MXPA99001136A - Composicion comprendiendo mupirocina y clorhexidina - Google Patents

Abstract

Las composiciones farmacéuticas que comprenden mupirocina y clorhexidina son de uso para tratar infecciones bacterianas tópicas, en particular, lesiones de quemaduras infectadas.

Description

COMPOSICIÓN COMPRENDIEN DO MUPIROCINA Y CLORHEXIDI NA La presente invención se refiere a una composición farmacéutica comprendiendo mupiricina y clorhexidina. La mupuricina, anteriormente conocida como ácido pseudomónico, es un compuesto terapéuticamente útil el cual exhibe buena actividad antibacteriana, principalmente contra bacterias Gram-positivas, pero también contra bacterias Gram-negativas, tal como Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Actúa como inhibidor reversible selectivo de /so-leucil t-RNA sintetasa bacteriana, inhibiendo con ello la síntesis de proteína bacteriana (ver Merck Index, 1 1 a ed, 1989, 993 y referencias en el mismo). El compuesto tiene una porción de éster, la cual es susceptible metabolizar, excluyendo de manera efectiva el uso sistémico del compuesto. Sin embargo, es clínicamente efectivo como un agente tópico. Las composiciones antibacterianas tópicas que comprenden mupirocina son comercializadas por SmithKIine Beecham bajo los nombres comerciales Bactroban Ungüento y Bactroban Nasal. El primer producto es un ungüento que comprende una base de polietilenglicol soluble en agua (ver también EP 0 095 897-A, Beecham Group) al tiempo que el segundo producto comprende la sal de calcio de mupirocina en un ungüento basado en parafina suave blanca conteniendo un éster de glicerina (ver también EP 0 167 856-A, Beecham Group). De manera más reciente, se han descrito cremas tópicas comprendiendo mupirocina o una sal de la misma (PCT/US94/12026, SmithKIine Beecham). La formulación que comprende la sal de calcio de mupirocina en un ungüento basado en parafina suave blanca conteniendo un éster de glicerina es particularmente útil cuando se aplicó a los orificios de la nariz anteriores para la erradicación profiláctica del transporte nasal de Staph aureus. Más recientemente, De Wet ha descrito los resultados de un estudio clínico que demuestra la eficacia de una combinación de mupirocina y clorhexidina para tratar áreas infectadas de la piel, en particular lesiones de quemaduras infectadas (documento presentado en South African Burns Society Congress (congreso de la Sociedad de Quemaduras de Sudáfrica) el 16 de octubre de 1994, Sun City, Sudáfrica). Se usaron composiciones por separado de un ungüento de mupirocina (Bactroban ungüento, 2% en una base de polietilenglicol) y una crema de clorhexidina (1 %) en una proporción 1 : 1 y se mezclaron in situ, antes de la aplicación. Sin embargo, sería más conveniente proporcionar una composición simple comprendiendo mupirocina y clorhexidina. Los estudios preliminares han mostrado que mezclando simplemente las composiciones comercialmente disponibles de mupirocina y clorhexidina dio composiciones, las cuales fueron inestables. Además, se sabe que la clorhexidina provoca problemas de formulación debido a su tendencia para formar sales insolubles. En principio, una sal podría formarse con mupirocina, lo cual podría provocar problemas. De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que pueden prepararse las composiciones farmacéuticas con estabilidad aceptable, sugiriendo que los excipientes dentro de la composición de clorhexidina originalmente usados fueron incompatibles con la mupirocina.

De acuerdo a esto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo: de 0.01 a 10% en peso de mupirocina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma; y de 0.01 a 5% en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo comprendiendo al menos 50% en peso de un poli(alquilen substituido o no substituido)glicol farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo. Tales composiciones farmacéuticas tienen una vida de anaquel aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas en la técnica e incluyen sales de metal alcalino, tales como sodio y litio, y sales de metal alcalinotérreo, tal como calcio, de las cuales se prefiere la sal de calcio, en particular la forma de dihidrato cristalino de la misma descrita en EP 0 167 856-A (Beecham Group), así como otras sales de metal, por ejemplo, sales de plata, aluminio, amonio y amonio substituido. Las sales pueden ser anhidras o pueden estar en la forma de solvatos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, alcoholatos y, especialmente, hidratos. Las sales preferidas incluyen las sales de calcio, plata y litio, en particular la sal de calcio. En el caso de la sal de calcio de mupirocina, la sal cristalina, de preferencia la sal de calcio hidratada cristalina, de manera más preferible se usa la sal de dihidrato cristalino.

Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen esteres de alquilos menores, especialmente los esteres de metilo y etilo. La mupirocina se usa de preferencia como una sal o éster de la misma. De manera adecuada, la mupirocina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma está presente entre 0.1 y 5%, de preferencia 0.5 y 5%, más preferiblemente 1 y 3%, normalmente alrededor de 2%, en peso de la composición, Las sales de clorhexidina adecuadas son farmacéuticamente aceptables e incluyen las sales de digluconato, diacetato y dihidrocloruro solubles en agua. De manera adecuada, se usa digluconato de clorhexidina. De manera adecuada, el digluconato de clorhexidina se incorpora en la formulación como la solución acuosa al 20% comercialmente disponible. De manera adecuada, la clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente entre 0.05 y 5, de preferencia 0.1 y 1.0%, más prefepblemente 0.1 y 0.5% en peso de la composición (expresada como el peso de la base libre). Las composiciones típicas pueden comprender 0.2 o 0.5% en peso de la composición. Los poli(alquilen substituido o no substituido)glicoles farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen aquéllos que tienen la siguiente unidad repetitiva: -(CH2)pO-en la cual n es un entero, de preferencia 2 o 3, y así como aquéllos en los cuales uno o más grupos metileno de cada unidad repetitiva están substituidos. Los substituyentes adecuados incluye grupos alcoxi tal como metoxi, como en polimetoxipropilenglicol. Tales polímeros son conocidos por una variedad de nombres, por ejemplo, cuando n = 2, como polietilenglicol, polieoxietileno, polioxietilenglicol y macrogol y, cuando n = 3, como polipropilenglicol, polioxipropileno y polioxipropilenglicol. Todos estos son útiles en la invención, ya que son derivados de estos polímeros. Los derivados adecuados incluyen éteres y esteres de los poli(alquilen substituido o no substituido)glicoles, tal como esteres y éteres de macrogol, por ejemplo cetomacrogol; glicofurol; monoésteres de sorbitol polietoxilado (por ejemplo, Tweens, ICI); copolímeros de bloque incluyendo poli(alquilen substituido o no substituido)glicoles, tal como copolímeros de bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol (poloxámeros, por ejemplo, los "Pluronics", BASF-Wyandotte); y polietilenglicoles reticulados. Los poli(alquilen substituido o no substituido)glicoles y derivados de los mismos pueden usarse individualmente o pueden usarse varios grados y tipos en combinación, para lograr las propiedades físicas deseadas de la formulación. De preferencia, la formulación comprende polietilenglicol o un derivado del mismo. Los polietilenglicoles (PEG's) y derivados de los mismos están comercialmente disponibles en una variedad de longitudes de cadena y con una variedad de consistencias. Los polietilenglicoles adecuados incluyen PEG 200, PEG 300 y PEG 400 (líquidos); PEG 1000 y PEG 1540 (semi-sólidos); y PEG 4000 y PEG 6000 (sólidos duros). PEG 4000 es la nomenclatura B.P. para PEG con peso molecular medio de 3350. Este material también es conocido como PEG 3350 en nomenclatura U.S. P. Los derivados de polietilenglicol adecuados incluyen éteres y esteres de los poli(alquilen substituido o no substituido)glicoles, tales como éteres y esteres de macrogol, por ejemplo, cetomacrogol, glicofurol (éter de polietilen glicol de alcohol tetrahidrofurfurílico) (líquido); Tween 60 (monoestearato de sorbitán de polioxietileno) (semi-sólido); y Tween 80 (monooleato de sorbitán de polioxietileno) (líquido). Estos pueden usarse individualmente o mezclarse en proporciones adecuadas para lograr la consistencia deseada de la formulación. Una combinación preferida comprende PEG 4000 y PEG 400, de manera adecuada en una proporción desde 0.5: 1 hasta 1 :5, de preferencia desde 1 : 1 a 1 :2; más preferiblemente alrededor de 1 : 1.5. Un vehículo preferido consiste esencialmente de PEG 4000 y PEG 400, de manera adecuada en una proporción desde 0.5: 1 hasta 1 :5, de preferencia desde 1 : 1 hasta 1 :2; más preferiblemente alrededor de 1 : 1 .5, más agua, derivado de la solución acuosa de digluconato de chlorhexidina.

Normalmente, el vehículo comprende al menos 60%, de preferencia al menos 70%, más preferiblemente al menos 80%, muy preferiblemente al menos 90% en peso de un poli(alquilen substituido o no substituido)glicol farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo. De manera adecuada, la composición es adaptada para administración tópica.

Tales composiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para ojos y aerosoles y gotas para ojos u oídos. Además, las composiciones de la presente invención también pueden contener aditivos convencionales apropiados, tales como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del medicamento, y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener portadores convencionales, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Las composiciones preferidas de acuerdo a la presente invención comprenden: desde 0.5 hasta 5% en peso de mupirocina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma; y desde 0.1 hasta 1 % en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo que comprende al menos 50% en peso de polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles y desde 0 hasta 25% de un derivado de polietilenglicol o una mezcla de derivados de polietilenglicol. Las composiciones de ungüento más preferidas comprenden: desde 1 hasta 3% en peso de mupirocina; y desde 0.1 hasta 1 % en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo que comprende una mezcla de polietilenglicol 400 y polietilenglicol 400 en una proporción 1 : 1 a 1 :2. Las composiciones de ungüento particularmente preferidas consisten esencialmente de: desde 1 hasta 3% en peso de mupirocina; y desde 0.1 hasta 1 % en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo que comprende una mezcla de polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 400 en una proporción 1 : 1 a 1 :2, presente en al menos 90% en peso del vehículo. Las composiciones de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Así, los ungüentos y cremas se preparan convencionalmente al mezclar juntos los polietilenglicoles sólidos o semi-sólidos o derivados de los mismos, y agitar en los agentes terapéuticos y cualquier otro ingrediente. El producto se enfría entonces lentamente y se llena en recipientes, tal como tubos de plástico o metal colapsables. Las preparaciones líquidas, tales como gotas de oídos y ojos, se producen al disolver los agentes terapéuticos en los polietilenglicoles líquidos o derivados de los mismos y entonces se adicionan los demás ingredientes. La solución o suspensión resultante se distribuye en botellas de vidrio o plástico o en paquetes de dosis simple, tal como cápsulas de gelatina suave, las cuales frecuentemente se sellan entonces con calor. Si es necesario, la composición puede molerse en una etapa adecuada del proceso. Puede incluirse un paso de esterilización adecuado en los procesos anteriores, si es necesario. De manera alternativa, los materiales crudos pueden obtenerse en condiciones estériles y entonces producir las composiciones de manera aséptica.

La combinación de mupirocina y clorhexidina proporciona un régimen antibacteriano, el cual tiene un espectro más amplio de actividad que cualquier agente solo. En particular, la combinación tiene actividad superior contra Pseudomonas sp que cualquier agente solo. De preferencia, las composiciones de la presente invención se usan para tratar infecciones bacterianas tópicas, en particular, lesiones de quemaduras infectadas. El método también puede usarse para el tratamiento profiláctico de lesiones de quemaduras. La invención será ilustrada ahora mediante los siguientes Ejemplos: Ejemplo 1. Ungüento comprendiendo 2% de mupirocina y 0.05% de ciorhexidina La composición por 100 g de ungüento es como sigue: Mupirocina 2.0 g Sol. acuosa de digluconato de clorhexidina al 20% 4.44 ml Polietilenglicol 400 55.04 g Polietilenglicol 4000 37.23 g La composición se produjo al fundir la mezcla de PEGs, agitar en la mupirocina y entonces agitar en la solución de digluconato de clorhexidina.

La composición mostró una estabilidad satisfactoria después de 3 meses a 37°C y 75% de H R y 9 meses a 15-25°C y H R ambiente (55-80%). 2. Ungüento comprendiendo 2% de mupirocina y 0.2% de ciorhexidina Se preparó una composición adicional, usando las proporciones descritas antes en 1 , excepto por la solución acuosa de digluconato de clorhexidina al 20% (1.78 ml).

Claims (8)

Reivindicaciones

1 . Una composición farmacéutica comprendiendo: desde 0.01 a 10% en peso de mupirocina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma; y desde 0.01 a 5% en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo comprendiendo al menos 50% en peso de un poli(alquilen substituido o no substituido)glicol farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo.

2. Una composición como se reclama en la reivindicación 1 , comprendiendo: desde 1 a 3% en peso de mupirocina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma; y desde 0.1 a 1 % en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo comprendiendo una mezcla de polietilenglicol 400 y polietilenglicol 4000.

3. Una composición como se reclama en la reivindicación 1 o 2, comprendiendo: desde 1 -3% en peso de mupirocina; y desde 0.1 a 1 % en peso de clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en un vehículo comprendiendo una mezcla de polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 400 en una proporción de aproximadamente 1 : 1 .5, presente en al menos 90% en peso del vehículo.

4. Una composición como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual comprende mupirocina presente en aproximadamente 2% en peso de la composición.

5. Una composición como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la cual comprende digluconato de clorhexidina.

6. Una composición como se reclama en la reivindicación 6, en la cual está presente digluconato de clorhexidina en aproximadamente 0.5% (expresado como la base libre) en peso de la composición.

7. El uso de mupirocina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas tópicas.

8. Un uso como se reclama en la reivindicación 8, en el cual el medicamento es usado para tratar lesiones de quemaduras infectadas.