MXPA98009426A - Derivados de distamicina, procesos para la preparacion de los mismos y su uso como agentes antitumorales y antivirales - Google Patents
Derivados de distamicina, procesos para la preparacion de los mismos y su uso como agentes antitumorales y antiviralesInfo
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Abstract
Se describe un compuesto que es un derivado de distamicina de la fórmula (I), en donde n es 2,3,ó4;Ro es alquilo de 1 a 4 tomos de carbono o haloalquilo de 1 a 3 tomos de carbono, R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 tomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o m s tomos de flúor, o alcoxi de 1 a4 tomos de carbono;X es un tomo de halógeno, B se selecciona de (A,B,C,D,E,F,G,H,I,J y K), en donde R3,R4,R5,R5,R6,R7,R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o difeente, soncada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 4 tomos de carbono, y m es 0,1ó2;o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo. Tales compuestos sonútiles como agentes antineopl sticos y antivirales.
Description
DERIVADOS DE DISTAMICINA, PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y SU USO COMO AGENTES ANTITUMORALES Y ANTIVIRALES
La presente invención se refiere a nuevos agentes antitumorales y antivirales alquilantes relacionados con la conocida distamicina antibiótica A:
que pertenece a la familia de los antibióticos de pirroleamidina y según se dice, interactúa en forma reversible y selectiva con secuencias DNA-AT interfiriendo tanto con la replicación como con la transcripción [Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res.Mol. Biol., 15, 285 (1975)]. La DE-A 1795539 describe la preparación de derivados de distamicina en los que el grupo formilo de la distamicina es reemplazado por hidrógeno o por el residupo ácido de un ácido orgánico alifático C?-C2 o ácido ciclopentilpropiónico.
REF. 028832 La EP-B-246.868 describe análogos de diostamicina donde el grupo formilo distamicina se sustituye con grupos alquilantes que llevan mitades aromáticas, alcíclicas o heterociclicas .
Se ha descubierto ahora que una nueva clase de derivados de distamicina, como se define en la presente, en los que el grupo de formilo de distamicina se sustituye con una mitad de cinamoilo opcionalmente sustituido por alquilo y/o alcoxi llevando como grupo alquilante un grupo N- (halo) alquil-N-haloletil-amino, muestra valiosas propiedades biológicas.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a nuevos derivados de distamicina de fórmula (I) como se define en la presente, a un procedimiento para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, particularmente como agentes antitumorales y antivirales .
Por lo tanto, son objeto de la presente invención compuestos de fórmula:
donde : n es 2,3 o 4; Ro es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C3; Ri y R2 se seleccionan, cada una independientemente, entre hidrógeno, alquilo C?~C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, y alcoxi C1-C4; X es un átomo de halógeno; B se selecciona entre
donde R3, R4, s, Re, R7, e, y 9 son cada uno en forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-C4, y m es 0, 1 o 2; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención incluye dentro de su alcance también todos los isómeros posibles cubiertos por la fórmula (I), tanto en forma separada como combinados, como así también los metabolitos y los bio-precursores farmacéuticamente aceptables (conocidos también como profármacos) de los compuestos de fórmula (I). Los grupos alquilo y alcoxi pueden tener cadenas ramificadas o rectas. Un grupo alquilo C?-C4 es preferentemente metilo o etilo, un grupo alcoxi C?-C4 es preferentemente metoxi o etoxi, mientras que un grupo haloalquilo C1-C3 es preferentemente 2-cloroetilo. Cuando se sustituye por uno o más átomos de flúor, un grupo alquilo C1-C4 es preferentemente un grupo perfluoroalquilo C?-C4, por ejemplo -CF3. En el anillo fenilo la mitad cinamoilo y el grupo N(halo) alquil-N-haloetil-amino se encuentran preferentemente en posición meta o para uno con respecto a otro. En cuanto a los grupos Ri y R2, pueden encontrarse en cualquiera de las posiciones libres del anillo fenilo. En una primera forma de realización preferida, Ri es hidrógeno, y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o alcoxi C?~C ; en una segunda forma de realización preferida tanto Ri como R2 son, cada uno en forma independiente, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o alcoxi C1-C4. Un valor especialmente preferido de n es 3; X es preferentemente cloro o bromo. Preferentemente, R3, R4, R5, R6, R7, Rßr y Rs son, cada una en forma independiente, hidrógeno, metilo o etilo mientras que R0 es preferentemente metilo, etilo, propilo, 2-cloroetilo o 2-bromoetilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sus sales con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de ácidos inorgánicos tenemos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y nítrico; los ejemplos de ácidos orgánicos son los ácidos acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico o p-toluenosulfónico. Una clase de compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención es la de fórmula (I), donde: n es 3;
X es cloro o bromo; Ro es etilo, propilo, 2-cloroetilo cuando X es cloro, o 2-bromoetilo cuando X es bromo; Ri y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, -CH3, -OCH3 o -CF3; B se selecciona entre:
O R. (CH2)m-N7 Y -C-NRßR9 ; \ R.
donde R3, R4, R5, R6, R7, s y 9 son, independientemente cada uno, hidrógeno o metilo, y m es 0 o 1; ó sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de compuestos específicos de acuerdo con la presente invención, especialmente en la forma de sales, preferentemente como ácido clorhídrico, se encuentran los siguientes: 1) 3-[l-metil-4[l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 2) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol- 2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina;
3) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 4) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N, N' -dimetil-amidina; 5) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol- 2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxima; 6) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina; 7) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionitrilo;
8) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida; 9) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol- 2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]N,N-dimetilpropilamina;
) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 11) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 12) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 13) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 14) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] ropion-N-metil-amidina; 15) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 16) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 17) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 18) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N, N-bis ( 2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 19) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina;
) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 21) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol- 2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina;
22) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-bromoetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 23) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-N' -dimetil-amidina; 24 ) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxima; 25) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida; 26) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]N,N-dimetilpropilamina;
27) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] irrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 28) 3- [l-metil- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol- 2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidina; 29) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metil-amidina; 30) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 31) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidina; 32) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metil-amidina;
33) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-pro?il-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol- 2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 34) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 35) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 36) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 37) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 38) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 39) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 40) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 41) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 42) 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 43) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidina; 44) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol- 2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina;
45) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N,N-bis (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; y 46) 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina .
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales, pueden prepararse de acuerdo con uno de los siguientes procedimientos (a) y (b) , que comprenden: (a) cuando B es diferente de
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
donde n es 2, 3 o 4, con un compuesto de fórmula:
donde: Ro es alquilo C?-C4 o haloalquilo C?-C3;
Ri y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, entre: hidrógeno, alquilo C1-C opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, y alcoxi C?-C4; X es un átomo de halógeno; e Y es hidroxi o un grupo saliente; obteniéndose asi un compuesto de fórmula:
y luego, cuando B es distinto a:
haciendo reaccionar el compuesto (IV) con: (i) H2N(CH2)P-NH2, donde p es 2 o 3, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) que tiene B igual a:
respectivamente,
(ii) H2N(CH2)CHO, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a:
(iii) H2N-CN, obteniéndose así un compuesto de fórmula I), donde B es igual a:
(iv) HN-0H, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a:
NH, / - ? N-OH
(v) H2N-NH2, obteniéndose así un compuesto de fórmula ;i), donde B es igual a:
(vi) HNR4R5, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a:
y luego opcionalmente con H2NR3, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a:
donde R3, R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, con la condición que al menos una de R3, R4 y R5 sea alquilo C?~C;
(vii) anhídrido succínico, obteniéndose así un compuesto de formula (I) donde B es igual a -C=N; (viii) agua en un medio alcalino, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a -CO-NR8R9 donde R8 y R9 son hidrógeno; (ix) HNR8R9, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a:
y luego con agua en un medio alcalino, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a -CO-NR8R9 donde R8 y R9 son, cada uno por separado, hidrógeno o alquilo Ci-C4 : o (b) cuando B es diferente a
NH2 N-NH,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
donde n es 2,3 ó 4; B se selecciona entre:
donde R, R4, R5, R6, R7, Rs y 9 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno o alquilo C?-C4, y m es 0, 1 o 2; con un compuesto de fórmula:
donde :
Ro es alquilo C1-C4 o haloalquilo C?-C3; Ri y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, entre: hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, y alcoxi C1-C4, X es un átomo de halógeno; e Y es hidroxi o un grupo saliente; obteniéndose así el compuesto correspondiente de fórmula
(I). En la fórmula (III), Y es hidroxi o un grupo saliente seleccionado, por ejemplo, entre un grupo cloro, 2,4,5-triclorofenoxi, 2, 4-dinitro-fenoxi, succinimido-N-oxi, imidazolilo, y similares. La reacción de un compuesto de fórmula (III) (proceso
(a) ) o de fórmula (V) (proceso (b) ) con un compuesto de fórmula (III) puede ser realizada de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo los descritos en la EP-B-246.868 La reacción entre un compuesto de fórmula (II) o de fórmula (V) y un compuesto de fórmula (III) donde Y es hidroxi, se realiza preferentemente con una relación molar de (II): (III) o (V) : (III) de 1:1 a 1:2, en un solvente orgánico, como ser dimetiisulfóxido, hexametilfosfotriamida, dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol, benceno, o piridina, en presencia de una base orgánica o inorgánica, como ser trietilamina, diisopropiletilamina, o carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, y de un agente de condensación, como ser N-etil-N' - (3-dimetilamino-propil) -carbodiimida, N,N' -diciclohexil-carbodiimida, o hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol. La temperatura de reacción puede ser e -10°C a 100°C, y el tiempo de reaccón de 1 a 24 horas.. La reacción entre un compuesto de formula (II) o de fórmula (V) y un compuesto de fórmula (III), donde Y es un grupo saliente como se define precedentemente, puede ser llevada a cabo con una relación molar (II) : (III) o (V):(III) comprendida entre 1:1 y 1:2, en un solvente orgánico, tal como por ejemplo dimetilformamida, dioxano, piridina, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos con agua, opcionalmente en presenmcia de una base orgánica, por ejemplo N,N' -diisopropiletilamina, trietilamina, o una base orgánica, por ejemplo bicarbonato de sodio o potasio, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C, y durante un tiempo comprendido entre 2 y 48 horas. La reacción entre un compuesto de fórmula (IV) y uno de los reactivos tal como se describe en los puntos (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi), o (ix) puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo los descritos en: US-4.766.142, Chem. Revs. 1961, 155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857; Chem. Revs. 1970, 151; y "The Chemistry of Aminides and Imidates", editado por S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975) . La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con anhídrido succínico (ver punto (vii) precedente) se lleva a cabo preferentemente con una reacción molar (IV): anhídrido succínico comprendida entre 1:1 y 1:3 en un solvente orgánico tal como, por ejemplo dimetiisulfóxido, dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio o potasio, y similares. La temperatura de reacción puede variar entre 25°C y 100°C, y el tiempo de reacción entre 1 hora a 12 horas. La reacción con agua en un medio alcalino (ver los puntos (viii) y (ix) más arriba) puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos empleados usualmente en una hidrólisis alcalina, por ejemplo mediante el tratamiento del sustrato con un exceso de hidróxido de sodio o potasio disuelto en agua o en una mezcla de agua con un solvente orgánico, por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 500 y 100°C, durante un tiempo comprendido entre 2 horas y 48 horas . Los compuestos de fórmula (II) son compuestos conocidos o pueden ser preparados mediante métodos conocidos a partir de compuestos con.ocidos: ver, por ejemplo, Arcamone et al. Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967). Los compuestos de fórmula (III) son también compuestos conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos a través de reacciones conocidas en la química orgánica: ver, por ejemplo, J. Med. Chem. 9, 882 (1966), J. Med. Chem. 25, 178 (1982), J. Org. Chem. 26, 4996 (1961), J. Heterocyclic Chem. 32, 1063 (1995), Synnth. Commun. 24, 3129-3134 (1994). Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos, o pueden ser obtenidos por métodos conocidos
(ver por ejemplo Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990),
Anticancer Drug Design 9, 511 (1994)), como ser: (i) por defor ilación hidrolítica, en un medio básico o ácido, de compuestos de fórmula:
(vi:
O (ii) por reducción de grupo nitro, de acuerdo' con métodos conocidos, de compuestos de fórmula
donde B se selecciona entre:
NH, ( CH, -**-{ C=N C CH2 ) m- •N • y -C-NR8R9 N-H
Los compuestos de fórmula (IV), excepto cuando B es igual a:
pueden a su vez ser preparados a partir de análogos de distamicina de fórmula:
usando los mismos reactivos reportados en el segundo paso del procedimiento a) . Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser obtenidos: (i) a partir de un compuesto de fórmula:
donde n e Y son como se define más arriba, mediante reacción con un compuesto de fórmula:
,B H2N (X)
donde B se selecciona entre
(ii) excepto cuando B es igual a:
or reacción de Pinner de un compuesto de fórmula: (XI) con un compuesto de amina adecuado como se define en el punto (i), (ii), (iii), o (vi) precedente. Los compuestos de fórmulas (VIII), (IX), (X) y (XI) son compuestos conocidos, o pueden obtenerse a partir de métodos conocidos (ver por ejemplo Tetrahedron, 34, 2389-2391, 1978; J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981). La salificación de un compuesto de fórmula (I), como así también la preparación de un compuesto libre a partir de una sal, puede llevarse a cabo mediante cualesquiera métodos estándar. También se pueden seguir procedimientos muy conocidos tales como, por ejemplo, cristalización fraccional o cromatografía, para separar una mezcla de isómeros de fórmula (I) en isómeros simples. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser purificados mediante técnicas convencionales tales, como por ejemplo, cromatografía columna de alúmina o gel de sílice, y/o por recristalización a partir de un solvente orgánico tal como, por ejemplo, un alcohol alifático inferior, por ejemplo, alcohol alifático inferior, por ejemplo, alcohol metílico, etílico o isopropílico, o dimetil formamida.
FARMACOLOGÍA Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son útiles como agentes antineoplásticos y antivirales. Particularmente, muestran propiedades citostáticas hacia las células tumorales, de modo que pueden ser útiles para inhibir el crecimiento de diversos tumores en mamíferos, incluyendo los seres humanos, tales como, por ejemplo, carcinomas, carcinoma mamario, carcinoma del pulmón, carcinoma de la vejiga, carcinoma de colon, tumores ováricos y del endometrio. Otras neoplasias en las que pueden aplicarse los compuestos de la presente invención son, por ejemplo, los sarcomas, por ejemplo sarcomas de los tejidos blandos y de los huesos, y las enfermedades malignas hematológicas, como ser las leucemias. La actividad antitumoral in vitro se evaluó mediante estudios de citotoxicidad llevados a cabo en células de leucemia murina Li2io- Las células fueron derivadas de tumores in vivo y se establecieron en cultivo celular. Se utilizaron las células hasta el décimo pasaje. Se determinó la citotoxicidad contando las células sobrevivientes a las 48 horas de tratamiento. El porcentaje de crecimiento celular en los cultivos tratados se comparó con el de los controles. Los valores IC50 (concentración que inhibe el 50% del crecimiento celular con respecto a controles) se calcularon sobre la respuesta a la dosis. Los compuestos de la invención se testearon también in vivo en leucemia murina L1210 y sobre reticulosarcoma murina M 5076, mostrando una actividad antitumoral muy buena, con el siguiente procedimiento. La leucemia murina L?2?o se mantuvo in vivo mediante transplante serial i.v. Para los experimentos, se inyectaron células 105 i.p. en ratones CD2F1 hembra, obtenidos en Charles River Italy. Los animales tenían entre 8 y 10 semanas de edad al comienzo de los experimentos. Los compuestos se administraron i.v. el día +1 posterior a las inyecciones de células tumorales. El reticulosarcoma M5076 se mantuvo in vivo mediante transplante i.m. serial. Para los experimentos, se inyectaron 5xl05 células i.m. en ratones C57B16 hembra, obtenidos en Charles River Italy. Los animales tenían entre 8 y 10 semanas de edad al comienzo de los experimentos. Los compuestos se administraron i.v. los días 3, 7 y 11 posteriores a la inyección del tumor. Se calcularon la sobrevida de los ratones y el desarrollo del tumor y se expresó la actividad en términos de T/C% Y T.I.%.
sobrevida promedio grupo tratado T/C = x 100 sobrevida promedio grupo sin tratar
T.I. = % inhibición crecimiento tumor con respecto al control. Tox: cantidad de ratones muertos por toxicidad. La determinación tox se efectuó cuando los ratones murieron antes del control y/o se observó una pérdida de peso y/o reducción del tamaño del bazo y/o hígado significativos en la prueba. Siguiendo los métodos arriba descritos, el compuesto representativo 3- [l-metil-4 [l-metil-4- [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina (código interno FCE 29381) mostró in vitro un valor IC50 de 7,3 ng/ml, mientras que in vivo, con una dosis óptima (O.D.) de 6,25 mg/kg, la actividad expresada como T/C% era de 267 (Tox = 0/10) en leucemia murina L1210. Los compuestos de la invención muestran también una eficacia notable en la interferencia con la actividad reproductiva de virus patógenos y protegen las células de los tejidos contra infecciones virales. Por ejemplo, muestran actividad contra virus ADN tales como, por ejemplo, herpes, por ejemplo, contra los virus herpes simplex y herpes zoster, virus vaccinia, virus ARN tales como, por ejemplo, Rhinovirus y Adenovirus, y contra retrovirus tales como, por ejemplo virus de sarcoma, por ejemplo virus del sarcoma murino, y virus de leucemia, por ejemplo virus de Leucemia de Friend. Por ejemplo, la eficacia contra los virus del herpes, coxsackie y sincital respiratorio se testeó en un medio fluido como sigue. Las diluciones dobles seríales de los compuestos de 200 a 1,5 mcg/ml se distribuyeron en 0,1 ml/pocillo duplicado en 96 microplacas de pocilio para cultivo de tejidos. Se agregó in ediatemente a las suspensiones de células (2xl05 células/ml) infectadas con aproximadamente 5xl0~3 TC1D50 virus/célula 0,1 ml/pocillo. Luego de una incubación de 3-5 días a 37°C en C02 al 5%, los cultivos de células se evaluaron por observación microscópica y se determinó la Concentración Inhibidora Mínima (MIC) , siendo MIC la concentración mínima que determina una reducción del efecto citopático en comparación con los controles infectados.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a mamíferos, incluyendo seres humanos, a través de las rutas habituales, por ejemplo parenteralmente, por ejemplo, por inyección intravenosa o infusión, en forma intramuscular, subcutánea, tópica u oral. La dosis depende de la edad, peso y condiciones del paciente y de la vía de administración. Por ejenplo, una dosis adecuada para la administración a adultos humanos puede estar comprendida entre 0,1 y 150-200mg prodose 1-4 veces por día. Otro objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) como principio activo, en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Usualmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan normalmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las soluciones para inyección intravenosa o infusión pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferentemente, pueden presentarse en forma de soluciones salinas isotónicas estériles acuosas.
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato etílico, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. En las formas para aplicación tópica, por ejemplo, cremas, lociones o pastas para usar en tratamiento dermatológico, el ingrediente activo puede combinarse con excipientes oleaginosos o emulsionantes convencionales. Las formas orales sólidas, por ejemplo, comprimidos y cápsulas, pueden contener, además del compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz y almidón de papa; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos, glicolato de almidón de sodio; mezclas de efervescencia; tintes; endulzantes; agentes humectantes, por ejemplo lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en la formulación farmacéutica. Dicha preparación farmacéutica puede ser fabricada por técnicas conocidas, por ejemplo mediante procedimientos de mezclado, granulado, fabricación de comprimidos, recubrimientos con azúcar o con películas. Otro objeto de la presente invención consiste en compuestos de fórmula (I) para usar en un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante terapia. Además, la presente invención provee un método para tratar tumores e infecciones virales en un paciente que lo necesite, que comprende el administrar a dicho paciente una composición de la invención. Otro objeto de la presente invención es un método combinado para tratar el cáncer o mejorar las condiciones de mamíferos, incluyendo humanos, aquejados por cáncer, método que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente antitumoral adicional, lo suficientemente cercano en el tiempo y en condiciones suficientes como para producir un efecto terapéuticamente útil. La presente invención provee también productos que contienen un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente antitumoral adicional tal como una preparación combinada para empleo simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer. El término "agente antitumoral" incluye tanto una única droga antitumoral como "cocktails", o sea, una mezcla de dichas drogas, de acuerdo con la práctica clínica. Como ejemplos de agentes antitumorales que pueden ser formulados con un compuesto de fórmula (I), o alternativamente, ser administrados en un método combinado de tratamiento, incluyen doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, etoposida, fluoro-uracilo, mefalán, ciclofosfamida, 4-demetoxi daunarubicina, bleomicina, vinblastina, y mitomicina, o sus mezclas. Los siguientes ejemplos se dan a modo de mejor ilustración de la presente, sin limitar el alcance de la invención en sí. Ejemplo 1 Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] ropionamidina Paso I El etil N-etil-4-aminocinnamato intermediario Se agregaron a una solución de 5 g de etil 4-aminocinnamato de 100 ml de metanol, 0,1 ml de acetaldehído, 1,256 g de cianoborohidruro de sodio y 2,15 ml de ácido clorhídrico al 23%. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante un día, luego se evaporó el solvente al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (n-hexano/etilacetato 9/1) para rendir 2,lg de intermediario como sólido amarillo. FAB-MS: m/z 220, (60, [M+H]+) PMR (CDC13) s : 7,61 (d, J= 15,7 Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 6,55 (m, 2H) , 6.21
(d, J= 15,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J=7,l Hz, 2H) , 3,9 (b.s.,
1H), 3,19 (q, J=7,lHz, 2H) , 1,25 (t, J=7,l Hz, 3H) , 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H) Por un procedimiento análogo y utilizando los materiales iniciales oportunos se pueden obtener los siguientes intermediarios: etil 3-metil-N-metil-4-aminocinnamato; etil 3, 5-dimetil-N-metil-4-aminocinnamato; etil 3-metoxi-N-metil-4-aminocinnamato; etil 3-metil-N-etil-4-aminocinnamato; etil 3, 5-dimetil-N-metil-4-aminocinnamato;
etil 3-metoxi-N-etil-4-aminocinnamato; etil 3-metil-N-propil-4-aminocinnamato; etil 3, 5-dimetil-N-propil-4-aminocinnamato; etil 3-metoxi-N-propil-4-aminocinnamato; etil N-propil-4-aminocinnamato; etil N-metil-4-aminocinnamato; y etil N-etil-3-aminocinnamato.
Paso II El ácido N-etil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico intermediario Se agregó a una solución de 2 g del intermediario obtenido en el Paso I en 40 ml de metanol, 2,65 ml de cloroacetaldehído (40% en agua), 430 mg de cianoborohidruro de sodio y 1 ml de ácido clorhídrico al 23%. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante cuatro horas, a continuación se evaporó el solvente al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (n-hexano7etilacetato 9/1) para rendir 2 g de etil N-etil-4-aminocinnamato como aceite amarillo que se disolvió en 20 ml de ácido clorhídrico 37% y se sometió a reflujo durante dos horas. La mezcla se extrajo con etilacetato (3 X 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío rindiendo 1,8 g del intermediario como sólido amarillo. FAB-MS: m/z 282, (50, [M+H]+) PMR (CDC13) s : 7,70 (d, J= 15,8 Hz, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 6,65 (m, 2H) , 6.22
(d, J= 15,8 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H) , 3,45 (q,J=7,l Hz, 2H) ,
1,19 (t, J=7,l Hz, 2H) Mediante un procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos se pueden obtener los siguientes productos: Acido 3-metil-N-metil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico; Acido 3, 5-dimetil-N-metil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico;
Acido 3-metoxi-N-metil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico;
Acido 3-metil-N-metil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico; Acido 3, 5-dimetil-N-metil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico;
Acido 3-metil-N-etil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico; Acido 3-metil-N-propil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico;
Acido 3, 5-dimetil-N-propil-N- (2-cloroetil) -4-aminnocinná-mico; Acido 3-metoxi-N-propil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico;
Acido N-propil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico; Acido N-metil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico; y Acido N-etil-N- (2-cloroetil) -4-aminocinnámico.
Paso III El compuesto del título. Una solución de 200 mg de intermediario obtenido del paso II, 162 mg de diciclohexilcarbodiimida y 106 mg de 1-hidroxibenzotriazol hidrato en 10 ml de DMF se agitó a 70°C durante cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y luego se agregó con 310 mg de clorhidrato de 3- [l-metil-4-[l-metil-4- [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida (preparado según J. Med. Chem. 32,774-778, 1989) y 118 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se evaporó al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol: 8/2 para rendir 180 mg del compuesto del título como sólido amarillo. FAB-MS: m/z 689, (20, [M+H]+) U.V. (etOH 95%) ? max = 366, S = 41867 PMR (DMSO-de) s : 10,00 (s, 1H), 9,94 (S,1H), 9,91 (s, 1H) , 8,95 (b.s., 2H) , 8.55 (b.s., 2H), 8,21 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,37 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, J=l, 7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,73 (m, 2H), 6,50 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,80-3,30 (m, 8H) , 2,60 ( , 2H) , 1,10 (t, J=7,0 Hz, 3H) . Por un procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos, pueden obtenerse los siguientes productos: Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina FAB-MS: m/z 723, (100, [M+H]+) PMR (DMSO-d6) s : 10,01 (s, 1H), 9,97 (s,lH), 9,94 (s, 1H) , 8,95 (b.s., 2H) , 8.57 (b.s., 2H), 8,24 (t, J=5,6 Hz, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,39 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,06 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, J=l, 7 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 3,90-3,60 (m, 8H) , 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) . Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; y Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina
Ejemplo 2 Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxatn.i.do] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metil-amidina Paso I El intermediario diclorhidrato de 3- [l-metil-4 [1-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propil-N-metil-amidina Una solución de 2 g de distacimina A en 50 ml de DMF se trató con 0,38 ml de clorhidrato de metilamina 80%. A las 8 horas se agregó 0,25 equivalente de clorhidrato de metilamina al 80%. Esta solución se evaporó a sequedad y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) para dar 1,5 g de clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-formamido?irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propil-N-metil-amidina que se disolvió en 40 ml de metanol y al que se le agregaron 5 ml de ácido clorhídrico 2 N. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante dos días, se evaporó el solvente al vació y se suspendió el residuo sólido en 200 ml de acetato de etilo, rindiendo luego de la filtración 1,4 g del intermediario. FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]+) PMR (DMSO-de) s : 10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 9,65 (m, 1H) , 9.20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) , 8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 ,d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,91 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H) , 2,80 (d, J=6 Hz, 3H) , 2,61 (m, 2H) .
Paso II El compuesto del título Una solución de 213 mg de ácido 4-N,N-bis(2-cloroetil) aminocinnámico, 152 mg de diciclohexilcarbodiimida y 100 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 15 ml de DMF se agitó a 70°C durante cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y a continuación se agregaron 200 mg de intermediario obtenido del paso I y 148 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó el solvente al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) rindiendo lOOmg del compuesto del título como sólido amarillo. FAB-MS: m/z 737, (20, [M+H]+) PMR (DMSO-de) s : 10,05 (s, 1H), 9,96 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 9,30-8,40 (b,s., 3H), 8.22 (t, J-5,8 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,41 (d, J=15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 6,95 (d, J=l,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6,55 (d, J=15,7 Hz 1H), 3,90-3,70 (m, 8H), 3,85(s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,61 (t, J=6,7 Hz, 2H) Por un procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos, se pueden obtener los siguientes productos: Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3,5-dimetil-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina;
Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxami o] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- ( 2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; y Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] -N, N-dimetil-propilamina. Ejemplo 3 Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnuaoilami.do]pirrol-2-carboxam±do] ?irrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N' -dimetil-amidina Paso I El intermediarlo diclorhidrato de 3- [l-metil-4 [1-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propil-N,N' -dimetil-amidina Una solución de 1,5 g de distacimina A en 40 ml de DMF se calentó a 80°C y se trató con 4 ml de clorhidrato de metilamina al 80%. A las 4 horas se agregaron 5 equivalentes adicionales (4 ml) de clorhidrato de metilamina al 80%. La solución se evaporó a sequedad y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) para dar 1,2 g de clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-formamadopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propil-N, N' -dimetil-amidina que se disolvió en 40 ml de metanol agregándose 5 ml de una solución de ácido clorhídrico 2 N. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante dos días, se evaporó el solvente al vació y el residuo sólido se suspendió en 200 ml de acetato de etilo, rindiendo luego de la filtración 1,4 g del intermediario. FAB-MS: m/z 482, (45, [M+H]+) PMR (DMSO-de) s : 10,21 (s, 3H), 10,18 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 9,61 ( , 1H) , 8.85 (s, 1H), 8,39 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 8,00-7,70 (b.s., 1H), 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H) , 3,02 (d, J=6 Hz, 3H) , 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,72 ( , 2H) Paso II El compuesto del título Una solución de 140 mg de ácido 4-N,N-bis(2-cloroetil) aminocinnámico, 100 mg de diciclohexilcarbodiimida y 65 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 15 ml de DMF se agitó a 80°C durante cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y luego se agregaron 180 mg de intermediario obtenido del paso I y 128 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se evaporó al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) rindiendo lOOmg del compuesto del título como un sólido amarillo. FAB-MS: m/z 751, (25, [M+H]+) PMR (DMSO-de) s : 10,03 (s, 1H), 9,95 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 9,40 (b,s., 1H) , 8,55 (b.s., 1H), 8,29 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,39 (d, J=15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,06 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 6,93 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 6,80 (m, 2H), 6,54 (d, J=15,7 Hz 1H) , 3,90-3,60 (m, 8H) , 3,85(s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,72 (t, J=6,7 Hz, 2H) . Mediante un procedimiento análogo y usando el material inicial oportuno, se puede obtener el siguientes producto: Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N, N' -dimetil-amidina . Ejemplo 4 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina . Paso I El intermediario clorhidrato de 3- [l-metil-4 [1-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina. A una solución de 324 mg de cianamida en 20 ml de DMF se agregaron 186 mg de hidruro de sodio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó a una solución de 1 g de distamicina A en 10 ml de DMF. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas, luego se agregó ácido acético hasta un pH=7. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 9/1) dando 900 mg de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-formamidopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina que se disolvió con 50 ml de metanol y donde se agregaron 5 ml de ácido clorhídrico 2N. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante dos días, se evaporó el solvente al vació y el residuo sólido se suspendió en 200 ml de acetato de etilo, rindiendo luego de la filtración 600 mg del intermediario. FAB-MS: m/z 479, (65, [M+H]+) PMR (DMSO-dg) s : 10,11 (s, 3H), 9,97 (s, 1H) , 9,80-9,60 (b.s., 2H) , 8,50-8,00 (b.s., 3H), 7.40 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,06 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,88 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,41 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) .
Paso II El compuesto del título Una solución de 95 g de ácido 4-N,N-bis(2-cloroetil) aminocinnámico, 65 mg de diciclohexilcarbodiimida y 45 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 15 ml de DMF se agitó a 80°C durante cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se le agregaron 110 mg de intermediario del paso I y 40 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó el solvente al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) rindiendo 90mg del compuesto del título como un sólido amarillo. FAB-MS: m/z 748, (15, [M+H]+); 272, (100) PMR (DMSO-de) s : 9,87 (s, 1H), 9,83 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 8,60-7,90 (b.s., 3H), 7,44 (m, 2H) , 7,40 (d, J=15,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,87 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H) , 6,53 (d, J=15,8 Hz, 1H) , 3,90-3,70 (m, 8H), 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,81(3, 3H) , 3,45 (b.s., 2H) , 2,60 (b.s., 2H) .
Ejemplo 5 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] irrol-2-carboxamido] pirrol- 2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima. Una solución de 180 mg de clorhidrato de 3- [1-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propionamidina (preparado como en el Ejemplo 1) en 20 ml DMF se calentó a 80°C tratándose con 0,48 ml de hidroxilamina 1M en DMF. A los 30 min. se agregó 1 equivalente adicional de hidroxilamina ÍM en DMF. La solución se evaporó a sequedad y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 9/1) obteniéndose 90 mg del compuesto del título como un sólido blanco. FAB-MS: m/z 739, (20, [M+H]+); 272, (100) PMR (DMSO-de) s : 12,30 (b.s., 1H), 10,02 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 9,91 (s,
1H), 9.7 (b.s., 2H), 8,05 (t, J=5,6 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,39 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 7,29 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,24 (d,
J=l,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=l,7 Hz,
1H), 6,93 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,89 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,80
(m, 2H), 6,53 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 3,90-3,70 (m, 8H) , 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 2,36 (m,
2H) . Mediante un procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos, se puede obtener el siguiente producto: 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol- 2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima. Ejemplo 6 Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina.
Paso I El intermediario diclorhidrato de 2-aminoetiIguanidina Una solución de N-BOC-etilendiamina comercial (1 g) en etanol seco (100 ml) y 2-metil-2-tioseudourea hidroyoduro (1,5 g) se sometió a reflujo durante 8 horas.
El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 9/1) rindiendo 1,5 g de N-BOC-2-aminoetilguanidina hidroyoduro como aceite amarillo, que se disolvió en una solución de ácido clorhídrico metanólico 5N (20 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se recogió el precipitado blanco, se lavó con etanol seco, rindiendo 700 mg del intermediario. FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]+) PMR (DMS0-d6) s : 8,38 (b.s., 3H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H) , 7,51 (b.s., 4H) , 3,45 (m, 2H) , 2,92 (m, 2H) . Paso II El intermediario diclorhidrato de 2- [l-metil-4 [1-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] etilguanidina. Una solución de ácido l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxilico (590 mg) , preparada como se indica en Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978) en 20 ml de DMF, diclorhidrato de 2-aminoetilguanidina (500 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (350 mg) , dicicloexilcarbodiimida (880 mg) , y bicarbonato de sodio (385 mg) se agitó a 70°C por 4 horas. La solución obtenida luego de la filtración se evaporó al vació y el residuo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) rindiendo 800 mg de clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxanaido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina, que se disolvió en metanol (100 ml), agregándose una solución de ácido clorhídrico 1N (2 ml) y reduciéndose sobre catalizador Pd (10% en carbón) en atmósfera de hidrógeno (50 psi) en un aparato de Parr. La solución obtenida luego de la filtración del catalizador se evaporó al vacío y el residuo sólido se lavó con etanol seco para rendir 750 mg del intermediario como polvo marrón . FAB-MS: m/z 469, (15, [M+H]+) PMR (DMSO-de) d : 10,38-10,11 (b.s., 4H), 9,98 (s, 1H) , 8,28 (b.s., 1H) , 8,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,73 (b.s., 1H) , 7,63 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,60-7,00 (b.s., 4H), 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,1 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,28 (m, 4H) . Por un procedimiento análogo y utilizando los materiales iniciales pueden obtenerse los siguientes productos: Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina; Diclorhidrato de l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina;
Diclorhidrato de 3- [l-metil- [l-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]?irrol-2-carboxamido]pro?ion-N,N' -dimetil-amidina; Diclorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionitrilo; y Diclorhidrato de l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]N,N-dimetilpropilamina; Paso III El compuesto del título Una solución de 95 mg de ácido 4-N,N-bis(2-cloroetil)aminocinnámico, 65 mg de diciclohexilcarbodiimida y 45 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 15 ml de DMF se agitó a 80°C por cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y luego se le agregaron 168 mg del intermediario obtenido del paso II y 40 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se evaporó al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol : 8/2) para rendir 100 mg del compuesto del título como sólido amarillo. FAB-MS: m/z 738, (20, [M+H]+) PMR (DMSO-de) d : 10,04 (s, 1H), 9,96 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) , 8,14 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,76 (b.s., 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,40-7,10 (b.s., 4H), 7,39 (d, J=15,7 Hz, 1H) , 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,06 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,87 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J=15,7 Hz 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,84(s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,60 ( , 8H) , 3,40 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) . Por un procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos, se pueden obtener los siguientes productos: Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina . FAB-MS: m/z 723, (1000, [M+H]+) PMR (DMSO-de) d : 10,20 (s 1H) , 9,96 (s, 1H) , 9,91 (s, 1H) , 8,9 (b.s., 2H) , 8,6 (b.s., 2H), 8,21 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 6,7-7,3 (m, 10H) , 7,47 (d, J=15,4 Hz, 1H) , 6,74 (d, J=15,4 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s,3H), 3,75 (s, 8H) , 3,49 ( , 2H) , 2,60 (t, J=6,5 Hz, 2H) .
Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N, -bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] ?irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] ?irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4- N, etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Clorhidrato de 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; Bromhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionitrilo; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] -N,N-dimetilpro-pilamina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] ?irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] N,N-dimetilpropilamina; y Bromhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N,N-bis (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina. Ejemplo 7 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propiona idoxima Paso I El intermediario clorhidrato de 3- [l-metil-4 [1-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxina 1,2 g de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionitrilo (preparado seún J. Med. Chem. 22, 1296-1979) se suspendió en etanol seco y la solución se saturó con cloruro de hidrógeno seco. A las 24 horas a la temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se trató con dos equivalentes de solución de hidroxilamina en etanol seco. A las 24 horas a la temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash rindiendo 500 mg de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxima que se disolvió en una mezcla de metanol-dioxano-ácido clorhídrico al 10% (4:1© y se redujo sobre catalizador Pd (10% en carbón) en atmósfera de hidrógeno (50 psi) en un aparato de Parr. La solución obtenida luego de la filtración del catalizador se evaporó al vacío, y el residuo sólido se suspendió en etanol seco, y se filtró para rendir 500 mg de intermediario.
FAB-MS: m/z 480 PMR (DMSO-d6) d : 10,180 (b.s 6H), 9,98 (s, 1H) , 8,32 (t, J=5,7 Hz,lH), 7,25
(d, J=l,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=l,7
Hz, 1H), 7,12 (d, J=l,7 Hz 1H) , 7,10 (d, J=l,7 Hz, 1H) ,
6,93 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,82
(b.s.,7H), 3,50 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) . Por procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos, se puede obtener el siguiente producto: Clorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-aminopirrol
-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina; Diclorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-amino-pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; y Diclorhidrato de 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4-amino-pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion- , ' -dimetil-amidina.
Paso II El compuesto del título Una solución de 200 mg de ácido 4-N,N-bis(2-cloroetil) aminocinnámico, 162 mg de diclohexilcarbodiimida y 106 mg de hidrato de i-hidroxibenzotriazol en 10 ml de
DMF se agitó a 70°C por cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se agregaron luego 310 mg del intermediario del paso I y 118 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas se evaporó el solvente al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash (cloruro de metileno/metanol: 8/2) para obtener 180 mg del compuesto del título como sólido amarillo.
FAB-MS: m/z 739, (20, [M+H]+) 272, (100) PMR (DMSO-de) d : 12,30(b.s 1H), 10,02 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 9,91 (s, 1H) , 9,97 (b.s., 2H), 8,05 (t, J=5,6 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,39 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=l,7 Hz, 2H) , 7,24 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 6,93 (d J=l,7 hz, 1H), 6,89 (d, J=l,7 Hz, 1H) 6,80 (m, 2H) , 6,53 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 3,90-3,70 (m, 8H) , 3,87 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H) . Por procedimiento análogo y usando los materiales iniciales oportunos, se pueden obtener los siguientes productos: Clorhidrato de [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N,N' -dimetil-amidina; 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] irrol-2-carboxamido] propion, N-N' -metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxima; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propionamidina; Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propionamidina; y Clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metil-amidina.
Ejemplo 8
Pueden fabricarse comprimidos de 0,250 g de peso cada una y conteniendo 50 mg de la sustancia activa como sigue:
Se mezclaron clorhidrato de 3- [l-metil-4- [l-metil-4 [1-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina, lactosa y la mitad del almidón de maíz; se forzó luego la mezcla a través de un cedazo mesh 0,5 mm. Se suspendió almidón de maíz (10 g) en agua tibia (90 ml) y la pasta resultante se utilizó para granular el polvo. El granulado se secó, se trituró en un cedazo mesh 1,4 mm, a continuación se agregó la cantidad restante de maíz, talco y estearato de magnesio, se mezcló cuidadosamente y se procesó para formar comprimidos. Ejemplo 9 Pueden prepararse como sigue cápsulas, cada una con una dosis de 0,200 g y conteniendo 20 mg de la sustancia activa:
Esta formulación puede ser encapsulada en cápsulas de gelatina dura de dos piezas con una dosis de 0,200 g para cada cápsula. Ejemplo 10 Inyección Intramuscular 25 mg/ml Puede fabricarse una composición farmacéutica inyectable disolviendo 25 g de clorhidrato de 3- [l-metil-4-[l-metil-4 [l-metil-4 [4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina en propilenglicol estéril (1000 ml) y sellando ampollas de 1-5 ml.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (10)
1. Un compuesto consistente en un derivado de distamicina de fórmula (I) : caracterizado porque: n es 2,3 o 4; Ro es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C3; cada una de Ri y R2 que pueden ser iguales o diferentes se selecciona, entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, y alcoxi C?-C4; X es un átomo de halógeno; B se selecciona entre donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son cada una hidrógeno o alquilo C1-C4, y m es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 3; X es cloro o bromo; Ro es etilo, propilo, 2-cloroetilo cuando X es cloro, o 2-bromoetilo cuando X es bromo; Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada una hidrógeno, -CH3, -OCH3, o -CF3; B se selecciona entre: MU NH NH, N— R. N^ / 2 / 2 (CH.) — NHd v\ W w — CE=N N-R, N-0H N-H N-CN (CH3)m-N^ -C-NR3R9 R, donde R3, R4, Rs, Re, R7, Re y R9 que pueden ser iguales o diferente, son cada una hidrógeno o metilo, y m es 0 o 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamído]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N, N' -dimetil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxima; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propioncianamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionitrilo; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] N, -dimetilpropilamina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N, -bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N, N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] irrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N,N-bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N,N-bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N, N-bis (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]propion-N-N' -dimetil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidoxima; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamida; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]N,N-dimetilpropilamina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-etil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-metil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [4-N-propil-N- (2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-e~til-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-metoxi-4-N-etil-N-(2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- ( 2-cloroetil ) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 2- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3, 5-dimetil-4-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] etilguanidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N, -bis (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propion-N-metil-amidina; 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N, N-bis (2-bromoetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina; y 3- [l-metil-4 [l-metil-4 [l-metil-4 [3-N-etil-N- (2-cloroetil) aminocinnamoilamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] pirrol-2-carboxamido] propionamidina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: (a) cuando B es diferente de NH, (CH,), -NH (CH -N \\ \ N-H hacer reaccionar un compuesto de fórmula donde n es 2, 3 o 4, con un compuesto de fórmula: donde : Ro es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C3; Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de entre: hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, y alcoxi C?-C4; X es un átomo de halógeno; e Y es hidroxi o un grupo saliente; obteniéndose así un compuesto de fórmula: y luego, cuando B es distinto a: NH2 NH haciendo reaccionar el compuesto (IV) con: (i) H2N(CH2)P-NH2, donde p es 2 o 3, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) que tiene B igual a: '3 o <v respectivamente, (ii) H2N(CH2)CHO, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a: (iii) H2N-CN, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a: (iv) H2N-OH, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a: (v) H2N-NH2, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a: (vi) HNR4R5, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a: y luego opcionalmente con H2NR3, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I), donde B es igual a: donde R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son cada una hidrógeno o alquilo C?-C4, con la condición que al menos una de R3, R4 y R5 sea alquilo C?-C4; (vii) anhídrido succínico, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a -C=N; (viii) agua en un medio alcalino, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a -CO-NRsRg donde R8 y Rg son hidrógeno; (ix) HNR8R9, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a: y luego con agua en un medio alcalino, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) donde B es igual a -CO-NR8Rg donde R8 y R9 que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno o alquilo C?-C4; o (b) cuando B es diferente a NH2 N-NH, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula: donde n es 2, 3 o 4; B se selecciona entre: NH, (CH2)m- -NH < -C=N , — (CH, 2)' m—N\ •C-NR8R9 N-H donde R3, R4, Rs, e, 7, s y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C?-C , y m es 0, 1 6 2; con un compuesto de fórmula: donde: Re es alquilo C1-C4 , o haloalquilo C1-C3; Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada una hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúo, o alcoxi C?~C; X es un átomo de halógeno, e Y es hidroxi o un grupo saliente; obteniéndose así el compuesto correspondiente de fórmula (I).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizar en un método para tratar mediante terapia el cuerpo de un ser humano o animal.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, para utilizar como agente antineoplásico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, para usar como agente antiviral.
8. Utilización de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para utilizar en un método para tratar el cáncer.
9. Utilización de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para utilizar en un método para tratar una infección viral.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como principio activo, en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
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