosis La broncoconstriccion pico se produce dentro de los 30 segundos después de cada dosis de agonista La respuesta de dosis es detenida caando se reduce Coyn 80 - 90 % de la línea de base Se efectúa una dosis -respuesta a NKA en cada animal Los compuestos de evaluación son suspendidos en vehículo ciclodextrano y se los da i v 5 min antes de la inhibición de la respuesta a la dosis de NKA Para cada animal, las curvas de dosis respuesta a NKA son construidas diagramando el porcentaje de incremento en RL o disminución en C^,,, contra dosis registro de agonista Las dosis de NKA que incrementaron RL un 100 % (R 100) o disminuyeron Co n un 40 % Co,„ 40) de los valores de linea de base, se obtienen por interpolación de registro-lineal de las curvas de respuesta de dosis Ensayo(s) de Union de Receptor de Neurokinina Células de ovario de Hámster chino (CHO) transfectadas con las regiones de codificación para la neurokinina humana 1 (NK,) de los receptores de neurokinina 2 (NK2) humanos son cultivadas en medio esencial mínimo de Dulbecco suplementado con suero de becerro fetal 10 %, 0,1 mM amino ácidos no esenciales, 2 mM glutamina 100 unidades / ml de penicilina y estreptomicina, y 0 8 mg de G418 / ml a 37 °C. en una atmosfera humedecida que contiene C02 5 % Las células son separadas de frascos T-175 con una solución estéril que contiene 5 mM EDTA en salmuera con buffer de fosfato Las células son recogidas por centrifugación y lavadas en medios RPMI a 40 °C durante 5 minutos El pellet es resuspendido en Tps-HCI (pH 7 4) conteniendo 1 uM fosforamidon, y 4 ug / ml de quimostatina a una deneidad celular de 30 x 10 célulae / ml La euspension es entonces homogeneizada en un Brinkman Polytron (ajuste 5) durante 30 - 45 segundos El homogeneizado es centrifugado a 800 x g durante 5 min a 4 °C, para recoger las células no quebradas y los núcleos El sobrenadante es centrifugado en un Sorvall RC5C a 19 000 rpm (44 00 x g) durante 30 minutos a 4 °C El pellet es resuspendido, se extrae una alícuota para una determinación de proteina (BCA) y ee lava nuevamente El pellet reeultante ee almacenado a -80 °C Para ensayar la unión de receptor, 50 µl de [3H]-Substanc?a P (9-Sar, 11-Met [0,2]) (actividad específica 41 Ci / mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM para el ensayo NK-1), o [3H]-Neurokm?na A (actividad especifica 114 Ci / mmol) (Zenca) (1 ,0 nM para el ensayo NK-2) son agregados a tubos que contienen buffer (50 M Tps-HCI (pH 7,4) con 1 mM MnCI2 y 0,2 % Albúmina de Suero Bovino), y ya sea DMSO o compuesto de evaluación Se inicia la unión mediante el agregado de 100 µl de membrana (10 - 20 µg) conteniendo el receptor humano NK-1 o NK-2 en un volumen final de 200 µl Después de 40 minutos a temperatura ambiente la reacción se detiene por filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C que han sido preahogados en polietilenimina 0 3 % Los filtros ee lavan 2 veces con 3 ml de Tps-HCI 50 mM (pH 7 4) Los filtros se agregan a 6 ml de cóctel de centelleo liquido Ready-Safe. y se cuantifican por espectrometría de centelleo liquida en un contador LKB 1219 RackBeta Se determina la unión no especifica mediante el agregado de ya sea 1 µM de CP-99994 (NK,), o 1 µM SR-48968 (NK2) (ambos sintetizados por el departamento de química de Schering-Plough Research Institute) Los valores ICso son determinados a partir de curvas de unión de competición y los valores Ki se determinan de acuerdo a Cheng y Prueoff usando el valor determinado expertmentalmente de 0,8 nM para el receptor NK, y 2 4 nM para el receptor NK2 Para todos los compuestos de la invención la unión NK, esta en una escala de aproximadamente 0 - 100 % de inhibición a 1 µM de concentración Para todos los compuestos de la invención la unión NK2 esta en una escala de aproximadamente 0 - 100 % de inhibición a 1 µM de concentración Debería entenderse que mientras que la unión de NK para ciertos compuestos de la invención es tan baja como 0 % a 1 µM de concentración a concentraciones superiores se espera que estos compuestos tengan actividad de inhibición de unión NK El K, de un compuesto ee aquella concentración a la cual el compuesto causo 50 % de inhibición de ya sea NK, o NK2 Para aquellos compuestos de la invención que tienen una inhibición superior al 50 % de NK,, se determinaron los K para NK, Los K, para NK, para dichos compuestos cayeron dentro de un rango de aproximadamente 0 1 nM a aproximadamente 1 µM Para aquellos compuestos de la invención que tienen una inhibición superior al 50 % de NK2 se determinaron los K, para NK2 Los K, para NK? para dichos compuestos cayeron dentro de un rango de aproximadamente 0 1 nM a aproximadamente 1 µM Los compuestos de formula I exhiben actividad antagonista de NK, y NK2 a vanos grados es decir ciertos compuestos tienen fuerte actividad antagonista de NK, pero actividad mas débil antagonista de NK2 Otros son fuertes antagonistas de NK2 pero antagonistae de NK, mas débiles Ciertos compuestos tiene fuerte ambas actividades antagonistas de NK, y NK2 Algunos compuestos también pueden ser antagonistas de NK3 Muchos compuestos de formula I tienen un centro asimétrico y por lo tanto existen como un par de enantiomeros En dichos casos un enantiomero puede tener diferente actividad biológica que el otro Por ejemplo un enantiomero puede tener una fuerte actividad NK, y débil actividad NK2, mientras que el otro enantiómero tiene débil actividad NK, y fuerte actividad NK2. Se ha encontrado que ciertos compuestos de fórmula I son antagonistas de receptores de tanto NK, como de NK2, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de condiciones causadas o agravadas por la actividad de los receptores de NK, y NK2. La presente invención se relaciona además con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en formas de dosificación oral convencionales, como cápsulas, tabletas, polvos, grageas, suspensiones o soluciones, o en formas de dosificación inyectables, como soluciones, suspensiones, o polvos para reconstitución. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar con excipientes y aditivos convencionales, usando técnicas de formulación bien conocidas. Los excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas, aglutinantes, desintegrantes, buffers, preservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantee, espesadores, agentes colorantes, emulsionantes, y similares, químicamente compatibles y no tóxicos. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de asma, tos, broncoespasmo, enfermedad inflamatoria, migraña, nocicepción, y desórdenee gastrointestinales, es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg / kg -de peso corporal por dia, con preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 mg / kg. con más preferencia 0,5 a aproximadamente 5 mg / kg. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el rango de dosificación ee por lo tanto desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1500 mg de droga por día, con preferencia aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg. dadoe en una dosis única, 6 2 - 4 dosis divididas. La dosis exacta sin embargo es determinada por el medico en atención y depende de la potencia del compuesto administrado la edad el peso la condición y respueeta del paciente La invención que se descubre en la presente es ejemplificada por los siguientes ejemplos los que no deberían ser interpretados como un limite al campo de acción de la invención Los caminos mecánicos alternativos y estructuras análogas dentro del campo de la invención serán evidentes para aquellos especializados en el arte EJEMPLO 1 2-(3,4-d?clorofen?l)p?peraz?na A Síntesis de compuesto racemico 2-(3 4-D?clorofen?l)p?peraz?pa fue sintetizado de acuerdo al método publicado en J Med Chem 9 181 1966 A Método general para la síntesis de 2-apl-p?peraz?na derivados CF3 R1 = Cl, H, u otros sustituyentes, es decir, OCH3, CF3l Br, I, F, etc R2 = Cl, H, u otros sustituyentes, es decir, OCH3, CF3, Br, I, F, etc B Resolución de 2-(3,4-d?clorofen?l)p?peraz?na Paso 1 Una solución de 2-(3,4-d?clorofen?l)p?peraz?na (36,05 g, 0,156 mol) en CH3OH (200 mL) fue tratada con una solución que contenía dos equivalentes de N-acetil-L-leucma (54,02 g, 0,312 mol) y fue calentada hasta que todo el material se disolvió Se agrego EtOAc (2,2 L) a esta solución, y se la dejó estancar a temperatura ambiente durante toda la noche La fase de disolvente fue decantada de la sal precipitada, y concentrada in vacuo. Este procedimiento se repitió usando 37,88 g de 2-(3,4-d?clorofen?l)p?peraz?na (0,164 mol) y 56,68 g de N-acetil-L-leucina (0,327 mol) Paso 2 Las sales concentradas de ambas fases de disolvente en el paso 1 fueron combinadas y calentadas en metanol (550 L) hasta que todo el material se disolvió EtOAc (2,75 L) fue agregado a esta solución, y se dejó estancar a temperatura ambiente durante toda la noche La fase de disolvente fue decantada de la sal precipitada y concentrada m vacuo, para dar -95 g de sal de piperazma (72 % ee de enatiomero A) Paso 3 La sal de la fase de disolvente en el paso 2 fue disuelta en una solución de H20 (800 mL) y amoniaco acuoso (400 mL), y fue extraída con CH2CI2 (4 x 400 L) Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO<, y concentradas, para dar 37 g de la base libre de piperazina La base libre fue recpstalizada tres veces a partir de hexano (890 600, y 450 mL), para dar 16 g de piperazma (> 99 9 % ee de enantiomero A) 24 7°C [a] =-45.0°(MeOH) Paso 4 Las sales precipitadas del paso 1 fueron combinadas y calentadas en metanol (220 mL) hasta que se disolvió todo el material EtOAc (2,2 L) fue agregado a esta solución y se dejo estancar a temperatura ambiente durante toda la noche La fase de disolvente fue decantada de la sal precipitada y secada in vacuo para dar -43 g de sal de piperazina (93 % ee de enantiomero B) Paso 5 Una porción de 12,3 g'de sal (75 % ee de enantiomero B) preparada mediante un procedimiento análogo al del paso 4 se disolvió en 0 5 M NaOH (400 mL), y se extrajo con CH2CI2 (4 x 155 mL) Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO, y concentradas, para dar 3 72 g de la base libre de piperazina La base libre fue recpstalizada dos veces a partir de hexano (90 y 70 mL) para dar 2 1 g de piperazina (98 % ee de enantiomero B) C Procedimiento analítico para medir pureza enantiomepca de piperazina La pureza enantiomepca de la piperazma fue medida por análisis HPLC de helicidad del di-ter-butoxicarbonil piperazina derivado El di-ter-butoxicarbonil derivado se preparo agregando una pequeña muestra de piperazma (base libre o sal) (~ 2 mg) a di-ter-butil dicarbonato (-1 mg) y metanol (0 5 mL), y calentando a 80 °C durante 1 h Si la muestra de piperazma es una sal también se agrega tnetilamina (20 µL) El derivado fue analizado por HPLC, usando una columna ChiralPak AD eluyendo con 95 5 hexano - isopropil alcohol EJEMPLO^ (+ -)-[3 5-d?met?lbenzo?!]-3-(3 4-d?clorofen?l)p?peraz?na A una solución enfriada de CH2CI2 (600 mL) conteniendo 2-(3,4-d?clorofenil)piperazina (6,934 g, 30 mmol), ácido 3,5-dimetilbenzoico (4,55 g, 30 mmol), y N-hidroxibenzotriazol monohidrato (4,05 g, 30 mmol) a -20 °C, se agregaron Et3N (4,2 mL. 30 mmol), y N.N-dimetilarninopropiletilcarbodimida (DEC) (5,86 g, 30 mmol) bajo nitrógeno La reacción se mantuvo a -20 °C durante una hora, y gradualmente se entibió a TA durante toda la noche. Después de agitar 22 horas, la reacción se completó, y se agregó CH2CI2 (200 mL) La solución orgánica fue lavada con salmuera (150 mL, 3x), secada sobre MgSO<, filtrada, y concentrada bajo vacio, para dar 8,2 g de producto crudo El producto fue cristalizado a partir de CH2CI2 / Hexano, para dar un sólido amarillo claro (6,3 g, 17,34 mmol, 57,8 %) Mm p 139 - 141 °C, FAB MS [M + 1]*35CI 363,1 EJEMPLO 3 (+,-)-bromoacet?l-2-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?metilbenzo?I)p?peraz?na A una solución enfriada de (+,-)-[3,5-d?metilbenzoíl]-3-(3,4-d?clorofen?l)p?peraz?na (11 ,5 g, 31,65 mmol), en CH2CI2 (200 mL), a 0 °C, se agregó base de H?nlg (4,5 g, 35 mmol), y bromoacetil bromuro (6,4 g, 31 ,65 mmol) La solución fue agitada a 0 °C durante toda la noche bajo N2. Después de finalizar, la reacción fue diluida con CH2Cl2 (400 mL) y lavada con salmuera (300 mL, 2x), secada sobre MgSO-, filtrada y concentrada El material crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de grado de flash, eluyendo con 2 % [NR.OH / MeOH (1 9)¡ / 98 % CH2CI2. para dar el compuesto del enunciado como un sólido amarillo claro (7.1 g. 47.3 %), m.p 77 - 79 °C, FAB MS [M + IJ'^CI, 79Br 482,9, 484,9.

EJEMPLO 4 +)-[3.5-d?met?lbenzo?l]-3(R)-(3,4-d?clorofen?l)p?peraz?na (Enaptiómero B) El compuesto del enunciado se preparó mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 2, usando (-)2(R)-(3,4-diclorofenil)p?peraz?na en lugar de (+,-)-2-(3,4-d?clorofenil)p?peraz¡na, m.p. 97 - 100 °C; FAB MS [M+1]*35CI 363,1; lo] D = +87.2°( eOH).

EJEMPLO 5 (-)-bromoacetil-2(R)-(3,4-d?clorofenil)-4-(3,5-d?metilbenzoil)piperazma (Enantiómero B) El compuesto del enunciado se preparó mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 3, usando (+)-[3,5-d?met?lbenzo?l]-3(R)-(3,4-d?clorofenil)p?peraz?na (Enantiómero B) (Ejemplo 4) en lugar de (+,-)-[3,5- dimet¡lbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperaz¡na, m.p. 68 - 71 °C; FAB MS [M+1]*35CI "Br 482,9, 484,8; W = - 5.6°(MeOH) " ? EJEMPLO 6 1,1-DimetHetil 5-amipo-2-azabicicls[2,2,1]heptano-2-catboxilato (F) Paso 1 : A una solución de (+,-)-2-azab?cilo[2,2,1.]hept-5-en-3-ona (3,9 g, 35,7 mmol) en DME (100 mL) a 0 °C, se agregó lentamente una solución 1 M de LAH / THF (180 L, 180 mmol) bajo N2. Después del agregado, la mezcla fue reflujada durante 2 h, luego enfriada a TA. El exceso de LAH fue enfriado lentamente con solución de Na2S04 saturada (50 mL), mientras que se mantenía el recipiente de reacción bajo N2 en un baño de acetona de hielo seco a -78 °C. Después de agitar durante toda la noche, se separó por filtración sólido blanco, y el filtrado fue acidificado con HCl 1 M en éter, luego fue concentrado para dar compuesto 2 como un sdlido marrón (3,5 g, 26,6 mmol, 75 %) como sal HCl, FAB MS [M + 1]* 96. Paso 2: A una suspensión de compuesto 2 (3,93 g, 29,8 mmol) (obtenido de dos lotes) en CH2CI2 (40 mL) se agregó base de Hünig (5,6 g, 29,8 mmol). A esta solución de compuesto 2 se agregó lentamente una solución de t-BOC anhídrido (6,5 g, 29,8 mmol) en CH2CI2 (30 mL) a TA bajo N2. Después de agitar a TA durante toda la noche, la reacción fue lavada con agua (100 mL, 2x), secada con Na2S0 , y filtrada. El filtrado fue evaporado hasta sequedad bajo vacío, para dar compuesto 3 (5,5 g. 28,17 mmol, 94.5 %) como un líquido marrón. FAB MS [M + 1]' 196.4. Paso 3*. A una suspensión amarilla enfriada de Hg(OAc)2 (9 g, 28,2 mmol) en H20 (30 mL) y THF (23 L) a 0 °C, se agregó en gotae compuesto 3 (5,5 g, 28,17 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 16 h, y seguido por la adición de 0,5 M NaBH4 en 3N NaOH (30 mL). La mezcla se tornó negra, y se dejó estancar Hg.

El sobrenadante líquido fue decantado y extraído con éter (70 L, 2x), secado (Na2S04), filtrado y concentrado, para dar un aceite marrón claro (5,5 g). El material crudo fue separado por cromatografia de flash sobre gel de silice, eluyendo con 30 % EtOAc / Hexano, para dar compuesto (A) como un aceite (2 g, 9,37 mmol, 33 %) FAB MS [M+1J* 214 4 y compuesto (B) como un aceite (1 5 g 7 mmol, 25 %), FAB MS [M+1]* 214,4 * H Firouzubadi Bull Chem Soc Jpn , 56, 1983), pagina 914 Paso 4 A una solución de oxalil cloruro (2,1 g, 16,2 mmol) en CH2CI2 seco (90 mL) a -78 °C, se agrego DMSO (1,9 g, 24,3 mmol) Después de agitar durante 1 h, una solución de compuesto (B) (1 ,73 g, 8,1 mmol) y E N (8,2 g, 81 mmol) en CH2CI2 seco (50 mL) fue agregada por canulacion La mezcla fue agitada a -78 °C durante 2 h, luego se la dejo entibiar hasta TA Después de que se completo la reacción, se agrego EtOAc (300 mL), y la solución resultante fue lavada con NaHC03 saturado (2 x 200 mL), salmuera (200 mL), secada (MgSO„), filtrada, y evaporada, para dar compuesto (D) como un aceite marrón, FAB MS [M+1]" 212,3 Paso 5 Una mezcla de compuesto (D) (1 ,7 g, 8 mmol) e hidroxilamina clorhidrato (0,56 g, 8 mmol) en pipdina (6 mL) fue calentada a 100 °C (temperatura de baño de aceite) durante 8 h Después de que se completo la reacción, el exceso de pipdina fue removido para dar un residuo que fue redisuelto en CH2CI2 (100 L), lavado con salmuera (50 mL 3x) secado (MgSÓ ) filtrado, y evaporado, para dar el oxima derivado de compuesto (D) como una goma marrón (1 ,6 g, 7 mmol), FAB MS [M+1j" 227 3 Paso 6 A una suspensión de Níquel Raney (5 g, lavado con abs EtOH 3 x) en abs EtOH (40 mL) se agrego el oxima derivado de compuesto (D) (1 ,56 g, 6 89 mmol) La mezcla fue hidrogenada a 49 psi en una sacudidora Parr durante 24 h-Despues de finalizar se separo por filtración Níquel Raney (advertencia nesgo de incendio) y el filtrado fue concentrado, para dar un aceite que fue redisuelto en CH2CI2 (50 mL) lavado con NaHC03 sat (50 L, 2x), secado (Na2S04) filtrado y concetrado, para dar el compuesto del enunciado (F) como un aceite (1 0 g 0,47 mmol) FAB MS [M+1]' 213 2 EJEMPLO 7 1 ,1-D?met?letíi 5-[[2(R)-[2-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-d?metílbenzo?l)-1-piperaz?n¡l]-2- oxoetil]am?no]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato, diastereómeros A una solución de bro oacetamida intermedio (del Ejemplo 5) (0,8 g, 1,65 mmol) en CH2CI2 seco (10 L) se agregó una solución de compuesto (F) (Ejemplo 6) (0,9 g. 4.24 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL) y base de Hünlg (0,21 g, 1.65 mmol) Después de agitar a TA durante toda la noche, la reacción fue diluida con CH2CI2 (100 mL), y lavada con salmuera (50 mL x 3), secada (MgS04), filtrada, y concentrada, para producir un sólido marrón (1 g) El material crudo fue purificado por cromatográTia de flash sobre ge de sílice (120 g), eluyendo con 4 % [(1.9) NH.OH / MeOH] / 96 % CH2CI2, para dar el compuesto del enunciado (G) como un sólido color tostado (0.73 g, 1 ,T8 mmoi, 72 %), FAB MS [M+1]*35CI 615.1 EJEMPLO 8 2(R)-(3 4-D?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[2-azab?c?clo[2,2 1]heptan-5- ?l]am?no]acet?l]p?peraz?na, diastereómeros A una solución de compuesto (G) (Ejemplo 7) (0,54 g, 0,88 mmol) en CH2CI2 seco (2 mL) se agrego solución de 4M HCl / dioxano (2,2 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante 2 h, y el exceso de HCl y los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del enunciado (H) como su sal 2 HCl (0,51 g 0 88 mmol), FAB MS [M+1]*35CI 515,4 EJEMPLO 9 2(R)-(3.4-D?clorofen?l)-4-(3.5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[2-(fen?lmet?l)- azab?c?clo[2,2,1]heptan-5-?l]am?no]acet?l]p?peraz?na, diastereómeros Una mezcla de compuesto (H) (Ejemplo 8) (0,2 g 0 34 mmol) base de Hunig (0 15 g, 1,2 mmol) y benal bromuro (58 mg 0 34 mmol) en CH2CI2 (3 mL) fue agitada a TA durante 2 días Después de que la reacción se completo se agregó CH2CI2 (30 mL), y la mezcla fue lavada con agua (30 L 2x) secada (MgS04) filtrada, y concentrada, para dar un solido gomoso marrón (0 2 g) El material crudo fue purificado por cromatografia de flash sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con 5 % [{1 9) (NH OH / CH3OH)] / 95 % CH2CI2 para dar el compuesto del enunciado como un sólido blanco, m p 69 - 71 °C, FABMS [M+1f 3 CI 605 0 HR MS [M + Hf cale para 605,2450 Hallado 605,2449 EJEMPLO 10 2(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d¡met?lbenzo?l)-1-[[[2-(fen?lmet?l)- azab? clo[2,2,1]heptan-5-?l]am?no]acet?l]p?peraz?na, diastereomeros A y B El compuesto que se obtuvo del Ejemplo 9 fue separado en una columna de fenilo YMC, eluyendo con CH3OH H20 TFA (60 40 0,1 %) con un índice de flujo de 0 8 mL / mm Fue resuelto en dos compuestos con tiempos de retención de 7 78 mm (diestereomero A) y 9,35 min (diastereomero B) Ambos diastereomeros eon eolidos blancos después de evaporar el disolvente EJEMPLO 11 2(R)-(3 4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[2-(fen?lmet?l)- azab?c?clo[2 2 1]heptan-5-?l]am?no]acet?l]p?peraz?na enantiomeros 1 y 2 El diastereomero B que se obtuvo del Ejemplo 10 fue separado en una columna de ChiralPak AD (Daicel) eluyendo con hexano CH3OH EtOH Et2N (20 40 40 0 1) con un índice de flujo de 0,6 mL / min Fue resuelto en dos enantiomeros con tiempos de retención de 10 97 min (enantiomero 1) y 12 49 min (enantiomero 2) Ambos enantiomeros son solidos después de evaporar el disolvente EJEMPLO 12 2(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[2-(fen?lmet?l)- azab?c?clo[2,2,1]heptan-5-?l]am?no]acet?l]p?peraz?na, enantiómeros 3 y 4 El diastereomero A que se obtuvo del Ejemplo 10 fue separado en una columna de ChiralPak AD (Daicel), eluyendo con hexano CH3OH EtOH Et2N (20 40 40 0 1) con un índice de flujo de 0,6 mL / min Fue resuelto en dos enantiomeros con tiempos de retención de 14,91 min (enantiomero 3) y 17,98 min (enantiomero 4) Ambos enantiomeros son solidos blancos después de evaporar el disolvente EJEMPLO 13 2(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[2-(4-acet?am?nofen?lmet?l)- azab?c?clo[2,2 1]heptan-5-?l]am?no]acettl]p?peraz?na, diastereómeros Mediante un método análogo al deecppto en el Ejemplo 9 usando el compuesto del Ejemplo 8, y con 4-acetam?dobenc?l cloruro reemplazando bencil bromuro, el compuesto del enunciado se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación de cromatografia de gel de sílice M p 110 - 112 "C MS Alta Res Cale para [M + Hf C36H42N503CI2 662,2665, Hallado 662,2674 EJEMPLO 14 N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l¡-2- oxoet?l]am?no]-2-azab?c?clo[2,2 1]heptan-2-?l]met?l-2-t?azol?l]acetam?da (diastereómeros) Mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 9, usando el compuesto del Ejemplo 8 y con 2-acetam?do-4-cloromet?lt?azo! reemplazando -bencil bromuro el compuesto del enunciado se obtuvo como un sólido blanco deepuee de la cromatografia de gel de sílice M p 135 - 137 °C, MS Alta Res [M + HfCalc para C33H39N603 SCl2 669 2181 Hallado 669,2186 EJEMPLO 15 (-)-1 ,1-D?met?let?l 2-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3- oxoprop?l]-1(S), 4(S)-2,5-d?azab?c?clo[2,2,1]he?tano-5-carbox?lato Parte 1 A una solución de (+)-[3,5-d?met?lbenzo?l]-3(R)-(3,4-d?clorofen?l)-piperazina (Enantiomero B) (Ejemplo 4) (20,7 g, 57 mmol) en CH2CI2 seco (320 L) a -78 °C, se agrego 3-bromo?rop?on?l cloruro (9,8 g, 57 mmol) y Et3N (5,76 g, 57 mmol) Despuee de agitar a -78 °C durante 4 h, se agregaron 3-bromoprop?on?l cloruro (0,5 ml 4,96 mmol) y Et3N (0 5 ml, 4 mmol) adicionales Una porción del material (40 mL) fue trabajada diluyendo con CH2CI2 (100 mL) y lavando con agua, en forma similar a los procedimientos descpptos en el Ejemplo 4, para dar el bromopropionil intermedio A como se muestra anteriormente FAB MS [M+1]*35CI, 73Br 498,9, 500,9 Parte 2. El resto del producto de reacción anterior fue evaporado sin lavado de agua, para dar un sólido marrón (25 g, 50,5 mmol) que fue redisuelto en EtOH absoluto (200 mL) y enfriado hasta 0 °C A esta solución enfriada se agregó (1S,4S)-N-t-BOC-2,5-d?azab?c?clo[2,2,1]-heptano (9,0 g, 45,5 mmol) y Et3N (4,1 g 40,4 mmol). La solución fue agitada durante toda la noche a TA Después de que se completó la reacción, el EtOH se elimino por evaporación, el residuo fue redisuelto en CH2CI2 (500 mL) y lavado con salmuera (300 mL, 3x), secado (MgS04), filtrado y concentrado, para dar un producto crudo color tostado (30 g) El material crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice de grado flash (400 g), eluyendo con 3 % [(1:9) (NH4OH CH3OH)] / 97 % CH2CI2, Mñ (MeOH) - - 51 1 ° EJEMPLO 16 (-)-1-[3-[(1 S),4(S)-2,5-D?azab?aclo[2,2,1]heptan-2-?l)-1-oxoprop?l]-2(R)-(3,4- d?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbepzo?l)p?peraz?na sal clorhidrato A una solución del compuesto obtenido del Ejemplo 15 (14,5 g 23 55 mmol) en CH2CI2 (25 mL) a TA se agrego solución de 4 M HCl / dioxano (58,8 mL 235,2 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas, y el exceso de acido y disolventes fueron eliminados por evaporación, para dar el compuesto del enunciado como un sólido amarillo claro, 15,5 g, m p 60 - 64 °C, FAB MS [M+lf5CI 515,2, [a]~ C (MeOH) = - 3 4 ° EJEMPLO 17 l .l-Dimetiletil ^-fS-IS-ptRJ-íS^-diclorofeni ^-tS.S-dimetilbenzoilJ-l-piperazinil]- 3-oxoprop?l]-1 (S),4(S)-2.5-d?azab?c?clo[2,2,1]heptan-2-?l]-2-oxo-1(R)-femlet?l] carbamato (Enantiómero B) A una solución del compueeto del Ejemplo 16 (0 3 g, 0,51 mmol) en CH2CI2 (5 L) ee agregó baee de Hunig (0,23 g, 1 ,8 mmol) N-t-BOC-D-femlglicina (0,13 g 0 51 mmol). HOBT (69 mg 0 51 mmol), y DEC (98 mg, 0,51 mmol) Deepuee de agitar durante toda la noche a TA la reacción fue diluida con CH2CI2 (50 L) lavada con agua (30 mL, 3x), secada (MgS04), filtrada, y concentrada para dar un producto crudo (0 4 g) El material crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con 3 % [(NH40H-CH30H) (1 9)] / 97 % CH2CI2, para dar el compuesto del enunciado como un sólido blanco (0,25 g, 0,33 mmol, 65 %), m p 120 - 122 °C, FAB MS [M+1f35Cl 748,3 EJEMPLO 18 2-[(R)-Am?no(fen?l)acet?I]-5-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1- p?peraz?n?l]-3-oxoprop?l]-1 (S) 4(S)-2,5-d?azab?c?lo[2,2, 1 Jheptano diclorhidrato (Enantiomero B) A una solución del compuesto del Ejemplo 17 (0,20 g, 0,267 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se agrego solución de 4M HCI-dioxano (3 mL, 12 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante una hora Los disolventes y el exceso de HCl se evaporaron, para dar el compuesto del enunciado como un sólido blanco (0,19 g, 0,267 mmol), m.p > 210 °C, FAB MS [M+1]'35CI 721 ,56 EJEMPLO 19 Un número de N-t-BÓS-D- o L-amino ácido derivados del producto del Ejemplo 16 se prepararon de acuerdo al método descppto en el Ejemplo 17, usando N-t-BOC-D-amino ácidos, o N-t-BOC-L-amino ácidos en lugar de N-t-BOC-D-fen¡lgl?c?na Amino acido R m p °C FAB S [M+1]*35CI N-t-BOC-L-fenilalanina - -CH2Ph 105 110 762,2 N-t-BOC-L-tirosipa 134 136 778 4 N-t-BOC-L-feniIglicina ?P, 109 - 112 784,4 N-t-BOC-D-fenilalanma - -CH2Ph 103 105 762,4 N-t-BOC-D-feniIghcina ?P* 120 122 748,3 N-t-BOC-ß-2-t?en?l-D- 146 150 768 3 alanina ^ N-t-BOC-ß-2-t?en?l-L-alan?na ^0 106 108 768,3 N-t-BOC-D-tirosina 165 169 778,2 N-t-BOC-ß-(3-p?pd?l)-D- O-* 132 - 135 763 1 alanina N-t BOC-ß-(2-p?r?d?l)-D- 156 159 763 4 alanina S EJEMPLO 20 Los N-t-BOC-D- o L-amino acido derivados que se listan en el Ejemplo 19 fueron convertidos a los correspondientes D- o L-ammo ácidos derivados de acuerdo al método descppto en el Ejemplo 18 Amino ácido R mp °C FABMS [M+1f35CI N-t-BOC-L-fenilalanina - -CH2Ph 2Q5 " 207 666,2 N-t-BOC-L-tirosina >210 678,3 N-t-BOC-L-femlglicina - -Ph 215-220 648,3 - -CH2Ph N-t-BOC-D-fepilalan a 195-203 662,4 N-t-BOC-D-fenilglicma -?.p» >210 648,1 N-t-BOC-ß-2-t?en?l-D- d 200 - 205 668,0 alanina N-t-BOC-ß-2-t?en?l-L-alan?na d 197- 198 668,1 N-t-BOC-D-tirosina -"?-CH-.-Q- » 210-220 678,2 N-t-BOC-ß-(3-p?pd?l)-D- X3 215-220 663,1 alanina N-t-BOC-ß-(2-p?pd?l)-D ir® 195- 198 663,1 alamna EJEMPLO 21 Preparación de N-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofeníl)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaz¡níl]-3-oxoprop¡l]- 1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-2-oxo-1-feniletiI]acetamida (Enaptiómero B) Mediante un método análogo al descripto en el Ejemplo 17, pero usando N-acetil-D,L-fen¡lglic?na en lugar de N-t-BOC-D-fenilglicina, se obtuvo el compuesto de! enunciado como una espuma blanca, m.p. 115 - 119 °C; FAB MS [M+1f35CI 690,3. EJEMPLO 22 (+,-)-1 ,1-Dimetiletll-4-[[2-[2-(3,4-diclorofen¡l)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazip¡l]- 2-oxoetil]amino]-1 -piperidina carboxílato A una solución de N-t-butox?carbonil-4-piperidona 1 (15 g, 75,3 mmol) en pirldma (50 mL) se agregó hidroxílamina • HCl (5,23 g, 75,3 mmol) La mezcla fue calentada en un baño de aceite a 65 °C durante 1 h Después de enfriar, se removió pipdina bajo presión reducida y el residuo fue secado bajo alto vacio durante toda la noche para dar un sólido A este sólido se agrego agua (100 mL), y la mezcla fue sonicada El precipitado fue filtrado y lavado con agua, luego secado bajo alto vacío, para dar la oxima derivado de compuesto 1 (10,5 g, 65 %), FAB MS [M+1]* 215,3 La oxima (10 g, 46,67 mmol) fue disuelta en EtOH absoluto (100 mL), seguido por el agregado de Ni Raney (29 g, lavado con EtOH absoluto) La mezcla fue hidrogenada en una sacudidora Parr a 50 psi durante toda la noche Después de que la reacción se completo, el Ni Raney fue separado por filtración (advertencia nesgo de incendio), y el filtrado fue concentrado para dar compuesto 2 (9,2 g, 46 mmol, 98 % producto) como un aceite, que se solidifico bajo secado de alto vacío FAB MS [M+1]* 201 ,3 A una solución de la bromoacetamida derivado 3 (3,0 g, 6,2 mmol) (preparado en el Ejemplo 3) en CH2CI2 (62 mL) a -10 °C, se agregaron base de Hunig (1 ,2 mL, 6,82 mmol) y compuesto 2 (2,48 g, 12,39 mmol) La solución fue gradualmente entibiada hasta TA durante toda la noche Después de que se completó la reacción se agrego CH2CI2 (300 mL), y la mezcla fue lavada con salmuera (100 L, 3x), secada sobre MgS04, y filtrada El filtrado fue evaporado hasta sequedad, para dar un solido amarillo claro que fue purificado por cromatografia de flash sobre gel de sílice (200 g), eluyendo con 5 % [NH4OH / MeOH (1 9)] / CH2CI2, para dar un producto 71 % del compuesto del enunciado 4 como un sólido blanco (2 66 g, 4 4 mmol), m p 78 - 81 °C, FAB MS [M+1]*MCI 603 1 Cale para C3,H40N4O4CI2, C 61,69, H, 6,68, N, 9,28, Cl 11 ,74 Hallado C, 61 33 H 6 94 N 9 17 Cl 11 27 EJEMPLO 23 (-)-1 ,1-D?met?let?l 4-[[2-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-1-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]- 2-oxoet?l]am?no]-1-p?pepd?ncarbox?lato (Enantiómero B) Empleando métodos análogos a aquellos descpptos en el Ejemplo 22 usando el compuesto de bromoacetamida de helicidad (preparado en el Ejemplo 5) se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco m p 72 - 75 °C FAB MS [M+1]*35CI 603 2 [a] D = -32 8°(MeOH) EJEMPLO 24 (+ -)-2-(3 4-D?clorofen?l)-4-[3 5-d?met?lbenzo?l]-1-[(4- p?pepd?n?lam?no)acet?l]p?peraz?na, diclorhidrato A una solución de (+ -)-1 1-d?met?let?l-4-[[2-[2-(3 4-d?clorofen?l)-1-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l] 2-oxoet?l]am?no]-1-p?pepd?ncarbox?lato (Ejemplo 22) (2 5 g 4 14 mmol) en CH2CI2 (20 mL) a 0 °C se agrego 4 M HCI-dioxano (10 35 mL 4 14 mmol) La mezcla fue agitada a 0 °C durante 1 h luego fue gradualmente entibiada hasta TA durante 3 h Después de que se completo la reacción el exceso de HCl y disolvente se evaporaron para dar un solido amapllo pálido que fue usado sin otra purificación FAB MS [M+1]*35CI 503 1 EJEMPLO 25 (-)-2(R)-(3 4-D?clorofen?l)-4-[3,5-d?met?lbenzo?l]-1-[(4-p?pepd?n?l- am?no)acet?l]p?peraz?na diclorhidrato (Enantiomero B) Empleando un método análogo al descripto en el Ejemplo 24, pero usando material de helicidad obtenido del Ejemplo 23, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido, FAB MS [M+1 35CI 503,2; (o) = -38°(MeOH) EJEMPLO 26 Un número de N-t-BOC-D- o L-amino ácido derivados del producto del Ejemplo 25 se preparó de acuerdo a los métodos descriptos en el Ejemplo 17, usando el compuesto del Ejemplo 25 y N-t-BOC-D-amino ácidos o N-t-BOC-L-amino ácidos en lugar de N-t-BOC-D-fenilglicina.

(R) lío ?-av Amino ácido R mp °C FABMS [M+1]*35CI N-t-BOC-L-fenilalanina -?-CH2Ph 94-98 750,1 N-t-BOC-L-tirosina X-C 2-XT)-OH 150-153 766,0 N-t-BOC-L-feniIghcina - Ph 110- 113 736,3 N-t-BOC-L-histamina d 126-129 740,1 N-t-BOC-L-tpptofan 153- 156 789,0 H N(a)-t-BOC-L-asparag?na - CH2CONH2 85-90 717,1 -? CH2OH N-t-BOC-L-eenna 105- 108 690,1 N-t-BOC-D-fenilalanma -? CH2Ptl 98- 101 750,4 N-t-BOC-D-feniIglicina -JPh 92-99 736,2 EJEMPLO 27 Los N-t-BOC-D o L-amino ácido derivados que se listan en el Ejemplo 26 fueron convertidos a los correspondientes D- o L-amino ácido derivados de acuerdo al método descripto en el Ejemplo 18.

Amino ácido R mp °C FAB MS [M+1]*35CI o HRMS [M+H]*35CI L-fenilalanina - -CH2Ph 200-210 Cale 650,2665 Hallado 650,2672 L-tirosina 215-218 Cale 665,2536 Hallado 665,2537 L-feniIglicma 200-210 636,3 L-histamina d 222 - 226 Cale 640,2570 Hallado 640,2578 L-tpptofap sd 218-222 Cale 689,2774 H Hallado 689,2766 L-asparagma -? CH2CONH2 190-200 Cale 617,2410 Hallado 617,2405 L-sepna - CH2OH 200-210 Cale 590,2301 Hallado 590,2205 D-feniialanma -<!-CH2Ph 210-220 650,3 D-feniIglicina - Ph >210 636,1 EJEMPLO 28 2(R)-(3 4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[1-oxo-3-[5-fen?lsulfon?l)-2,5- d?azab?c?clo[2,2, 1 ]heptan-2-?l]prop?l]p?peraz?na A una solución del compuesto que se obtuvo del Ejemplo 16 (206 mg 0 35 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se agrego base de Hunig (0,18 g, 1 ,4 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (70 mg 0,39 mmol) La solución fue agitada a TA bajo N2 Después de que se completo la reacción la reacción fue diluida con CH2CI2 (40 mL), y lavada con agua (30 mL 3x) secada (Na2S04) filtrada, y concentrada para dar un solido blanco El material crudo fue purificado por cromatografia de flash sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con 4 % [NH4OH CH3OH (1 9)] / 96 % CH2CI2, para dar el compuesto del enunciado como un solido blanco m p 93 - 95 °C, FAB MS [M+1]'35C1 655,2 EJEMPLO 29 5 [1-C?ano?m?no)-1-met?lt?o] 2-[3-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1 p?peraz?n?l]-3-oxoprop?l-2,5-d?azab?c?clo[2 2 1]heptano Paso 1 A una solución del compuesto del Ejemplo 16 (1,0 g 1 ,7 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se agregó base de Hunig (0 621 mL 3 57 mmol) Después de agitar a TA durante 15 min la reacción fue diluida con CH2CI2 (100 mL) lavada con salmuera (30 mL 3x) secada (MgS04) filtrada, y concentrada, para dar compuesto A (07 g 11 9 mmol 70 %), como un sólido blanco Paso 2 Una mezcla de compuesto A (0 5 g 0 85 mmol) en EtOH absoluto (5 mL) . y dimetil-N-cianoditioimina (150 mg 0 93 mmol) fue calentada bajo N2 en un baño de aceite a 80 °C durante toda la noche Después de finalizar, N2 se hizo bullir a través de la solución de reacción y EtOH se elimino por evaporación bajo presión reducida para dar un aceite que se purifico por cromatografía de flash sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con 5 % [NH„OH CH3OH (1 9)] / 95 % CH2CI2 para dar el compuesto del enunciado como un solido blanco m p 91 - 93 °C FAB MS [M+1]*35CI 613 2 EJEMPLO 30 5-[1-(c?ano?m?no)-1-fen?lam?nomet?l]-2-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3 5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3-oxoprop?l-2,5-d?azab?c?clo[2,2 1]heptano Una mezcla de compuesto B (Ejemplo 29) (0 2 g 0 326 mmol) en K2C03 en DMF y anilina (0 06 mL 0 652 mmol) es calentada bajo N2 a 80 °C en un baño de aceite El producto es purificado EJEMPLO 31 5-[1-(C?ano?m?no)-1-fen?lmet?lam?nomet?l]-2-[3-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5- dimetilbenzoil) 1-p?peraz?n?I]-3-oxoprop?l-2"5-d?azab?c?clo[2 2 1]heptano Una mezcla de compuesto B (Ejemplo 29) (0,2 g, 0,326 mmol) en I^COs en DMF y bencilamina (0,071 mL, 0,652 mmol) es agitada bajo N2 a 80 °C El producto es purificado EJEMPLO 32 2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[[6-(fen?lmet?l)-2- azab?c?clo[2 2.2]octan-6-?l]met?lam?no]acet?l]p?peraz?na N i - i O i . n -Z,r, / , uHo c BOC-M'1 I OH D P-D.-- _ BOC- V-1 L J 2? (BOC .-O X Z CHrC C 2 H 1 3 4 l , El compuesto del enunciado se prepara de acuerdo al esquema que se muestra arriba, usando la cicloadición 1 ,3-dipolar intramolecular de nitronas a olefinas (Chem Comm . 874 (1984)) produciendo las isovazolidinas policíclicas 1 y 2 El compuesto 1 es convertido a compuesto 3 por hídrogenación del compuesto 1 y la protección del nitrógeno con t-BOC anhídrido. Convertir compuesto 3 al compuesto del enunciado 9 usando métodos análogos a los descriptoe en los Ejemplos 6. 7, 8. y 9 EJEMPLO 33 2(R)-(3,4-D¡clorofen¡l)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-6- azab?c?clo[3.2.2]nonan-3-il]amino]acetil]piperazina d* ?x^ d 1 J * dd 2 ° El compuesto del enunciado se prepara de acuerdo al esquema que se muestra arriba usando la cicloadicion 1 3-d?polar intramolecular de nitronas a olefinae (Chem Comm 874 (1984)) produciendo las isovazolidinas policiclicas 1 y 2 El compuesto 2 es convertido a compuesto 3 por hidrogenacion y protección del nitrógeno con t-BOC anhídrido Convertir compuesto 3 al compuesto del enunciado 9 usando métodos análogos a los descpptos en los Ejemplos 6 7 8 y 9 EJEMPLO 34 Met?l [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3- oxoprop?l]-1(S),4(S)-2,5-d?azab?c?clo[2 2 1]heptan-2-?l]carbon?l-2-fen?l]carbamato (enantiomero B) A una eolucion de compuesto (1) del Ejemplo 20 (74 mg 0 1 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se agrego base de Hunig (56 µL 0,32 mmol) y metil cloroformiato (8 µL 0,103 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante toda la noche Después de que la reacción se completo se agrego CH2CI2 (5 mL) y se lavo con salmuera (2 mL 3x) se seco (MgS0 ) se filtro y se evaporo hasta sequedad El material crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice eluyendo con 5 % (1 9) [NH4OH CH3OH] / 95 % CH2CI2 El compuesto del enunciado se obtuvo como un solido blanco Todos los otros análogos ee prepararon mediante el método que se acaba de descpbir ueando reactivos de cloroformiato apropiados La información física de estoe compueetoe ee lista a continuación HR MS [M+1J* 8CI m.p. °C calculado lu-ll;1 -^- CH3 102-1 OS 720.2720 720.2710 -§- CH2CH3 95.98 734.2876 734.2870 - -( 94-97 748.3033 748.3049 -^ 94-96 746.2876 746.2888 X-? S5-97 762.3189 762.3175 EJEMPLO 35 N-[1 (R)-[[5-[3-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3- oxoprop?l]-1(S),4(S)-2 5-d?azab?c?clo[2,2,1]heptan-2-?l]carbon?l-2-fen?let?l]-N - metilurea (enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto en el_ Ejemplo 34 usando metilisocianato en lugar de metilcloroformiato, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco Todos los otros análogos se prepararon mediante el método de acuerdo al descppto en el Ejemplo 34 usando reactivos de isocianato apropiados La información física de estos compuestos se lista en la siguiente tabla -V^ 145-148 747.3192 747.3198 160-165 747.3192 747.3182 EJEMPLO 36 -[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenll)-4-(3,5-d?metilbenzoil)-1-piperaz¡nil]-3-oxoprop¡l]-2- [2(R)-[[(met?lam?no)carbonil]amino]-1-oxo-3-(2-tien¡l)prop¡í]-1 (S),4(S)-2,5- d?azab?c?clo[2.2.1]heptano (enantiómero B) Empleando métodos análogos a los descpptos para ios Ejemplos 17, 18, 19, y 35, usando N-t-BOC-D-tienilalanina reemplazando N-t-BOC-D-feniIglicina en el Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco después de la cromatografia de gel de sílice de flash, m p 120 - 130 °C, HR MS [M+1]*25CI calculado 725,2444, hallado 725,2452 EJEMPLO 37 2-[3-[2-(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenc?o?l)-1-p?peraz?p?l]-3-oxoprop?l]-5- [2-[[?m?no(met?lam?no)met?l]am?no]-1-oxo-3-fen?lprop?l]-1 (S) 4(S)-2,5- d?azob?c?clo[2,2 1]heptano A una solución de compuesto 1 (del Ejemplo 20) (200 mg, 0,301 mmol) en etanol absoluto (EtOH) (2 mL) se agregaron 1 ,2-d?metll-2-t?opseudourea ¡odhidrato (77 mg, 0,33 mmol), Et3N (126 µl, 0,9 mmol), y N,N-d?met?lp?pd?na (5 mg). La mezcla fue reflujada durante 7 días. Después de que la reacción se completó, EtOH fue evaporado y el residuo fue diluido con CH2CI2 y lavado con salmuera (30 mL, 3x), secado (MgSO<), filtrado, y evaporado hasta sequedad. El material crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, eluyendo con 9 % (1 9) [NH4OH CH3OH] / 91 % CH2CI2 El compuesto del enunciado se obtuvo como un sólido amarillo claro, M.P. 74 - 78 °C, FABMS 35CI [M+1f 690,2.

EJEMPLO 38 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d?metilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2- (2(R)-h?droxi-1-oxo-3-fenílprop¡l)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (Enantiómero B) Mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 17, usando ácido D-(+)-3-fen?llact?co en lugar de N-t-BOC-D-fenilalamna, se obtuvo del compuesto del enunciado como un sólido blanco, m p 90 - 95 °C; FAB MS 35CI [M+lf 663.

EJEMPLO 39 5-[3-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3-oxoprop?l]-2- (2(S)-h?drox?-1-oxo 3-fen?lprop?I)-1 (S) 4(S)-2 5-d?azab?c?clo[2 2 1]heptano (Enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 17 usando acido L-(-)-3-fep?llact?co en lugar de N-t-BOC-D-fenilalanina, se obtuvo del compuesto del enunciado como un solido blanco m p 100 - 105 °C, FAB MS 35CI [M+1]* 663 EJEMPLO 40 2-[2(S)-(C?anometox?) 1-oxo-3-fen?lprop?l]-5-[3-[2(R)-(34-d?clorofen?l)-4-(3 5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3-oxoprop?l]-1(S),4(S)-2 5-d?azab?c?clo- [2 2 1]heptano (Enantiomero B) A una solución del producto del Ejemplo 39 (129 mg, 0,195 mmol) en DMF seco (1,0 mL) a 0 °C, se agregó NaH 60 % (8,6 mg, 0,211 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 20 minutos, se agregó bromoacetonitrilo (15 mL, 0,211 mmol) Después de agitar a TA durante 2 h, la reacción fue enfriada con agua (2 L) La mezcla fue diluida con EtOAc (200 mL) y extraída con salmuera (50 mL, 3x), secada (MgS04), filtrada, y evaporada, para dar un sólido amarillo El producto crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, eluyendo con 6 % (1 9) [NH4OH-CH3OH] / 94 % CH2CI2, para lograr el compuesto del enunciado como un solido blanco m p 70 - 73 °C, FAB MS [M+1]* 35CI 702 EJEMPLO 41 2-[2(R)-(C?anometox?)-1-oxo-3-fen?lprop?l]-5-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3,5- d?met?lbenzo?l)-1-p?perazm?l]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-d?azab?c?clo- [2 2 1]heptano (Enantiómero B) Mediante un método análogo al descripto en el Ejemplo 40, usando compuesto del Ejemplo 38 en lugar de compuesto del Ejemplo 39, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo claro, m.p. 50 - 53 °C; FAB MS 35CI [M+1]* 663.

EJEMPLO 42 2-¡2(R)-2-(Am?noh?drox¡imino)etox¡]-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4- d?clorofenil)-4-(3.5-d?metilbenzoíl)-1-píperazinil]-3-oxoprop¡l]-1(S),4(S)-2.5- d?azab?c?clo[2,2,1]heptano A una solución del producto del Ejemplo 41 (98,0 mg, 0,113 mmol) en EtOH absoluto (3,5 mL), se agregó 1N KOH-CH3OH (0,566 mL, 0,569 mmol), y ésto fue seguido por el agregado de H2NOH • HCl (39,2 mg, 0,569 mmol) La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 horas bajo N2. Despuée de enfriar, loe disolventes se evaporaron y el residuo fue redisuelto en CH2CI2 (100 mL), lavado con NaHC03 saturado (30 mL, 2x),"secado (MgSO<), filtrado y evaporado hasta sequeoad El material crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % (1 :9) [NH4OH-CH3OH] / 95 % CH2CI2, para lograr el compuesto del enunciado (40 mg, 0,054 mmol, 48 % producto) como un sólido blanco, m.p 100 - 105 °C; FAB MS [M+1]+35CI 735.

EJEMPLO 43 [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofenil)-4-(3,5-d?metllbenzoil)-1-p?peraz?nil]-3- oxopropíl]-1(S),4(S)-2,5-d?azabic?clo[2,2,1]heptan-2-il]carbonil]-2- feniletiljmetilcarbamato (enantiómero B) as A una solución del producto del Ejemplo 38 (100 mg 0 15 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se agregaron metilisocianato (12 5 µL 0 21 mmol) y dimetilaminopipdma (4 5 mg 0 037 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante algunos días Después de que se completo la reacción se evaporo el disolvente y el residuo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice eluyendo con 5 % (1 9) [NH4OH-CH3OH] / 95 % CH2CI2 para dar el compuesto del enunciado (85 mg 0,118 mmol 79 %) como un sólido blanco 60 - 62 °C FAB MS [M+1]*35CI 720 EJEMPLO 44 [1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?I)-1-p?peraz?n?l]-3 oxoprop?l]-1(S) 4(S)-2 5-d?azab?c?clo[2,2,1]heptan-2-?l]carbontl]-2- feniletiljmetilcarbamato (enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 43 usando compuesto del Ejemplo 39 en lugar de compuesto del Ejemplo 38 se obtuvo el compueeto del enunciado como un solido blanco en 42 % de producto después de la purificación por cromatografía de gel de sílice m p 87 - 90 °C, HRMS [M+V35CI, calculado para CMH«N5?sCI2 720,2720, hallado, 720,2716 EJEMPLO 45 2-[2(S)-Metox?-1-oxo-3-fen?lprop?l]-5-[3-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3,5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3-oxoprop?l]-1(S),4(S)-2,5-d?azab?c?clo- [2,2,1]heptano (Enantiomero B) A una solución del producto del Ejemplo 39 (100 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 mL) a 0 °C se agregó NaH 60 % en aceite mineral (72 mg 0,18 mmol) Después de agitar a 0 °C durante 20 minutos se agrego CH3I (11 µL, 0 18 mmol) y se continuo la agitación a 0 °C durante 30 min La reacción fue diluida con EtOAc (100 L) y lavada con salmuera (30 mL, 2x) secada (MgS04), filtrada y evaporada, para dar un solido El producto fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice eluyepdo con 6 % (1 9) [NH4OH-CH3OH] / 95 % CH2CI2 M.p 102 - 104 °C, HRMS [M+1]*35CI, calculado para C37H43N404CI2677,2661, hallado, 677,2662 EJEMPLO 46 (1R,4R)-1,1-D?metíletil 5-hidrox?-2-azabic?clo[2,2,1]hep_tano-2-carbox?lato (5) y (1S,4S)-1,1-d?met?let?l 5-h?drox¡-2-azabic?clo[2,2,1]heptano-2-carbox?lato (7) (-)(1R S|-^ :- , La preparación de los compuestos (5) y (7) ha sido descripta en el Ejemplo 6 (pasos 1 , 2, y 3), excepto por el uso del (1 S.4R) o (1 R,4S)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ona (1a) o (1b) de hellcidad como materiales iniciales.

EJEMPLO 47 (Exo)-1,1-dimet¡letil 5-[2-[2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-d¡metilbenzo¡l)-1- piperazin¡[]-2-oxoetoxí]-1-(R),4(R)-2-azabic¡clo[2,2,1¡heptano-2-carbox¡lato (enantiómero B) A una solución del producto de compuesto (5) del Ejemplo 46 (1 ,1 g. 5.2 mmol) en THF (20 mL) se agregó NaH 60 % en aceite mineral (0,23 g, 5,7 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas, y se agregó en goteo una solución de intermedio bromo (del Ejemplo 5) en THF (5 L) bajo nitrógeno. Después de agitar a TA durante toda la noche, la reacción fue enfriada con NH4CI saturado (100 mL), y extraída con CH2Cl2 (70 mL. 3x), secada (Na2S04), filtrada y concentrada bajo vacío, para dar un aceite marrón claro (3,8 g). El producto crudo se separó por cromatografia de flash sobre gel de sílice (150 g), eluyendo con 2,5 % (1:9) [NH„OH / CH3OH] / 97,5 % CH2Cl2, para dar el compuesto del enunciado (2,6 g) como un sólido amarillo claro, m.p 91 - 93 °C; FAB MS [M+1]*35CI, 616, HRMS calculado para C32H40N3O5CI2 [M+dCI 616,2345 hallado, 616,2340 EJEMPLO 48 2(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[exo-1 (R),4(R)-2- azab?c?clo[2,2,1]heptan-5-?l]ox?]acet?l]p?peraz?na (enantiómero B) sal clorhidrato A una solución del producto del Ejemplo 47 (2,5 g, 4,05 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se agregó 4 M HCl / dioxano (10 mL) Después de agitar a TA durante 1h, la mezcla de reacción se evaporo para dar el compuesto del enunciado (sal de HCl) como un sólido amarillo claro (2.2 g, 4 05 mmol), FAB MS [M+1] 3SCI, 516 EJEMPLO 49 Mediante un método análogo a! descripto en el Ejemplo 9, usando el compuesto del Ejemplo 48, y bencil bromuro o bencil cloruro sustituido, se prepararon los siguientes compuestos como sólidos.

Y m.p. °C ' MS Calc. MS Alta Res. [M+1] Vi35 67 - 69 606.2290 606,2298 'V 3 107 - 109 663,2505 663,2496 H EJEMPLO 50 2(R)-(3.4-D?clorofenil)-4-(3.5-d?met?lbenzoil)-1-[[[exo-2-(3-tien¡lmet¡l)-1(S),4(S)-2- azabicíclo[2,2,1]heptan-5-il]oxí]acet¡l]p¡perazina (enantiómero B) El análogo (1S.4S) de helicidad [2(R)-(3,4-diclorofenll)-4-(3,5-dimetilbenzoll)-1-[[[exo-1(S),4(S)-2-azabiciclo[2,2,1]he?tan-5-il]oxo]acetil]piperazina (enantíómero B) sal clorhidrato] se preparó mediante métodos análogos a los descriptos en los Ejemplos 47 y 48, usando compuesto (7) del Ejemplo 46. A una solución de este compuesto (1S.4S) (0,17 g, 0,3 mmol) en CF3CH2OH (3 mL) se agregaron base de Hünig (35 mg) y 3-tiofenocarboxaldehído (50 mg. 0,45 mmol). Después de agitar a TA durahte 2 h, se agregó NaBH3CN (37 mg, 0,6 mmol). Se continuó la reacción agitando durante 2 h a TA, luego fue enfriada con NaHC03 saturado (30 mL), y extraida con CH2CI2 (30 mL, 2x). Los extractos de CH2CI2 combinados fueron secados (Na2S04), filtrados y evaporados, para dar un sólido gomoso crudo (0,17 g). Después de la purificación por cromatografia de flash sobre gel de sílice (30 g) eluyendo con 3 % (1:9) [NH„OH / CH3OH] / 97 % CH2CI2, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanquecino, m.p. 72 - 74 °C, HR MS 35CI [M+1¡* cale, para C32H36N303CI2S 612,1854; hallado, 612,2502.

EJEMPLO 51 Empleando métodos análogos a los descpptos en los Ejemplos 9 49, o 50 pero usando sal de HCl (1S.4S) de helicidad en lugar de sal de HCl (1 R.4R) del Ejemplo 48, se obtuvieron los eiguientes compuestos como solidos Todos los compuestos fueron purificados por cromatografia de flash sobre gel de sílice Y m p °C MS Calc MS Alta Res [M+ ] Cl35 70 - 72 606,2290 606,2288 ° .19NH 116 - 118 663,2505 663,2502 d 71 - 73 625,2348 625,2357 72 - 74 612 1854 612.1862 EJEMPLO 52 1 1-D?met?let?l 3-exo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2 1]octano-8-carbox?lato (3) y 1 ,1- dimetiletil 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3 2,1]octano-8-carbox?lato (4) A una solución de N-benc?l-3-oxo-8-azab?c?clo[3,2,1]-octano (20 g, 93 mmol) en EtOAc (220 mL) se agregaron t-BOC anhídrido (24,2 g, 1 12 mmol) y 20 % Pd(OH)2/C (4 g) La mezcla fue hidrogenolizada a 38.5 psi Después de que se completo la reacción se filtro el catalizador y se evaporó el filtrado para dar un producto crudo solido (21 g) El material crudo (19 g, 84 mmol) fue disuelto en CH3OH (100 mL) y se agregó NaBH„ (4,8 g, 127 mmol) en forma de porciones a 0 °C La reacción fue agitada a 0 °C y gradualmente entibiada hasta TA Después de 3 h, la reacción fue enfriada con acido acético (8 mL) y CH3OH fue evaporado El residuo fue redisuelto en CH2CI2 (300 mL) y lavado con solución de NaHC03 saturado, secado (Na2S04), filtrado y evaporado para dar un sólido El material crudo fue purificado por cromatografía de flash (400 g gel de sílice), eluyendo con % EtOAc / hexano, para dar compueeto 3 exo (9,8 g, 43,1 mmol, 51 ,4 %), y compuesto 4 endo (5 g, 22 mmol, 26,2 %) como sólidos blancos.

EJEMPLO 53 (Exo)-1 ,1-dimetílet¡l 3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1- piperazinil]-2-oxoetoxí]-8=aza[3,2,1]octano-8-carbox¡lato (enantiómero B) Mediante un método análogo al descripto en el Ejemplo 47, pero usando compuesto (3) del Ejemplo 52 en lugar de compuesto (5) del Ejemplo 46, se obtuvo el compuesto del enunciado como una' espuma blanca después de la cromatografía de flash sobre gel de sílice, m.p. 85 - 87 °C, FAB MS 35Ci [M+1]* 630.

EJEMPLO 54 2(R)-(3,4-D?clorofeni!)-4-(3.5-d?met¡lbenzoil)-1-[[[exo-8-aza-[3,2,1]octan-3- il]oxí]acet¡l]piperaz?na (enantiómero B) sal clorhidrato Mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 48, pero usando compuesto del Ejemplo 53 en lugar del producto del Ejemplo 47, se obtuvo el compuesto del enunciado como una espuma blanca sal clorhidrato, FAB MS 35Ci [M+1]* 530.

EJEMPLO 55 Usando métodos análogos a los descriptoe en loe Ejemploe 9, 49, ó 50 pero usando el producto del Ejemplo 54 en lugar del producto del Ejemplo 48, se obtuvieron los siguientes compuestos. Todos los compuestos que se listan a continuación fueron purificados por cromatografía de flash sobre gel de sílice. m.p. °C MS Calc. MS Alta Res. [M+1] Cl35 79 - 81 620,2447 620,2439 O-. N*- 1 15 - 1 17 677.2661 677,2648 75-77 626,2011 626,2008 78-80 639,2505 639,2500 ° FVHCH 115- 117 677,2661 677,2676 EJEMPLO 56 (Endo)-1,1-d?met?let?l3-[2-[2(R)-(3,4-d?clorofenil)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-2-oxoetox?]-8-aza[3,2,l]octano-8-carbox?lato (enantiómero B) Mediante métodos análogos a los descpptos en los Ejemplos 47 y 53, usando compuesto (4) endo (Ejemplo 52) en lugar de compuesto (3) exo (Ejemplo 52), se preparó el compuesto del enunciado como un sólido por purificación de cromatografía de flash sobre gel de sílice, m.p. 85 - 87 °C, FAB MS [M+1]* 35CI 630 EJEMPLO 57 2(R)-(3,4-D?clorofenil)-4-(3,5-d?metilbenzoil)-1-[[[endo-8-aza-[3,2,1]octan-3- ¡l]oxi]acet?l]p?peraz?na (enantiómero B) sal clorhidrato Mediante un método análogo al del Ejemplo 48, usando compuesto endo preparado en el Ejemplo 56 en lugar de compuesto exo (Ejemplo 47), se preparo el compuesto del enunciado como un sólido, FAB MS [M+1]* 35CI 530 EJEMPLO 58 Mediante métodos análogos a los descriptos en los Ejemplos 9, 49, y 50 usando compuesto endo preparado en el Ejemplo 57, en lugar de compuesto exo (Ejemplo 54), se prepararon los siguientes compuestos como sólidos y se purificaron por cromatografia de flash sobre gel de sílice.

Y mp °C MSCalc MS Alta Res [M+1] _i- Cl36 lX 79-81 620,2447 620,2439 o OsaNH CH3 115-117 677,2661 677,2648 f> 75-77 626,2011 626,2008 X O-XN 78 - 80 639,2505 639,2500 115 - 117 677,2661 677,2676 0 X' rN.,HCH3 EJEMPLO 59 N-1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-p?perazm?l]-3- oxoprop?l]-1 (S),4(S)-2 5-d?azab?c?clo[2,2,1]heptan-2-?l]carbon?l]-2- fen?let?l]met?lsulfonam?da (enantiomero B) A una solución del producto del Ejemplo 16 (130 mg 0,176 mmol) en CH2CI2 (3 5 mL) se agrego base de Hunig (0,1 L, 0,58 mmol) seguido por el agregado de CH3S02CI (15 µL 0.194 mmol) La reacción fue agitada a TA durante 1 4 h diluida con CH2CI2 (200 mL) y lavada con salmuera (50 mL, 3x) secada (MgS04) filtrada y concentrada para dar un sólido El producto fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % (1 9) [NH4OH / CH3OHj / 95 % CH2Cl2, para obtener el compuesto del enunciado como un solido blanco, m p 110 - 115 °C, HR MS 35CI [M+1]* cale para C37H44N505CI2S 740 2440. hallado 740 2443 EJEMPLO 60 2-[2(R)-(Cianometilamíno)-1-oxo-3-fenllpropil]-5-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetllbenzoil)-1-piperaz¡nil]-3-oxoprop¡l]-1(S),4(S)-2,5-d¡azabiciclo[2,2,1]heptano A una solución del producto del Ejemplo 16 (300 mg, 0,408 mmol) en THF (6 mL) se agregó Et3N (0,199 mL, 1 ,43 mmol) seguido por el agregado de BrCH2CN (30 µL, 0,428 mmol) y tamices moleculares 4 A. La reacción fue calentada a 60 °C durante 4 dias. Después de enfriar, los tamices moleculares fueron eliminados por filtración y el filtrado fue evaporado. El residuo fue diluido con CH2CI2 (200 mL). lavado con salmuera (50 mL, 3x), secado (MgS04), filtrado y concentrado para dar un sólido. El producto fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % (1 :9) [NH„OH / CH3OH] / 95 % CH2CI2, y se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo clarorm.p 87'-90 °C. FABMS 35CI [M+1]" 701 EJEMPLO 61 2-[2(R)-[[2-(Am?noh?drox??m?no)et?l]am?no]-1-oxo-3-fen?lprop?l]-5-[3-[2(R)-(3 4- d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-3-oxoprop?I]-1(S) 4(S)-2,5- d?azab?c?clo[2,2,1]heptano Empleando un método análogo al descppto para el Ejemplo 42 usando el compuesto del Ejemplo 60 en lugar del producto del Ejemplo 41, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco después de la cromatografía de flash m p 75 - 78 °C HR MS 35Cl [M+1]* cale para C3eH46N70 CI2 734,2988 hallado 34 2989 EJEMPLO 62 (+l-)-2(R)-(3,4-Diclorofeníl)-4-(3,5-d?metilbenzoil)-1-[[[endo-2-[(3,5-d?metil-4- ieoxazoi meti -S-azabiciclop.S.Ilheptan-S-ilJaminoJ-acetílJpIperazina (del enantiómero B) Paso 1: Una mezcla de compuesto (D) del Ejemplo 6 (3,01 g, 14 mmol), bencil amina (1,56 mL, 14 mmol). y NaBH3CN (1 ,76 g, 24 mmol) en CF^H?OH (16 mL) fue agitada a TA durante toda la noche bajo N2. Después de que se completó la reacción, el disolvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en EtOAc (150 mL). lavado con solución de NaHC0 saturado (150 L, 2x). secado (Na2S04), filtrado y evaporado, para dar el producto como un aceite marrón. Los productos fueron purificados por cromatografía de gel de sílice de flash, eluyendo con 2 % NH3-CH3OH en CH2CI2, para dar productos endo FABMS 35CI [M+1] 303,3, y exo FABMS 35CI [M+1] 303,3 Paso 2 Una solución de compuesto endo del paso 1 (1 ,73 g, 5,4 mmol) en CH3OH (40 mL) fue mezclada con 0 8 M HCl (2 mL, 1 ,6 mmol) y 20 % Pd(OH)2/C (0,6 g), e hidrogenolizada a 50 psi durante 4 días Después de que se completo la reacción el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado para dar el producto como un aceite verde claro (1 ,2 g), el que fue usado en el próximo paso sin purificación, FABMS 35CI [M+1] 212,8 Paso 3 A una solución de derivado bromoacetilo del Ejemplo 5 (1 ,94 g, 4 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agregó el compuesto endo del paso 2 (1 ,14 g, 5 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante toda la noche. Después de que se completó la reacción, la mezcla fue diluida con CH2CI2 (100 mL), fue lavada con salmuera (50 L, 4x), secada (Na2S04), filtrada, y evaporada, para dar el producto como un aceite marrón. El producto fue purificado por cromatografía de gel de sílice de flash, eluyendo con 3,5 % [(1 :9) NH4OH-CH3OH] / 96,5 % CH2CI2, para dar el producto como un sólido amarillo (1 ,4 g), m.p. 96 - 98 °C; FABMS 35CI [M+1] 615,3. Paso 4: A una solución del producto del paso 3 (1 ,25 g, 2,03 mmol) en CH2Cl2 (2 L), se agregó solución de 4 M HCl - dioxano (6 mL, 24 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, luego se evaporó el exceso de HCl, para dar un sólido amarillo (1,2 g), FABMS 35CI [M+1] 515,1.

Paso 5.

Una mezcla del producto del paso 4 (0,15 g, 0,255 mmol) en CH2CI2 (4 mL), base de H?nig (0,12 g, 0,9 mmol), y 4-clorometil-3,5-d?metil-?soxazol (37 mg, 0,255 mmol) fue agitada a TA durante 3 días bajo N2 Después de finalizar, la reacción fue diluida con CH2CI2 (40 mL), lavada con salmuera (30 mL, 3x), secada (Na2S04), filtrada, y evaporada, para dar el producto como un aceite marrón El producto fue purificado por cromatografía de gel de sílice de flash, eluyendo con 5 % [(1 9) NH OH-CH3OH] / 95 % CH2CI2, para dar un sólido amarillo (1 ,4 g), m p 78 - 80 °C. FABMS 35CI [M+1] 624,2, HRMS 35CI [M+1]* cale para C33H40NsO3Cl3 624,2508. Hallado 624,2506 EJEMPLO 63 1,1-D?met?let?l [1(R)-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1 p?peraz?n?l]-2-oxoet?I]am?no]-2-azab?c?clo[2,2 1]-heptan-2-?l]carbon?l]-2 fen?let?l]carbamato (mezcla racémica de enatiomero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 17, usando N-t- BOC-D-fenilaianina en lugar de N-t-BOC-D-femlglicina, y el producto del Ejemplo 62 paso 4 en lugar del producto del Ejemplo 16, se obtuvo el compuesto del enunciado como un solido blanco después de la cromatografía de flash sobre gel de sílice m p 112 - 114 °C HRMS 3SCI [M+1]* cale para C4,H5oN5OsCl2 762 3189, Hallado 762 3188 EJEMPLO 64 Endo-2-(2(R)-am?no 1-oxo 3-fen?lprop?l) 5-[[2-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l] 2-oxoet?l]am?no]-2-aza[2 2 1]heptano, diclorhidrato (enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 18, usando compuesto obtenido del Ejemplo 63 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del enunciado como un solido amarillo claro, m p > 200 °C, HRMS 35C1 [M+1]' cale para C36H42N503CI2 662,2665, Hallado 662,2645 EJEMPLO 65 1 1-D?met?let?l 3-[(fen?lmet?l)am?no]-8-azab?c?clo[3.2 1]octano-8-carbox?lato (productos exo y endo) A una solución de compuesto 2 del Ejemplo 52 (10 g 44 4 mmol) en CF3CH2OH (50 mL) se agrego bencilamina (4,8 g, 44,4 mmol) y NaBH3CN (5,7 g 62,84 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante 20 h Después de finalizar la reacción, el disolvente fue removido y el residuo fue redisuelto en EtOAc (200 L), lavado con solución de NaHC03 saturado (150 mL, 2x), eecado (Na2S04), filtrado y concentrado, para dar el producto como un aceite El material crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice (300 g), eluyendo con 2 % [(NH4OH CH3OH) (1 9)] / 98 % CH2CI2, para dar producto endo (3 6 g, 11 73 mmol, 25 6 %) como un solido blanco, FAB MS [M+1]* 314,4, y producto exo (3,6 g, 11,73 mmol, 25,6 %) como un aceite claro, FAB MS [M+1f 313,3 EJEMPLO 66 1,1-D?met?let?l 3-endo-am?no-8-azab?c?clo[3,2,1]octano-8-carbox?lato -El compuesto endo (3 6 g 11 ,3 mmol) del Ejemplo 65 'fue disuelto en CH3OH (100 mL) y se agrego Pd(OH)2-C (0 76 g) La mezcla fue hidrogenolizada a 45 psi a TA durante-2 días Se agrego Pd(OH)2-C (0,76 g) adicional y se continuo la hidrogenólisis a 45 psi durante un día más Despuée de que la reacción se completara el catalizador fue eliminado por filtración, y ei filtrado fue concentrado para dar el producto como un aceite, el cual fue purificado sobre gel de sílice de grado de flash (150 g), eluyendo con 5 % [(NH4OH.CH3OH) (1 9)] / 95 % CH2CI2, para dar el compuesto del enunciado como un sólido (1 ,9 g, 8,39 mmol, 74 %), FAB MS [M+1]* 227,1.

EJEMPLO 67 1 , 1 -Dimefiietil 3-[[2-[2-(R)-(3,4-d?clorofenil)-2-oxoetil]endo-am?no]-8- azab?ciclo[3,2,1]octano-8-carbox?lato A una solución del derivado bromoacetilo del Ejemplo 5 (1 ,33 g, 2,75 mmol) en CH2CI2 (2 mL), y compuesto endo del Ejemplo 66 (0,75 g, 3,3 mmol) se agregó base de Hunig (0,13 g, 2,75 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante toda ia noche La reacción fue diluida con CH2CI2 (100 mL), fue lavada con agua (50 mL. 3x). secada (Na2S04). filtrada, y concentrada, para dar el producto como un sólido amarillo (1 ,9 g) El material crudo fue purificado por cromatografia de flash sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con 3,5 % [(1 9) NH4OH CH3OH)] / 96,5 % CH3OH, para dar el compuesto del enunciado como un sólido blanquecino (1 ,5 g, 2,38 mmol, 87 %). m p 98 - 100 °C, FAB MS [M+1] *35CI 629,3 EJEMPLO 68 2-(R)-(3,4-Diclorofen?I)-4-(3,5-d?metilbenzo?l)-1-[[[8-azab?c?Clo-[3,2,1]oetan-i ¡l]endo-am?no]acet?l]p?perazípa clorhidrato A una solución del compuesto del Ejemplo 67 (1,46 g, 2,35 mol) en CH2CI2 (2 L). se agrego 4 M HCl / dioxano (10 ml, 40 mmol) La mezcla fue agitada a TA durante 1 h El disolvente y exceso de HCl fueron evaporados, para dar el compuesto del enunciado como un sólido blanco en producción cuantitativa, FAB MS [M+1] *35CI 529.4 EJEMPLO 69 1 ,1-D?met?let?l 3-exo-am?no-8-azab?c?clo[3,2 1]octano-8-carbox?lato El compuesto del enunciado se preparo como su sal de HCl de acuerdo a los métodos descpptos en el Ejemplo 66, pero usando el producto exo hecho del Ejemplo 65 en lugar del producto endo del Ejemplo 65, con adición de HCl (0,5 equivalente) durante la hidrogenolisis, FAB MS [M+1]* 227,0 EJEMPLO 70 1 ,1-D?met?let?l 3-[[2-[2-(R)-(3,4-d?clorofen?l)-2-oxoet?l]exo-am?no]-8- azab?c?clo[3,2,1]octano-8-carbox?lato El compuesto del enunciado se preparó mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 67 pero usando el compuesto obtenido del Ejemplo 69 en lugar del producto endo hecho en el Ejemplo 66 FAB MS [M+1 f 35CI 629,2 EJEMPLO 71 2-(R)-(3,4-D?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1-[[[8-azab?c?clo-[3,2,1]octan-3- ?l]exo-am?no]acet?l]p?peraz?na clorhidrato El compuesto del enunciado se preparo mediante un método análogo al descppto en el Ejemplo 68, pero usando el producto del Ejemplo 70 en lugar del producto endo del Ejemplo 67, FAB MS [M+1f 35CI 529,3 EJEMPLO 72 1 1-D?met?let?l [1(S)-[[exo-3-[[2-2(R)-(34-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?l-benzo?l)-1-p?peraz?n?l)-2-oxoet?l]am?no]-8-aza[3 2 1]octan-8-?i]carbon?l]-2-fen?let?l]carbamato (enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 17, usando el producto del Ejemplo 71 , y reaccionando con N-t-BOC-L-fenilalanma, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco después de la cromatografía de flash sobre gel de sílice, m p 112 - 114 °C, HRMS 35CI [M+1]* cale para 776,3346, Hallado 776,3360 EJEMPLO 73 Exo-8-(2(S)-am?no-1-oxo-3-fen?lprop?l)-3-[[2-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3,5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-2-oxoet?!]am?no]-8-aza[3,2,1]octano, diclorhidrato, (enantiomero B) Mediante un método análogo al descripto para el Ejemplo 18, usando compuesto obtenido del Ejemplo 72 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo claro, m.p. > 200 °C, HRMS 35CI [M+1]* cale, para C37H.„N503CI2 676,2821 , Hallado 676,2825.

EJEMPLO 74 1 ,1-D?met?let?l [1 (S)-[[endo-3-[[2-2(R)-(3 4-diclorofenil)-4-(3,5-d?met¡lbenzoil)-1-p?peraz?nil]-2-oxoet?l]am?no]-8-aza[3 2 1 ]octan-8-?l]carbon?l]-2-fenilet?l]carbamato (enantiómero B) °? OH DEC - HN _ <L X „ e„nHa„o ' 2 HC' end° Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 17 usando el producto del Ejemplo 67, y reaccionando con N-t-BOC-L-feniialanina se obtuvo el compuesto del enunciado como un solido blanco después de la cromatografía de flash sobre gel de sílice, m p 112 - 114 °C HRMS 35CI [M+1f cale para C42H52N505CI2 776,3346 Hallado 776,3352 EJEMPLO 75 Endo-8-(2(S)-am?no-1-oxo-3-fen?lprop?l)-3-[[2-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-2-oxoet?l]am?no]-8-aza[3,2,1]octano, diclorhidrato (enantiómero B) Mediante un método análogo al desenpto para el Ejemplo 18 usando el producto del Ejemplo 74 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo claro m p > 200 °C HRMS 35CI [M+1f cale para C37H44N503Cl2 676,2821 Hallado 676,2816 EJEMPLO 76 1 ,1-D?meí?let?l [1(R)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3,5-d?met?lbenzo?l)-1- p?peraz?n?l]-2-oxoet?l]am?no]-8-aza[3,2,1]octan-8-?l]carbon?l]-2-fen?let?l]carbamato (enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 17, usando el producto del Ejemplo 71 y reaccionando con N-t-BOC-D-fenilalanina, se obtuvo el compuesto del enunciado como un solido blanco después de la cromatografía de flash sobre gel de sílice m p 1 12 - 114 °C HRMS 35CI [M+1]* cale para C42H52N505CI2 776,3346, Hallado 776 3357 EJEMPLO 77 Exo-8-(2(R)-am?no-1-oxo-3-fen?lprop?l)-3-[[2-[2(R)-(3,4-d?clorofen?l)-4-(3,5- d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]-2-oxoet?l]am?no]-8-aza[3,2,1]octano, diclorhidrato (enantiomero B) Mediante un método análogo al del Ejemplo 18, usando el producto del Ejemplo 76 en lugar del producto del Ejemplo 17 se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amapllo claro m p > 200 °C, HRMS 35CI [M+1]* cale para C37H«N5?jCl2 676,2821 Hallado 676,2818 EJEMPLO 78 (+ -)-N-[4-[[Endo-5-[[2-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5-d?met?lbenzo?l)-1-p?peraz?n?l]- 2-oxoet?l]am?no]-2-azab?c?clo[2 2 1]heptan-2-?l]met?l]-fen?l]acetam?da (del enantiomero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 62, usando 4-aceto-ammobencil cloruro en lugar de 4-cloromet?l-3,5-d?met?l-?soxazol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco después de la cromatografia de gel de sílice, m p 122 - 124 °C, HRMS 35CI [M+1]* cale para C3ßH42N503CI2 662,2655, Hallado 662,2652 EJEMPLO 79 (+ -)-N-[3-[[Endo-5-[[2-[2(R)-(3 4-d?clorofen?l)-4-(3 5-d?mei?lbepzo?l)-1-p?peraz?ml]- 2-oxoet?l]am?no]-2-azab?c?clo[2,2,1]heptan-2-?l]met?l]-fen?l]acetam?da (del enantiomero B) Mediante un método análogo al descripto para el Ejemplo 62, usando 3-aceto-aminobencil cloruro en lugar de 3-cloromet¡l-3,5-dimetil-isoxazol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco después de la cromatografia de gel de sílice, m.p. 111 - 113 CC; HRMS 35CI [M+1f: cale, para C3SH42N503CI2 662,2655, Hallado: 662,2658.

EJEMPLO 80 (+,-)-1.1-D?metíletil trans-2-[[5-[3-[2(R)-(3.4-diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoíl)-1- p?peraz¡nil]-3-oxopropil]-1(S).4(S)-2,5-d¡azab¡ciclo-[2,2,1]heptan-2-¡l]carbon¡l]-3- fenil-1-azetidincarboxilato (enantiómero B) Mediante un método análogo al descripto para el Ejemplo 17, usando ácido trans-N-t-BOC-2-fenil azatidina carboxílico en lugar de N-t-BOC-D-fenil-glicina, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco después de la cromatografía de gel de sílice, m.p. 143 - 145 °C; FABMS 3ÍCI [ +1f 774.

EJEMPLO 81 (+,-)-5-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)-1-piperazínil]-3-oxoprop¡l]- 2-[(trans-3-fenil-2-azetid?nil)carbon¡l)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2,1]heptano, diclorhidrato (enantiómero B) Mediante un método análogo al descppto para el Ejemplo 18, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo claro, m p 175 - 180 °C, FABMS 35CI [M+1]* 674.

EJEMPLO 82 Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos- análogos a aquellos descpptos en los Ejemplos 6, 47, 48, 49, 50, usando compuesto (A) del Ejemplo 6 en lugar de compuesto (5) del Ejemplo 46 Y m p 'C HRMS 35CI Cale. HRMS 35CI [M+1f Hallado [M+1] d 150 - 154 C33H39N404CI2 C33H39N404CI2 0 — x 625,2348 625.2352 F 173 - 176 C36H4,N404CI2 C36H4,N40 CI2 HNd 663,2505 663,2509 108 - 112 C3-H30N3O3CI2 C3 H3aN303CI2 606,2290 606,2295 Or\ 117 - 122 C32H36N303SCI2 C32H3sN303SCl2 612,1854 612,1849 EJEMPLO 83 Una sene de derivados de (-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-d?azab?c?clo[2,2,1]-heptan-2-¡l)-1-oxoprop?l]-2-(R)-(3,4-d?clorofeníl)-4-(3,5-d?met?lbenzo¡l)-p?peraz?na sal clorhidrato (del Ejemplo 16) se preparó como enantiómeros puros de acuerdo a los métodos descpptos para el Ejemplo 9 o para el Ejemplo 50, pero usando reactivos apropiados en lugar de bencil. bromuro (Ejemplo 9), ó 3-tiofenocarboxaldehído (Ejemplo 50) mp °C FAB MS [M+1f 35CI ?r v-O~ 78-80 676 116-118 663,3 "NH "d^í 71 -76 653.2 EJEMPLO 84 Una sene de derivados de bencilurea del producto del Ejemplo 16 se preparó de acuerdo al siguiente esquema, y su información espectral se lista a continuación Y mp °C FAB MS [M+1f 35CI d "^ 120- 123 705 108 111 A 719 O

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula en donde cada X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de =0. (H.H) =NR„, y =S. n es 0 a 2, u es 0 a 2 I es 0 a 2, m es 1 , e y es 1 a 3 o m es 2. e y es 0, cada Rc es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, y -(CH2)„-R4 en donde n, es 1 a 6, con la condición de que no más de un Ro es otro que no sea H en ia porción R0 es independientemente seleccionado del grupo que consiete de H, Cr C6 alquilo, -CN, -OR,,, fenilo, fenilo eustituido, bencilo, bencilo sustituido, o alilo; Rc' es H, C,-C6 alquilo, o (CH2)„OR„ con la condición de que no más de un Rc' es otro que no sea H; cada Ra y R„ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H. C,-C6 alquilo, fenilo. fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, y alilo; con la condición de que cuando Fti es Rc O -N-C-OR» , R, no es H; o cuando Ra y R„ están adheridos al mismo nitrógeno, entonces Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están adheridoe, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros; cada R, y R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -N02, -OR„ -CN, -NR,Rb C-OR, — -SRa 0r , siempre que R, no sea H en 0 O, n -S Ra — S — F Rb O I 11 -N-C-OR, o cuando R, y R2 se encuentran en carbonos adyacentes en un anillo, pueden formar en donde n' es 1 ó 2, cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, -CF3, -C2F5l Cl, Br, I, F, -OR., -OCF3, fenilo, o 11 -C— Ra O X6 Ra 11 r -C — N-Rb - ?N*-C?7 N id- Rb, - O — C— Ra -N-R Xe es =S o =NR8, Rb' es Rb o -ORb, Ra es Rm, -ORm, -0(CH2)„,o-R?, o -0(CH2)„„-R„, Rm es R, o heteroaplo, Rk es Rm, -ORm, -S03H, -P03H, o "» — - Rb y n,0 es 2 - 4, R„ es CN o -OR, Ra -C— N y p„ es 1 - 4, X7 es =0, =S, =NRa o =N-OR„ Ar, es heteroaplo o heteroaplo sustituido Q es =N- o =CH-; Ar2 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, Z es m, y m2 son independientemente 0 ó 1 ; m3 es 1 , 2, ó 3; n6 es 0 a 2; — N— X? y X,. son -O-, -S-, o , i . Xs., X5b, Xsc, y X50 son =0. =S, =NO-R„ (H, -R.), (-OR., -R.), =CH-R., o =CH-FL,, G es n3 es O a 4; Xß es -?Rm, -SRm, halógeno, -O-(CH2)„,0-Rk, -0-(CH2)„„-R„, -S-(CH2)„,0-Rk, o -S-(CH2)„„-R„; Ra es H, C,-C6 alcoxi, C,-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C3 cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroaplo sustituido, -NR,Rb, -0-(CRs,Rb)„r-arilo, -0-(CRa,Rb)„7-arilo sustituido, -0-(CRa,Rb)n7-heteroaplo, -O-(CRa,Rb)„7-heteroapl0 sustituido, -NR„-(CR,Rb)n -heteroarilo, -NR.-(CR.Rb)„7-heteroarilo sustituido, -0-(CR,Rb)n7-heterocicloalquilo, -0-(CR.Rb)n7-heteroc?cloalquilo sustituido, -NR.-(CR.Rb)n7-arilo, -NR,-(CR,Rb)„7-arilo sustituido, -NRa-(CR,R )n7-heteroc?cloalqu?lo, o -NR„- (CR,Rb)n7-heteroc?cloalqu?lo sustituido. R es H. C,-Ce alquilo -C(0)R., -C(0)NRaRb, -C(0)OR„ -C(0)CH(N(Ra)(Rb))-R, -S02R„ -(CH2)n,c-Rk. -(CH2)„,-R„, a NORa Ra — C- -N-Rb ° siempre que cuando R„ es -C(0)ORa R. no es H, R, es -CN o -Ra, n7 es 0 a 4, cada Re y R, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, y aillo n5 es 1 a 2, cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, -OH, o II c Ra . C,-C6 alquilo, y -(CH2)ni-R-, en donde n, es 1 a 6, con la condición de que cuando n, es 1 , R4 no es -OH o -NR.Rb, ademas con ia condición de que cuando n5 es 2, R5 es C-Ce alquilo, y dos grupos Rs pueden estar adheridos al nitrógeno para formar una sal cuaternaria, R6 es H, C,-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, en donde X3 no es (H, H) cuando n3 es 1 , en donde X3 no es (H, H) cuando n3 es 1, 9 d 9.VO 9 N^O -tHl 0 O -C?ld<NH 5 Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, en donde R„ es -V— O-R., donde Ra no es H, o cualquier enanti?mero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2 Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde m es 1 cada X es =0, I es 0, n es 1 , u es 0, e y es 1 a 3, Ar, es en donde Q es =N- o =CH- cada X, es independientemente -O , -S-, o -NR,-, cada X2 es independientemente =CH- o -N= n4 es O ó 1 , y Ar2 es 3. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde Z es 4 Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, ó 3, en donde Re o R, es H. C,-Ce alquilo o aillo, y R6 es en donde X3 no es (H, H) cuando n3 es 1 , ^v ./W 5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, ó 3, en donde R0 es — °d, donde Ra no es H; Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de fórmula en donde Rc ßs H; m, es 0 ó 1; m2 es 0 ó 1 , y es 1 - 3, X^ es -O-, -S-, o (A; X5d es =?, =S, =NO-R>, (H, R.) o (-OR., Ra); n5 es 1 ó 2; R5 ee H o C, -C6 alquilo; Ar, es y Ar2 ee 15 Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de la fórmula en donde Rc es H; m, es 0 ó 1 ; m2 es 0 ó 1 ; y ee 1 - 3; X5a es =0, =S, =NO-Ra, (H, R.), o (-OR., -Ra); n5 es 1 ó 2, R5 es H o C,-C6 alquilo; Ar, es 25 Ar2es R? <r R2 'di ^^~s y G es en donde R3 es e Ra R« x- R* -C N-Rc o - '"c — -Rb 8 Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de la fórmula G en donde F^ es H; m, es 0 ó 1 , m2 es 0 ó 1; y es 1 - 3; X5b es =0, =S, =NO-Ra, (H, R,), o (-0R., -Ra); Ar, es Ar2 es y G es en donde R3 ee 9. Un compuesto de la reivindicación 6, 7, u 8, en donde X a es (H, H), y X es -N— X5a es (H, H); o X5 es (H, H); y Ra y R, son cada uno H. 10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: compuestos de la fórmula en donde G' es seleccionado del grupo que consiste de: d Jd d ¿V W compuestos de las fórmulas J-CH3 r-t J-"X«, S -í$r"dd CH3 Cl Cl Cl Cl en donde G" y G'" son seleccionados del grupo que consiste de en donde Re' es seteccionado del grupo que consiste de o G" y G'" son seleccionados del grupo que consiste de en donde Rm' es seleccionado del grupo que consiste de y en donde G" también es seleccionado del -grupo que consiste de CH30 O2N o Xi- . Vd • X\ - dt H O ?v # " - o - • di y en donde G"1 es también seleccionado del grupo que consiste de "y compuestos de ia fórmula c? c? c? ci en donde R6' es como se define con anterioridad, y en donde Ar' es seleccionado del grupo que consiste de I CF3 Cl CH3 ^ , . ?, ..µ ?2. .µX,..µX, óO o cualquier estereoisómero del mismo, incluyendo cualquier forma de enantiómero, diastereómero. endo. exo, R, o S del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compueeto seleccionado del grupo que consiste de compuestoe repreeentados por la fórmula en donde G„ es seleccionado del grupo que consiste de ,s^ 0¿-OC(CH3)3 , o¿-OC(CH3)3 compuestos representados por la fórmula en donde GB es seleccionado del grupo que consiste de 0" , ?^-.?^^fl-O^.0^ O H3CHN C -O"55- compuestos representados por la formula en donde Gc es seleccionado del grupo que consiste de compuestos representados por la formula en donde Gc es como se define anteriormente, y compuestos representados por la formula en donde Gc es como se define anteriormente 12 Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antagonista de neurokinina, de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 y un material portador farmacéuticamente aceptable 13 El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 para la preparación de un medicamento para la inducción de antagonismo de neurokinina 1 El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de desordenes pulmonares desórdenes de la piel o picazón enfermedades inflamatorias neurogénicas desórdenes del sistema nervioso central síndrome de Down neuropatía esclerosis múltiple desordenes oftálmicos conjuntivitis desordenes autoinmunes rechazo de injerto lupus sistemico eptematoso desórdenes gastrointestinales desórdenes de la función de la vejiga desórdenes circulatorios enfermedad de Raypaud tos o dolor 15 Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 12 que comprende mezclar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con un portador farmacéuticamente aceptable 16 Un método para la inducción de antagonismo a neurokinma o para el tratamiento de desórdenes pulmonares desórdenes de la piel o picazón enfermedades inflamatorias neurogenicas desordenes del sistema nervioso central síndrome de Down neuropatía esclerosis múltiple desordenes oftálmicos conjuntivitis desordenes autoinmunes rechazo de injerto lupus sistemico eptematoso desordenes gastrointest alee desórdenes de la función de la vejiga desordenes circulatorios enfermedad de Raynaud tos o dolor que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 a un mamífero que necesite dicho tratamiento