MXPA98009723A - Derivados de carbohidrato - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un derivado de carbohidrato que tiene la fórmula I, donde R1 es alcoxi de C1-4;cada uno de R2, R3 y R4 son independientemente alcoxi de C1.4óOSO3-;el número total de grupos sulfato es 4, 5ó6;y las líneas onduladas representan enlaces ya sea por encima o por abajo del plano del anillo de seis miembros al cual están unidos;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención tienen actividad antitrombótica y se pueden usar para tratar o prevenir la trombosis y para inhibir la proliferación de células del músculo liso.
Description
DERIVADOS DE CARBOHIDRATO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un derivado de carbohidrato, una composición farmacéutica que contiene los mismos, así como también al uso de dicho derivado de carbohidrato para la fabricación de un medicamento. La heparina es un anticoagulante comúnmente usado de fuentes biológicas tales como mucosa intestinal . En la presencia de heparina, se acelera mucho la inactivación de trombina por antitrombina l l l (AT-l ll), involucrando cambios tanto en la conformación de heparina como de AT-l l l en la formación de complejo. La trombina regula la última etapa en la cascada de la coagulación sanguínea, La principal función de la trombina es la ruptura del fibrinógeno para generar monómeros de fibrina, los cuales forman un gel insoluble, un coágulo de fibrina, por entrecruzamiento. Las características estructurales de la heparina que se requieren para interactuar con AT-l l l han sido sometidas a varias investigaciones. Hay partes en el polímero de heparina que muestran solamente una baja afinidad por AT-l l l , mientras que se encontró que otras partes son más importantes para unirse a AT-lll. Estudios de heparina fragmentada tienen finalmente resultados en la identificación de un fragmento pentasacárido que da cuenta de la estructura m ínima de alta afinidad que se une a la AT-l l l (ver p. ej. Physiological, Reviews, 71 (2), 488/9, 1991 ) . En este fragmento de alta afinidad están presentes 8 grupos sulfato. Se encontró que cuatro de los grupos sulfato eran esenciales para la unión a la AT-lll (Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry; Vol. 43; Eds. R.S. Tipson , D. Horton; Publ. Harcourt Brace Jovanovich; B. Casu (páginas 51 -127) , párrafo 6), mientras que los otros co ntribuyen además a la alta afinidad , Estos hallazgos se confirmaron con análogos sintéticos de (fragmento pentasacárido (ver p. ej. Angew. Chem . 32(12) , 1671 -1818, 1993). La identificación del fragmento pentasacárido de alta afinidad inspiró la preparación de análogos sintéticos de los mismos. Se encontró que pequeñas moléculas sintéticas de carbohidratos del tipo glicosaminoglicano eran potentes y selectivos inhibidores antí-Xa. Ver por ejemplo la Patente Europea 84.999. Posteriores solicitudes de patentes/patentes archivadas mostraron que muchas variantes de estas moléculas tienen actividades similares e incluso mayores y además propiedades farmacológicas mejoradas, tales como los derivados carbohidrato relacionados con los glicosaminoglicano discutidos en las Patentes EP 529.715 y EP 454.220. Estos derivados de carbohidrato están desprovistos de grupos funcionales característicos glicosaminoglicano: grupos hidroxiio libres, grupos N-sulfato y N-acetilo. Además, todos los pentasacáridos discutidos en esta última solicitud de patente llevan at menos siete grupos sulfato. En el campo de los derivados oligosacáridos antitrombóticos se asumió generalmente que se requerían al menos siete grupos sulfato en los compuestos pentasacáridos con el fin de obtener niveles cl ínicamente aceptables de actividad antitrombótica. I nesperadamente, sin embargo , se ha encontrado ahora una clase de derivados carbohidrato relacionados con glicosaminoglicano que tienen solamente cuatro a seis grupos sulfato y los cuales aún exhiben una actividad antitrombótica eficaz clínicamente significativa. Además , los com puestos de esta invención muestran menos efectos secu ndarios. Por ejemplo , los riesgos de sang ramiento están disminuidos y el menor contenido de sulfato de los compuestos no eleva la trombocitopenia inducida por heparina (TI H) [la TI H es un efecto secundario severo , que puede ser la causa de muerte de un paciente] . Además , los compuestos de esta invención tienen u na vida media biológica que permite un tratamiento una vez al d ía . El tratamiento de una dosis diaria se puede considerar que es más favorable que, por ejemplo , un tratamiento una vez a la semana, permitiendo u na rápida adaptación del tratamiento médico sí la condición de un paciente así lo requiere. También la log ística del hospital es más senci l la con un tratamiento d e una dosis diaria, ya que no se requiere de complejos esquemas de dosificación para el tratamiento de los pacientes. As í, los co m puestos de la invención exhiben un perfil farmacológico inesperado y del icadamente balanceado . La invención se refiere, por lo tanto , a un derivado de carbohidrato que tiene la fórmula I:
donde R1 es (1 -4C)alcoxi; R2, R3 y R4 son independientemente (1 -4C)alcoxi o OSO3"; el número total de grupos sulfato es 4, 5 a 6; y las l íneas curvas representan enlaces ya sea por encima o por debajo del plano del anillo de seis miembros al cual están unidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar y provenir enfermedades mediadas por trombina y asociadas a ella. Esto incluye un número de estados trombóticos y protrombóticos en los cuales la cascada de la coagulación se activa o incluye, entre otros, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, tromboflebitis, oclusión arterial por trombosis o embolismo, reoclusión arterial durante o después de una angioplastia o una trombosis, restenosis seguida por daño arterial o procedimientos cardiológicos invasivos, trombosis o embolismo venoso postoperatorio, aterosclerosis crónica o aguda, ataque cerebral , infarto al miocardio, cáncer y metástasis y enfermedades neurodegenerativas. Los derivados carbohidrato de la invención se pueden también usar como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso y para el tratamiento de angiogénesis, cáncer e infecciones por retrovirus, como VI H . Además, los compuestos de la invención se pueden usar como anticoagulantes y recubridores de anticoagulantes en los circuitos de circulación extrocorpórea, como es necesario en diálisis y cirugías. Los compuestos de la invención se pueden usar también como anticoagulantes in vivo o ex vivo. Los derivados carbohidrato preferidos de acuerdo a la invención tienen la fórmula I , donde la unidad D tiene la estructura:
R1 es metoxi; R2, R3 y R4 son independientemente metoxi o OSO3" Los derivados carbohidrato más preferidos son aquellos donde R2 es metoxi. En los derivados carbohidrato particularmente preferidos R3 es metoxi. Los derivados carbohidrato más preferidos son aquellos en que R4 es metoxi. En el término (1 -4C)alcoxi el grupo (1 -4C)aIquilo es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y similares. El grupo alquilo más preferido es el metilo. Los contraiones que compensan los grupos cargados son contraiones farmacéuticamente aceptables, como hidrógeno, o más preferiblemente iones metálicos alcalinos o alcalinotérreos, como sodio, calcio o magnesio. Los derivados de carbohidrato de acuerdo a esta invención se pueden preparar de acuerdo a métodos descritos bien conocidos y usados para la s íntesis de oligosacáridos . Al respecto, una referencia particular se hace en la Patente Europea EP 529.71 5 mencionada previamente. Un procedimiento adecuado para la preparación de los derivados carbohidrato de fórmula I se caracteriza por un procedimiento donde los monosacáridos protegidos que tienen diferentes estructuras son acoplados para dar disacáridos protegidos , después de lo cual : (a) los disacáridos protegidos de un tipo son acoplados a disacáridos protegidos de otro tipo para dar tetrasacáridos protegidos, estos tetrasacáridos son acoplados a un monosacárido protegido para dar pentasacáridos protegidos, o (b) los monosacáridos protegidos son acoplados a d isacáridos protegidos para dar trisacáridos protegidos, los cuales son posteriormente acoplados a disacáridos protegidos para dar p entasacáridos protegidos ; después de esto los gru pos protectores se remueven y los g rupos hidroxilo lib res se sulfatan , después de lo cual el compuesto obtenido se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable. Los monosacáridos son D-glucosa , D-manosa, L-idosa, ácido D-glucorónico o ácido L-id u rónico , funcionalizados adecuadamente con los g rupos al qui lo req ueridos o por g ru pos protectores temporales. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos en el arte. Los grupos protectores preferidos incluyen bencilo y acetilo para grupos hidroxilo, y bencilo para los grupos carboxilato de ácidos urónicos. Otros grupos protectores tales como benzoilo, levulinilo, alcoxifenilo, cloroacetilo, tritilo y los similares se pueden usar con igual éxito, El acoplamiento de los sacáridos se realiza de una manera conocida en el arte, p. ej. desprotección de la posición 1 del donante de glicosilo, y/o activación de esta posición (p. ej. al preparar un derivado bromuro, pentenilo, fluoruro, tioglicosuro o tricloroacetimido) y acoplamiento del donante de glicosilo activado con un aceptor de glicosilo opcionalmente protegido. Para el tratamiento de la trombosis venosa o para la inhibición de la proliferación de células musculares lisas los compuestos de la invención se pueden administrar enteral o parenteralmente, y para humanos preferentemente en una dosis diaria de 0,001 - 10 mg/kg de peso corporal. Mezclado con excipientes farmacéuticamente adecuados, p. ej. como se describe en la referencia estándar, Gennaro et al. , Remington's Pharmaceuticals Science (18a ed . Me Publishing Company, 1990, ver especialmente capitulo 8: Pharmaceutical Preparation and Their Manufacture), los compuestos se pueden comprimir en unidades de dosificación sólidas, tales como pildoras, tabletas, o se pueden procesar en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados los compuestos se pueden aplicar también como una preparación inyectable en la forma de una solución , suspensión , emulsión , o como un atomizador, p. ej. un atomizador nasal. Para la preparación de unidades de dosificación, p. ej. tabletas, está contemplado el uso de excipientes convencionales tales como rellenos, colorantes, atrapadores poliméricos y similares En general se puede usar cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los excipientes adecuados que se pueden administrar con las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de ellos mismos, usados en cantidades adecuadas. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Preparación del Ejemplo 1 (compuesto 32)
Síntesis de GH disacárido 16 (esquema 1 + 2)
Compuesto 2 El compuesto 1 (60 g; comercialmente disponible) se disolvió en N, -dimetilformamida (858 mL) junto con bromuro de bencilo (50,5 mL). Después de enfriar a +10°C se le agregó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%. Después de agitar durante 1 hora aumentó la temperatura a 20°C y la mezcla se agitó durante otras 20 horas. Luego se vertió la solución en una mezcla de hielo-agua y tolueno y se extrajo. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó por cristalización para dar 30,0 g de compuesto 2. TLC: Rf= 0,60, tolueno/acetato de etilo: 7/3, v/v
Compuesto 3 El compuesto 2 (26,4 g) se disolvió en N , -dimetilformamida (21 1 mL) y se enfrió en hielo. Se le agregó hidruro de sodio (2,5 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se le agregó gota a gota cloruro de 4-metoxi bencilo (13, 3 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x) y se concentró para dar 40,7 g de compuesto 3 crudo. TLC: Rf= 0, 80, tolueno/acetato de etilo: 7/3, v/v
Compuesto 4 El compuesto 3 (34, 9 g) se disolvió en ácido acético ac. al 60% y se agitó durante 4 horas a 60°C. La mezcla se diluyó con tolueno y se concentró, La purificación por cromatografía en sílice gel dio 26,4 g de compuesto 4. TLC: Rf= 0,070, tolueno/acetato de etilo: 7/3, v/v
Compuesto 5 El compuesto 4 (26,4 g) se disolvió en diclorometano (263 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregaron tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1 1 ,6 g) y 2 ,6-di-t-butil-4-metilpiridina (17,4 g) a temperatura ambiente, Después de 4 horas se vertió la mezcla en agua-hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio y se evaporó, La purificación del producto crudo por cromatografía en sílice gel dio 18,5 g de compuesto 5. TLC: Rf= 0,25, tolueno/acetato de etilo: 7/3, v/v
Compuesto 7 El compuesto 6 (3-metil-1 ,2,4,6-tetraacetil-idoso) (48,4 g) se disolvió en tolueno (175 mL), Se le agregaron etanotiol (20 mL) y trifluoro dietil eterato de boro, (1 M en tolueno; 134 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora se le agregó carbonato ácido de sodio acuoso (400 mL) y la mezcla se agitó durante otra hora. Luego se vertió la mezcla en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se concentró, La purificación por cromatografía en sílica gel dio 29,6 g de compuesto 7. TLC: Rf= 0,45, tolueno/acetato de etilo: 6/4, v/v
Compuesto 8 El compuesto 5 (17,5 g) y el compuesto 7 (28,2 g) se disolvieron en tolueno (525 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de la adición de tamices moleculares pulverizados (4 Á) la reacción se enfrió a 20°C. Se le agregó una solución recién preparada de N-yodosuccimida 0,1 M (17,4 g) y ácido trifluorometanosulfónico, (1,38 mL) en dioxano/diclorometano (1/1 v/v) bajo continuo flujo de nitrógeno. Después de 10 minutos la mezcla de reacción roja se filtró y lavó sucesivamente, con tiosulfato de sodio acuoso y carbonato ácido de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró al vacío y se aislaron 30,0 g de compuesto 8. TLC: Rf= 0,45, diclorometano/acetato de etilo: 8/3, v/v
Compuesto 9 El compuesto 8 (30,0 g) se disolvió en 460 mL de metano/dioxano (1/1 v/v) y se le agregó butanolato de potasio por saponificación. Después de 15 minutos la mezcla se neutralizó con la forma protonada de Dowex 50WX8 y se concentró al vacío. La purificación se estableció por cromatografía en sílica gel para dar 17,4 g de compuesto 9. TLC: Rf= 0,25, diclorometano/metanol: 95/5, v/v
Compuesto 10 El compuesto 9 (17,4 g) Be disolvió en N, -dimetilformamida (77 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregaron 1 ,2-dimetoxipropano (26 mL) y ácido p-toluensulfónico y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Diluyendo la mezcla con carbonato ácido de sodio acuoso y extrayéndolo con acetato de etilo dio 19,7 g de compuesto 10 después de la evaporación del solvente. TLC: Rf= 0,25, diclorometano/metanol: 95/5, v/v Compuesto 11 El compuesto 10 (18,5 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (24,4 mL) y se enfrió a 0°C. Se le agregaron hidruro, de sodio (1,47 g; dispersión en aceite al 60%) y yodometano (2,36 mL) bajo condiciones de nitrógeno. Después de 1 hora se neutralizó el exceso de hidruro de sodio, la mezcla se extrajo con diclorometano y se concentró para dar 20,0 g de compuesto 11. TLC: Rf= 0,85, diclorometano/metanol: 95/5, v/v
Compuesto 12 El compuesto 11 (18,4 g) se disolvió en diclorometano (838 mL) y agua (168 mL). Se le agregó 2,3-di loro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (7,1 g) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 4°C. La mezcla se vertió en carbonato ácido de sodio y se extrajo con diclorometano. La concentración de la capa orgánica día 12,7 g de compuesto 12. TLC: Rf= 0,40, diclorometano/metanol: 95/5, v/v
Compuesto 13 El compuesto 12 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 11. TLC: Rf= 0,48, tolueno/acetato de etilo: 1/1, v/v Compuesto 14 Después de disolver el compuesto 13 (2,5 g) en ácido acético (14,6 mL) y agua (6,1 mL) la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La coevaporación con tolueno y purificación por cromatografía en sílica gel dio 1,9 g de compuesto 14. TLC: Rf= 0,31, acetato de etilo, v/v
Compuesto 15 A una solución del compuesto 14 (1,7 g) en diclorometano (9 mL) se le agregaron 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (5 mg), una solución saturada de carbonato ácido de sodio (5,8 mL), bromuro de potasio (32 mg) y cloruro de tetrabutilamonio (42 mg). La mezcla se enfrió a 0°C y se lo agregaron una solución saturada de cloruro de sodio (6,5 mL), una solución saturada de carbonato ácido de sodio (3,2 mL) e hipoclorito de sodio (1,3 M; 7,3 mL) durante 15 minutos.
Después de 1 hora agitando la mezcla se diluyó con agua y se extrajo (3 veces) con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 1,74 g de compuesto 15 crudo. TLC: Rf= 0,14, diclorometano/metanol: 9/1, v/v
Metil-O-(bencil 2,3-Di-O-metil-a-L-yodopiranosiluronato)-(1?-4)-2-O- bencil-3,6-Di-O-metil-a-D-glucopiranósido 16. A una solución de 1,74 g de compuesto 15 en N, N-dimetilformamida se le agregaron 1,68 mL de bromuro de bencilo y 1 , 1 g de carbonato ácido de potasio bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la solución durante 90 minutos se le agregó agua y ia mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la evaporación de la capa orgánica y purificación por cromatografía en sílica gel se aislaron 1 ,64 g de compuesto 16. TLC: Rf= 0, 50, tolueno/acetato de etilo: 1 /1 , v/v
Síntesis de EF-disacárido 25 (esquema 2 + 3)
Compuesto 1 7 El compuesto 12 (10, 5 g) se disolvió en N , N-dimetilformamida seca (178 mL), se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó hidruro de sodio (1 ,91 g; dispersión en aceite al 60%) después de lo cual se le agregó gota a gota bromuro de bencilo (3,3 m L) . Después de 30 minutos se completó la reacción y el exceso se neutralizó. Se le agregó agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La evaporación del solvente dio 13,6 9 de compuesto 17. TLC: Rf= 0,50, tolueno/acetato de etilo, 1 /1 , v/v
Co mpuesto 1 8 El compuesto 17 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 14. TLC: Rf= 0,68, diclorometano/metanol: 9/1 , v/v Compuesto 19 El compuesto 18 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 15. TLC: Rf= 0, 14, diclorometano/metanol: 9/1 . v/v
Compuesto 20 El compuesto 19 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 16. TLC: Rf= 0, 38, diclorometano/metanol: 85/15, v/v
Compuesto 21 El compuesto 20 (9, 9 g) se disolvió en 300 mL de metanol (seco) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó gota a gota una solución 1 M de metóxido de sodio (65,2 mL) y se agitó durante 3 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se le agregó hidróxido de sodio 1 N (22,2 mL) y se agitó durante 90 minutos. La neutralización con la forma protonada de Dowex 50WX8 y la evaporación de los solventes dio el residuo crudo.
Se le agregaron N , N-dimetilformamida (192 mL) y tamices moleculares pulverizados (4 A) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregaron carbonato ácido de potasio (3,2 g) y bromuro de bencilo
(4, 8 m L) y la mezcla se agitó durante 5 horas después de lo cual se le agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La evaporación del solvente y la purificación del producto crudo por cromatografía en sílica gel dio 6,19 g de compuesto 21 y 1,88 g de compuesto 20 recuperado. TLC: Rf= 0,74, diclorometano/metanol 9/1. v/v
Compuesto 22 El compuesto 21 (6,2 g) se disolvió en 40 mL de dioxano. Se le agregaron ácido levulínico (2,1 g), diciclohexil carbodiimida (3,75 g) y 4-dimetilaminopip'dina (0,2 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó éter (95 mL) y el precipitado se filtró. La capa orgánica se lavó con sulfato ácido de potasio acuoso y se concentró. La cristalización en éter dietílico/heptano dio 6,2 g de compuesto 22. TLC: Rf= 0,26, diclorometano/metanol: 95/5, v/v
Compuesto 23 El compuesto 22 (6,1 se disolvió en anhídrido acético (256 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -20°C. Se le agregó gota a gota una mezcla de ácido sulfúrico (4,9 mL) en anhídrido acético (49 mL) durante 30 minutos. Después de 60 minutos se le agregó acetato de sodio hasta que el pH de la mezcla fue neutro. Se le agregaron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se concentró. La purificación por cromatografía en sílica gel dio 4,2 g de compuesto 23. TLC: Rf= 0,63, diclorometano/acetona, 9/1, v/v Compuesto 24 El compuesto 23 (4,2 g) se disolvió en tetrahidrofurano (42 mL) y se le agregó piperidina (4, 1 mL), Se le agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílica gel para dar 3,2 g de compuesto 24, TLC: Rf= 0,33, diclorometano/acetona: 1 /1 , v/v
O- (benci I 2,3-di-O-metil-4-O-levulinoil-ß-D-glucopirano-siluronato)-(1 ?4)-3-Oacetil-2-O-bencil-6-O-metil-D-glucopiranosil-tricloroacetimidato 25. El compuesto 24 (1 ,59 g) se disolvió en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregaron tricloroacetonitrilo (1 , 1 mL) y carbonato de cesio (72 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El carbonato de cesio se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en sílica gel dio 1 ,57 9 de compuesto 25. TLC: Rf= 0,60, tolueno/acetato de etilo: 3/7, v/v
Síntesis de EFGH-tetrasacárido (esquema 4)
Compuesto 26 Una mezcla de compuesto 16 (0,530 mg) y compuesto 25 (0, 598 mg) se secó mediante coevaporación con tolueno seco y se disolvió en 8, 2 mL de diclorometano seco. Se le agregaron tamices moleculares pulverizados (4 ?) y la mezcla se enfrió a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos. A la suspensión resultante se le agregó trimetilsililtrifluorometanosulfonato (15 mol% en relación al compuesto 25). Después de agitar durante 10 minutos se le agregó carbonato ácido de sodio, la mezcla se filtró y se le agregaron agua y diclorometano. Luego se extrajo la capa orgánica, se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía en sílica gel para dar 0,62 g de compuesto 26. TLC: Rf= 0,47, tolueno/acetato de etilo : 3/7, v/v
Metil-O-(bencil 2,4-di-O-dimetil-ß-D-g lucopiranosiluronato)- (1 - 4)-O-(3-O-acetil-2-0-bencil-6-O-metil-a-D-glucopiranosil)-(1 ?4)-O-(bencil-2,3-di-O-metil-a-L-yodopiranosiluronato)-(1 ~»4)-2-O-bencil-3,6-di-O-metil-a-D-glucopiranósido 27. A una solución de compuesto 26 (0, 58 g) en piridina se le agregó una mezcla de 2,76 mL de ácido acético, 0,32 mL de hidrato de hidrazina en 2, 1 mL de piridina. Después de 9 minutos, se le agregaron agua y diclorometano y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y carbonato ácido de sodio acuoso. La purificación por cromatografía en sílica gel dio 0,27 9 de compuesto 27. TLC: Rf= 0,45, tolueno/acetato de etilo: 3/7, v/v EJEMPLO 1
Síntesis de DEFGH-pentasacárido 32 (esquema 4+5) .
Compuesto 29 U na mezcla de compuesto 27 (150 mg) y 76 mg de compuesto 28 (Ref: Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 2, nr. 1 1 , 1267-1280, 1994) se secó mediante coevaporación con tolueno seco y se disolvió en 7, 5 mL de diclorometano seco. Bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregaron tamices moleculares pulverizados (4 A) y la mezcla se enfrió a -20°C. Después de agitar durante 20 minutos se le agregó trimetilsililtrifluorometanosulfonato (15 mol% en relación al compuesto 28). Después de agitar durante 30 minutos se le agregó carbonato ácido de sodio acuoso. La mezcla se filtró y la capa orgánica se lavó con agua. La concentración del solvente dio el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en sílica gel para dar 136 mg de compuesto 29. TLC Rf= 0,33, tolueno/acetato de etilo: 4/6, v/v
C ompuesto 30 El compuesto 29 se diluyó en una mezcla de t-butanol (8 mL) y agua (1 mL). A la solución se le agregó 122 mg de paladio al 10% sobre carbón y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, Se filtró el paladio sobre carbón y la solución se concentró para dar 84,5 mg de compuesto 30.
TLC: Rf= 0,49, acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua: 13/7/1 ,6/4, v/v
Compuesto 31 El compuesto 30 (84,5 mg) se disolvió en 5 mL de hidróxido de sodio 0,3 N y se agitó durante 3 horas. Luego se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 0, 5 N y se evaporó. El residuo se desalinizó en una columna Sephadex G25 con agua/acetonitrilo: 9/1 (v/v) y se pasó a través de una columna corta con la forma protonada de Dowex 50WX8, Después de evaporar se aisló 75,6 mg de compuesto 31 . TLC: Rf= 0,43, acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua: 8/7/1 ,6/4, v/v
Metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-a-D-glucopi ranosil)-(1 ?4)- O-(2,3-di-O-metil-ß-D-ácido glucopiranosilurónico)-(1 - 4)-O-(6-O-metil-2,3-di-O-sulfo-a-D-glucopiranosil)-(1 ?4)-O-(2 ,3-di-O-metil-a-L-ácido yodopiranosilurónico)-(1 ?4)-3,6-di-O-metil-2-O-sulfo-a-D-glucopranósido, sal hexasódica 32 El compuesto 31 (30 ,6 mg) se disolvió en 2 , 1 5 mL de
N , N-dimetilformamida (destilada; seca) y se le agregó el complejo trietilamina sulfotrióxido (120 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 55°C. Se le agregó una suspensión de carbonato ácido de sodio en agua. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en agua (2 mL) y desalinizó en una columna Sephadex G25 con agua/acetonitrilo: 9/1 (v/v). El producto aislado se eluyó en una columna Dowex 50WX8Na+ con agua para dar 42,5 mg del compuesto 32. [a]20D= +56, 8 (c=1 , H2O) desplazamiento químico de protones anoméricos: 5,32, 5,22, 4, 97, 4,89 y 4,24 ppm.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 11 (compuesto 38)
Síntesis de EFGH-tetrasacárido 34 (esquema 4)
Compuesto 33 El compuesto 25 y el compuesto 20 se juntaron para dar el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 26. TLC: Rf= 0,47, tolueno/acetato de etilo: 3/7, v/v
Metil-O-(Bencil 2,4-di-O-dimetíl-ß-D-glucopiranosiluronato)-(1 ->4)-O-(3-O-acetil-2-O-bencil-6-O-metil-a-D-glu copiranosil)-(1 -»44) -O-(bencil 2, 3-di-O- meti l-a-L-yadopi rano silu ron ico)-(1 - 4)-2 , 3-d i-O-bencil-6-O-metil-a-D- glucopiranósido 34. El compuesto 33 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación dei compuesto 27.
TLC: Rf= 0,39, heptano/acetato de etilo: 3/7, v/v
Síntesis de DE FGH -pentasacárido 38 (esquema 4+5) (EJEMPLO 1 1 )
Compuesto 35 El compuesto 34 y el compuesto 28 se juntaron para dar el compuesto del titulo de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 29, TLC: Rf= 0,60, tolueno/acetato de etilo: 3/7, v/v
Compuesto 36 El compuesto 35 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 30. TLC: Rf= 0,39, acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua: 13/7/1 ,6/4, v/v
Compuesto 37 El compuesto 36 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 31 . TLC: Rf= 0,32, acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua: 13/7/1 ,6/4, v/v
Met¡I-0-(2 , 3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-a-D-g lucopiranosil)-( 1 ?4)- O-(2,3-di-O-metil-ß-D-ácido glucopiranosilurónico)-(1 ?4)-O-(6-O-metil-2, 3-d i-O-sulfo-a-D-g luco pi ranos il)-( 1 - 4)-O-(2 , 3-d i-O-metil-a- L-ácido yodopiranosilurónico)-(1 ?4)-6-O- meti 1-2,3- d i-O-sulfo-a- D-glucopiranósido, sal heptasódica 38. El compuesto 37 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 32. [a]20D= +53,6 (c=1 , H2O) desplazamiento químico de protones anoméricos: 5,32, 5,23, 4,99, 4,89 y 4, 23 ppm.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO III
Síntesis de G H-disacárido 50 (esquema 1 +2)
Compuesto 39 El compuesto 2 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 1 1 . TLC: Rf= 0,52, diciorometano/acetona: 98/2, v/v
Compuesto 40 El com puesto 39 (32 , 0 g) se disolvió en metanol (538 mL) . Se le agregó ácido p-toluensuifónico (1 , 57 9) y la mezcla se agitó durante 1 , 5 horas a temperatura ambiente. Después de la neutralización con trietilamina la mezcla se concentró. La purificación por cromatografía en sílica gel dio 1 1 ,9 g de compuesto 40. TLC: Rf= 0,56, diclorometano/acetona: 9/1 , v/v
Compuesto 41 El compuesto 40 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 5. TLC: Rf= 0, 18, tolueno/acetato de etilo : 7/3, v/v
Compuesto 42 El compuesto 6 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 24.
C ompuesto 43 El compuesto 42 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 25.
Compuesto 44 La reacción de acoplamiento entre el compuesto 43 y el compuesto 41 se llevó a cabo bajo las mismas condiciones descritas para en compuesto 26.
TLC: Rf= 0,28, tolueno/acetato de etilo: 6/4, v/v
Compuesto 45 El compuesto 44 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 9. TLC: Rf= 0,09, tolueno/acetato de etilo: 3/7, v/v
Compuesto 46 El compuesto 45 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedim ientos descritos para la preparación del compuesto 10. TLC: Rf= 0, 52, acetato de etilo
Compuesto 47 El compuesto 46 (10,4 se disolvió en piridina (seca) (102 m L) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se lo agrego una mezcla de anhídrido acético (34 mL) y piridina (seca) (102 mL) y 10 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y coevaporó con tolueno seco para dar 1 1 ,9 g de compuesto 47. TLC: Rf= 0,50, tolueno/acetato de etilo: 1 /1 , v/v
Compuesto 48 Después de disolver el compu esto 47 ( 1 1 , 9 g) en metanol (90 mL) , se le agregó 180 mg de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) y se concentró. La purificación del producto crudo por cromatografía en sílica gel dio 6,2 g de compuesto 48. TLC: Rf= 0,28, tolueno/acetato de etilo: 3/7, v/v
Compuesto 49 El compuesto 48 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 15, TLC: Rf= 0,24, diclorometano/metanol: 9/1 , v/v
Metil-O-(Bencil 2-O-acetil-3-O-met¡l-a-L-yodopi ranosilursnato)-(1 ?4)-2-O-bencil-3,6-di-O-m eti l-a-D-glucopi ra nos ido 50. El compuesto 49 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 16. TLC: Rf= 0,37, diclorometano/metanol: 9/1 , v/v
Síntesis de EFGH-tetrasacárido 52 (esquema 4)
C ompuesto 51 Los compuestos 25 y 50 se juntaron para dar el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedim ientos descritos para la preparación del compuesto 26. TLC: Rf= 0,52, diclorometano/metanol: 98/2, v/v
Metil-O-(Bencil 2,4-di-O-dimetil-ß-D-glucopiranosiluronato)- (1 -»4)-O-(3-O-acetil-2-O-bencil-6-O-metii-a-D-giucopiranosil)-(1 ?4)-O-(bencil-2-0-acetil-3-O-metil-a-L-yodopiranosi luronato)-(1 - 4)-2-O-bencíl-3,6-di-O-metil-a-D-glucopiranósido 52. El compuesto 51 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 27. TLC: Rf= 0,26, diclorometano/metahol: 98/2, v/v
Síntesis de DE FGH -pentasacárido 56 (esquema 4 + 5) (EJEMPLO l l l)
Compuesto 53 El compuesto 28 y el compuesto 52 se juntaron para dar el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 29. TLC: Rf= 0,63, diclorometano/metanol: 98/2, v/v
Compuesto 54 El compuesto 53 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 30. TLC: Rf= 0, 51 , diclorometano/metanol : 8/2, v/v Compuesto 55 El compuesto 54 se convirtió en el compuesto del título de acuerdo a los mismos procedimientos descritos para la preparación de l compuesto 31 . TLC: Rf= 0,32, acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua.
/7/1 ,6/4, v/v
Metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-a-D-glucopi ranosil)-(1 ?4)-O-(2 ,3-di-O-metil-ß-ácido glucopiranosilurónico)-(1 ?4)-O-(6-O-metil-2,3-di-O-sulfo-a-D-glucopiranosil)-(1 ?4)-O-(3-O-metil-2-O-sulfo-a-L-ácido yodopiranosilurónico)-(1 ->4) -3,6- di-O- meti I-2-O-sulfo-a-D-glucopiranósido, sal heptasódica 56. El compuesto 55 se convirtió en el compuesto del título de acuerda a los mismos procedimientos descritos para la preparación del compuesto 32. [a]20D = +50,2 (c= 1 , 05, H2O) desplazamiento químico de protones anoméricos, 5,32. 5,29 y 4, 89 ppm .
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO IV (compuesto 80)
Síntesis de EF-disacárido (esquema 6)
Compuesto 58 Se ag regaron Et3N (43 m L, 0 , 3 moles) , 4-dimeti laminopiridina (156 mg, 1,3 moles) y Ac2 (23 mL, 0,29 moles) a una solución del compuesto 57 (36,2 g, 0.128 moles) (Petroni et al Aust.J. Chem. 1988, 41, 91-102) en CH2CI2 (360 mL). Después de 30 minutos se lavó la mezcla sucesivamente con KHSO ac. al 5%, H2O, NaHC?3 acuoso saturado, H2O, y se secó (Na2SO ). La evaporación dio el compuesto 58 crudo: TLC, Rf, 0,41, 3:1 cicIohexano/EtOAc.
Compuesto 59 A una solución del compuesto 5,8 crudo (11,8 g, 32 mmoles) en THIF (220 mL), a +4°C, se le agregó etanolamina (4,9 mL, 80 mmoles). Después de 16 horas a 4°C, se le agregó a la mezcia anterior tricloroacetonitrilo (65 mL, 644 mmoles) y K CO3 (8,3 g, 64,4 mmoles) bajo una atmósfera de argón, Después de 16 horas a temperatura ambiente, la solución se filtró y se concentró. La columna cromatográfica (4:1 cicIohexano/EtOAc) proporcionó el compuesto 59 con un rendimiento de un 79%: TLC, Rf, 0,49, 1:1 cicIohexano/EtOAc.
Compuesto 61 Se le agregó gota a gota una solución de trimetilsililtrif lato
(0,04 M en CH2CI2; 96 mL, 3,8 mmoles), bajo una atmósfera de argón, a una solución fría (-20°C) del donante imidato, compuesto 59 (11,93 g, 25 mmoles) y receptor 60 (9,2 g, 19,8 mmoles) (P.J. Garegg, H. Hultberg Carbohydr. Res. 1961, 93, C10) en CH2CI2 (190 mL) que contenía tamices moleculares pulverizados (4 Á). Después de 30 minutos se introdujo NaHCO3 sólido, y la solución se filtró, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró, El residuo cristalizado en Et2O dio compuesto 61 (82% de rendimiento), p.f. 138°C.
Compuesto 62 Se le agregó sodio (373 mg, 0,65 mmoles) a una solución del compuesto 61 (1 g , 1 ,3 mmoles) en 2: 1 metanol/CH2CI2 (mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se neutralizó con la forma protonada de la resina Dowex 50, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto 62 crudo.
Compuesto 63 A una solución enfriada (O°C) de compuesto 62 crudo (950 mg) y Mel (0, 1 mL, 1 ,55 mmoles) en DMF (9 mL) se le agregó en porciones NaH (40, 5 mg , 1 ,68 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se introdujo MeOH , y la mezcla se vertió en H2O. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (Na2SO ) Y se concentró. La cromatografía en columna (cicIohexano/EtOAc 3, 1 ) del residuo dio compuesto 63 puro (86% de rendimiento del compuesto 62) : p.f. 137°C (Et2O).
Compuesto 64 Se calentó una solución de compuesto 63 (1 , 16 g , 1 ,56 mmoles) en H2O/MeOH 1 : 3 (40 m L) a 80°C en presencia de ácido p- toluensulfónico (230 mg, 1 , 56 mmoles). Después de 3 horas, se neutralizó la mezcla con NaHCO3 y se concentró. La cromatografía en columna (cicIohexano/EtOAc 3: 1 ) de] residuo dio compuesto 64 puro (89% de rendimiento): TLC Rf, 0,28, 1 ciclohexano/acetona 2: 1.
Metil-O-(bencil-2,3-di-O-metil-ß-D-glucopiranosiluronato)-(1 -»4)-2, 3,6-tri-O-bencil-a-D-g lucopiranósido 66. A una solución del compuesto 64 (860 mg, 1 ,3 mmoles) en CH2CI2 Se le agregaron 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi (2,3 mg), NaHCO3 acuoso saturado (2,5 mL), KBr (13,5 mg) y cloruro de tetrabutilamonio (18 mg) . A la solución anterior enfriada (O°C) se le agregaron la mezcla de soluciones de NaCI acuoso saturado (2,8 mL). NaHCO3 acuoso saturado (1 ,4 mL) y NaOCI (1 ,3 M, 3,2 mL). Después de 1 hora, se extrajo la mezcla con CH2CI2, se lavó con H2O, se secó (Na2SO ) y se concentró para dar el compuesto ácido crudo 65. El compuesto ácido crudo anterior en DMF se trató con BnBr (1 ,6 mL, 13 mmoles) y KHCO3 (650 mg, 6, 5 mmoles), Después de 16 horas se extrajo el producto con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto 66 con un 77% de rendimiento.
Síntesis de DEF-trisacárido 70 (esquema 7)
Compuesto 67 Se le agregó gota a gota bajo una atmósfera de argón una solución de trimetiisililtriflato (0,04 M en CH2CI2; 1 ,88 mL, 0,075 mmoles) a una solución enfriada (-20°C) de 6-O-acetil-1 -2,3,4-tri-O-metil-D-glucopiranosatricloroacetimidato 28 (290 mg, 0, 71 1 mmoles (P, Westerduin et al. Bioorg Med. Chem. 1994, 2, 1267-83) y aceptor 66 (300 mg, 0,4 mmoles) en (CH2CI2 (20 mL) que contenía tamices moleculares pulverizados de 4Á. Después de 30 minutos se introdujo NaHCO3 sólido, y la solución se filtró y concentró. La cromatografía en columna (tolueno/EtOAc 3: 1 1 ) del residuo dio el compuesto 67 puro. (56% de rendimiento): TLC Rf 0,32, tolueno/EtOAc 3:2.
Compuesto 68 A una solución de compuesto 67 (201 mg, 0,20 mmoles) en anhídrido acético (7,6 mL) a -20°C se le agregó una mezcla de ácido sulfúrico concentrado en anhídrido acético (1 ,5 mL, 0, 1 : 1 v/v). Después de agitar durante 1 hora se le agregó acetato de sodio (780 mg). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (Na2SO ) y se concentró para dar, después de la cromatografía en columna (tolueno/EtOAc 1 : 1 ) , el compuesto 68 (82% de rendimiento): TLC Rf 0,32, tolueno/EtOAc 1 : 1 .
Compuesto 69 A una solución del compuesto 68 (125,4 m9) en THF (5 mL) se le agregó bencilamina (0,58 mL, 5,26 mmoles). Después de 7 horas a temperatura ambiente se lavó la solución con H2O acuoso 1 M, H2O, se secó y se concentró. La cromatografía en columna (tolueno/EtOAc 2:3) proporcionó compuesto 69 puro (75% de rendimiento): TLC Rf 0,33, tolueno/EtOAc 2:3.
O-(6-acetil-2,3,4-tri-O-metil-a-D-glucopiranosil)-(1-»4)-O-(bencil-2,3-di-O-metil-ß-D-glucopiranosiluronato)-(1-»4)-3,6-di-O-acetil-2-D-giucopiranósil tricloroacetimidato 70. A una solución de compuesto 69 (89,2 mg, 0, 112 mmoles) en CH2CI2 (2 mL), se le agregaron, bajo una atmósfera de argón, tricloroacetonitrilo (69 mL, 0.675 mmoles), y carbonato de cesio (66 mg, 0,202 mmoles). Después de 2 horas se filtró y concentró la solución. La cromatografía en columna del residuo (tolueno/EtOAc 2:1) proporcionó compuesto 70 (88% de rendimiento): TLC Rf 0,44, tolueno/EtOAc 1:1.
Síntesis de GH-disacárido 76 (esquema 2)
Compuesto 72 A una solución de compuesto 71 (2,5 g, 3,53 moles) (M. Petitou et. al. J. Med. Chem, 1997, 40, 1600-1607) en metanol/CH2CI2 (35 mL) se le agregó metóxido de sodio (570 mg, 106 mmoles) . Después de 2 horas se introdujo una resina protonada de Dowex 50 hasta neutralización y se filtró. Después se concentró, la cromatografía en columna del residuo (cicIohexano/EtOAc 2: 1 ) proporcionó compuesto 72 (100% de rendimiento): TLC ,Rf 0,32. cicIohexano/EtOAc 2: 1 .
Compuesto 73 A una solución de compuesto 72 (2 g, 3,3 mmoles) y NaH (0, 12 g, 5 mmoles) en TH F (20 mL) a O°C, se le agregó Mel (0,41 mL, 6,61 mmoles). Después de 2 horas se introdujo gota a gota MeOH , y después de 15 min. se extrajo el producto con CH2CI2. Se lavó la solución con H2O, se secó (N a2SO4) y se concentró. La cromatografía en columna (cicIohexano/EtOAc 1 : 1 ) dio compuesto 73 puro (89% de rendimiento): [a]D + 12° (c 1 ; CH2CI2).
Compuesto 74 A una solución de compuesto 73 (1 ,76 g, 2,84 mmoles) en CH2CI2 (16 mL) se le agregó CF3COOH acuoso (70%, 3, 14 mL). Después de 50 min. a temperatura ambiente se diluyó la solución con CH2CI2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado frío, H2O y se secó (Na2SO ). Después de concentrarlo, la cromatografía en columna del residuo (CH2CI2/acetona 1 1 :2) proporcionó compuesto 74 con un rendimiento de 88%): [a]D + 10° (c 1 ; CH2CI2) .
Metil-O-(bencil-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranosilu ronato)-(1 ->-4)-2,6-di-O-bencil-3-O-metil-a-D-glucopiranósido 76. A una solución de compuesto 74 (1 ,39 g, 2,4 mmoles) en TH F (8 mL) se le agregaron 2,2,6,6,-tetrametil-1 -piperidiniloxi (37,4 mg), NaHCO3 acuoso saturado (14,4 mL), KBr (120 mg) y cloruro de tetrabutilamonio (180 mg). A la solución anterior enfriada (0°C) se le agregó la mezcla de soluciones de NaCI acuoso saturado (2,8 mL), NaHCO3 acuoso saturado (1 ,4 mL) y NaOCI (1 , 3 M, 3,2 mL). Después de 1 hora, la mezcla se extrajo con CH2CI2, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto 75 ácido crudo. El compuesto 75 anterior ácido crudo en DMF (31 mL) se trató con BnBr (2,84 mL, 23,9 mL) y KHCO3 (1 ,2 9, 12 mmoles). Después de 16 horas, se extrajo el producto con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (Na2SO ) . Después de concentrarlo, la cromatografía en columna del residuo (cicIohexano/EtOAc 3:2) dio compuesto 76 (78% de rendimiento del compuesto 74): [a]D +7,3° (c 1 , 1 ; CH2CI2) .
Síntesis de DEFGH-pentasacárido 80 (esquema 8) (Ejemplo IV)
Compuesto 77 A una solución agitada, enfriada (-20°C) de (compuesto 70 imidato (91 mg, 0,097 mmoles) , y compuesto 76 (66,2 mg, 0.097 mmoles), en CH2CI2 (2 mL) que contenía tamices moleculares de 4 Á, se le agregó bajo una atmósfera de argón, trímetlsíliltrif lato (170 230L, 0,0068 mmoles) . Después de 30 min . , se introdujo NaHCO3 sólido (0, 1 g) y se prolongó la agitación durante la noche. La solución se filtró, se lavó con H2O, se secó, y se concentró. La cromatografía en columna (ciclohexano/acetona) proporcionó el compuesto 77 pentasacárido (71 ,6% de rendimiento): TLC Rf 0,4, ciclohexano/acetona 2: 1 .
Metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-a-D-glucopiranosil)-(1 -*4)-O -metil-ß-D-ácido glucopiranosilurónico)-(1 -»4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glucopiranosil)-(1 ->-4)-O-(2,3-di-O-metil-a-L-ácido idopiranosilurónico)-(1 -»4)-3-O-metil-2,6-O-sulfo-a-D-glucapiranósido , sal octasódica 80. Una solución de compuesto 77 (50 mg, 0,032 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 16 horas bajo una corriente débil de H2 en la presencia de catalizador paladio al 10% sobre carbón (50 mg), Después de la filtración, la solución se concentró para dar compuesto 78, A una solución del compuesto anterior crudo en MeOH (26 mL) se le agregó NaOH acuoso (5 M, 0,46 mL). Después de 5 horas se introdujo la forma protonada de Dowex 50 hasta pH neutro. La solución se concentró, y el residuo se depositó sobre la superficie de una columna Sephadex G25 eluída con H2O. La concentración de las fracciones juntas dio el compuesto 79 crudo. A una solución del compuesto anterior en DMF (6 mL) se le agregó el complejo Et3N/SO3 (174 mg, 0, 96 mmoles), y la solución se calentó a 55°C durante 20 horas . Luego se introdujo N aH CO3 (0, 33 mg disueltos en H2O) , y la solución se depositó sobre la superficie de una columna Sephadex G25 (1 ,6 x 100 cm) equilibrada en NaCI 0,2 M. Las fracciones se juntaron, se concentraron y se desalinizaron sobre la misma columna de filtración en gel, equilibrada en H2O. Luego la liofilización dio el compuesto 80 pentasacárido (rendimiento de 95% del compuesto 77): [a]D +490 (c 1 ; H2O) .
EJEMPLO V
La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se pueden determinar en el ensayo anti-factor Xa. El factor activado X (Xa) es un factor en ia cascada de la coagulación. La actividad anti-Xa de los compuestos de la presente invención se ensayó al medir espectroscópicamente la velocidad de hidrólisis del sustrato cromogénico S-2222 ejercido por Xa. Este ensayo para la actividad anti-Xa en un sistema amortiguador se usó para evaluar el valor IC50 del compuesto ensayado. Compuesto de referencia: benzamidina Media de ensayo: amortiguador trometamina-NaCI-propilenglicol 6000 (TN P) Vehículo: amortiguador TN P La solubilización se puede ayudar con dimetiisulfóxido, metanol, etanol , acetonitrilo o ter-butil alcohol los cuales no tienen efectos adversos en concentraciones hasta 1 % (para DMSO) y 2,5% (para los otros solventes) en la mezcla de reacción final.
Técnica Reactivos
Amortiguador trometamna-NaCI (TN) Composición del amortiguador: Trometamina (Tris) 6,057 9 (50 mmoles) NaCI 5.844 g (100 mmoles) Agua hasta 1 L. pH de la solución se ajustó a 7,4 a 37°C con HCl (10 mmoles x L-1), Amortiguador TNP El propilenglicol 6000 se disolvió en amortiguador TN para dar una concentración de 3 g x L" 1. Solución S-2222 Un vial de S-2222 (15 mg; Diagnóstica Kabi, Suecia) se disolvió en 10 mL de agua para dar una concentración de
1 , 5 mg x mL' 1 (2 mmoles x L"1) . 4. Solución Xa El factor bovino Xa humano (71 nKat x vial"1 ; Diagnóstica Kabi) se disuelve en 10 mL de amortiguador TNP y luego se diluye con 30 mL de amortiguador TNP para dar una concentración de 1 ,77 nKat x vial" 1. La dilución tiene que estar recién preparada. * -Todos los ingredientes usados son de grado analítico .
-Para las soluciones acuosas se usó agua ultra pura (calidad Milli-Q) Preparación de soluciones de ensayo y de referencia del compuesto. Los compuestos de ensayo y de referencia se disuelven en agua Milli-Q para dar concentraciones stock de 10"2 moles x L"1. Cada concentración se diluyó paso a paso con el vehículo para dar concentraciones de 10"3, 10"4 y 10"5 moles x L'1. Las diluciones, incluida la solución stock, se usan en el ensayo (concentraciones finales en la mezcla de reacción: 3 x 10'3, 10"3, 3 x 10"4, 10"4, 3 x 10"s, 10"5, 3 x 10"6 y 10"6 moles x L"\ respectivamente) .
Procedimiento Se pipetearon alternativamente a temperatura ambiente 0,075 mL y 0,025 mL de las soluciones del compuesto de ensayo o de referencia o vehículo en los pocilios de una placa de microtitulación y éstas soluciones se diluyeron con 0, 1 15 mL y 0,0165 mL de amortiguador TNP, respectivamente. Se agregó una alícuota de 0,030 mL de solución S-2222 a cada pocilio y la placa se precalentó y se preincubó con agitación en una incubadora (Amersham) durante 10 min. A 37°C, Seguida a la preincubación se inició la hidrólisis del
S -2222 al agregar 0,030 mL de una solución de trombina a cada pocilio. La placa se incubó (con agitación durante 30 seg.) a 37°C, comenzando después de 1 minuto de incubación, se midió la absorbancia a 405 nm de cada muestra cada 2 min . durante un periodo de 90 min. usando un lector cinético de placas de microtitulación (Twinreader plus, Flow Laboratories). Todos los datos se recolectaron en un una computadora personal I BM usando el LOTUS-MEASU R E. Para cada concentración del compuesto (expresado en moles/L en la mezcla de reacción) y para el blanco se gráfico la absorbancia versus el tiempo de reacción en min. Evaluación de la respuesta: Para cada concentración final se calculó la absorbancia máxima a partir de la curva, El valor de IC5o (concentración final expresada en µL/L, que causa una inhibición del 50% de la absorbancia máxima del blanco) se calculó usando el análisis de transformación logit de acuerdo a Hafner at. al. (Arzneim. Forsch./Drug Res. 1977; 27(l l) 1871 -3).
Actividad anti-factor Xa
Abreviaturas Ph= fenilo; Me= metilo; Ac= acetato; lm= tricloroacetimidilo; Bn= bencilo; Bz= benzoilo; Mbn= metoxibencilo; Lev= levulinoilo).
ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
G II
II ESQUEMA 3
ESQUEMA 4
V «
16: RJ-RJ-RJ-CHJ 20: R,-R2=CH3, R3-Bn 50: R,«?c. R?»R3=CUj
26: R,-R2-RJ-CII( 33: R,-R2"CH?. R,-B?t 51: R|-?c. R2»R3-CK3
27: R,«R2-R3-CH3 28 34: R,-R2«-CHj, RyDn S2: R|-Ac. R2~R3-C1 I,
19: R,-R2«R3--cp, 35: R,-R2-CIl3, Rs~Bu 53: R|-?c, R2- ?- í, ESQUEMA 5 29, 35, .53
: ^ J- J-CHJ 315: ^ -j-CR,. H 54: R,-?c, R2~R,=CH3
jemplo I) jemplo II) 56: (Ejemplo lll)
ESQUEMA 6
ESQUEMA 7
66
28
67
68
70 ESQUEMA 8 D F II
70 76
ß«> (Ejemplo IV)
Claims (8)
1. Un derivado de carbohidrato que tiene la fórmula I en donde R es (1-4C)alcoxi; R 2, Rs y R4 son independientemente (1-4C)alcoxi o OSO3"; el número total de grupos sulfato es 4, 5 o 6; y las líneas curvas representan enlaces, ya sea por encima o por debajo del plano del anillo de seis miembros al cual están unidos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El derivado de carbohidrato de la reivindicación 1, en donde la unidad D de la fórmula I tiene la estructura
R1 es metoxi; y R2, R3 y R4 son independientemente metoxi o OSO3".
3. El derivado de carbohidrato de la reivindicación 2, en donde R2 es metoxi.
4. El derivado de carbohidrato de la reivindicación 3, en donde R3 es metoxi.
5. El derivado de carbohidrato de la reivindicación 4, en donde R4 es metoxi.
6. Una composición farmacéutica en donde comprende el derivado de carbohidrato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. El derivado de carbohidrato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado para usarlo en terapias,
8. El uso del derivado de carbohidrato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la trombosis y para inhibir la proliferación de células del músculo liso. RESU MEN La presente invención se refiere a un derivado de carbohidrato que tiene la formula i donde R1 es (1 -4C) alcoxi; R2, R3 y R4 son independientemente (1 -4C)alcoxi o OSO3"; el número total de grupos sulfato es 4, 5 o 6; y las líneas curvas representan ya sea por encima o por debajo del plano del anillo de seis miembros al cual están unidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invención tienen actividad antitrombótica y se pueden usar para tratar o prevenir la trombosis y para inhibir la proliferación de células del músculo liso.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97203613.1 | 1997-11-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA98009723A true MXPA98009723A (es) | 2002-05-09 |
Family
ID=
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