MXPA99000337A - Compuestos de pirimidina, metodos para su preparacion, su uso como medicamentos y formulaciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents
Compuestos de pirimidina, metodos para su preparacion, su uso como medicamentos y formulaciones farmaceuticas que los contienenInfo
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de pirimidina farmacéuticamenteútiles de la fórmula (I), a métodos para su preparación, a su uso como medicamentos, y a las formulaciones farmacéuticas que los incluyen.
Description
COMPUESTOS DE PIRIMIDINA, MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN, SU USO CONO MEDICAMENTOS - FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a los compuestos farmacéuticamente útiles,, a los métodos para su preparación, a su uso como medicamentos, y a las formulaciones farmacéuticas que los incluyen. Ciertas piridinociclohexano-1 , 3-pirimidinas son conocidas de Heterocycles, 43, 391 (1996) y la Solicitud de Patente Europea 0,260,642 A2. Los sustituyentes 2-arilo no se mencionan. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una serie de derivados de quinazolina y de pirim-idina estructuralmente distintos, muestran actividad antialérgica y antiinf^amatoria . «V. En un primer aspecto de la invención ésta proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula
I:
REF: 29162
(I)
en donde R representa (CH2)n, CH=CH, BCH2 o CH2B donde B es oxígeno o azufre; n es 1 a 3 ; ArJ representa tia*olilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, 2-benzotiazolilo, 2- ó 3-quinolilo ó 2-quinoxalinilo, todos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, fenilo, fenilsulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CONH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con fenilo, o fenilo, en el cual cualesquiera grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y alquilsulfinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; W representa CH, CA o N; X representa CH, CA, N o N+-0"; Y representa CH, CA, N o N+-0"; Z representa CH, CA, N o N+-0"; A representa hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, fenilo, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO?R1, NR2R3, NR4C(0)R5, metoxi (opcionalmente sustituido con C02R°), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NH2, hidroxilo o C02R") ; *• R2 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o CH2Ar2 o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o Ar3; R1, R4 , R" y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Ar2 y Ar3 representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi (opcionalmente sustituido con flúor) , fenoxi, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); con la condición de que: a) cuando uno de X, Y y Z representan Nt-0", y los otros dos grupos representan todos CH; b) W puede representar únicamente nitrógeno cuando Y representa N y X y Z representan ambos CH; c) X puede únicamente representar N cuando Z representa CH o N, W representa CH e Y representa CH o CA; d) Y puede únicamente representar N cuando W representa N o CH y X y Z representan ambos CH; e) Z puede únicamente representar N cuando X representa N o CH, W representa CH e Y representa CH o CA; f) cuando únicamente uno de X o Z representa N, entonces Y representa CH;
g) cuando A representa alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, halógeno (diferente de flúor) o NH2, o cuando Ar1, Ar2 o Ar3 están sustituidos con alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno (diferente de flúor) o hidroxilo, entonces el sustituyente hidroxilo, halógeno o NH2, como sea apropiado, no está unido al mismo átomo de carbono que el oxigeno; y h) cuando W, X Y y Z son todos CH, R es (CH2)2 o OCH2, entonces Ar1 no es fenilo insustituido, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos, sales y N-óxidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácido c£n los ácidos, tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos maleico, clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico . Los compuestos de la invención pueden mostrar tautomerismo . Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden también contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto mostrar isomerismo óptico y/o diastereoisomerismo . Todos los diastereoisómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionaria. Los diversos isómeros ópticos pueden ser aislados mediante separación de una mezcla racémica o de otro tipo de los compuestos, utilizando cristalización convencional, por ejemplo cristalización fraccionaria o técnicas de cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) . Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden ser elaborados mediante la reacción de los materiales iniciales ópticamente activos, apropiados, bajo condiciones que no^provocaran la racemización, o mediante la derivatización o formación de sal, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por la separación de los derivados diastereoisoméricos por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre silice, o, en el caso de sales, la cristalización). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser lineales o ramificados . Preferentemente, R representa CH=CH, OCH2 o (CH2)n donde n es 1, 2 ó 3. Más preferentemente, R representa (CH2)„ donde n es 2 o R representa CH=CH. Preferentemente Ar1 representa tiazolilo opcionalmente sustituido con metilo, fenilo opcionalmente sustituido con cloro, CF3, CONH2 o metilo o Ar1 representa piridilo o N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido con cloro, CF3, metilo o metoxi. Cuando están presentes, los sustituyentes sobre los grupos fenilo o piridilo están preferentemente en posición para con respecto al enlace al resto de la molécula. Los sustituyentes preferidos son halo y^-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, Ar1 representa piridilo sustituido con cloro o metilo, particularmente 3-piridilo sustituido con metilo. Preferentemente W, X Y y Z forman un anillo de fenilo, piridilo o pirimidina opcionalmente sustituidos. Más preferentemente, W, X Y y Z son todos CH; W es CH, X es N, Y es CH o CA y Z es N; W e Y son ambos N, y X y Z son ambos CH, o uno de X, Y o Z es N o N+-0", y los otros conjuntamente con W son todos CH. Los grupos A preferidos incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y amino, particularmente los grupos metilo, metoxi o amino. Más preferentemente W e Y son ambos CH, X es
CH o N y Z es N. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 2- (4-clorofenil)-5, 6- di hidro- 8 -met ilpir imi do [4, 5-fjquinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidro-8-metoxipirimido[4, 5-f Jquinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirimido[5, 4-hjquinazolina, 2- (4-cloro fenil) -5, 6-dihidropirido[3, 4-h]quinazolina,
2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidro-8-metiltiopirimido[4, 5-fjquinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirimido[4, 5-f]quinazolina, 2- (4-cloro fenil) -5, 6-dihidropirido[3, 4-h]quinazolin- 8-óxido, 2-(4-clorofenil)-5, 6-dihidropirimido[4, 5-f]quinazolin-8- amina, 5, 6 -dihidro- 2- (piri din- 3-il) pirimido[4, 5-f ]quinazolina, 5, 6-dihidro-2-(piridin-2-il) pirimido [4, 5-f]quinazolina, 5, ß-dihidro-2- ( ß-metilpiridin-3-il ) pirimido[4, 5-f]quinazolina, 5, 6-dihidro-2- ( 6-metilpiridin-3-il-N-óxido) pirimido [4, 5-f ]quinazolin-8-amina, 2- (4 -cloro fenil) -6, 7-dihidro-5H-pirido[2, 3-ijcicloheptapirimidina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[2, 3-h]quinazolina, 2-(piridin-3-il)-5,6-dihidropirido[2,3-h]quinazolina,
2- (6-metilpiridin-3-il) -5, 6-dihidropirido[2, 3-hjquinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[2, 3-h] quinazolina,
7-óxido, 2-(4-clorofenil)-5,6-dihidropirido[4,3-h]quinazolina,
, ß-dihidro-2- (piridin -?-il) piri do [4, 3-h] quinazolina,
2- (piridin-3-il) -piri do [4, 3-h]quinazolina, 2- ( 4-clorof enil) -5, 6-dihidropirido[4 , 3-h]quinazolina,
9-óxido, 5, 6-dihidro-2- (6-metoxipiridin-3-il) pirimido [4, 5-f Jquinazolina, 2- ( 6-cloropiridin-3-il) -5, 6-dihidropirimido[4, 5-f Jquinazolina, 2- (6-metilpiridin-3-il) -pirimido [4, 5-f]quinazolina, 2- (4-clorof enil ) -5H-[l]benzopirano[4 , 3-d]pirimidina, 2- (4 -cloro fenil) -5H-indeno[l , 2 -djp ir imidina, 2-f enil-5H-[lJbenzopirano[4, 3 -djp ir imi di na, 2-piridin-4-il-5H-[l]benzopirano[4, 3 -djp ir imi di na,
2- (piridin-4-il) -N-óxido-5H-[lJbenzopirano[4, 3-djpiri idina, 2-piridin-2-il-5H-[l]benzopirano[4, 3 -djp ir imi dina,
2-piridin-3-il-5H-[lJbenzopirano[4, 3 -djpirimidina,
2- ( 6-metilpiridin-3-il) -5H-[lJbenzopirano[4, 3-djpirimidina, 2- (6-cloropiridin-3-il) -5H-[l]benzopirano[4, 3-djpirimidina, 2-pirazin-2-il-5H-[l]benzopirano[4, 3 -djp ir imi dina,
2- ( 6-tri fluorometilpiridin-2-il ) -5H- [l]benzopirano[4, 3 -djp ir imi di na, 2- (2-metiltiazol-4-il) -5H-[lJbenzopirano[4, 3-djpirimidina, ^ 4- ( 5H-[l]benzopirano[4 , 3-d]pirimidin-2-il) encencarboxamida, 2- (6-metilpiridin-3-il) -5, 6-dihidropirido[4, 3-hjquinazolina, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mi s os . De acuerdo a la invención, se proporciona también un proceso para la preparación de los compuestos de la invención, el cual comprende: la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
(H)
en la cual W, X, Y, Z y R son como se definen en la fórmula (I) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III) o una sal del mismo:
Ar^C (NH) NH2 (III
•v. en la cual Ar es como Vs-e define en la fórmula (I); o b) para los compuestos de la fórmula (I) donde Y es N o CA y A es H, NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) :
en la cual , X, Y, Z y R son como se definen en la fórmula (I) y L' es ' un grupo saliente con un compuesto de la fórmula (V) :
Ar:MgHal (V)
donde Hal representa cloro o bromo y Ar1 es como se define en la fórmula (I), y opcionalmente después de (a) o (b) : • se convierte el compuesto de la fórmula (I) a un compuesto adicional de la fórmula (I) • se forma un derivado farmacéuticamente aceptable . En los compuestos de la fórmula (II) L es un grupo saliente adecuado tal como OR8 o N(R8)2 donde R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo o etilo. Preferentemente L es NMe2. La reacción de los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se lleva a cabo adecuadamente en presencia de una base, por ejemplo metóxido de sodio, en un solvente orgánico tal como metanol o etanol. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada, por ejemplo a temperatura de reflujo. Para los compuestos de la fórmula (IV) L' es un grupo saliente, preferentemente tioalquilo, en particular tiometilo. Los compuestos de la fórmula (VI) y (V) se pueden hacer reaccionar conjuntamente en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo dicloruro de 1, 3-bis (disfenilfosfino) propano-niquel ) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo tetrahidrofurano) a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI:
(VI)
en donde , X, Y, Z y R son como se definen en la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VII):
(R30) 2CHN(R8) 2 ;VID
en la cual los grupos R son como se definen anteriormente, y los grupos R9 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, los grupos R8 V. son ambos metilo, y lo_ grupos R9 son ambos metilo o etilo. Los compuestos preferidos de la fórmula (VII) incluyen el dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida . Preferentemente, el compuesto de la fórmula (VII) se utiliza en exceso en ausencia de solvente adicional, y la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula (II) donde L es OR8 se pueden preparar análogamente a los métodos descritos en Nasipuri y colaboradores en Indian J. Chem . 10, 897 (1972) . Los compuestos de la fórmula (VI) son conocidos en la literatura (ver por ejemplo Patente de Alemania Occidental 62 062; Chem. Pharm. Bull., (1983) 31, 4554; J. Pharm. Soc. Jpn. (1956) 76, 1308; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1984) 2297; y Arch. Pharm., (1961), 294, 759) o son disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI en donde X y Z representan ambos N pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII:
(V_i)
donde R es como se define en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula IX: CA(NH)NH2 (IX) en donde A es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a reflujo en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo etanol). Los compuestos de la fórmula (VI) donde R es SCH2 y W, X, Y, y Z son CA/CA se pueden preparar mediante ciclización deshidratante de un compuesto de la fórmula (X) :
(X) V.
en presencia de un agente de deshidratación adecuado tal como ácido polifosfórico a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XI:
(xi)
en donde R es como se define en la fórmula (I) con el dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida, por ejemplo bajo calentamiento a reflujo. Los compuestos de la fórmula (III) son ya sea comercialmente disponibles o son fácilmente disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestosvde la fórmula (III) se pueden •V. preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII :
ArxCN (XII)
donde Ar1 es como se definió anteriormente en la presente con cloruro de aluminio, por ejemplo aproximadamente 90°C en presencia de tri etilaluminio y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo tolueno). Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula II en donde Y representa N o CR3a y R3a es como se definió anteriormente en la presente, con 2-metil-2-tiopseudourea o una sal de hidrohaluro del mismo, por ejemplo a reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo etóxido de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo etanol). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir a los compuestos adicionales de la fórmula (I) utilizando los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo: a) la preparación de fp compuesto de la fórmula (I) en donde R representa CH=CH se puede llevar a cabo mediante el calentamiento del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R es CH2CH2, por ejemplo hasta aproximadamente 170°C en un solvente inerte (por ejemplo dimetil-acetamida) en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo paladio sobre carbono o platino sobre carbono); b) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Y representa CH y R representa (CH2)n mediante hidrogenólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde Y representa CA, donde A representa tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo aproximadamente a 100°C en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo niquel de Raney) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo dimetil-acetamida) ; c) preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde uno de X, Y o Z representa Nt-0" y cuando n representa 1 y R1 y R2 representan ambos hidrógeno mediante oxidación de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde uno de X, Y o Z, como sea apropiado representa N, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo ácido 3-cloroperbenzoico ) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, dicloromeíano) ; d) preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Y representa CA y A representa NH2, X y Z representan ambos N, y R representa (CH2)n, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) donde A es R10SO2-, en donde R10 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amoniaco a temperatura elevada por ejemplo aproximadamente a 180°C en dioxano en una bomba;
e) la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde A representa NR4C(0)R5, R4 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R5 es como se definió anteriormente en la presente, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R4 representa H con un compuesto de la fórmula XIII:
R4aHal XIII
en donde R4a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Hal representa cloro, bromo o yodo, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio), y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo dimetilformamida) ; ^ f) preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde A representa NR C(0)R5, y R4 y R5 son como se definieron anteriormente en la presente, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A representa NR2aH en donde R2a representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y corresponde con R4, con un compuesto de la fórmula XIV: R5C(0)OH XIV en donde R5 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un agente de síntesis de péptidos, apropiado (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina catalítica) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano o dimetilformamida) ; g) la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde A representa NRR3, R2 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R3 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o CH2Ar2, mediante la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A representa NR4C(0)R5, en donde R4 es como se definió anteriormente en la presente y corresponde con R2, y R3 es como se definió anteriormente en la presente, y corresponde con Ar2, cuando éste representa Ar3, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo borano) y un solvente orgánico apropiado (tetrahidrofurano); h) la preparación de un compuesto de la fórmula
(I), en donde A representa NR2H, y R2 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A representa NRC(0)CH3, y R4 es como se definió anteriormente en la presente y corresponde con R2, por ejemplo a reflujo en presencia de un ácido acuoso (por ejemplo ácido clorhídrico) ; i) la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde A representa NR2R3, y R2 y R3 representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A represente NH2, con un compuesto de la fórmula XV;
RxCH0 XV
en donde R* representad alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o HCÍOJZ1, en donde Z1 representa alquileno de 2 a 3 átomos de carbono, y un agente reductor apropiado (por ejemplo cianoborohidruro de sodio) por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de cloruro de zinc y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo metanol); j) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa ciano mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa bromo con cianuro de cobre (I), por ejemplo a reflujo en presencia de N-metilpirrolidona; k) cuando W, X, Y y Z son todos CH, la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa flúor mediante reacción de un compuesto de la fórmula XVI:
(XVI)
en donde R y Ar1 son como se definieron anteriormente en la presente, con tetrafluoroborato de sodio, por ejemplo mediante calentamiento a 170°C en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo 1,2-diclorobenceno) ; o alternativamente, cuando el ion contrario es tetrafluoroborato, la preparación de un compuesto de la fórmula I mediante calentamiento de la sal de diazonio a 170°C, en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo 1,2-diclorobenceno) ; 1) cuando W, X, Y y Z son todos CH, la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa nitro mediante reacción de una sal de diazonio de la. fórmula (XVI) como se definió anteriormente en la presente, con nitrito de sodio, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de polvo de cobre y un solvente apropiado (por ejemplo, agua) ; m) cuando , X, Y y Z son todos CH, la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa cloro, mediante reacción de una sal de diazonio de la fórmula (XVI) como se definió anteriormente en la presente, con cloruro de cobre (I), por ejemplo me_liante calentamiento en un solvente adecuado (por ejemplo etanol acuoso); n) cuando W, X, Y y Z son todos CH, la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa bromo, mediante reacción de una sal de diazonio de la fórmula (XVI) como se definió anteriormente en la presente, con bromuro de cobre (I), por ejemplo mediante calentamiento en un solvente adecuado (por ejemplo etanol acuoso);
o) cuando W, X, Y y Z son todos CH, la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa yodo, mediante reacción de una sal de diazonio de la fórmula (XVI) como se definió anteriormente en la presente, con yoduro de potasio, por ejemplo mediante calentamiento en un solvente adecuado (por ejemplo etanol acuoso); p) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa NH2 mediante reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa nitro en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, hierro y cloruro de amonio) por ejemplo mediante calentamiento a reflujo en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, etanol acuoso); q) la preparación de <*n compuesto de la fórmula (I) en donde A representa C02H mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A representa ciano bajo condiciones apropiadas, por ejemplo mediante calentamiento a reflujo en presencia de ácido sulfúrico al 50%; r) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa CO?R1 y R1 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mediante esterificación de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A representa C02H, en presencia de un compuesto de la fórmula XVII:
Ria0H (XVII)
en donde Rla representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catalizador ácido o básico adecuado o un agente de activación adecuado (por ejemplo, cloruro de tionilo); s) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa hidroxilo, mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo entre 0 y -78°C en presencia de un ácido de Lewis adecuado (por ejemplo, tribromuro de boro o tribromuro de alumini*o) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano o etanotiol); t) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa hidroxilo con un compuesto de la fórmula XVIII: R'Hal XVIII en donde R' representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Hal es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de base (por ejemplo hidruro de sodio) y un solvente orgánico (por ejemplo, dimetilformamida); u) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa hidroxilo con un compuesto de la fórmula XIX:
R' (R") 3Sn XIX
en donde R" representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R' es como s_ definió anteriormente en la presente, por ejemplo mediante calentamiento hasta la temperatura de reflujo en presencia de un sistema catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbón activado y trifenilfosfina o dicloro ( trifenilfosfina) paladio, cloruro de litio y, 2, 6-di-ter-butil-4-metilfenol) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, dimetilformamida o dioxano); o alternativamente la activación del grupo OH con el uso de un agente de activación apropiado (por ejemplo, anhídrido trifluorometansulfónico) ; v) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa fenilo, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa bromo con ácido fenilbórico, por ejemplo mediante calentamiento a reflujo en presencia de fluoruro de cesio y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, dimetoxietano) ; ) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa metoxi sustituido con C02R6 o alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con C02R7 y R6 y/o R7 como sea apropiado, representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A representa hidroxilo con un compuesto de la fórmula XX:
RyOC(0)Z2Hal XX
en donde Z2 representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, Ry representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Hal es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, dimetilformamida) ; los grupos alquileno los cuales puede representar Z2, pueden ser lineales o ramificados; x) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con C02H, mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde A representa metoxi sustituido con C02R6 o alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con C02R7, y R6 y/o R7 como sea apropiado representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un agente hidrolitico adecuado (por ejemplo hidróxido de litio) y un sistema de solvente orgánico/acuoso apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano/agua) . Otros compuestos iniciales a los que se hace referencia anteriormente son ya sea comercialmente disponibles, son bien conocidos en la literatura o son disponibles utilizando técnicas conocidas. Los novedosos compuestos intermediarios descritos anteriormente forman un aspecto adicional de la invención .
Los compuestos de la invención pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Podrá ser apreciado por aquellos de experiencia en la técnica, que en los pasos del proceso descritos anteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. La protección de los grupos funcionales puede tener lugar antes de cualquiera de los pasos del proceso descritos anteriormente. Los grupos protectores pueden ser eliminados después de un paso de reacción o al final del proceso de reacción, utilizando técnicas que son bien conocidas por aquellos de experiencia en la materia. El uso de los grupos protectores se describe^ completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2* edición, T W Greene «i P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991). Los compuestos de la invención son útiles debido a que éstos poseen actividad farmacológica. La invención proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula (I) para el uso en terapia.
En particular, los compuestos de la invención poseen actividad antialérgica y antiinflamatoria, por ejemplo como se muestra en las pruebas descritas más adelante. Los compuestos de la invención son de este modo indicados para el uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias de las vias respiratorias tales como el asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo) , particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hiper-respuesta de las vias respiratorias), bronquitis y similares. Además, los compuestos de la invención son indicados en el tratamiento de enfermedades que incluyen inflamacionesAalergias tales como rinitis, incluyendo todas las condiciones caracterizadas por inflamación de la membrana mucosa nasal, tales como rinitis aguda, rinitis alérgica, rinitis atrófica, rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta y rinitis seca, rinitis medicamentosa, rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudome branosa, rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora . Los compuestos de la invención son también indicados para el uso en el tratamiento de desórdenes alérgicos crónicos, dermatitis atópica, eosinofilias cutáneas, fascitis eosinofilica, síndrome de hiper-IgE, conjuntivitis vernal, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary, enfermedad crónica de injerto versus huésped, miastenia gravis, púrpura trombocitopénica idiopática y similares. Los compuestos de la invención pueden también tener actividad en el tratamiento profiláctico y terapéutico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la prevención de rechazo crónico de a-loinj ertos, mediado por la inmunidad humoral, y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide. De interés particular entre las indicaciones anteriores están el uso de los compuestos de la invención en el asma, especialmente en la profilaxis del asma, y en la rinitis, más particularmente rinitis alérgica y rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) .
De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un desorden alérgico o inflamatorio, cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a una persona que sufre de o está susceptible a tal enfermedad. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de. la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los desórdenes anteriores, especialmente asma, y en rinitis, más particularmente rinitis^alérgica y rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno). La administración de los compuestos de la invención puede ser tópica (por ejemplo mediante inhalación al pulmón) . Los compuestos de la invención pueden ser inhalados como un polvo seco el cual puede ser presurizado o no presurizado. En las composiciones de polvo no presurizado, el ingrediente activo en forma finamente dividida puede ser utilizado en mezcla con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, de tamaño mayor. La composición puede ser alternativamente presurizada y contener un gas comprimido, por ejemplo nitrógeno, o un propelente de gas licuado. En tales composiciones presurizadas, el ingrediente activo es preferentemente finamente dividido. La composición presurizada puede también contener un agente activo de superficie. Las composiciones presurizadas pueden ser realizadas por métodos convencionales. Los compuestos de la invención pueden ser administrados sistémicamente (por ejemplo mediante la administración oral al tracto gastrointestinal). El ingrediente activo puede ser formulado junto con adyuvantes, diluyentes o portadores conocidos, utilizando técnicas ¿«nvencionales para producir tabletas o cápsulas para la administración oral al tracto gastrointestinal. Los ejemplos de adyuvantes, diluyentes o portadores adecuados para la administración oral en la forma de tabletas, cápsulas y grageas incluyen celulosa microcristalina, fosfato de calcio, tierra de diatomeas, un azúcar tal como lactosa, dextrosa o manitol, talco, ácido esteárico, almidón, bicarbonato de sodio y/o gelatina.
De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las dosis adecuadas para la administración tópica u oral están en el intervalo de 0.01 a 30 mgkg' ía"1, por ejemplo 0.3 mgkg'1día"1. Podrá ser entendido por aquellos de experiencia en la técnica, que ciertos grupos funcionales en los compuestos de la invención pueden ser protegidos utilizando grupos protectores apropiados para formar "derivados protegidos" de los compuestos de la invección. Se apreciará también que, aunque tales derivados protegidos no pueden poseer actividad farmacológica como tales, éstos pueden ser administrados y después de esto metabolizados en el cuerpo para formar el compuesto de la invención, el cual es farmacológicamente activo. Tales derivados pueden por lo tanto ser descritos como "profármacos". Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de la fórmula I están incluidos dentro del alcance de la invención . La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos :
Ejemplo 1 2- (4-clorofßnil) -5 , 6-dihidro-8-mßtilpirimido[4 , 5-fJquinazolina
La 6, 7-dihidro-2-metilquinazolina-5 (8H) -ona
(Patente de Alemania Oriental No. 62 062; 530 mg) y dimetilacetal de la dimetilformamida (1 ml) se calentaron a reflujo por 35 minutos. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y los compuestos volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en etanol ( " ml ) y luego se agregaron yodhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (130 mg) y metóxido de sodio (25 mg) , y la solución se calentó a reflujo por 75 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) . La solución de acetato de etilo se lavó con agua (dos veces) y salmuera, luego se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto del titulo (48 mg) . ESPECTRO DE MASA (MS) (El) 308/310 (M+) punto de fusión 186-187°C RMN XH (DMSO) 6 2.69 (3H, s), 3.10 (4H, s), 7.61 (2H, d) , 8.52 (2H, d) , 8.84 (ÍH, s), 9.49 (ÍH, s).
Ejemplo 2 2- (4-clorofßnil) -5 , 6-dihidro-8-mßtoxipirimido[4 , 5-fJquinazolina
Preparado siguiendo el método del ejemplo 1 anterior, utilizando 6, 7-dihidro-2-metoxiquinazolin-5(8H)-ona (Patente de Alemania Oriental 62 062; 1.0 g) y dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml), seguido por yodhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (1.6 g) y metóxido de sodio (300 mg) para dar el compuesto del titulo (550 mg) . MS (El) 324/326 (M+) C* pf 192°C RMN l ñ (DMSO) 5 3.07 (4H, s), 4.00 (3H, s), 7.59 (2H, d) , 8.50 (2H, d) , 8.78 (ÍH, s), 9.42 (ÍH, s).
Ejemplo 3 2- <4-clorofßnil) -5 , 6-dihidropirimidino[5 , 4-hjquinazolina,
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior a partir de la 5, 6-dihidroquinazolin-8 ( 7H) -ona (Chem. Pharm. Bull, (1983) 31, 4554; 180 mg) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (1 ml ) , seguido por el yodhidratro de 4-clorofenilbenzamidina (350 mg) y métoxido de sodio (70 mg) para dar el compuesto del titulo (24 mg) . MS (APCI) 294/296 ((M-H)") p.f 190°C RMN :H (DMSO) 5 3.07 (4H, s), 7.64 (2H, d) , 8.50 (2H, d) , 8.91 (ÍH, s), 8.98 (ÍH, s), 9.32 (ÍH, s). •V. « *> Ejemplo 4 2- (4 -clorofenil) -5 , 6-dihidropirido[3 , 4-h]quinazolina,
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior a partir de la 6, 7-dihidroisoquinolin-5 ( 8H) -ona (J. Pharm. Soc. Jpn. (1956) 76, 1308; 900 mg) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml), seguido por yodhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (1.75 g) y métoxido de sodio (340 mg) para dar el compuesto del titulo (700 mg) . MS (APCI) 294/296 ((M+H)+) p.f. 160-162°C RMN lK (DMSO) d 3.02 (4H, s), 7.62 (2H, d) , 8.25 (ÍH, d) , 8.51 (2H, d) , 8.66 (ÍH, d) , 8.69 (ÍH, s), 8.89
(ÍH, S) .
Ejemplo 5 2- (4-clorofßnil) -5, 6-dihidro-8-metiltiopirimido[4 ,5-fJquinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando la 6, 7-dihidro-2-metiltioquinazolin-5 ( 8H) -ona (Patente de Alemania Oriental 62 062; 1.0 *g) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml), seguido por yodhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (1.45 g) y metóxido de sodio (278 mg) para dar el compuesto del titulo (526 mg) . MS (APCI) 341/343 ((M+H)+) p.f. >200°C descompone RMN lE (DMSO) d 2,59 (3H, s), 3.08 (4H, s), 7.58 (2H, d) , 8.49 (2H, d) , 8.79 (ÍH, s), 9.40 (ÍH, s).
4
Ejemplo 6 2- (4-slorofenil) -5 , 6-dihidropirimido[4 , 5-fJquinazolina
Se calentaron por 2 horas a 100°C la 2-(4-clorofenil-5, 6-dihidro-8-metiltiopirimido[4 , 5-fJquinazolina (ver Ejemplo 5 anterior; 200 mg) y niquel de Raney (10 g) en dimetilacetamida (30 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró. El niquel se lavó con dimetilacetamida y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano : acetato de etilo (1:1), luego HPLC de fase inversa eluyendo con mezclas acuosas de acetato de amonio ¡metanol, y finalmente se recristalizó a partir de metanol acuoso para dar el compuesto del titulo (57 mg) . MS (El) 294/296 (M+) p.f. 157-158°C RMN *H (DMSO) d 3.15 (4H, s), 7.60 (2H, d) , 8.53 (2H, d) , 8.88 (ÍH, s), 9.21 (ÍH, s), 9.61 (ÍH, s).
1
Ejemplo 7 2- (4-slorofenil) -5, 6-dihidropirido[3,4-hJquinazolin- 8-óxido
La 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[3, 4-hjquinazolina (ver Ejemplo 4 anterior; 220 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml ) . . Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (230 mg) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La reacción se apagó con solución de metabisulfito de sodio y luego se diluyó con más diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio y luego se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de THF: isohexano y luego se recristalizó a partir de tolueno para dar el compuesto del titulo (93 mg) . MS (APCI) 310/312 ( (M+H)+) p.f. 245°C RMN :H (DMSO) d 2.98 (4H, ) , 7.60 (2H, d) , 8.26 (ÍH, dd) , 8.30 (1H, d) , 8.36 (ÍH, d) , 8.49 (2H, d) , 8.82 (1H, s) .
Ejemplo 8 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirimido[4 , 5-f]quinazolin-8-amina
a) 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidro-8-metilsulfonilpirimido[4 , 5-fJquinazolina La 2-(4-clorofenil)-5, 6-dihidro- 8-metiltiopirimido[4, 5-fJquinazolina (ver Ejemplo 5 anterior, 260 mg) se disolvió en cloroformo (20 ml) y se agregó ácido -cloroperbenzoico (430 mg) . La reacción se agitó toda la noche y luego se apagó con solución de metabisulfito de sodio. La capa orgánica se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La fase de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y luego con salntuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtitulo (200 mg) . MS (APCI) 373/375 ((M+H)+), MS (ESI) 373/375 ((M+H)+) p.f. 225°C RMN :H (DMSO) d 3.19 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.43 (3H, s), 7.50 (2H, d) , 8.47 (2H, d) , 8.78 (ÍH, s), 9.77 (ÍH, s) .
b) 2- ( -clorofenil) -5 , 6-dihidropirimido[4 ,5-fJquinazolin-8-amina La 2- (4-clorofenil ) -5, 6-dihidro-8-metilsulfonilpirimido[4, 5-fJquinazolina (del paso (a) anterior; 80 mg) se disolvió en dioxano (15 ml) y se agregó solución de amoniaco (densidad 0.88; 10 ml ) . La mezcla se calentó a 100°C por 2 horas en una bomba. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con mezclas de dioxano : isohexano, y luego con HPLC de fase inversa eluyendo con mezclas acuosas de acetato de amonio ¡metanol . La liofilización de las fracciones apropiadas dio el compuesto del titulo (15 mg) . MS (APCI) 310/312 ((M+H)+) p.f. 273-275°C RMN XH (DMSO) d 2.86 (2H, t), 2.99 (2H, t), 7.33 (2H, s amplio), 7.57 (2H, d) , 8.47 (2H, d) , 8.65 (ÍH, s), 9.13 (ÍH, s) .
Ejemplo 9 5, 6-dihidro-2- (piridin-3-il)pirimido[4 , 5-fJquinazolina a) 5 , 6-dihidro-8-metiltio-2- (piridin-3-il)pirimido[4 , 5-fJquinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6, 7-dihidro-2-metiltioquinazolin-5(8H)-ona (Patente de Alemania Oriental 62 062; 1.0 g) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml), seguido por clorhidrato de 3-piridilamidina (1.0 g) y metóxido de sodio (460 mg) para dar el compuesto del subtitulo (800 mg) . MS (APCI) 308 ( (M+H) +) RMN XH (DMSO) d 2.60 (3H, s), 3.08 (4H, s amplio), 7.55 (ÍH, dd) , 8.71 (ÍH, dd) , 8.77 (ÍH, ddd), 8.83 (ÍH, s), 9.45 (ÍH, s), 9.61 (1H, d) .
b) 5 , 6-dihidro-2- (piridin-3-il)pirimido[4 , 5-fjquinazolina *» Preparada siguiendo el método del Ejemplo 6 anterior utilizando 5, 6-dihidro-8-metiltio-2- (piridin-3-il ) pirimido[4, 5-fJquinazolina (del paso (a) anterior; 800 mg) y niquel de Raney (10 g) para dar el compuesto del titulo (110 mg) . MS (APCI) 262 ( (M+H) +) p.f. 187-188°C RMN XH (DMSO) d 3.16 (4H, s), 7.59 (ÍH, dd) , 8.74 (ÍH, dt), 8.83 (ÍH, dt), 8.92 (ÍH, s), 9.22 (ÍH, s), 9.65 (ÍH, d) , 9.67 (ÍH, s) .
Ejemplo 10 5 , 6-dihidro-2- (piridin-2-il) pirimido[4 , 5-fJquinazolina
a) 5 , 6-dihidro-8-metiltio-2- (piridin-2-il)pirimido[4 , 5-f]quinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6, 7-dihidro-2-metiltioquinazolin-5(8H)-ona (Patente de Alemania Oriental 62 062; 1.0 g) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (3.5 ml), seguido por clorhidrato de 2-piridilamidina (0.81 g) y metóxido de* sodio (460 mg) para dar el compuesto del subtitulo (1.0 g) . MS (APCI) 308 ( (M+H) *) RMN XH (DMSO) d 2.60 (3H, s), 3.11 (4H, ) , 7.54 (ÍH, td) , 8.00 (ÍH, td) , 8.51 (ÍH, d) , 8.78 (ÍH, dd) , 8.88 (ÍH, s) , 9.36 (ÍH, s) .
b) 5,6-dihidro-2- (piridin-2-il) pirimido[4 ,5-fJquinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 6 anterior utilizando 5, 6-dihidro-8-metiltio-2- (piridin-2-il ) pirimido[4, 5-fJquinazolina (del paso (a) anterior; 1.0 g) y niquel de Raney (13 g) para dar el compuesto del titulo (260 mg) . MS (APCI) 262 (M+H) p.f. 177-179°C RMN XH (DMSO) d 3.18 (4H, s), 7.55 (ÍH, dd amplio), 8.00 (ÍH, td) , 8.53 (ÍH, d) , 8.79 (ÍH, d amplio), 8.94 (ÍH, s), 9.21 (1H, s), 9.55 (ÍH, s).
Ejemplo 11 5 , 6-dihidro-2- (piridin-3-i1-N-óxido) pirimido[4 ,5-fJquinazolina %.
La 5,6-dihidro-2-(piridin-3-il) pirimido[4, 5-fJquinazolina (ver Ejemplo 9 anterior, 60 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml ) y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (100 mg) . La reacción se agitó por 130 minutos y luego se apagó con solución de metabisulfito de sodio. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía y luego HPLC eluyendo con mezclas de diclorometano ¡metanol para dar el compuesto del titulo (20 mg) . MS (APCI) 278 ( (M+H) +) RMN lE (DMSO) d 3.17 (4H, s), 7.60 (ÍH, t), 8.38 (2H, t), 8.94 (1H, s), 9.12 (ÍH, s amplio), 9.22 (ÍH, s), 9.69 (ÍH, s) .
Ejemplo 12 5 , 6-dihidro-2- (6-metilpiridin-3-il)pirimido[4 ,5-fJquinazolina
a) clorhidrato de 6-metil-3-piridilamidina Se agregó trimetilaluminio (2M en hexanos; 15 ml) a una suspensión vigorosamente agitada de cloruro de amonio (1*»65 g) en tolueno (25 ml) enfriado en un baño de hielo. El baño de enfriamiento fue retirado y se dejó que la reacción alcanzará la temperatura ambiente. Se agregó 6-metil-piridin-3-carbonitrilo (1.18 g) y la reacción se calentó a 90°C toda la noche. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se agregó metanol gota a gota. La mezcla se vació sobre una suspensión de alúmina (25 g) en cloroformo (225 ml) . Se agregó metanol (100 ml) y la suspensión se agitó por 30 minutos. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron para dar el compuesto del subtitulo (2.78 g) contaminado con cloruro de amonio. MS (APCI) 136 ( (M+H) +) RMN :H (DMSO) d 2.57 (3H, s), 7.35 (4H, s amplio), 7.50 (ÍH, d) , 8.19 (ÍH, dd) , 8.89 (ÍH, d)
b) 5 , 6-dihidro-8-metiltio-2- (6-metilpiridin-3-il)pirimido[4 , 5-fJquinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6, 7-dihidro-2-metiltioquinazolin-5(8H)-ona (Patente de Alemania Oriental 62 062; 1.0 g) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (3 ml ) , seguido por 6-metil-3-piridilamidina (liberado de la sal de clorhidrato (del*»paso (a) anterior) como sigue: se agregó el clorhidrato a la solución saturada de bicarbonato de sodio (exceso), la solución se evaporó, el residuo resultante se extrajo con etanol y el etanol se filtró y luego se evaporó para dar la base libre (0.60 g) ) y metóxido de sodio (230 mg) para dar el compuesto del subtitulo (1.10 g) . MS (APCI) 322 ( (M+H) +) RMN lK (DMSO) d 2.55 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.08 (4H, s), 7.41 (ÍH, d) , 8.66 (ÍH, dd) , 8.80 (ÍH, s), 9.43 (ÍH, s) , 9.47 (ÍH, d) .
c) 5 , 6-dihidro-2- (6-metilpiridin-3-il)pirimido[4 ,5-fJquinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 6 anterior utilizando 5, 6-dihidro-8-metiltio-2- ( 6-metilpiridin-3-il) pirimido[4, 5-f]quinazolina (del paso (b) anterior; 1.10 g) y niquel de Raney (11.7 g) para dar el compuesto del titulo (110 mg) . MS (APCI) 276 ( (M+H) t) p.f. 157-158°C RMN XH (DMSO) d 2.57 (3H, s), 3.15 (4H, s), 7.43 (ÍH, d) , 8.70 (ÍH, dd) , 8.88 (ÍH, s), 9.21 (1H, s), 9.51
(ÍH, sd) , 9.63 (ÍH, s) .^
Ejemplo 13 5, 6-dihidro-2- (6-metilpiridin-3-il-N-óxido) -pirimido[4 , 5-fJquinazolin-8-amina
a) 5 , 6-dihidro-2- (6-mßtilpiridin-3-il-N-óxido) -8-metilsulfonilpirimido[4 , 5-fJquinazolin-8-amina La 5, 6-dihidro-8-metiltio-2- ( 6-metilpiridin-3-il ) pirimido[4, 5]quinazolina (ver Ejemplo 12 (b) anterior; 500 mg) y ácido 3-cloroperbenzoico (900 mg) se disolvieron en diclorometano (30 ml) y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con solución de metabisulfito de sodio. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso, la capa acuosa se extrajo con diclorometano, y luego las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (270 mg) . MS (APCI) 370 ( (M+H) +) RMN :H (CDC13) d 2.63 (3H, s), 3.22 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.45 (3H, s), 7.43 (ÍH, d) , 8.28 (1H, dd) , 8.81 (ÍH, s), 9.42 (ÍH, d), 9.75 (ÍH, s).
b) 5, 6-dihidro-2- (6-m«$tilpiridin-3-il -N-óxido) -pirimido[4 , 5-f]quinazolin-8-amina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 8 anterior utilizando 5, 6-dihidro-2- ( 6-metilpiridin-3-il-N-óxido) -8-metilsulfonilpirimido[4 , 5-fJquinazolina (del paso (a) anterior; 210 mg) y una solución de amoniaco de densidad de 0.88 (6 ml) para dar el compuesto del título (75 mg) . MS (APCI) 307 ( (M+H) +) p.f. >250°C RMN XH (DMSO) d 2.44 (3H, s), 2.86 (2H, t), 3.02 (2H, t), 7.37 (2H, s amplio), 7.65 (ÍH, d) , 8.22 (ÍH, dd) , 8.68 (ÍH, s), 9.09 (1H, d) , 9.16 (ÍH, s).
Ejemplo 14 2- (4 -clorofenil) -6, 7-dihidro-5H-pirido[2 ,3-iJcicloheptapirimidina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6,7,8,9-tetrahidrocicloheptapiridin-5 ( 5H) -ona (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1984) 2297; 600 mg) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (5 ml ) , seguido por yodhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (640 mg) y metóxido de sodio (180 mg) para dar el compuesto del título (526 mg) . *. MS (APCI) 308/310 ((M+H)+) p.f. 143-145°C RMN :H (DMSO) d 2.37 (2H, quin), 2.57 (2H, t), 2.75 (2H, t), 7.54 (ÍH, dd) , 7.60 (2H, d) , 8.22 (ÍH, dd) , 8.47 2H, d) , 8.65 (ÍH, dd) , 8.87 (ÍH, s).
Ejemplo 15 2- (4 -clorofenil) -5, 6-dihidropirido[2 , 3-h]quinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior a partir de 6, 7-dihidroquinolin-5- ( 8H) -one (Arch. Pharm. (1961) 294, 759; 150 mg) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (0.5 ml), seguido por clorhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (152 mg) y metóxido de sodio (43 mg) para dar el compuesto del título (82 mg) . MS (APCI) 294/6 ( (M+H) +) p.f. 133-134°C RMN l H (d6-DMSO) d 3.15 (m, 4H), 7.50 dd, ÍH) , 7.60 (d, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.65 (dd, ÍH) , 8.75 (dd, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) . V. <v Ejemplo 16 2-{piridin-3-il)-5, 6-dihidropirido[2 , 3-hJquinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior a partir de la 6, 7-dhidroquinolin-5- ( 8H) -ona (Arch. Pharm. (1961) 294, 759; 150 mg) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (0.5 ml), seguido por clorhidrato de 3-aminopiridina (125 mg) y metóxido de sodio (43 mg) para dar el compuesto del título ( 47 mg) . MS (APCI) 261 ( (M+H) * ) p.f. 101-102°C RMN lH (d6-DMS0) d 3.15 (m, 4H) , 7.50 (dd, ÍH) , 7.60
(dd, ÍH) , 8.75 (d, ÍH) , 8.80 (m, 2H) , 8.90 (s, ÍH) ,
9.65 (s, ÍH) .
Ejemplo 17 2- (6-mßtilpiridin-3-il) -5, 6-dihidropirido[2 , 3-hjquinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior a partir de la 6, 7-dihidroquinolin-5- ( 8H) -ona (Arch. Phar. (1961) 294, 759; 400 mg) y el dimetilacetal de la diiftetilformamida (2 ml ) , seguido por clorhidrato de 6-metil-3-piridilamidina (ver Ejemplo 12 (a) anterior; 300 mg) y métoxido de sodio (120 mg) para dar el compuesto del título (225 mg) . MS (APCI) 275 ( (M+H) +) p.f. 114-145°C RMN lH (d6-DMS0) d 2.60 (s, 3H), 3.15 (m, 4H) , 7.40 (d, 1H) , 7.50 (dd, ÍH) , 8.60-8.70 (m, 2H) , 8.75 (dd, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) , 9.50 (s, ÍH) .
Ejemplo 18 7-óxido de la 2- (4-clorofenil) -5 , 6-dihidropirido[2 ,3-hJquinazolina
La 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[2, 3-hjquinazolina (ver Ejemplo 15 anterior, 60 mg) se oxidó con ácido 3-cloroperbenzoico (85 mg) siguiendo el método del Ejemplo 11 anterior para dar el compuesto del titulo (29 mg) . MS (APCI) 310/2 ((M+H)+) p.f. 208-209°C RMN XH (d6-DMS0) d 3.10 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 7.50 (t, ÍH) , 7.60 (d, 2H) , 8.35 (d, ÍH), 8.45 (d, ÍH), 8.50 (d, 2H) , 8.90 (s, ÍH) .
Ejemplo 19 • 2- (4-clorofenil) -5 , 6-dihidropirido[4 , 3-hJquinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6, 7-dihidroisoquinolin-8- ( 5H) -ona (J. Pharm. Soc. Jpn., (1956) 76, 1308; 400 mg) el dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml), clorhidrato de 4-clorobenzamidina (475 mg) y metóxido de sodio (135 mg) para dar el compuesto del título (175 mg) .
MS (APCI) 294/6 ((M+HD p.f. 152-153°C RMN XH (d6-DMS0) d 3.02 (s, 4H) , 7.43 (d, ÍH), 7.61 (d, 2H) , 8.53 (d, 2H) , 8.63 (d, 2H) , 8.83 (s, ÍH) , 9.51 (s, ÍH) .
Ejemplo 20 5 , 6-dihidro-2- (piridin-3-il)pirido[4 , 3-hJquinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6, 7-dihidroisoquinolin-8- ( 5H) -ona (J. Pharm. Soc. Jpn., (1956) 76, 1308; 400 mg) , el dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml), clorhidrato de 3-amidinopiridina (390 mg) y metóxido de sodio (135 mg) para dar, después de la cromatografía, el compuesto del título (124 mg) . MS (APCI) 261 ( (M+H) + ) p.f. 151-152°C RMN XE (d6-DMS0) d 3.04 (s, 4H) , 7.43 (d, ÍH) , 7.57-7.62 (m, ÍH) , 8.63 (d, ÍH) , 8.73 (dd, ÍH) , 8.80 (dt, ÍH), 8.86 s, ÍH), 9.54 (s, ÍH), 9.63 (d, 1H) .
Ejemplo 21 2-(piridin-3-il) -pirido[4 , 3-hJquinazolina
El compuesto del título (11 mg) también fue aislado a partir del Ejemplo previo. MS (APCI) 259 ( (M+H) +) p.f. 243-244°C RMN lñ (d6-DMS0) d 7.59-7.63 (dd, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 8.23 (d, ÍH) , 8.7 (dd, ÍH) , 8.92 (d, ÍH), 9.01-9.05 (m, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) , 9.87 (d, ÍH) , 10.59 (s, 1H) .
Ejemplo 22 9-óxido de la 2- (4-clorofenil) -5 , 6-dihidropirido[4 , 3-hjquinazolina ow La 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[4, 3-hjquinazolina (ver Ejemplo 19 anterior; 290 mg) se oxidó con ácido 3-cloroperbenzoico (285 mg) siguiendo el método del Ejemplo 7 anterior para dar el compuesto del título (107 mg) . MS (APCI) 310/2 ( (M+H) +) p.f. 228-230°C RMN *H (d6-DMS0) d 3.01 (s amplio, 4H) , 7.48 (d, ÍH) , 7.60 (d, 2H) , 8.30 (dd, ÍH) , 8.51 (d, 2H) , 8.89 (s,
ÍH) , 8.99 (s, ÍH) .
Ejemplo 23 5, 6-dihidro-2- (6-metoxipiridin-3-il)pirimido[4 ,5-f Jquinazolina
a) clorhidrato de 6-metoxipiridin-3-ilamidina Preparado siguiendo el método del Ejemplo
12 (a) anterior utilizando timetilaluminio (9.5 ml de una solución 2M) , cloruro de amonio (1.10 g) y 6-metoxipiridin-3-carbonitrilo (1.218 g) para dar el compuesto del subtítulo (2.02 g; que contiene cloruro de amonio) . MS (APCI) 152 ( (M+H) +) ,_ RMN XH (DMSO) d 3.95 (3H, s), 7.06 (ÍH, d) , 8.14 (ÍH, dd) , y 8.69 (ÍH, d) .
b) 5 , 6-dihidro-2- (6-metoxipiridin-3-il)pirimido[4 ,5-fJquinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando 6, 7-dihidroquinazolin-5 ( 8H) -ona
(Patente de Alemania Oriental 62 062; 151 mg) , el dimetilacetal de la dimetilformamida (0.75 ml), 6-metoxipiridin-3-il-amina (liberada del clorhidrato (430 mg; del paso (a) anterior) mediante disolución en un exceso de solución de bicarbonato de sodio acuoso, luego se evaporó para dar un sólido el cual se trituró con etanol, el cual se filtró y se evaporó) y metóxido de sodio (54 mg) para dar el compuesto del título (89 mg) . p.f. 212-213.5°C MS (APCI) 292 ( (M+H) +) RMN :H (DMSO) d 3.15 (4H, s), 3.96 (3H, s), 6.99 (ÍH, d) , 8.74 (ÍH, dd) , 98.86 (ÍH, s), 9.21 (ÍH, s), 9.30 (ÍH, d) y 9.65 (ÍH, s) .
Ejemplo 24 2- (6-cloropiridin-3-il) -5 , 6-dihidropirimido[4 ,5-fJquinazolina
a) clorhidrato de la 6-cloropiridin-3-ilamidina Preparado siguiendo el método del Ejemplo 12 (a) anterior utilizando trimetilaluminio (4.5 ml de una solución 2M) , cloruro de amonio (0.54 mg) y 6-cloropiridin-3-carbonitrilo (0.75 g) para dar el compuesto del subtítulo (0.85 g; que contiene cloruro de aluminio) . MS (APCI) 156/158 ((M+H)+) RMN XH (DMSO) d 7.84 (ÍH, d) , 8.26 (ÍH, dd) , y 8.83 (ÍH, d) .
b) 5 , 6-dihidro-2- (6-cloropiridin-3-il)pirimido[4 , 5-fJquinazolina Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando la 6, 7-dihidroquinazolin-5 ( 8H) -ona (Patente de Alemania Oriental 62 062; 145 mg) , el dimetilacetal de la dimetilformamida (1.5 ml) y 6-cloropiridin-3-il-amidina (liberada del clorhidrato (290 mg) del paso (a) anterior mediante disolución en un exceso de solución acuosa de bicarbonato de sodio, luego la evaporación para dar un sólido, extracción del sólido con etanol, filtración y evaporación) para dar el compuesto del título (62 mg) . p.f. 186-187°C . MS (APCI) 296/298 ((M+H)') RMN lE (DMSO) d 3.17 (4H, s), 7.71 (ÍH, d) , 8.87 (ÍH, dd) , 8.93 (ÍH, s), 9.22 (1H, s), 9.46 (ÍH, d) y 9.68 (ÍH, s) .
Ejemplo 25 2- (6-metilpiridin-3-il) -pirimido[4 , 5-fJquinazolina Una mezcla de 5, 6-dihidro-2- ( 6-metilpiridin-3-il ) pirimido[4 , 5-fJquinazolina (50 mg; ver Ejemplo 12 anterior) y 5% de paladio sobre carbono (5 mg) en N, N-dimetilacetamida (5 ml)y ciclohexano (5 ml) se calentó a 170°C por 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo eluyendo con acetato de etilo ¡metanol 9:1 y RP-HPLC eluyendo con mezclas de acetato de amonio ¡metanol, seguido por liofilización de las fracciones, dio el compuesto del título (18 mg) . p.f. 187-190°C MS (APCI) 274 ( (M+H) +) RMN :H (DMSO) d 2.62 (3H, s), 7.53 (ÍH, d) , 8.12 (ÍH, d) , 8.57 (ÍH, d) , 8.97 (ÍH, dd), 9.66 (ÍH, s), 9.76 (ÍH, d) , 9.86 (ÍH, s), 10.74 (ÍH, s).
Ejemplo 26 2- (4-clorofenil) -5H-[l]benzopirano[4 , 3-dJpirimidina
a) 2 , 3-dhidro-3- (ir/2-dimetilaminometilen) -4H-1-benzopiran-4-ona El dimetilacetal de la N, -dimetilformamida
(2 ml) se agregó a 4-cromanona (1 g) y se calentó a 110°C por 105 minutos. Con el enfriamiento el residuo se concentró para dar el compuesto del subtítulo (1.3 g) . MS (El) 203 (Mt) RMN lE (CDC13) 3.13 (6H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (ÍH, d) , 7.00 (ÍH, t), 7.40 (ÍH, t), 7.60 (ÍH, s), 7.97 (ÍH, d) .
b) 2- (4-clorofenil) -5H-[lJbßnzopirano[4 ,3-djpirimidina Se agregaron metóxido de sodio (143 mg) y yodhidrato de 4-clorofenilbenzamidina (730 mg) a una suspensión de la 2, 3-dihidro-3- (N, N-dimetilaminometilen) [lJbenzopiran-4-ona (510 mg; del paso (a) anterior) en etanol (10 ml). La mezcla resultante se calentó a 100°C por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. «V*.* Después del enfriamiento el producto cristalizó a partir de la mezcla de reacción y se recolectó mediante filtración. La purificación mediante cromatografía eluyendo con isohexano : diclorometano : acetato de etilo 8:1:1 dio el compuesto del título (200 mg) . p.f. 149°C MS (El) 294, 296 (M+) RMN :H (DMSO) d 5.39 (2H, s) , 7.07 (ÍH, d) , 7.21 (ÍH, t) , 7.51 (ÍH, t) , 7.62 (2H, d) , 8.34 (ÍH, d) , 8.51 (2H, d) , 8.78 (ÍH, s) .
Ejemplo 27 2- (4 -clorof enil) -5H-indeno[l ,2 -djpirimidina
a) 2- (N;N-dimetilaminometilen) indanona El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al método descrito en el Ejemplo 26 (a) a partir de la indan-1-ona. MS (APCI) 188 ( (M+H) +) RMN XH (CDC13) 3.19 (6H, s), 3.89 (2H, s), 7.38 (ÍH, t) 7.44-7.50 (2H, m) , 7.54 (ÍH, s) y 7.85 (ÍH, d) .
b) 2- (4-clorofßnil) -5rr-indeno[l ,2-djpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 26 (b) a partir de la 2- (N, N-dimet ilaminometilen) indanona (del paso (a) anterior) . p.f. 187-192°C MS (ESI) 279/281 ((M+H)+) RMN :H (DMSO) d 4.09 (2H, s), 7.56-7.67 (4H, m) , 7.78 (ÍH, d) , 8.19 (ÍH, d) , 8.54 (2H, d) , 9.07 (ÍH, s).
Ejemplo 28-38
Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo los métodos utilizados por los Ejemplos 26 y 27 (ver tabla) :
Ej. nombre p.f ESPECTRO RMN (DMSO-d6) d DE MASA 31 2-piridin-2-il-5H- 124- 262 5.40 (2H, s), 7.07 (ÍH,
[l]benzopirano[4, 3- 5 (M+H) + d), 7.22 (ÍH, t), 7.5- d]pirimidina 7.6 (2H, m), 8.00 (1H, t), 8.30 (ÍH, d), 8.50 (ÍH, d), 8.80 (ÍH, d), 8.84 (ÍH, s) 32 2-piridin-3-il-5H- 130 262 5.41 (2H, s), 7.07 (ÍH,
[1Jbenzopirano[4, 3- (M+H) + d), 7.23 (ÍH, t), 7.52 djpirimidina (ÍH, t), 7.59 (1H, dd), 8.35 (ÍH, d), 8.74 (ÍH, d), 8.74 (ÍH, d), 8.77 (1H, d), í 3.82 (ÍH, s )
33 2- (6-metilpiridin-3- 132 276 2.57 (3H, s), 5.39 (2H,
ÍD-5H- •V. (M+H) + s), 7.07 (ÍH, d), 7.21
[lJbenzopirano[4, 3- (ÍH, t), 7.44 (ÍH, d), djpirimidina 7.52 (ÍH, t), 8.35 (ÍH, d), 8.67 (ÍH, d), 8.78 (1H, s), < 9.49 (ÍH, s )
34 2- (6-cloropiridin-3- 193- 296/298 5.40 (2H, s), 7.06 (ÍH,
ÍD-5H- 5 (M+H) + d), 7.20 (ÍH, t), 7.52
[lJbenzopirano[4, 3- (ÍH, t), 7.71 (ÍH, d), djpirimidina 8.34 (ÍH, d), 8.81 (2H, m), 9.41 (ÍH, s) Ejemplo 29 2- (6-metilpiridin-3-il) -5, 6-dihidropirido[4 ,3-hJquinazolina
Preparada siguiendo el método del Ejemplo 1 anterior utilizando la 6, 7-dihidroisoquinolin-8- ( 5H) -ona (J. Pharm. Soc., 76, 1308; 500 mg) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (3 ml) seguido por 6-metil-3-piridilamidina (450 mg) y metóxido de sodio (160 mg) para dar, después de la cromatografía, el compuesto del título (160 mg) . MS (APCI) 275 ( (M+H) +) p.f. 176-8°C RMN l ñ (d6-DMS0) d 2.57 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 7.42 (s, ÍH), 7.44 (d, ÍH) , 8.63 (d, ÍH) , 8.69 (dd, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 9.50 (d, _H) , 9.52 (s, ÍH) .
Datos Farmacológicos Prueba A Prueba de injerto versus huésped crónico
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención puede ser demostrada utilizando el método de J M Doutrelepont y colaboradores ([Clin. Exp. Immunol., 1991, vol. 83, 133-6; Inhibition of chronic graft-versus-host (c-GVH) disease in the ousej) . El compuesto de prueba se administró a ratones subcutáneamente como una suspensión en solución salina con TWEEN 80 cada dia por 21 días.
Prueba B Inhibición de la Eosinofilia
Los efectos de los compuestos de la invención sobre las células inflamatorias en pulmones de ratón fueron evaluados mediante el siguiente método, adaptado a partir de Brusselle y colaboradores, Clin. Exp. Allergy 1994, 24, 73-80. La medición de la peroxidasa eosinofílica como un marcador para números de eosinófilos, fue adaptada a partir de Cheng y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 922-929. Ratones macho Balb/c fueron sensibilizados a una mezcla de ovoalbúmina/Al (OH) 3. 14 días después de la sensibilización comenzó la dosis con el compuesto. El compuesto se administró diariamente ya sea oral o subcutáneamente como una suspensión o solución (dependiendo de la dosis y de la solubilidad del compuesto) en 5% de Tween 80.
17 días después de la sensibilización y una hora después de la cuarta dosis del compuesto, los ratones fueron colocados en cámaras perspex dentro de las cuales se nebulizó una solución de ovoalbúmina (al 2% p/v) . Los ratones se dejaron allí para inhalar la ovoalbúmina por un periodo de 30 a 40 minutos. Este reto fue repetido diariamente al mismo tiempo por 3 ó 7 días adicionales. En el caso del reto de 4 días, en el día final de la dosificación se dio un reto adicional con ovoalbúmina 4 horas después del primero. Al siguiente día los animales fueron sacrificados y se midió la inhibición de los siguientes parámetros mediante comparación a los animales control: 1) Incremento»» en los números de células inflamatorias en el lavado bronquioalveolar, en particular eosinófilos (después de la dosis de 4 días ) . 2) Acumulación de eosinófilos dentro del tejido pulmonar, como se midió por el incremento en la actividad de peroxidasa de los eosinófilos en tejido pulmonar homogeneizado (después de 8 días de dosificación) .
3) Incremento en los títulos de anticuerpos (IgE, IgGl e IgG2a), presentes en el suero obtenido de la sangre completa (después de la dosificación de 8 días ) . Ciertos compuestos de la invención muestran actividades en la prueba de injerto versus huésped crónico y la inhibición de la prueba de la eosinofilia con ED50 en el intervalo de 0.1 a 10 mg/kg .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. « Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula I (i) caracterizado porque ^ R representa (CH2)n, CH=CH, BCH2 o CH2B donde B es oxígeno o azufre; n es 1 a 3 ; ArJ representa tiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, 2-benzotiazolilo, 2- ó 3-quinolilo ó 2-quinoxalinilo, todos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, fenilo, fení lsulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CONH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con fenilo, o fenilo, en el cual cualesquiera grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y alquilsulfinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; W representa CH, CA o N; X representa CH, CA, N o N+-0"; Y representa CH, CA, N o N+-0"; Z representa CH, CA, N o N+-0"; A representa hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, fenilo, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C02Rx, NRR3, NRC(0)R5, metoxi (opcionalmente sustituido con C02R°) , alquilo de 1 a ^ß átomos de carbono o alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NH2, hidroxilo o C02R7); R2 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o CH2Ar2 o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o Ar3; R1, R4, R° y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ar2 y Ar3 representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi (opcionalmente sustituido con flúor) , fenoxi, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); con la condición de que: a) cuando uno de X, Y y Z representan N+-0", W y los otros dos grupos representan todos CH; b) W puede representar únicamente nitrógeno cuando Y representa N y X y Z representan ambos CH; c) X puede únicamente representar N cuando Z representa CH o N, W representa CH e Y representa CH o CA; d) Y puede únicamente representar N cuando W representa N o CH y X y Z representan ambos CH; e) Z puede únicamente representar N cuando X representa N o CH, W representa CH e Y representa CH o CA; f) cuando únicamente uno de X o Z representa N, entonces Y representa CH; g) cuando A representa alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, halógeno (diferente de flúor) o NH2, o cuando Ar1, Ar2 o Ar3 están sustituidos con alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno (diferente de flúor) o hidroxilo, entonces el sustituyente hidroxilo, halógeno o NH?, como sea apropiado, no está unido al mismo átomo de carbono que el oxígeno; y h) cuando W, X Y y Z son todos CH, R es (CH2)2 o OCH?, entonces Ar1 no es fenilo no sustituido, 0 un derivado farmacé-utica ente aceptable de los mismos .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es CH=CH, OCH2 O (CH2)n donde n es 1, 2 ó 3.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ar1 representa tiazolilo opcionalmente sustituido con metilo, fenilo opcionalmente sustituido con cloro, CF3, CONH2, o metilo o Ar1 representa piridilo o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido con CF3, metilo o metoxi .
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque W, X, Y y Z son todos CH.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque W es CH, X es N, Y es CH o CA y Z es N.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, «V, caracterizado porque W e Y son ambos N y X y Z son ambos CH.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque uno de X, Y o Z es N o N+-0", y los otros conjuntamente con W son todos CH.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y amino.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidro-8-metilpirimido[4, 5-f Jquinazolina, 2-(4-clorofenil)-5, 6-dihidro-8-metoxipirimido[4, 5-f Jquinazolina, 2-(4-clorofenil)-5, 6 - di h i drop ir imi do [5, 4-hjquinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[3, 4-hJquinazolina, 2-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-8-metiltiopirimido[4,5-f Jquinazolina, ^*- 2- ( 4-clorof enil) -5, 6-dihidropirimido[4 , 5-f Jquinazolina, 2- ( 4-clorof enil ) -5, 6-dihidropirido[3, 4-h]quinazolin-8-óxido, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirimido[4, 5-f Jquinazolin-8-amina, 5, 6-dihidro-2- (piridin-3-il ) pirimido [4,5-f Jquinazolina, 5, 6-dihidro-2- (piridin-2-il ) pirimido [4,5-f Jquinazolina, 5, 6-dihidro-2- ( 6-metilpiridin-3-il ) pirimido[4, 5-f Jquinazolina, 5, 6-dihidro-2- ( 6-metilpiridin-3-il-N-óxido) pirimido [4 , 5-f Jquinazolin-8-amina, 2- (4 -cloro fenil) -6, 7-dihidro-5H-pirido[2, 3-ijcicloheptapirimidina, 2- (4-clorof enil) -5, 6-dihidropirido[2, 3-hJquinazolina, 2- (piridin-3-il)-5, 6-dihidropirido[2, 3-hJquinazolina, 2- (6-metilpiridin-3-il) -5, 6-dihidropirido[2, 3-hjquinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[2, 3-h] quinazolina, 7-óxido, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[4, 3-h]quinazolina, 5, 6-dihidro-2- (piridin -,3-il) piri do [4, 3-h] quinazolina, 2-(piridin-3-íl)-pirido[4, 3-h}quinazolina, 2- (4-clorofenil) -5, 6-dihidropirido[4,3-hJquinazolina, 9-óxido, 5, 6-dihidro-2- (6-metoxipiridin-3-il) pirimido [4, 5-f Jquinazolina, 2- (6-cloropiridin-3-il) -5, 6- di hi drop ir imi do [4, 5-f Jquinazolina, 2- ( 6-metilpiridin-3-il) -pirimido[4, 5-f Jquinazolina, 2- ( 4-clorof enil) -5H-[lJbenzopirano[4 , 3-dJpirimidina, 2-(4-clorofenil) -5H-indeno[l, 2 -djp ir imi di na, 2-fenil-5H-[l]benzopirano[4, 3 -djp ir imi di na, 2-piridin-4-il-5H-[lJbenzopirano[4, 3 -djp ir imidina, 2- (piridin-4-il ) -N-óxido-5H-[lJbenzopirano[4, 3-djpirimidina, 2-piridin-2-il-5H-[lJbenzopirano[4, 3 -djp ir imi di na, 2-piridin-3-il-5H-[lJbenzopirano[4, 3 -djp ir imi dina, 2- ( 6-metilpiridin-3-il) -5H-[lJbenzopirano[4, 3-djpirimidina, 2- (6-cloropiridin-3-il) -5H-[l]benzopirano[4, 3-djpiri idina, 2-pirazin-2-il-5H-[lJbenzopirano[4, 3 -djp ir imi dina, 2- (6-trifluorometilpiridin-2-il) -5H- [l]benzopirano[4, 3 -djpirimidina, 2- ( 2-met iltiazol-4-il) -5H-[l]benzopirano[4 , 3-djpirimidina, ** 4- ( 5H-[lJbenzopirano[4, 3-d]pirimidin-2-il ) benc enea rbox ami da, 2- ( 6-met ilp ir idin-3-il) -5, 6-dihidropirido[4,3-hjquinazolina, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso como un producto farmacéutico.
11. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un desorden alérgico o inflamatorio . «
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), caracterizado el proceso porque comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II): di) en la cual W, x, Y, Z y R son como se definen en la fórmula (I) y L es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula (III) o una sal del mismo: A^CÍNHJNHa (III) en el cual Ar1 es como se define en la fórmula (I); o b) para los compuestos de la fórmula (I) donde Y es N o CA y A es H, NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en la cual W, X, Y, Z y R son como se definen en la fórmula (I) y L' es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula (V) : Ar'MgHal (V) en donde Hal representa cloro o bromo, y Ar1 es como se define en la fórmula (I), y opcionalmente después de (a) o (b) : • se convierte en el compuesto de la fórmula (I) a un compuesto adicional de la fórmula (I) • se forma un derivado farmacéuticamente aceptable .
14. Un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 13, con la condición de que cuando W, X e Y representen cada uno CH, Z representa N y R representa (CH2)n, entonces L no es un grupo N(CH3)2.
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| GB9614360.7 | 1996-07-09 | ||
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