MXPA99001808A - Derivados del acido arilsulfonilamino hidroxamico - Google Patents
Derivados del acido arilsulfonilamino hidroxamicoInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ver Fórmula) en la que n, X, R3, R4 y Q son como se ha definido anteriormente,útil en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF). Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y analgésicos convencionales, y junto con fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxótero y otros alcaloides como vincristina, en el tratamiento del cáncer.
Description
DERIVADOS DEL ACIDO ARILSULFONILAMINO HIDROXÁMICO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados del ácido arilsulfonilamino hidroxámico que son inhibidores de las metaloproteinasas matriciales o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y, como tales, son útiles en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de TNF. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides (en lo sucesivo AINE) y analgésicos convencionales para el tratamiento de artritis y, en combinación con fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina, en el tratamiento del cáncer. Esta invención se refiere también a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas útiles para ello.
Existen una serie de enzimas que efectúan la descomposición de proteínas estructurales y que están relacionadas estructuralmente con las metaloproteasas. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa, estromalisina y colagenasa, están implicadas en la degradación de la matriz de los tejidos (por ejemplo, colapso del colágeno) y se han visto implicadas en muchos trastornos patológicos que implican un metabolismo anormal del tejido conectivo y de la matriz de la membrana basal, tales como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), ulceración de tejidos (por ejemplo, ulceración corenal, epidérmica y gástrica), cicatrización anormal de las heridas, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo, enfermedad de Paget y osteoporosis), metástasis o invasión de tumores, así como infección causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (J. Leuk. Biol.. 52 (2): 244-248, 1992). Se ha reconocido que el factor de necrosis tumoral está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Fiers, FEBS Letters. 1991 , 285, 199). Además, se ha demostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en sepsis y choque séptico (C. E. Spooner y otros., Clinical Immunoloav and Immunopatholoav. 1992, 62, S11).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:
o a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que n es 1 a 6; X es OR1, en la que R1 es cornos e define a continuación; azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo o un anillo de diazabicicloalquilo con puente seleccionado entre el grupo formado por:
H H H
a 3; m es e 1 ó 2; y p es O ó 1 ; en la que cada grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, alquilo Ci-Cß, alcoxi Cr Cß, acilo C1-C10, aciloxi C1-C10. arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo d-Cß), (heteroarilo Cs-C9) (alquilo C Ce), hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo C?-C6), (aciloxi d-Cß) (alquilo d-Cß), (alquilo d-Cß) tio, (alquilo Ci-Ce) tio (alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o) tio, (arilo Ce-Cío) tio (alquilo d-C6), R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO(alquilo C?-C6), en los que R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo d-Cß) o (heteroarilo C5-C9) (alquilo d-Cß) o R9 y R10 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos y formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R12SO2l R12SO2NH, en el que R12 es trifluorometilo, alquilo Ci-Cß, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo C1-C6) o (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6); R13CONR9, en el que R9 se define como anteriormene y R13 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C?-C6, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ci-Cß) (alquilo CrC6) (arilo C6-C?o) (alcoxi Ci-Ce) o (heteroarilo C5-C9) (alquilo C1-C6); R1 OOC, R14OOC(alquilo Ci-Ce), en los que R14 es alquilo C?-C6, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo Ci-Cß), 5-indanilo, CHR5OCOR6, en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R6 es alquilo Ci-C6, alcoxi d-C6 o arilo C6-C?0; CH2CONR7R8, en el que R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Cß, o pueden tomarse junto al nitrógeno al que se encuentran unidos y formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; o R15O(alquilo Ci-Cß), en el que R15 es H2N(CHR16)CO, en el que R16 es la cadena lateral de un D- o L-aminoácido natural; R1 es arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo C1-C6), 5-indanílo, CHR5OCOR6 o CH2CONR7R8, en los que R5, R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente; R3 y R4 se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cß, trifluorometilo, trifluorometilo(alquilo d-Cß), (alquilo C?-C6)clifluorometileno, (alquilo C1-C3)difluorometileno(alquilo C1-C3), arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Cedo) (alquilo d-C6), (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci-Ce), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío) (alquilo C1-Cß), cicloalquilo C3-C6, (cicloalquilo C3-C6) (alquilo d-Cß), hidroxialquílo C1-Cß, (aciloxi C1-C10) (alquilo d-Cß), (alcoxi C?-C6) (alquilo C?-C6), (acilamino C1-C10) (alquilo C?-C6), piperidilo, (alquilo C?-C6)?iperidilo, (arilo Ce-Cío) (alcoxi C.-Ce) (alquilo Ci-Cß), (heteroarilo C5-C9) (alcoxi d-Cß) (alquilo C1- Ce), (alquilo C?-Ce)tio(alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o)tio(alquilo Ci-Ce), (alquilo C?-C6)sulfinilo(alquilo d-Ce), (arilo C6-C?0)sulfinilo(alquilo d-Cß), (alquilo C?-Ce)sulfonilo(alquilo Ci-Ce), (arilo Ce-C?o)sulfonilo(alquilo d-Cß), amino(alquilo d-Cß), (alquilo d-C6)amino(alquilo d-Cß), ((alquilo Ci-C6)amino)2(alquilo C?-C6), R17CO(alquilo Ci-Ce), en el que R17 es R14O u R7R8N, en el que R7, R8 y R14 son como se han definido anteriormente; o R18(alquilo C?-C6), en el que R18 es piperazinilo, (acilo C?-C?o)piperazinilo, (arilo C6-C?o)piperazinilo, (heteroarilo Cs-Cgjpiperazinilo, (alquilo Ci-C6)piperazinilo, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6)piperazinilo, (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-Ce)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, (alquilo Ci-Cßjpiperidilo, (arilo C6-C?o)?iperidilo, (heteroarilo C5-C9)piperidilo, (arilo Ce-Cío) (alquilo Ci-Cßjpiperidilo, (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci-Cßjpiperidilo o (acilo C?-C?o)piperidilo; o R3 y R4 pueden tomarse conjuntamente y formar un anillo de cicloalquilo C3-C6, oxaciciohexilo, tiociciohexilo, indanilo o tetralinilo, o un grupo de fórmula:
en ia que R21 es hidrógeno, acilo C1-C10, alquilo C1-C6, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6), (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)sulfonilo; y Q es alquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío) (alquilo d-Cß), (ariloxi Ce-Cío) (heteroarilo C5-C9), heteroarilo C5-C9, (alquilo C?-C6) (arilo Ce-Cío), (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), (arilo C6-C?o) (alcoxi d-Cß) (arilo Cß-C10), (arilo Ce-Cío) (alcoxi d-C6) (alquilo C?-C6), (heteroariloxi C5-C9) (arilo Ce-Cío), (alquilo Ci-Ce) (heteroarilo C5-C9) (alcoxi d-Cß) (heteroarilo C5-C9), (arilo Ce-Cío) (alcoxi Ci-Cß) (heteroarilo C5-C9), (heteroariloxi C5-C9) (heteroarilo C5-C9), (ariloxi Ce-Cío) (alquilo Ci-Ce), (heteroariloxi C5-C9) (alquilo Ci-Cß), (alquilo C?-C6) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (alquilo C?-C6) (heteroariloxi C5-C9) (arilo Ce-Cío), (alquilo C?-Cß) (ariloxi Ce-Cío) (heteroarilo C5-C9), (alcoxi Ci-Cß) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (alcoxi C1-Cß) (heteroariloxi C5-C9) (arilo Ce-Cío) o (alcoxi d-Cß) (ariloxi Ce-Cío) (heteroarilo C5-C9), en los que cada grupo arilo está opdonalmente sustituido por fluoro, cloro, bromo, alquilo d-Cß, alcoxi C1-C6 o perfluoro (alquilo C1-C3); a condición de que X debe estar sustituido cuando se defina como azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, (acilo C?-C?0)?i?erazinilo, (alquilo Ci-C?ípiperazinilo, (arilo Ce-Cío) piperazinilo, (heteroarilo Cs-Cgjpiperazinilo o un anillo de diazabicicloalquilo con puente. El término "alquilo", tal como se usan en la presente, a no ser que se indique de otro modo, induye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
g El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente. El término "arilo", tal como se usan en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico obtenido de un hidrocarburo aromático eliminando un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por fluoro, doro, trifluorometilo, alcoxi Ci-Cß, ariloxi Ce-Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo Ci-Cß- El término "heteroarilo", tal como se usa en la prsente, a no ser que se indique de otro modo, induye un radical orgánico obtenido de un compuesto heterocíclico aromático eliminando un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, pirroilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi Ci-Cß, ariloxi Ce-Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo C1-C6. El término "acilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical de fórmula general RCO, en el que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son como se han definido anteriormente. El término "aciloxi", tal como se usa en la presente, incluye grupos O-acilo, en los que "acilo" es como se ha definido anteriormente.
El término "D- o L-aminoácido", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, glutamina, triptófano, prolina, serina, treonina, tirosina, hidroxiprolina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina o histidina. El compuesto de fórmula I puede tener centros asimétricos y por tanto existir en formas enantiómeras diferentes. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a sus mezclas. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2. Otros compuestos preferidos de fórmula I induyen aquellos en los que cualquiera de R3 o R4 no es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Ar es (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (alcoxi C?-C6), (arilo Ce-Cío), 4-fluorofenox¡ (arilo Ce-Cío), 4-fluorobenciloxi(arilo Ce-Cío), o (alquilo C?-C6) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío). Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que X es indolinilo o piperidinilo. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2; uno de R3 o R4 no es hidrógeno; Ar es (alcoxi d-Cß) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), 4-fluorofenoxi (arilo Ce-Cío), 4-fluorobenciloxi (arilo Ce-Cío) o (alquilo C?-C6) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío); y X es indolinilo o piperidinilo.
Los compuestos preferidos específicos de fórmula I induyen los siguientes: Ester indan-5-ílico del áddo 3- [(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencensulfonil)-amino]porpiónico; Ester 1 -{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperidin-4-ílico del ácido acético; 2-ciclohexil-N-hidroxi-2-[[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-(4-metoxibencenosulfonil)amino]acetamida; Ester 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperidin-4-ílico del ácido benzoico; N-hidroxi-2-[[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida; Acido 1 -{3-[(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencensulfonil)amino]propionil}piperidin-4-carboxílico; Ester etílico del ácido 1-{3-[(ciclohexilhidroxi-carbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}-piperidin-4-carboxílico; 2-Ciclohexil-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencensulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}acetamida; 3-(4-clorofenil)-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}propionamida; 3-Ciclohexil-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencensulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}propionamida;
N-hidroxi-2-[{3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}-(4-metoxibencenosuflonil)amino]-3-metilbutiramida; Ester-2-(4-{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}?iperazin-1-il)etílico del á do 2,2-dimetilpropiónico; y Ester 2-(4-{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metílpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperazin-1 -ílico del ácido benzoico. Otros compuestos específicos de fórmula I incluyen los siguientes: 2-Ciclohexil-N-hidroxi-2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}-(4-metoxi-bencenosulfonil)amino]acetamida; N-hidroxi-2-[{3-[5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-hept-2-il]-3-oxopropil}-(4-metoxi-bencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida; 2-{(4-Benciloxibencenosulfonil)-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}-N-hidroxi-3-metilbutiramida; 2-Ciclohexil-2-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-[3-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-3-oxopropil]amino}-N-hidroxiacetamida; 2-{[4-(4-butilfenoxi)bencenosulfonil]-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}-N-hidroxi-3-metilbutiramida; Hidroxiamida del ácido 1 -{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1 -il)-3-oxopropil]amino}ciclopentanocarboxílico; Ester etílico el ácido 4-(3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}-piperazin-2-carboxílico;
Ester etoxicarboniloximetílico del ácido 3- [(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propiónico; Ester etoxicarboniloximetílico del ácido 3-[(1-hidroxicarbamoilpentil)-(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propiónico; Ester etoxicarboniloximetílico del áddo 3-[[(4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-( 1 -hidroxicarbamoil-2-metil-propil)amino]propiónico; y Ester etoxicarbonilmetílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-2-metil propil)amino]propiónico. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para, (a) el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, sinergia con agentes citotóxicos contra el cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, en combinación con AINE y analgésicos convencionales y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o, (b) la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de, (a) metaloproteinasas matriciales o, (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, pudiéndose usar los compuestos de fórmula I en combinación con AINE y analgésicos convencionales y en combinación con agentes citotóxicos contra el cáncer, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparadón de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, en los siguientes esquemas de reacción y descripción, n, R3, R4 X y Ar son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1
Vil VI
IV V ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) 15
ESQUEMA 2
IV
VIII
IX
3 ' r IV ESQUEMA 2 (CONTINUACIÓN)
IV
I
En la reacción 1 del esquema 1 , se convierte el compuesto aminoácido de fórmula Vil, en la que R16es alquilo es alquilo C1-C6, bencilo, alilo o ter-butilo, en el compuesto correspondiente de fórmula VI haciendo reaccionar Vil con un derivado funcional reactivo de un compuesto ácido arilsulfónico, como cloruro de arilsulfonilo, en presencia de una base como trietilamina y un disolvente polar como tetrahidrofurano, dixoano, agua o acetonitrilo, preferiblemente una mezcla de dioxano y agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 60 minutos.
En la reacdón 2 del esquema 1, el compuesto arilsulfonil amino de fórmula VI, en la que R16 es alquilo Ci-Cß, bencilo, alilo o terbutilo, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula V, en la que n es 1 , 3, 4, 5 ó 6, haciendo reaccionar VI con un derivado reactivo de un alcohol de fórmula
R17-O-C(=O)-(CH2)n-OH
tal como un derivado cloruro, bromuro o yoduro, preferiblemente el derivado yoduro, en la que el grupo protector R17 es alquilo Ci-Cß, bencilo, alilo o terbutilo, en presencia de una base como carbonato potásico o hidruro sódico, preferiblemente hidruro sódico, y un disolvente polar como dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 18 horas. El grupo protector R17 se elige de forma que pueda retirarse selectivamente en presencia del grupo protector R16, y sin pérdida de éste, por tanto, R17 no puede ser igual que R16. La retirada del grupo protector R17 del compuesto de fórmula V para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente de fórmula IV, en la reacción 3 del esquema 1 , se lleva a cabo en condiciones adecuadas para que el grupo protector R17 particular que se use no afecte al grupo protedor R16. Tales condiciones incluyen; (a) saponificación en la que R17 es alquilo Ci-Cß y R16 es ter-butilo, (b) hidrogenolisis en la que R17 es bencilo y R16 es ter-butilo o alquilo Ci-Cß, (c) tratamiento con un áddo fuerte como ácido trifluoroacético o áddo clorhídrico en la que R17 es ter-butilo y R16 es alquilo Ci-Cß, bencilo o alilo, o (d) tratamiento con hidruro de tributilestaño y ácido acético en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) catalítico, en la que R17 es alilo y R16 es alquilo Ci-Cß, bencilo o ter-butilo. En la reacción 4 del esquema 1 , se condensa el ácido carboxílico de fórmula IV con un compuesto de fórmula HX o una de sus sales, en la que X es como se ha definido anteriormente, para proporcionar el compuesto amida correspondiente de fórmula lll. La formación de amidas a partir de aminas primarias o secundarias o amoníaco y ácidos carboxílicos se consiguen mediante la conversión del ácido carboxílico en un derivado funcional activado que, a continuación, sufra reacción con una amina primaria o secundaria o amoníaco para formar la amida. El derivado funcional activado puede aislarse antes de la reacción con la amina primaria o secundaria o amoníaco. De forma alternativa, el ácido carboxílico puede tratarse con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, puro o en un disolvente inerte, como cloroformo, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C, para proporcionar el derivado funcional cloruro de ácido correspondiente. El disolvente inerte y los restos de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo se eliminan entonces por evaporación a vacío. El derivado funcional cloruro de ácido que queda se hace reaccionar a continuación con la amina primaria o secundaria o amoníaco en un disolvente inerte como cloruro de metileno, formando la amida. El procedimiento preferido para la condensación del ácido carboxílico de fórmula IV con un compuesto de fórmula HX, en la que X es como se ha definido anteriormente, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula lll es el tratamiento de IV con hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio en presencia de una base como trietilamina, para proporcionar el benzotriazol-1 -oxi éster in situ que a su vez, reacciona con el compuesto de fórmula HX en un disolvente inerte como cloruro de metileno a temperatura ambiente proporcionando el compuesto de fórmula lll. La retirada del grupo protector R16 del compuesto de fórmula lll para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente de fórmula II, en la reacción 5 del esquema 1, se lleva a cabo en condiciones adecuadas para el grupo protector particular R16 que se use. Tales condiciones incluyen (a) saponificación en la que R16 es alquilo inferior, (b) hidrogenolisis en la que R16 es bencilo, (c) tratamiento con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en la que R16 es ter-butilo, o (d) tratamiento con hidruro de tributilestaño y ácido acético en presencia de cloruro de bis(trifenilfosf?na)paladio (II) catalítico, en la que R16 es alilo. En la reacción 6 del esquema 1 , se convierte el compuesto ácido carboxílico de fórmula II en el compuesto ácido hidroxámico de fórmula I tratando II con 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente polar como dimetilformamida, seguido por la adición de hidroxilamina a la mezcla de reacdón después de un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. La hidroxilamina se genera preferiblemente in situ a partir de una forma de sal, como clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base como N-metilmorfolina. De forma alternativa, se puede usar un derivado protegido de hidroxilamina o su forma de sal, en la que el grupo hidroxilo está protegido como ter-butilo, bencilo, alilo o trimetilsiliéter, en presencia de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimtilamino)fosfonio y una base como N-metilmorfolina. La retirada del grupo protector hidroxilamina se lleva a cabo por hidrogenolisis para un grupo protector bencilo o por tratamiento con un ácido fuerte como ácido trifluofoacético para un grupo protector ter-butilo. El grupo protector alilo se puede retirar por tratamiento con hidruro de tributilestaño y ácido acético en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) catalítico. El 2-trimetilsililetil éter se puede retirar por reacción con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético o por reacción con una fuente de fluoruro como trifluoruro eterato de boro. También puede usarse N,O-bis(4-metoxibencil)hidroxilamina como derivado de hidroxilamina protegido, en el que la desprotección se consigue usando una mezcla de ácido metanosulfónico y ácido trifluoroacético. En la reacción 1 del esquema 2, se convierte el compuesto ariisulfonilamino de fórmula VI, en la que R16 es alquilo C1-C6, bencilo o terbutilo, en el compuesjto correspondiente de fórmula VIII, mediante la reacción de VI con un derivado funcional reactivo tal como haluro, preferiblemente el derivado yoduro, de 3-(ter-butildimetilsililoxi)-1 -propanol en presencia de una base como hidruro sódico. La reacción se agita en un disolvente polar como dimetilformamida a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 18 horas. En la reacción 2 del esquema 2, se convierte el compuesto de fórmula VIII en el compuesto alcohol de fórmula IX por tratamiento de VIII con un exceso de un ácido, como ácido acético, o un exceso de un ácido de Lewis, como trifluoruro eterato de boro. Cuando se usa un ácido como ácido acético, se añade agua y, para aumentar la solubilidad, puede añadirse un disolvente complementario soluble en agua como tetrahidrofurano. La reacción se agita durante un período de tiempo de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C. Cuando se usa un ácido de Lewis como trifluoruro eterato de boro, se agita la reacción en un disolvente como cloruro de metileno durante un período de tiempo de aproximadamente 10 mintuos a aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 20 minutos, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. En la reaccón 3 del esquema 2, se oxida el compuesto alcohol de fórmula IX al compuesto ácido carboxílico de fórmula IV, en la que n es 2, hadendo reaccionar IX con un exceso de peryodato sódico y una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio en una mezcla disolvente compuesta por acetonitrilo, agua y tetracloruro de carbono, a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. El compuesto de fórmula IV, en la que n es 2, se hace reaccionar adicionalmente para proporcionar el compuesto ácido hidroxámico de fórmula I, en la que n es 2, conforme al procedimiento descrito anteriormente en las reacciones 4, 5 y 6 del esquema 1. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuesjtos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber, sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así como sales amónicas tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio y tr¡s(hidroximetil)meti lamonio. De igual forma, también son posibles sales de adidón de ácidos, como ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico, a condición de que un grupo básico, como piridilo, forme parte de la estructura. La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas matriciales o la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por metaloproteinasas matriciales o por la producción de factor de necrosis tumoral, se muestra por los siguientes ensayos in vitro.
ENSAYO BIOLÓGICO
INHIBICIÓN DE COLAGENASA HUMANA (MMP-1)
La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina usando la siguiente relación: 10 µg de tripsina por 100 µg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añade un exceso de cinco veces (50 µg/10 µg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente esquema:
mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1.2 µM ? 0.12 µM
Después se añaden por triplicado veinticinco microlitros de cada concentración a pocilios apropiados de una placa de microflúor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y substrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1-D6 y ensayos en blanco (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios D7-D12. La colagenasa se diluye hasta 400 ng/ml y se añaden después 25 µl a pocilios apropiados de la placa de microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.
Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Aia-Lys (NMA)-NH2) en forma de solución madre 5mM en dimetil sulfóxido y se diluye después a 20 µM en tampón de ensayo. En ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato por pocilio de la placa de microflúor para dar una concentración final de 10 µM. Se tomaron lecturas de la fluorescencia (excitación de 360 nm; emisión de 460 nm) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Después se representa la fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras en blanco como para las que contienen colagenasa ( se hace la media de los datos de determinaciones triplicadas). Se elige un punto del tiempo que proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar valores de la Clso- El tiempo cero se usa como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos del minuto 120. Se representan los datos como concentración de inhibidor en función del % de control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de la colagenasa sola y multiplicado por 100). Se determinan los valores de la Clso a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del control. Si se comprueba que la Clso es <0.03 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.03 µM y 0.003 µM.
INHIBICIÓN DE GELATINASA (MMP-2).
Se ensaya la inhibición de gelatinasa usando el substrato Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2 (10 µM) en las mismas condiciones que la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Se activa gelatinasa de 72 kD con acetato p-aminofe-nilmercúrico (APMA) 1 mM durante 15 horas a 4°C y se diluye para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyen igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ) proporcionando concentraciones finales en el ensayo de 30 µM, 3.0 µM, 0.3 µM, y 0.03 µM. Cada concentración se hace por triplicado. Se toman lecturas de la fluorescencia (excitación de 360 nm; emisión de 460 nm) en el tiempo cero y después a intervalos de 20 minutos durante 4 horas. Se determinan los valores de la CI50 como en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Si los valores de la CI50 son inferiores a 0.03 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.003 µM.
INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ESTROMELISINA (MMP-3).
La inhibición de la actividad de la estromelisina se basa en un ensayo espectrofotométrico modificado, descrito por Weingarten y Feder (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertébrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437,440, (1985)). La hidrólisis del substrato tiopeptólido [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH [CH2CH (CH3) 2]CO-Leu-Gly-OC2H5] da un fragmento de mercaptano que puede observarse en presencia de reactivo de Ellman. Se activa proestromelisina recombinante humana con tripsina usando una relación de 1 µl de una solución madre de tripsina de 10 mg/ml por 26 µg de estromelisina. La tripsina y la estromelisina se incuban a 37'C durante 15 minutos, seguido de 10 µl de inhibidor de tripsina de soja de 10 mg/ml durante 10 minutos a 37°C para suprimir la adividad de la tripsina. Los ensayos se realizan en un volumen total de 250 µl de tampón de ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM y cloruro calcico 10 mM; pH 6.0) en placas de microvaloración de 96 pocilios. Se diluye estromelisina activada en tampón de ensayo a 25 µg/ml. Se prepara reactivo de Ellman (disulfuro de 3-carboxi-4-nitrofenilo) en forma de solución madre 1 M en dimetilformamida y se diluye a 5mM en tampón de ensayo con 50 µl por pocilio, dando una concentración final de 1 mM. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen en serie en tampón de ensayo, de modo que la adición de 50 µl a los pocilios apropiados proporcione concentraciones finales de 3 µM, 0.3 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Una solución madre 300 mM del substrato peptídico en dimetil sulfóxido se diluye a 15 mM en tampón de ensayo y se inicia el ensayo por adición de 50 µl a cada pocilio, proporcionando una concentración final de substrato de 3 mM. Los ensayos en blanco están formados por substrato peptídico y reactivo de Ellman, sin la enzima. La formación de producto se supervisó a 405 nm con un lector de placa Molecular Devices Uvmax. Se determinaron los valores de la CI50 de la misma manera que para la colagenasa.
INHIBICIÓN DE MMP-13.
Se activa MMP-13 recombinante humana con acetato p-aminofenil mercúrico (APMA) 2 mM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM; pH 7.5; cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de zinc 20 µM y brij al 0.02%). Se añaden veinticinco microlitros de enzima diluida por pocilio de una placa de microflúor de 96 pocilios. La enzima se diluye después en una relación 1 :4 en el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo como en el esquema de dilución de inhibidores de colagenasa humana (MMP-1). Se añaden veinticinco microlitros de cada concentración, por triplicado, a la placa de microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM, 3 µM, 0.3 µM y 0.03 µM. Se prepara el substrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 µl a cada pocilio para dar una concentración final en el ensayo de 10 µM. Se toman lecturas de la fluorescencia (excitación de 360 nm; emisión de 450 nm) en el tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos están formados por enzima y substrato, sin inhibidor, y los ensayos en blanco están formados únicamente por substrato. Los valores de la CI50 se determinan igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Si los valores de la CI50 son inferiores a 0.03 µM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM.
INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE TNF.
La capaddad de los compuestos o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de
TNF y , por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que implican la producción de TNF se demuestra por el siguiente ensayo in vitro: Se aislaron células mononucleares humanas de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBBS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender hasta alcanzar una densidad de 2 x 106 células/ml en HBSS que contenía 1% de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que los monocitos variaron del 17 al 24 % de las células totales en estas preparaciones. Se tomaron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión de células en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) proporcionaron un volumen final de 200 µl. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador de CO2 humidificado, las placas se retiraron y centrifugaron (durante 10 minutos a aproximadamente 250 x g), se separaron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en estos el TNFa usando el estuche de ensayo ELISA R&D. Para la administración a mamíferos, induyendo a seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF), se pueden usar diversas vías convencionales, incluidas la administración oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral, a una dosis que varía entre aproximadamente 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar por día, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Sin embargo, puede producirse necesariamente alguna variación de la dosis, dependiendo del trastorno del paciente a tratar. En cualquier caso, la persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para cada paciente individual. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una gran variedad de formas diferentes de dosificación, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, con respecto a la fabricación de comprimidos, a veces son muy útiles agentes lubricantes, como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; a este respecto los materiales preferidos incluyen también lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, se puede combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de animales, estos se incluirán de forma ventajosa en un alimento animal o en el agua de bebida en una concentración de 5 a 5.000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm.
Para administración parenteral, (para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara usualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser ajustadas y tamponadas adecuadamente, preferiblemente a un pH superior a 8, si fuera necesario, y el líquido diluyente se deberá hacer primero isótonico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, de forma ventajosa de 0.2 a 10 mg/kg/día, administrados en una única dosis o en hasta tres dosis divididas. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos, pero no está limitada a los detalles de los mismos.
EJEMPLO 1. 2-Ciclohexil-N-hidroxi-2-f(4-metoxibencenosulfonil -r3 4- metilaminopiperidin-l-il.-3-oxopropillaminolacetamida.
(A)Se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (13.0 gramos (g), 62.9 mmol) a una solución de clorhidrato del éster bencílico de D-cidohexilglicina (17.0 g. 59.9 mmol) y trietilamina (17.6 mi. 126.3 mmol) en agua (60 mi.) y 1,4-dioxano (100 mi.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se eliminó a continuadón la mayor parte de disolvente por evaporación a vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución de ácido clorhídrico diluida, agua, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando el éster bencílico de N-(4-metoxibencenosulfonil)-D-ciclohexilglicina como un sólido blanco, 24.51 g (99%). (B) Se añadió éster bencílico de N-(4-metoxibenceno-sulfonil)-D-cidohexilgl icina (12.0 g. 29.16 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (0.78 g. 32.5 mmol) en N;N-dimetilformamida seca (100 mi.) y, después de 20 minutos, se añadió ter-butil-(3-yodopropoxi)-dimetilsilano (9.2 g. 30.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se apagó seguidamente mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico. La N,N-dimetilformamida se eliminó entonces por evaporación a vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico y se lavó suscesivamente con solución de ácido clorhídrico diluida, agua y salmuera.
Después de secar sobre sulfato de magnesio, se evaporó el éter dietílico a vacío proporcionando un aceite amarillo del que se aisló por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, el éster bencílico del ácido [ [3- (ter-butildimetilsilaniloxi) -propil ] (4 - metoxibencenosulfonil) amino] ciclohexilacético, en forma de aceite transparente (13.67g, 79%). (C) Se añadió trifluoruro eterato de boro (21 mi, 171 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido [ [3 - (ter - butildimetilsilaniloxi) propil] (4 - metoxi - bencenosulfonil) -amino] ciclohexilacético (13.67g, 23.2 mmol) en cloruro de metileno (60ml) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se apagó la reacción mediante adición de solución saturada de cloruro amónico y posterior adición de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó un aceite del cual se aisló por cromatografía de resolución rápida sobre gel de síicie, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano y posteriormente con acetato de etilo al 40% en hexano, el éster bencílico del ácido ciclohexil [ (3 - hidroxipropil) (4 - metoxibencenosulfonil) -amino] acético como un aceite transparente (11.25g, 100%). (D) En una mezcla de acetonitrilo (345ml), tetracloruro de carbono (345ml) y agua (460ml) se disolvieron el éster bencílico del ácido ciclohexil [ (3- hidroxipropil) (4-metoxibencenosulfonil) amino] acético (45.8g, 96 mmol) y peryodato sódico (92.6g, 433 mmol). Mientras se enfriaba en un baño de hielo, se añadió entonces tricloruro de rutenio monohidratado (4.4g 21 mmol). La mezcla resultante se agitó mecánicamente con enfriamiento en baño de hielo durante 30 minutos. Se retiró el baño y se prolongó la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierras de diatomeas. La capa orgánica se separó y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se evaporaron los disolventes proporcionando un aceite oscuro del que se aisló por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, eluyendo secuencialmente con cloroformo y metanol al1% en cloroformo, el ácido 3 - [ (benciloxicarbonilciclohexilmetil) - (4 - metoxibencenosulfonil) amino] propiónico, como una espuma blanca (28.1g, 60%). (E) Se añadieron secuencialmente trietilamina (1.12 12ml, 8.04mmol), éster ter-butílico del ácido metilpiperidin-4-ilcarbámico (0.89g, 4.15mmol) y hexaf luoroborato de (benzotriazol - 1 -iloxi) tris (dimetilamino) -fosfonio (1.56g 3.53 mmol) a una solución de ácido 3 - [ (benciloxicarbonil -ciclohexilmetil) (4 - metoxibencenosulfonil) amino] propiónico (1.57g, 3.21 mmol) en cloruro de metileno (45ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se diluyó entonces con cloruro de metileno. La solución se lavó susecivamente con solución de ácido clorhídrico 0.5M, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, proporcionando el éster bencílico del ácido [ {3-[4- (ter - butoxicarbonilmetilamino) piperidin -1-il] -3- oxopropil} (4 - metoxibencenosulfonil) amino] ciclohexilacético como un aceite (1.89g, 86%). (F) Se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (0..32g) a una solución de éster bencílico del ácido [ {3-[4- (tere -butoxicarbonilmetilamino) piperidin - 1 -il] -3-oxopropil } (4-metoxibencenosulfonil) amino] ciclohexilacético (1.89g, 2.76 mmol) en etanol (90ml). La mezcla se agitó a 303.9 kPa de presión de hidrógeno en un agitador de Parr durante 2 horas. Se eliminó el catalizador por filtración a través de nailon (tamaño de poro de 0.45µm) y se evaporó el disolvente proporcionado el ácido [ {3- [4 -(ter- butoxicarbonil - metilamino) piperidin -1- il] -3- oxopropil } (4-metoxi benceno - sulfonil) amino] ciclohexilacético como una espuma blanca (1.65g, 100%). (G) Se añadieron secuencialmente clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (0.47g, 2.94mmol), trietilamnina (1.25ml, 9.0mmol) y dexafluoroborato de (benzotriazol -1- iloxi) tris (dimetilamnio) fosfonio (1.36g, 3.07 mmol) a una solución de ácido [ {3- [4- (ter-butoxicarbonilmetilamino) -piperidin -1- il] -3- oxopril } (4 -metoxibencenosulfonil) amino] - ciclohexilacético (1.65g, 2.76mmol) en cloruro de metileno (30ml). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentró a vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución de ácido clorhídrico 0.5M, agua, solución saturada de bicarbonato de sódico y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano al 40% en acetato de etilo, proporcionando el éster ter-butílico del áddo (1-{3- [ (bendloxicarbamoilciclohexilmetil) (4 - metoxibenceno- sulfonil)amino] propionil } piperidin -4- il) metilcarbámico, como un aceite transparente (1.86g, 96%). (H) Se añadió paladio al 5% sobre sulfato de bario (0.85g) a una solución de éster ter-butílico del ácido (1- {3- [ (benciloxicarbamoilciclohexilmetil) (4 - metoxibenceno- sulfonil) amino] propionil } piperidin -4- il) metilcarbámico (1.86g 2.65 mmol) en metanol (80ml). La mezcla se agitó a 303.9 kPa en un agitador de Parr durante 2.5horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de nailon (tamaño de poro 0.45 µm) y se evaporó el disolvente proporcionando el éster terbutílico del ácido (1- {3-[ ( ciclohexilhidroxicarbamoil-metil) (4-metoxibencenosulfonil) amino] propionil } piperidin -4- il) metilcarbámico como una espuma blanca (1.53g, 95%). Los compuestos de los ejemplos 2 a 8 se prepararon de forma análoga a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-valina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 2 Ester 1- ( 3 - f (1- hidroxicarbamoil -2- metilpropil) (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil . piperidin -4- ílico del ácido acético.
Se acopló con el éster piperidin -4- ílico del ácido acético. MS: 500 (M+1 ).
EJEMPLO 3 Ester 1- { 3- ? (1- hidroxicarbamoil -2- metilpropil) (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionio > piperidin -4- ¡lico del ácido butírico.
Se acopló con el éster piperidin -4- ílico del ácido butírico. MS: 528 (M+1 ).
EJEMPLO 4 Ester 1- .3- T ( 1 - hidroxicarbamoil -2- metilpropil) .4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil 1 piperidin -4- ílico del ácido benzoico.
Se acopló con el éster piperidin -4- ílico del ácido benzoico. MS: 562 (M+1 ). Análisis Calculado para C27H35N3O8S 1.75 H2O: C, 54.67; H, 6.54; N, 7.08. Encontrado: C, 54.52; H, 6.14; N, 7.85.
EJEMPLO 5 N - hidroxi -2- f f3- (4- hidroxipiperidin -1- il ) -3- oxopropill (4- metox i bencenosulf onil. aminol -3- metilbutiramida.
Se acopló con 4- hidroxipiperidina. MS: 458 (M+1 ). Análisis calculado para CaoHsiNaOrS H2O: C, 50.51 : H, 6.99; N, 8.84. Encontrado: C, 50.04; N, 6.84; N, 9.14.
EJEMPLO 6 Ester tere -butílico del ácido (1- f 3- f (1 -hidroxicarbamoil -2- metilpropil) (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil piperidin -4- il) -metilcarbámico.
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil-piperidin -4-ilearbámico.
EJEMPLO 7 Ester etílico del ácido 1- (3- r (1- hidroxicarbamoil -2- metilpropil) (4- metoxibencenosulfonil) amino 1 propionil 1 -piperidin -4- carboxílico.
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin -4-carboxílico. MS: 513 (M+1 ).
EJEMPLO 8 Ester etílico del ácido (4- C3- T (1- hidroxicaraboil -2- metilpropil) (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil 1- piperazin -4- il) -acético.
Se acopló con el éster etílico del ácido piperazin -1- ilacético.
HRMS calculada para C2.H37N O8S (M + 1): 529.2332. Encontrada:
529.2366. Los compuestos del título de los Ejemplos 9 y 10 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando éster el bencílico de D-leucina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 9 Ester ter-butílco del ácido (1- f3- . (hidroxicarbamoil -3- meti I butil 1 (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil )- piperidin -4- il) - metilcarbámico.
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil piperidin -4-ilcarbámico. MS: 585 (M +1 ).
EJEMPLO 10 Ester etílco del ácido (1- f3- . (1- hidroxicarbamoil -3- metilbutil) (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil - piperidin -4- carboxílico.
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin -4-carboxílico. Punto de fusión 78-80°C. MS: 528 (M + 1 ). Los compuestos del título de los Ejemplos 11 a 13 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-norleucina como material de partida en la etapa A y la amina o el alcohol indicados en la etapa E.
EJEMPLO 11 Ester ter-butílico del ácido (1- (3- r (1- hidroxicarbamoil -pen ti h (4- metoxibencenosulfonil) aminol aminol propionil - piperidin- 4 -il) metilcarbámico.
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil-piperidin -4-ilcarbámico.
EJEMPLO 12 Ester etílico del ácido 1- C3- 1" (1- hidroxicarbamoilpentil) - (4- metoxibencenosulfonil) amiol - propionil - piperidin -4- carboxílico.
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin -4-carboxílico. MS: 528 (M + 1 ).
EJEMPLO 13 Ester indan -5- ílico del ácido 3 - T ( 1- hidroxicarbamoilpentil) - (4- metoxibencenosulfonil) aminoll -propiónico.
Se acopló con 5-indanol. MS: 505 (M + 1 ). Los compuestos del título de los Ejemplos 14 y 15 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-ter-butilalanina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 14 Ester ter-butílico del ácido (1- . 3- T (1 -hidroxicarbamoil - 3.3- dimetilbutil) (4 -metoxibencenosulfonil) aminol propionil . - piperidin - 4-il) metilcarbámico.
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil- piperidin -4-¡Icarbámico. MS: 599 (M + 1 ).
EJEMPLO 15 Ester etílico del ácido 1- f 3- T (1- hidroxicarbamoil-3,3- dimetilbutil) (4 - metoxibencenosulfonil) aminol propionil ) - piperidin -4- cartboxíiico.
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin -4-carboxílico. MS: 542 (M + 1 ). Los compuestos del título de los Ejemplos 16 a 18 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-cidohexilglicina como material de partida en la etapa A y la amina o alcohol indicados en la etapa E.
EJEMPLO 16 2- Ciclohexil -N- hidroxi -2- . T3- (4- hidroxipiperidin-1- ¡I) -3- oxopropill - (4-metoxi - bencenosulf oni I) aminol acetamida.
Se acopló con 4-hidroxipiperidina. MS: 498 (M + 1). Análisis calculado para C23H35N3O7S 0.5 H2O: C, 54.53; H, 7.16; N, 8.29. Encontrado: C, 54.21; H, 6.98; N, 8.21.
EJEMPLO 17 Ester etílico del ácido 1- .3- r (ciclohexilhidroxicarbamoil- metil) (4- metoxibencenosulfonil) aminol propionil > piperidin-4-carboxílico.
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin -4-carboxílico. MS: 554 (M + 1 ). Análisis calculado para Ca.HsgNsOßS 0.5 H2O: C, 55.59; H, 7.16; N, 7.47. Encontrado: C, 55.53; H, 7.18; N, 7.57.
EJEMPLO 18 Ester indan-5-ílico del ácido 3- rfcilcohexilhidroxicarbamoilmetil) - ( 4- metoxibencenosulfonil) - aminol propiónico.
Se acopló con 5-indanol. MS: 531 (M + 1 ). Análisis calculado para C27H3 N207S H2O: C, 59.11; H, 6.61; N, 5.10. Encontrado: C, 59.40; H, 6.17; N, 5.06. Los compuestos del título de los Ejemplos 19 y 20 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando éster bencílico de D-fenilalina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 19 Ester ter-butílico del ácido (1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-2-feniletil) (4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil piperidin-4-il)metilcarbámico
Se acopló con el éster ter-butílico del áddo metil-piperidin-4-ilcarbámico. MS: 619 (M + 1).
EJEMPLO 20 Ester etílico del ácido (1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-2-feniletil) (4- metoxibencenosu-fonil)aminolpropionil)piperidin-4-carboxílico
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico. MS: 561 (M + 1 ). Los compuestos del título de los Ejemplos 21 y 22 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-4-fluorofenilalanina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 21 Ester ter-butílico del ácido (1-f3-rf2-(4-fluorofen¡l)-1- hidroxicarbamo¡let_M4- metoxibencenosulfoniDaminolpropionillpiperidin^-iDmetilcarbámico
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil-piperidin-4-ilcarbámico.
EJEMPLO 22 Ester etílico del ácido (1-f3-rr2-(4-fluorofeniM-1-hidroxicarbamoilet¡n-(4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionifípiperidin-4-carboxílico
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico. MS: 580 (M + 1). Análisis calculado para C27H34FN3?8S: C, 55.95; H, 5.91; N, 7.25. Encontrado: C, 55.72; H, 5.79; N, 7.08. Los compuestos del título de los Ejemplos 23 y 24 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando éster bencílico de D-4-homofenilalanina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 23 Ester ter-butílico del ácido (1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-3-fenilpropil) (4-metox¡bencenosulfonil)aminol?ropionil)-p¡peridin-4-il metilcarbámico
Se acopló con el éster ter-butílico usando el éster ter-butílico del ácido metil-piperidin-4-ilcarbámico. MS: 633 (M + 1 ).
EJEMPLO 24 Ester etílico del ácido (1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-3-fenilpropil) (4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionilVpiperidin-4-carboxílico
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico. MS: 576 (M + 1). Los compuestos del título de los Ejemplos 25 y 26 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-O-ter-butilserina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 25 Ester ter-butílico del ácido (1-f3-r(2-ter-butoxi-1- hidroxicarbamoiletil)(4- metoxibencenosulfonipamino1propionil)p¡peridin-4-il)metilcarbámico
Se acopló con el éster ter-butílico del áddo metil-piperidin-4-ilcarbámico. MS: 615 (M + 1).
EJEMPLO 26 Ester etílico del ácido 1-f3-r(2-ter-butoxi-1-hidroxicarbamoiletil) (4- metoxibencenosulfon¡l)amino1-propionil)piperidinin-4-carboxílico
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico. MS: 558 (M + 1). Los compuestos del título de los Ejemplos 27 y 28 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-ciIohexilalanina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 27 Ester ter-butilico del ácido (1-f3-r(2-ciclohexil-1-hidroxicarbamoiletil)(4-metoxibencenosulfonil)aminol-propionil>Piperidin-4-il)metilcarbámico
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil-piperidin-4- ¡Icarbámico. MS: 625 (M + 1 ).
EJEMPLO 28 Ester etílico del ácido (1-f3-r(2-ciclohexil-1-hidroxicarbamoiletil)(4- metoxibencenosulfonipaminol?ropionil)piperidinin-4 -carboxílico
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico. MS: 568 (M + 1). Los compuestos del título de los Ejemplos 29 y 30 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando el éster bencílico de D-1 -naftilalanina como material de partida en la etapa A y la amina indicada en la etapa E.
EJEMPLO 29 Ester ter-butílico del ácido (1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-1- iletil)(4-metoxibencensulfonil)aminolpropionil -piperidin-4- iDmetilcarbámico
Se acopló con el éster ter-butílico del ácido metil-piperidin-4-ilcarbámico.
EJEMPLO 30 Ester etílico del ácido (1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4- metoxibencensulfonil)aminolpropionil)-piperidin-4-carboxílico
Se acopló con el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico. MS: 611 (M + 1 ).
EJEMPLO 31 2-ciclohexH-N-hidroxi-2-f(4-metoxibencensulfonil)-r3-(4- metilaminopiperidin-1-¡n-3- xopropinamino acetamida
Se burbujeó con ácido clorhídrico gaseoso durante 2 minutos una solución del éster ter-butílico del ácido 1 -{3-[(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico (1.53 g, 2.50 mmol) en cloruro de metileno (70 mi). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente y se añadió metanol dos veces al residuo, dejando al evaporarse clorhidrato de 2-ciclohexil-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1 -il)-3-oxopropil]amino}acetamida dihidratado como un sólido blanco (1.22 g, 90%). MS: 511 (M + 1). Análisis calculado para 2 H2O: C, 49.43; H, 7.43; N, 9.61. Encontrado: C, 49.89; H, 7.23; N, 9.69. Los compuestos del título de los Ejemplos 32 a 41 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 33 usando el material de partida indicado.
EJEMPLO 32 Clorhidrato de N-hidroxi-2-f(4-metoxibencensulfonil)r3-(4- metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil1amino>-3-metilbutiramida
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico usando el éster ter-butílico del ácido metilpiperidin-4-ilcarbámico. MS: 471 (M + 1).
EJEMPLO 33 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 2-f(4-metoxibenceno- sulfonil)r3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropinamino -4- metilpentanoico.
Material de partida: éster ter-butílico del áddo (1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-3-metilbutil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. Punto de fusión 170-173°C. MS: 485 (M + 1).
EJEMPLO 34 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 2-f(4-metoxibenceno- sulfonil)r3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropipamino>hexanoico
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(1-hidroxicarbamoilpentil)(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. MS: 485 (M + 1). Análisis calculado para C2?H34N4?ßS HCl 4 H2O: C, 43.5; H, 7.48; N, 9.67. Encontrado: C, 43.65; H, 7.03; N, 9.79.
EJEMPLO 35 Clorhidrato de la hidroxiamina del ácido 2-f ,4-metoxibenceno- sulfonil)_3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil1amino .4.- dimetilpentanoico.
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. MS: 499 (M + 1 ).
EJEMPLO 36 Clorhidrato de N-hidroxi-2-f(4-metoxibencenosulfonil)r3-(4- metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)aminoV3-fenilpropionamida
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-feniletil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. MS: 519 (M + 1 ).
EJEMPLO 37 Clorhidrato de 3-(4-flurofenil)-N-hidroxi-2-f(4- metoxibencenosulfoniní3-(4-metilaminopiperidin-1-ih-3- oxopropillamino?propionamida.
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(2-(4-fluorofenil)-1 -hidroxicarbamoiletil](4 metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico (Ejemplo 21). MS: 537 (M + 1). Análisis calculado para C25H33FN4?6S-HCI 2 H2O: C, 49.30; H, 6.29; N, 9.20. Encontrado: C, 49.14; H, 5.82; N, 9.24.
EJEMPLO 38 Clorhidrato de N-hidroxi-2-f(4-metoxibencenosulfonil)r3-(4- metilaminopiper¡din-1-il)-3-oxoprop¡llamino -fenilbutiramida.
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-3-fenilpropil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil)piperidin-4-il)metilcarbámico. Punto de fusión 160-170°C. MS: 533 (M + 1). Análisis calculado para
C26H36N4O6S-HCI 1.5 H2O: C, 52.38; H, 6.76; N, 9.40. Encontrado: C, 52.25; H, 6.40; N, 9.00.
EJEMPLO 39 Clorhidrato de 3-ter-butoxi-N-hidroxi-2-f(4-metoxibenceno-sulfonil)f3- (4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxoprop?llamino>propionam?da.
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(2-ter-butoxi-1-hidroxicarbamoiletil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. MS: 515 (M + 1).
EJEMPLO 40 Clorhidrato de 3-ciclohexil-N-hidroxi-2-i(4-metoxibenceno-sulfonil 3- (4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxoprop¡namino)propionamida
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(2-cilcohexil-1-hidroxicarbamoiletil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. MS: 525 (M + 1).
EJEMPLO 41 Clorhidrato de N-hidroxi-2-f(4-metoxibencenosulfonil) .3-(4- metilaminopiperidin-1 -il)-3-oxopropi_1amino)-3-naftalen-1 - ilpropionamida.
Material de partida: éster ter-butílico del ácido (1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-1 -iletil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il)metilcarbámico. MS: 569 (M + 1 )
EJEMPLO 42 Acido 1 -f3-r(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil'_piperid¡n-4-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.24 g, 5.72 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 1-{3- [(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico (0.62 g, 1.16 mmol) (Ejemplo 17) en etanol (45 mi) y agua (5 mi). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió Amberlite IR-120 lavada con etanol, más una resina de intercambio iónico (6 g). Se prolongó la agitación durante 15 minutos y a continuación se filtró la mezcla. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el ácido 1-{3-[(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}-piperidin-4-carboxílico monohidratado como un sólido blanco (0.52 g, 88%). MS: 526 (M + 1 ). Análisis calculado para C24H35N3O8S H2O: C, 53.03; H, 6.86; N, 7.73. Encontrado: C, 53.53; H, 7.15; N, 7.70. Los compuestos del título de los Ejemplos 43 a 53 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 45 usando el material de partida indicado.
EJEMPLO 43 Acido 1 -f 3-G(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. MS: 486 (M + 1 ).
EJEMPLO 44 Acido (4-f3-H -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4- metoxibencenosulfonil)aminonpropil)>piperazin-1-il)acét¡co.
Metal de partida: Ester etílico del ácido (4-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)acético (Ejemplo 8). MS: 500 (M + 1 ).
EJEMPLO 45 Acido 1 -f3-r(1 -hidroxicarbamoil-3-metilbutil H4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil)piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-3-metilbutil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. Punto de fusión 118-120°C. MS: 500 (M + 1 ).
EJEMPLO 46 Acido 1 -{3-r(1 -hidroxicarbamoilpentil H4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil')piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoilpentil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil)piperidin-4-carboxílico. MS: 500 (M + 1 ).
EJEMPLO 47 Acido 1-f 3-.(1-hidroxicarbamoil-3,3-dime-ilbu_ilH4- metoxibencenosu.fonil)aminolpropionillPiperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-3,3-dimetilbutil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. MS: 514 (M + 1).
EJEMPLO 48 Acido 1 3-.f1 -hidroxicarbamoil 2-feniletilH4- metoxibencenosulfonil)aminolprop¡onil'_piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-feniletíl) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. MS: 534 (M + 1 ).
EJEMPLO 49 Acido 1 -f 3-IY2-(4-fluorofenil)-1 -hidroxicarbamoileti_1(4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil')piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(2-(4-fluorofenil)-1-hidroxicarbamoiletil](4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin^4-carboxílico. MS: 552 (M + 1 ). Análisis calculado para 0.5 H2O: C, 53.56; H, 5.57; N, 7.50. Encontrado: C, 53.53; H, 5.39; N, 7.28.
EJEMPLO 50 Acido 1-f3-r(1-hidroxicarbamoil-3-fenilpropil) -(4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil)piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del áddo 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-3-fenilpropil)(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. Punto de fusión 85-92X. MS: 598 (M + 1).
EJEMPLO 51 Acido 1-f3-r(2-ter-butoxi-1-hidroxicarbamoiletil) (4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil piperidin-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(2-ter-butoxi-1-hidroxicarbamoile.il) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. MS: 529 (M + 1 ).
EJEMPLO 52 Acido 1-f3-r(2-ciclohexil-1 -hidroxicarbamoiletil) (4- metoxibencenosulfoniDaminolpropioniDpiperidin- -caboxilico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(2-ciclohexil-1-hidroxicarbamoiletil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. MS: 540 (M + 1 ).
EJEMPLO 53 Acido 1-f3-r(1 -hidroxicar-bamoil-2-naftalen-1-ile.il) (4- metoxibencenosulfonil)aminolpropionil piperid8n-4-caboxílico.
Material de partida: Ester etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-1 -iletil) (4-metoxibencenosulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-carboxílico. MS: 584 (M + 1 ).
EJEMPLO 54 N-Hidroxi-2-rf3-T4-(2-hidroxietil)PÍperazin-1 -ill-3-oxopropil) (4- metoxibencenosulfonil)aminol-3-metilbutiramida
(A) A una solución del éster bencílico del ácido 2-[2-carboxietil) (4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutírico (preparado a partir del éster bencílico de D-valina según el procedimiento del Ejemplo 1 , etapas A a D) (1.35 g, 3.0 mmol) en cloruro de metileno (45 mi) se añadieron secuencialmente trietilamina (0.92 mi), 6.9 mmol), 2-piperazin-1-iletanol (0.43 g, 3.3 mmol) y hexafluoroborato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (1.53 g, 3.45 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se cocentró a continuación a vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo para proporcionar éster bencílico del ácido 2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-3-oxopropil} (4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutírico como un aceite (1.40 g, 83%). La conversión a la sal clorhidrato se llevó a cabo seguidamente usando ácido clorhídrico anhidro en cloruro de metileno frío (0°C). (B) Se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (0.11 g) a una solución de clorhidrato del éster bencílico del ácido 2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-oxopropil} (4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutírico (1.49 g, 2.49 mmol) en etanol (80 mi). La mezcla se agitó a 303.9 kPa de hidrógeno en un agitador de Parr durante 16 horas. Se eliminó el catalizador por filtración a través de nailon (tamaño de poro de 0.45 µm) y se evaporó el disolvente proporcionando clorhidrato del ácido 2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-oxopropil} (4-metoxibenceno-sulfonil)amino]-3-metilbutírico como un sólido blanco (1.16 g, 92%). (C) Se añadieron secuencialmente clorhidrato de o-bencilhidroxilamina (0.41 g, 5.60 mmol), trietilamina (0.91 mi, 6.5 mmol) y hexafluoroborato de (benzotriazol-1-Íloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (1.20 g, 2.71 mmol) a una solución de clorhidrato del ácido 2-[{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 -il]-3-oxopropil} (4-metoxibencenosulfonii)amino]-3-metilbutírico (1.10 g, 2.17 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) y N,N-dimetilformamida (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación a vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en cloroformo, proporcionando N-benciloxi-2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-3-oxopropil} (4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida como un aceite transparente (0.85 g, 68%). La conversión en la sal clorhidrato se llevó a cabo posteriormente usando ácido clorhídrico anhidro en cloruro de metileno frío (0°C). (D) Se añadió paladio al 5% sobre sulfato de bario (0.19 g) a una solución del clorhidrato de N-benciloxi-2-[{3-[4-(2-hidroxiteil)piperazin-1-il]-3-oxopropil} (4-metoxi-bencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida (0.39 g, 0.63 mmol) en metanol (30 mi). La mezcla se agitó a 303.9 kPa en una agitador de Parr durante 2.25 horas. Se eliminó el catalizador por filtración a través de nailon (tamaño de poro de 0.45 µm) y se evaporó el disolvente hasta una espuma de color tostado que se sometió a cromatografía sobre el gel de sílice eluyendo con metanol al 15% en cloroformo que contenía hidróxido amónico al 0.5%. Las fracciones limpias que contenían el producto deseado se suspendieron en solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo la mezcla resultante varias veces con acetato de etilo y se concentraron los extractos combinados proporcionando N-hidroxi-2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-oxopropil} (4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida como un aceite. La sal clorhidrato (0.20 g, 61 %) se formó usando ácido clorhídrico anhidro en metanol frío (0°C). MS: 487 (M + 1 ). Análisis calculado para C2?H34N O7S HCl 0.5,H2O: C, 47.41 ; H, 6.82; N, 10.53. Encontrado: C, 47.41 ; H, 7.11 ; N, 9.91. Los compuestos del título de los Ejemplos 55 a 57 se prepararon de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 58 usando la amina indicada en la etapa A.
EJEMPLO 55 2-ÍG3 4-dimetilaminopiperidin-1 -ip-3-oxopropin (4-metoxi- bencenosulfonil)amino1-N-hidroxi-3-metilbutiramida.
Se acopló con dimetilpiperidin-4-ilamina. MS: 485 (M + 1 ).
EJEMPLO 56 N-hidroxi-2-rf3-f4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-in-3-oxopropil) (4- metoxibencenosulfoniOaminol-3-metilbutiramida.
Se acopló con 3-piperazin-1-ilpropan-1-ol, MS: 500 (M + 1 ).
EJEMPLO 57 2--(3--1_41Bipiperidinil-r-il-3-oxoPropi-? (4- metoxibencenosulfonil)aminol-N-hídroxi-3-metilbutiramida.
Se acopló usando [1 ,4']bipiperidinil. MS: 525 (M + 1). Análisis calculado para C^H^OeS HCl 1.5 H2O: C, 51.05; H, 7.54; N, 9.52. Encontrado: C, 50.80; H, 7.45; N, 9.36.
EJEMPLO 58 Ester etílico del ácido 1-f3-r(1-hidroxicarbamoi 1-2 -metil propilW4- fenoxibencenosulfonihaminolpropionill piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de forma análoga al descrito en el ejemplo 1 , utilizando el éster bencílico de la D-valina y el cloruro de 4-fenoxibencensulfonilo como materiales de partida en la etapa A, y el éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico en la etapa E. Análisis calculado para C28H37 3O8S 0.1 CH2CI2: C, 57.78; H, 6.42; N, 7.19. Encontrado: C, 57.46; H, 6.41 ; N, 7.11.
EJEMPLO 59 Acido 1 -f 3-M -hidroxicarbamo¡l-2-metilpropilH4- fenoxibencensulfonil)am¡nolpropioninpiperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de forma análoga al descrito en el ejemplo 42, utilizando el éster etílico del ácido 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoxibencensulfonil)amino]propionil]piperidin-4-carboxílico (ejemplo 58) como material de partida. MS; 548 (M + 1). Análisis calculado para C HssNsOßS 0.5 H2O: C, 56.10; H, 6.16; N, 7.75. Encontrado: C, 55.99; H, 6.06; N, 7.43.
Claims (10)
1.- Un compuesto de fórmula: o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que n es 1 a 6; X es OR1, en la que R1 es como se define a continuación, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo o un anillo de diazabicicloalquilo con puente seleccionado entre el grupo formado por H H H en la que r es 1 , 2 ó 3; m es 1 ó 2; y p es O ó 1 , en la que cada grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Cß, acilo C1-C10, aciloxi C1-C10, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6), (heteroarilo C5-C9) (alquilo d-Cß), hidroxialquilo C?-C6, (alcoxi C?-C6) (alquilo C?-C6), (aciloxi d-Cß) (alquilo Ci-Cß), (alquilo C?-C6)tio, (alquilo d-Ce)tio(alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o)tio, (arilo C6-C?o)tio(alquilo C Cß), R9R10N, R9R10NSO2) R9R10NCO, R9R10NCO(alquilo C?-C6), en los que R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo CeC10, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-Cß) o (heteroarilo C5-C9) (alquilo d-Cß) o R9 y R10 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos y formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R12SO2, R12SO2NH, en los que R12 es trifluorometilo, alquilo C Cß, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6) o (heteroarilo C5-C9 ) (alquilo C?-C6); R13CONR9, en el que R9 se define como anteriormente y R13 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C6, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo C?-C6) (alquilo d-Cß) (arilo Cedo) (alcoxi C?-C6) o (heteroarilo C5-C9) (alquilo CrC6); R14OOC, R14OOC(alquilo Ci-Ce), en los que R14 es alquilo C?-C6, arilo C6-C?o, heteroarilo C5-C9, (arilo C6-C?0) (alquilo d-C6), 5-indanilo, CHR5OCOR6, en el que R5 es hidrógeno o alquilo C?-C6 y R6 es alquilo C?-C6, alcoxi C1-C6 o arilo Ce-Cío; CH2CONR7R8, en el que R7 y R8 son cada uno indpendientemente hidrógeno o alquilo C Cß, o pueden tomarse junto al nitrógeno al que se encuentran unidos y formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; o R15O(alquilo Ci-Ce), en el que R15 es H2N(CHR16)GO, en el que R16 es la cadena lateral de un D- o L-aminoácido natural; R1 es arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo Ci-Ce), 5-indanilo, CHR5OCOR6 o CH2CONR7R8, en los que R5, R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente; R3 y R4 se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cß, trifluorometilo, trifluorometiloíalquilo d-Cß), (alquilo C1-Ce)difluorometileno, (alquilo C?-C3)difluorometileno(alquilo C1-C3), arilo Cedo, heteroarilo C5-C9, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6), (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6), cicloalquilo C3-C6, (cicloalquilo C3-C6) (alquilo C?-C6), hidroxialquilo C1-C6, (aciloxi C1-C10) (alquilo C?-C6), (alcoxi C?-C6) (alquilo C?-Ce), (acilamino C1-C10) (alquilo C?-C6), piperidilo, (alquilo C1-Cßjpiperidilo, (arilo Ce-C?0) (alcoxi d-Cß) (alquilo d-Cß), (heteroarilo C5-C9) (alcoxi d-Ce) (alquilo C?-C6), (alquilo d-C6)tio(alquilo C1-C6), (arilo Ce-C?o)tio(alquilo d-Cß), (alquilo C?-C6)sulfinilo(alquilo C?-C6), (arilo Cß-C?o)sulfinilo(alquilo C?-C6), (alquilo C?-Ce)sulfonilo(alquilo Ci-Ce), (arilo Cß-C?o)sulfonilo(alquilo d-Cß), amino(alquilo d-Cß), (alquilo Ci-C6)amino(alquilo C1-C6), ((alquilo C?-Ce)amino)2(alquilo C?-C6), R17CO(alquilo d-Ce), en el que R17 es R14O u R7R8N, en el que R7, R8 y R14 son como se han definido anteriormente; o R18(alquilo d-Cß), en el que R18 es piperazinilo, (acilo C?-C?o)piperazinilo, (arilo Cß-Ciojpiperazinilo, (heteroarilo C5-C9)?iperazinilo, (alquilo C?-C6)piperazinilo, (arilo Ce-Cío) (alquilo C?-C6)piperazinilo, (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-Ce)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, (alquilo Ci-Cßípiperidilo, (arilo Ce-C?0)?i?eridilo, (heteroarilo Cs-Cgjpiperidilo, (arilo Cedo) (alquilo C?-Ce)piperidilo, (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6)piperidilo o (acilo C?-C?o)piperidilo; o R3 y R4 pueden tomarse conjuntamente y formar un anillo de cicloalquilo C3-C6, oxaciciohexilo, tiodclohexilo, indanilo o tetralinilo, o un grupo de fórmula: en la que R21 es hidrógeno, acilo C1-C10, alquilo Ci-Cß, (arilo Ce-Cío) (alquilo Ci-Cß), (heteroarilo C5-C9) (alquilo d-Cß), (alquilo C?-Ce)sulfonilo; y Q es alquilo C?-C6, arilo Ce-Cío, (ariloxi Ce-do) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (arilo Ce-Cío) (alquilo d-Cß), (ariloxi Ce-Cío) (heteroarilo C5-C9), heteroarilo C5-C9, (alquilo C?-C6) (arilo Ce-Cío), (alcoxi d-Ce) (arilo C6-C?0), (arilo C6-C?o) (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (alcoxi Ci-Cß) (alquilo d-Cß), (heteroariloxi C5-C9) (arilo Ce-Cío), (alquilo C1-Ce) (heteroarilo C5-C9), (alcoxi C?-C6) (heteroarilo C5-C9), (arilo Ce-Cío) (alcoxi Ci-Cß) (heteroarilo C5-C9), (heteroariloxi C5-C9) (heteroarilo C5-C9), (ariloxi Ce-Cío) (alquilo C?-C6), (heteroariloxi C5-C9) (alquilo C?-C6), (alquilo Ci-Cß) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío), (alquilo d-C6) (heteroariloxi C5-C9) (arilo Ce-Cío), (alquilo d-Cß) (ariloxi Ce-Cío) (heteroarilo C5-C9), (alcoxi C1-C6) (ariloxi C6-C?0) (arilo Cß-Cio), (alcoxi C?-C6) (heteroariloxi C5-C9) (arilo Ce-Cío) o (alcoxi d-Cß) (ariloxi C6-C?o) (heteroarilo C5-C9), en los que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido por fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß o perfluoro(alquilo C1-C3); a condición de que X debe estar sustituido cuando se defina como azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquiholinilo, piperazinilo, (acilo C -C?o)piperazin.lo, (alquilo d-C6)p¡perazinilo, (arilo C6-C?o)piperazinilo, (heteroarilo Cs-Cgjpiperazinilo o un anillo de diazabicicloalquilo con puente.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que n es 2.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que uno de R3 o R4 no es hidrógeno.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), fenoxi (Cß-Ciojarilo, 4-fluorofeoxi(arilo Ce-Cío), 4-fluorobenciloxi(arilo Cedo), o (alquilo C?-C6) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío).
5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que X es indolinilo o piperidinilo.
6.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2; uno de R3 o R4 no es hidrógeno; Ar es (alcoxi Ci-Ce) (arilo Ce-Cío), (arilo Cedo) (alcoxi C?-C6) (arilo Ce-Cío), 4-fluorofenoxi(arilo Ce-Cío), 4-fluorobenciloxi (arilo Ce-Cío) o (alquilo Ci-Cß) (ariloxi Ce-Cío) (arilo Ce-Cío); y X es indolinilo o piperidinilo.
7.- Un compuesto según la reivindicadón 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo formado por: ester indan-5-ílico del ácido 3-[(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonii)- amino]propiónico; ester 1 -{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metiipropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperidin-4-ílico del ácido acético; 2-ciclohexil-N-hidroxi-2-[[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-(4-metoxibencenosulfonil)amino]acetamida; ester 1 -{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperidin-4-ílico del ácido benzoico; N-hidroxi-2-[[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida; ácido 1-{3- [(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperidin-4-carboxílico; ester etílico del ácido 1- 3-[(ciclohexilhidroxi-carbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}-piperidin-4-carboxílico; 2-cidohexil-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}acetamida; 3-(4-clorofenil)-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}-propionamida; 3-ciclohexil-N-hidroxi-2-{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}propionamida; N-hidroxi-2-[{3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida; ester2-(4-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida; ester2-(4-{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperazin-1-íl) etílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico; ester 2-(4-{3-[(1 -hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}piperazin-1 -ílico del ácido benzoico; 2-ciclohexil-N-hidroxi-2-[{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}-(4- metoxi-bencenosulfonil)amino]acetamida; 2-hidroxi-2-[{3-[5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-hept-2-il]-3-oxopropil}-(4-metoxi-bencenosulfonil)amino]-3-metilbutiramida;2-{(4-benciloxibencenosulfonil)-[3-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-oxopropil] amino}-N-hidroxi-3-metilbutiramida; 2-cidohexil-2-{[4-(4-fluorofenoxi)bencensulfonil]-[3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}-N-hidroxiacetamida; 2-{[4-(4-butilfenoxi)bencenosulfonil]-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}-N-hidroxi-3-metilbutiramida; hidroxiamida del ácido 1-{(4-metoxibencenosulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]amino}ciclopentanocarboxílcico; ester etílico del ácido 4-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencenosulfonil)amino]propionil}-piperazin-2-carboxílico; ester etoxicarboniloximetílico del ácido 3-[(ciclohexilhidroxicarbamoilmetil)-(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propiónico; ester etoxicarboniloximetílico del ácido 3-[(1 -hidroxicarbamoilpentil)-(4-metoxibencenosulfonil)-amino]propiónico; 1-{3-[(1-hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoxibencensulfonil)amino]propionil]piperidin-4-carboxílico; ester etoxicarboniloximetílico del ácido 3-[[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-2-metil-propil)amino]propiónico; y ester etoxicarbonilmetílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-2-metil-propil)amino]propiónico.
8.- Una composición farmacéutica para, (a) el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, en combinación con AINE y analgésicos convencionales y en combinación con agentes citotóxicos contra el cáncer, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o, (b) la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de, (a) metaloproteinasas matriciales o, (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano,
10.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con AINE y analgésicos convencionales y en combinación con agentes citotóxicos contra el cáncer, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, en un mamífero incluido un ser humano,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US024675 | 1993-04-01 | ||
| US60/024675 | 1996-08-23 |
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