MXPA99001807A - Uso de una combinacion de amoxicilina y clavulanato en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de neumonia por streptococcus resistentea farmacos - Google Patents

Abstract

Las infecciones potencialmente causadas por DRSP se pueden tratar mediante un método que comprenderla administración de una formulación farmacéutica que comprende:para un paciente adulto o un niño mayor, de 800 a 1100 mg de amoxicilina y del 100 a 150 mg de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 inclusive;o para un paciente pediátrico, de 30 a 40 mg/kg de peso del cuerpo de amoxicilina y de 3 a 8 mg/kg de peso del cuerpo de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 inclusive;en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable tres veces al día.

Description

USO DE UNA COMBINACIÓN DE AMOXICILINA Y CLAVULANATO EN LA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE NEUMONÍA POR STREPTOCOCCUS RESISTENTE A FÁRMACOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un método empírico de tratamiento para infecciones bacterianas causadas potencialmente por Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos utilizando formulaciones que comprenden amoxicilina y una sal de ácido clavulánico (en los sucesivo llamado "clavulanato", a menos de que se identifique una sal específica) . La combinación de amoxicilina y clavulanato es un tratamiento empírico efectivo para las infecciones bacterianas y se puede administrar mediante dosis oral, por ejemplo en la forma de tabletas, y para formulaciones pediátricas, soluciones acuosas o suspensiones, típicamente como un jarabe saborizado. El clavulanato es un inhibidor de ß-lactamasa y se incluye con la amoxicilina de antibiótico ß-lactama para contar con un mecanismo de resistencia mediado por ß-lactamasa. Algunos microorganismos tales como el Streptococcus pneumoniae tiene mecanismos de resistencia que no son mediados por ß-lactamasa. El documento W094/16696 describe generalmente que el clavulanato de potasio puede impulsar la efectividad de los antibióticos de beta-lactama tales como la amoxicilina en contra de los microorganismos que tienen un mecanismo de resistencia que no es mediado por los ß-lactamas. El Streptococcus pneumoniae es un patógeno importante en la infección del tracto respiratorio en la comunidad. La S pneumoniae es la bacteria más comúnmente implicada en las infecciones de tracto respiratorio importantes de la otitis media en pediatría y sinusitis en pacientes de todas las edades y exacerbaciones agudas de bronquitis y neumonía neumocócica en adultos. Han habido varios informes en Europa y en Estados Unidos del surgimiento de DRSP { Streptococcus pneumoniae resistente al fármaco) con una susceptibilidad reducida a ß-lactama y otros antibióticos. Aunque los casos confirmados de la infección por DRSP se pueden tratar exitosamente con niveles relativamente altos de amoxicilina, aún persiste la necesidad de desarrollar tratamientos empíricos efectivos, en donde DRSP pueda ser sometido, por ejemplo en un área con una prevalesencia alta de DRSP, pero en donde pueden estar presentes otros organismos productores de ß-lactamasa. La Solicitud Internacional WO 97/09042 (SmithKline Beecham Corp) (publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe las formulaciones para el tratamiento de DRSP que comprenden clavulanato de potasio y amoxicilina caracterizadas por una cantidad relativamente alta de amoxicilina y un régimen de dosis de dos veces al día. Las formulaciones preferidas comprenden una relación de 14:1 (amoxicilina : clavulanato) , con un régimen de dosis típico de pediatría de 90/6.4 mg/kg/día y para adultos de 3500/250 mg/día, tomadas como dos dosis iguales, cada 12 horas. La Solicitud Internacional WO 96/34605 (SmithKline Beecham plc/Corp) (publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe las formulaciones pediátricas que comprenden una relación de 7:1 de amoxicilina y clavulanato, para usarse en un régimen de dosis de dos veces al día, de manera que la dosis total diaria es de 70/10 mg/kg/día. La Solicitud Internacional WO 95/28927 (SmithKline Beecham Corp) describe tabletas que comprenden 875 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato, para usarse en un régimen de dos veces al día, de manera que la dosis total diaria es de 1750/250 mg/día. SmithKline Beecham comercializa en Francia una formulación pediátrica ( 'Nourrisson' ) que comprende amoxicilina y clavulanato en una relación de 8:1 para usarse en un régimen de dosis de tres veces al día, de manera que la dosis total diaria es de 80/10 mg/kg/día. Se ha descubierto que el tratamiento empírico de las infecciones potencialmente causadas por DRSP también se pueden tratar exitosamente con formulaciones de amoxicilina/clavulanato tomadas tres veces la día, en lugar de dos veces al día, utilizando una relación inferior de amoxicilina a clavulanato. En consecuencia, la presente invención provee un método para tratar las infecciones potencialmente causadas por DRSP, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesita de una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende: para un paciente adulto o un niño de mayor edad, de 2500 a 3250 mg/kg de amoxicilina por día y de 350 a 400 mg/kg de clavulanato por día en una relación de peso de entre 6:1 a 10:1 incluida; o para un paciente pediátrico, de 75 a 125 mg/kg de amoxicilina por día y de 12 a 18 mg/kg de clavulanato por día en una relación de peso de entre 6:1 a 10:1 incluida; en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Adecuadamente, el método se utiliza para el tratamiento empírico de infecciones, potencialmente causadas por DRSP, en particular las infecciones del tracto respiratorio, tales como la otitis media en pacientes pediátricos, sinusitis y neumonía en pacientes de todas las edades y exacerbaciones agudas de bronquitis en adultos. La invención también provee el uso de amoxicilina y clavulanato en la fabricación de un medicamento para el tratamiento empírico de las infecciones potencialmente causadas por DRSP, dicho medicamento comprendiendo: para un paciente adulto o niño de mayor edad, de 800 a 1100 mg de amoxicilina y de 100 a 150 mg de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 incluida; o para un paciente pediátrico, de 30 a 40 mg/kg de peso en cuerpo de amoxicilina y de 3 a 8 mg/kg en peso en cuerpo de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 incluida; el medicamento se toma tres veces al día. Adecuadamente, la dosis se administra tres veces al día, por ejemplo en tres dosis unitarias, preferiblemente iguales, por día, aproximadamente cada 8 horas. Las relaciones de peso de amoxicilina: clavulanato expresadas en la presente son equivalentes de ácido libre. Las relaciones de amoxicilina en clavulanato preferidas son de entre 6.5:1 a 7.5:1 incluidas, especialmente de aproximadamente 7:1 o entre 7.5:1 y 8.5:1, especialmente aproximadamente 8:1. En las formulaciones de la invención, la amoxicilina de preferencia se encuentra en la forma de trihidrato de amoxicilina, aunque también se puede utilizar la amoxicilina de ;sodio, por ejemplo la forma cristalina de amoxicilina de sodio que se describe en el documento EP 0131147 A. El clavulanato de preferencia se encuentra en la forma de clavulanato de potasio. El clavulanato de potasio es extremadamente sensible a la humedad y se debe almacenar y manejar en condiciones de 30% de RH o menos, idealmente lo más bajo posible. Las formas de dosis sólida se deben empacar en contenedores a prueba de humedad atmosférica, y dichas formas y/o sus contenedores pueden contener un desecador. Adecuadamente, la dosis se administra en dosis unitaria de tres veces al día, preferiblemente iguales, adecuadamente aproximadamente cada 8 horas .

Las formulaciones de la invención se pueden hacer en formas de dosis sólida para la administración oral mediante un método convencional en la técnica de la tecnología farmacéutica, es decir, tabletas o polvo o productos granulados para ser reconstituidos en una suspensión o solución. Los ingredientes adecuados y métodos adecuados para hacer dichas tabletas se describen, por ejemplo, en los documentos GB 2 005 538-A, WO 92/19227 y WO 95/28927. Las formulaciones en polvo granuladas, tales como las formulaciones de suspensión pediátrica, se pueden fabricar utilizando técnicas que generalmente son convencionales en el campo de la fabricación de formulaciones farmacéuticas y en la fabricación de formulaciones secas para ser reconstituidas en dichas suspensiones. Por ejemplo, una técnica adecuada es la mezcla de ingredientes en polvo seco o granulados para cargar en un contenedor adecuado. Para dosis pediátrica, las formulaciones de la invención de preferencia se hacen en una formulación de jarabe acuoso con saborizante dulce de formulación generalmente convencional (excepto por su nueva relación de amoxicilina en: clavulanato y su uso pretendido) que contiene un peso adecuado de amoxicilina y que clavulanato en un volumen de dosis unitaria, es decir, 5 ml o 2.5 ml de jarabe. Debido a que la sensibilidad al agua del clavunalato se prefiere para proveer dicha formulación de jarabe como polvo en seco o granulos contenidos en un contenedor a prueba de humedad atmosférica o saco perfumado para completar con agua otro medio acuso adecuado poco antes de usarse. La formulación de esta invención, además de sus materiales activos de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio, normalmente también incluirá excipientes que son estándares en el campo de las formulaciones para dosis oral y que se utilizan en proporciones generalmente estándares, y en tamaños y grados de partícula generalmente estándares, etc. En el caso de suspensiones orales pediátricas, dichos excipientes pueden comprender auxiliares de suspensión, resbaladores (para ayudar al relleno) , diluyentes, agentes de formadores de cuerpo, saborizantes, edulcorantes, estabilizadores y en el caso de las formulaciones secas para completar una suspensión acuosa, un desecador comestible para ayudar a la preservación del clavulanato de potasio contra la hidrólisis mediante humedad atmosférica en almacenamiento. El clavulanato de potasio normalmente se suministra en una mezcla con dióxido de silicio como diluyente. Los excipientes adecuados para su uso incluyen goma de xantano (auxiliar de suspensión) , sílice coloidal (resbalador) , ácido succínico (estabilizador) , aspartame (edulcorante) , hidroxipropilmetilcelulosa (auxiliar de suspensión) y dióxido de silicio (desecador, diluyente para clavulanato de potasio de agente formador de cuerpo) . Los saborizantes pueden comprender sabores comunes tales como naranja, plátano, frambuesa y melasa, o mezclas de los mismos, para cumplir con los requerimientos locales . Generalmente, la proporción de materiales activos de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio en una formulación seca para completarse con un medio acuso en una solución, suspensión o formulación de jarabe de la invención puede ser de aproximadamente 30-80% en peso. Las formulaciones de la invención se pueden adaptar a la dosis pediátrica, es decir, a pacientes de entre 3 meses a 12 años de edad. Dichas formulaciones se pueden dosificar en cantidades diarias de hasta la dosis permitida máxima normal de amoxicilina y clavulanato. Una dosis adecuada para pacientes pediátricos es de 75 a 125 mg/kg de amoxicilina al día y de 12 a 18 mg/kg de clavulanato al día. De preferencia, la dosis es 35+10%, especialmente ±5%, mg/kg de amoxicilina y 5±10%, especialmente ±5%, mg/kg de clavulanato (es decir nominalmente una relación 7:1) administrada tres veces al día. Una dosis adecuada para niños mayores y adultos es de 2500 a 3250 mg/kg de amoxicilina por día y de 350 a 400 mg/kg de clavulanato por día. De preferencia, la dosis es de 875±10%, especialmente ±15%, mg de amoxicilina y 125±10%, especialmente ±5%, mg de clavulanato (es decir nominalmente una relación 7:1), o 1000±10%, especialmente ±5%, mg de amoxicilina y 125±10%, especialmente ±5%, mg de clavulanato (es decir nominalmente una relación 8:1), administrada tres veces al día.

La formulación de la invención puede proveerse, por ejemplo, en forma de dosis unitaria sólida que comprende cantidades adecuadas para la administración de dicha dosis diaria. Por ejemplo, una forma de dosis unitaria pueden ser las tabletas o sacos que contienen granulos o polvos para ser reconstituidos, uno o dos de los cuales se toma en cada intervalo de dosis. Alternativamente, una dosis unitaria se puede proveer como un abultamiento de sólido o solución o suspensión, es decir, como un jarabe para la administración pediátrica, junto con un dispositivo de medición adecuado de tipo conocido para facilitar la administración de una cantidad de dosis unitaria adecuada de la formulación. Una cantidad de dosis unitaria adecuada es aquella que permite la administración de la cantidad de dosis diaria antes mencionada dividida en tres :dosis. Para los pacientes pediátricos, una cantidad de dosis unitaria adecuada de preferencia es aquella que permite la administración de la cantidad de dosis diaria antes mencionada en un volumen de una solución o suspensión adecuada para la administración oral en un paciente pediátrico, de preferencia de 2.5 a 10 ml, de preferencia como un jarabe. Una formulación pediátrica puede por lo tanto comprender un abultamiento de una solución o suspensión, es decir, un jarabe, o granulos o polvo que se pueden complementar en dicha solución o suspensión, a una concentración de solución o suspensión que contiene dicha dosis en dicho volumen. Dichas formulaciones adecuadas se describen en la solicitud internacional número PCT EP96/01881 (SmithKline Beecham) . Para los adultos, una dosis unitaria adecuada puede proveerse en una tableta. Una tableta adecuada que comprende 875 mg de diamoxizilina y 125 mg de clavulanato se comercializa por SmithKline Beecham en varios países y también se describe en el documento W095/28927 (SmithKline Beeecham) .

EJEMPLO 1 Formulación pediátrica Las formulaciones enlistadas a continuación se prepararon como mezclas de polvo seco, utilizando técnicas convencionales. Las proporciones de ingredientes se expresan como dosis de mg/5 ml de suspensión acuosa reconstituida, las formulaciones nominalmente comprenden 200 ó 400 mg de amoxicilina por 5 ml de 2: Ingrediente mg/5ml mg/5ml Trihidrato de amoxicilina 408.0 204.0 Clavulanato de potasio 61.56 30.78 Goma de xantano 12.5 12.5 Sílice coloidal 25.0 25.0 Acido succínico 0.84 0.84 Sabor 50.00 5.00 Aspartame 12.50 12.50 Hidroxipopilmetilcelulosa 79.65 79.65 Dióxido de silicio a 885.5 a 537.5 *expresado como equivalente de ácido libre.

EJEMPLO 2 Formulación de tableta Una formulación de tableta que comprende 875 mg de amoxicilina en 125 mg de clavulanato se preparó teniendo la siguiente composición: Ingrediente: mg % en peso Constituyentes activos Trihidrato de amoxicilina 1017.4 70.2 Equivalente a la amoxicilina 875.00 Clavulanato de potasio 152.45 10.5 (equivalente al ácido clavulánico) 125.0 Otros constituyentes Estearato de magnesio 14.50 1.00 Glicolato de almidón de sodio 29.00 2.00 Dióxido de silicio coloidal 10.00 0.70 Celulosa microcristalina 226.65 15.6 Peso de tableta de núcleo 1450.00 100.00 Las tabletas se hacen al mezclar la amoxicilina, el clavulanato de potasio y porciones de celulosa microcristalina y estearato de magnesio, compactando con un rodillo dicha mezcla, después mezclando con otros constituyentes, antes de tableteado, prensado y revestimiento de la tableta. El núcleo de la tableta se revistió con una capa (Opardy White YS-1- 7799/Opardy White OY-S-7300 ex Colorcon) de un sistema solvente acuoso, para dar tabletas con un peso revestido nominal de 1482 mg. Otros detalles de cómo se fabrican las tabletas se proveen en el documento W095/28927 (SmithKline Beecham) . Se pueden hacer tabletas similares en las que el paso de compactación con rodillo es remplazado por el mezclado de ingredientes en disco y/o un revestimiento de película final se aplica a partir de un sistema de solvente orgánico como el diclorometano en lugar de un sistema de solvente acuoso.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - El uso de amoxicilina y clavulanato en la fabricación de un medicamento para un paciente adulto o niño mayor, para el tratamiento empírico de infecciones potencialmente causadas por DRSP, dicho medicamento comprendíemndo de 800 a 1100 mg de moxisilina y de 100 a 150 mg de clavulanato en una relación de peso del 6:1 y del 10:1 inclusive; el medicamento se toma tres veces al día. 2.- Un uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la relación de amoxicilina a clavulanato es de entre 6.5:1 y 7.5:1 inclusive o de 7.5:1 a 8.5:1. 3. - Un uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la relación de amoxicilina a clavulanato es de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 8:1. 4.- Uno uso de conformidad con la reivindicación 1, cuya cantidad de dosis es de 875 +-10% mg de amoxicilina 125 +-10% mg de clavulanato o 1000 +-10% mg de amoxicilina y 125 +-10% mg de clavulanato. 5.- Un uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuya formulación se encuentra en forma de tabletas y se encuentra adaptada para proveer aproximadamente 875 mg de amoxicilina, 125 mg de clavulanato por dosis unitaria. 6.- El uso de amoxicilina y clavulanato en la fabricación de un medicamento para un paciente pediátrico, para el tratamiento empírico de la infección potencialmente causada por DRST, dicho medicamento comprendiendo de 30 a 40 mg/kg en peso de cuerpo de amoxicilina y de 3 a 80 mg/kg en peso del cuerpo de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 inclusive; el medicamento se toma tres veces al día. 7.- Un uso de conformidad con la reivindicación 6, en el cual la relación de amoxicilina a clavulanato es de entre 6.5:1 a 7.5:1 inclusive. 8.- Un uso de conformidad con la reivindicación 7, en el cual la relación de amoxicilina a clavulanato es de aproximadamente 7:1. 9. - Un uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el cual la cantidad de dosis es de 35 +-10% mg/kg de amoxicilina y 5 +-10%m g/kg de clavulanato. 10.- Un uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el cual la formulación se encuentra en la forma de un polvo o producto granulado para ser reconstituido en una suspensión o solución y la cual comprende aproximadamente 200 mg/unidad de volumen de dosis de amoxicilina y 28.6 mg/unidad de volumen de dosis de clavulanato o 400 mg/ unidad de volumen de dosis de amoxicilina de 57.2 mg/unidad de volumen de dosis de clavulanato cuando es reconstituida. 11.- Un uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el cual la amoxicilina se encuentra en la forma de trihidrato de amoxicilina. 1

2. - Un uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el clavulanato se encuentra en la forma de clavulanato de potasio. 13.- Un método de tratamiento de infecciones potencialmente causadas por DRSP, dicho método comprendiendo la administración a un paciente adulto o niño mayor que necesite una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende de 800 a 1100 mg de amoxicilina y de 100 a 150 mg de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 inclusive en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable tres veces al día. 14.- Un método de tratamiento de infecciones potencialmente causadas por DRSP, dicho método comprendiendo la administración a un paciente pediátrico que necesite una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende de 30 a 40 mg/kg en peso del cuerpo de amoxicilina y de 3 a 8 mg/kg en peso del cuerpo de clavulanato en una relación de peso de entre 6:1 y 10:1 inclusive, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable tres veces al día.