MXPA98007808A - Uso de la olanzapina para tratar el dolor - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un método para el tratamiento del desorden autistico y/o retraso mental que comprende la administración de una cantidad efectiva de olanzapina a un paciente en necesidad del mismo.

Description

USO DE LA OLANZAPINA PARA TRATAR EL DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para la utilización de la 2-metil-4- ( 4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno [2, 3-b] [1, 5] enzodiazepina, ( se refiere más adelante como "olanzapina") , para el tratamiento del dolor. La presente invención proporciona un método el cual es especialmente útil para el tratamiento del dolor agudo, nociceptivo, y del dolor neuropatico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de dolencias agudas limitantes, del dolor agudo del tipo somático de grado inferior, que incluye por ejemplo, pero no se limita al dolor de cabeza, artritis, tirones musculares simples, y dismenorrea. La invención además proporciona un método para el tratamiento del dolor neuropatico. Adicionalmente, esta REF: 028359. invención proporciona un método para el tratamiento del dolor nociceptivo. Hay una demanda de más agentes analgésicos activos, con disminución de efectos colaterales y toxicidad y los cuales pueden ser no aditivo. El analgésico ideal puede reducir el conocimiento del dolor, produce analgesia por encima de un rango amplio de tipos de dolor, actos satisfactoriamente estimulantes orales ó parenterales, produce efectos colaterales ó mínimos, libre de tendencias para producir tolerancia y dependencia a las drogas. Las aplicaciones descubiertas de la olanzapina puede producir algunas de las características de un analgésico ideal para el tratamiento del dolor. Sabemos que la olanzapina proporciona actividad antipsicotica y es generalmente utilizada en la investigación de este objetivo. La olanzapina es un compuesto conocido y se describe en Patente U.S. No. 5,229,382 como se usa en el tratamiento de la esquizofrenia, desorden esquizofrénico, manía aguda, estados leves de ansiedad y psicosis. La patente U.S. No. 5,229,382 se incorpora aquí por referencia en este conjunto. De cualquier manera, y de conformidad con esta invención, Las aplicaciones descubiertas de la olanzapina pueden usarse para el tratamiento del dolor. La olanzapina puede dirigirse a una larga exploración necesaria para el tratamiento efectivo y seguro para el dolor agudo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor, incluyendo la administración de una cantidad efectiva de olanzapina a un animal en necesidad de tal tratamiento. La presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor agudo, incluyendo la administración a un paciente en necesidad del mismo, una dosis analgésica de olanzapina ó una sal aceptable farmacéuticamente de ello. Se prefiere que el dolor agudo puede seleccionarse del grupo que consiste de dolores de cabeza, artritis, tirones musculares simples y dismenorrea. La presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor nociceptivo que comprende la administración al paciente en necesidad del mismo, una dosis de analgésico de olanzapina ó una sal aceptable farmacéuticamente de ella. Se prefiere que el dolor neuropatico es seleccionado del grupo que consiste del dolor de espalda crónico, dolor asociado con la artritis, cáncer asociado al dolor, neuralgia herpes, dolores de miembros, dolor central, dolor neuropatico resistente a la opioide, dolor de lesión del hueso y dolor durante la labor y la expulsión. Se prefiere que el dolor nociceptivo se selecciona del grupo que consiste del dolor post-operativo, dolores de cabeza grupales, dolor dental, dolor quirúrgico, dolor resultante de dolores severos, por ejemplo de 3er grado, quemaduras, dolor post parto, dolor de angina, dolor relacionado al tracto genitourinario y se incluye la cistitis. Finalmente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la inflamación en un animal que comprende la administración de una dosis anti inflamatoria de olanzapina a un animal en necesidad de tal tratamiento.

La olanzapina es de fórmula: ó una sal de adición acida del mismo. Es especialmente preferido que la olanzapina puede ser de la forma II de olanzapina polimorfa que tiene un patrón de difracción de energía de rayos X típico como se representa por los siguientes espaciamientos interplanares: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Un ejemplo típico de un patrón de difracción de un rayo X para la forma II es el siguiente, en donde d representa el espacio interplanar y I/Ii, representa las intensidades relativas típicas: d I/Il 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 El patrón de difracción del rayo X se obtiene incluso usando un difractometro de energía de rayos X de tamiz D5000, que tiene una radicación de cobre ka a causa de la longitud de onda, ? = 1.541A.

Es más preferida la forma II de olanzapina poliforma que puede administrarse como la forma II de olanzapina poliforma substancialmente pura. Usamos el término "substancialmente pura" al referirnos a la forma II asociada menos de cerca del 5% de la forma I, preferiblemente menos de cerca del 2% de la forma I, y más preferentemente menos de cerca del 1% de la forma I. Más aún, la forma II "substancialmente pura" puede contener menos de cerca del 0.5% de substancias conexas, en donde substancias conexas se refieren a impurezas químicas poco deseables, ó solventes residuales ó agua. El particular, "substancia pura" de forma II puede contener menos de cerca del 0.05% del contenido de acetonitrilo, más preferentemente, puede ser de cerca de 0.005% del contenido de acetonitrilo. Adicionalmente la poliforma de la invención puede contener menos de cerca del 0.5% de asociación en agua. La poliforma obtenida por el proceso enseñado en la Patente '382, puede ser designada co o la forma I y tiene un patrón de difracción de energía de rayos X típico, substancialmente como sigue, se obtiene usando difractometro de energía de rayos X en un tamiz D5000, en donde d representa el espaciador interplanar: d 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.2755 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Un ejemplo típico de un patrón de difracción de un rayo X para la forma I es como sigue, en donde d representa al espaciador interplanar y I/Ii, representa las intensidades relativas típicas: d I/Il 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 El patrón de difracción de energía de rayos X puede obtenerse con un cobre Ka de longitud de onda ?= 1.541A. Los espacios interplanares marcados en la columna d están en Angstroms. Las intensidades relativas típicas están en la columna "I/Ii". Usamos aquí, el termino "animal" para referirnos a un animal vertebrado. El animal más preferido es un mamífero. Como se usa en esto, El termino "mamífero" se refiere a la clase mamífero de vertebrado superior. El termino "mamífero" incluye, pero no se limita a humanos. El termino "tratamiento" se usa aquí incluyendo la profilaxis de la llamada condición de mejoramiento ó eliminación de la condición cada vez que esta se ha estabilizado.

La olanzapina es efectiva en un amplio rango de dosis; de este modo es deseable la administración de una dosis que sea lo más baja posible. Por ejemplo, las dosis por día de la olanzapina serán normalmente totalizadas dentro del rango de cerca de 0.1 mg hasta alrededor de 30 mg por día. De este modo, debe reconocerse que la cantidad del compuesto actualmente administrado será determinada por el médico, en la iluminación de las circunstancias relacionadas, que incluye el tipo de dolor agudo a tratar, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, severidad de los síntomas del paciente y el curso elegido de la administración, y por lo tanto los rangos de dosis altas no serán propuestas para limitar el alcance de la invención de algunas maneras. De vez en cuando los compuestos presentes serán administrados preferiblemente en forma oral a humanos susceptibles al sufrimiento del dolor, los compuestos pueden ser administrados de diversas formas que puede ser transdermal, parenteral, subcutánea, intranasal, intramuscular y formas intravenosas. Tales formulaciones deben ser designadas para controlar ó retardar liberaciones, usando técnicas de formulación conocidas por el científico.

Usamos aquí el término "tratamiento" incluyendo la profilaxis del dolor en un paciente con tendencia a desarrollarlo tal dolor, y la amelioración ó eliminación del desarrollo del dolor de vez en cuando si se ha estabilizado ó elevado de los síntomas característicos de tal dolor. Esta invención propone que en el tratamiento del dolor es más preferible el tratamiento del dolor seleccionado de un grupo que consiste de dolor agudo, dolor nociceptivo, y dolor neuropático. Usamos aquí el término "dolor agudo" para referirnos a dolencias causantes de dolor y el tipo somático de grado inferior del dolor agudo. Por ejemplo, el término incluye, pero no se limita a los dolores de cabeza, artritis, tirones musculares simples, y dismenorrea. Usamos aquí el término "dolor neuropatico" para referirnos al dolor que se transmite a través del camino neuronal intacto. Usamos aquí el término "dolor neuropatico" para referirnos al dolor causado por el daño a estructuras neurales, a menudo complicaciones neurales supersensitivas .

Se prefiere que el dolor neuropatico se selecciona de un grupo que consiste de dolor de espalda crónico inferior, dolor asociado a la artritis, al cáncer, neuralgia por herpes, dolor del sistema lumbico, dolor central, resistencia opioide al dolor neuropatico, dolor de fractura de huesos, y dolor durante la labor y expulsión. Se prefiere que el dolor nociceptivo se selecciona del grupo que consiste de dolor post-operativo, grupos de dolor de cabeza, dolor dental, dolor quirúrgico, dolor resultante de casos severos, por ejemplo heridas de 3Er grado, dolor post-parto, dolor de angina, dolor relacionado al tracto genitourinario, y se incluye la cistitis. Los resultados de estudios farmacológicos muestran que la olanzapina contiene una actividad receptora de clorinergica muscarinica. El compuesto es activo a la dopamina D-1 y receptores D-2 como se indica por un IC50 de más de luM dentro de 3HSCH233390 (Billard, et al. Life Sciences, 35: 1885 (1984)) y la 3H espiperona (Seeman et al Nature 216: 717 (1976)) según ensayos respectivos. De esta forma, la olanzapina se activa al receptor 5-HT-2 y al receptor 5-HTIC. El complejo perfil farmacológico del compuesto provee un medicamento, el cual puede ser usado para el tratamiento del dolor. La dosis administrada del tratamiento puede variar de acuerdo y dependiendo de los factores conocidos tales como las características farmacodinamicas del agente particular, de este modo y según la ruta de administración; edad, salud y peso del recipiente; naturaleza y extensión de los síntomas, la clase del tratamiento concurrente, frecuencia del tratamiento, y el efecto deseado. Usualmente, la dosis administrada puede ser aquella donde el ingrediente activo es administrado a dosis diarias de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 30 mg de olanzapina. Las composiciones convenientes de administración interna contiene de alrededor de una mita (0.5) miligramos hasta alrededor de 100 miligramos del ingrediente activo por unidad. En esas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo será ordinariamente presentado en cantidades de alrededor de 0.5% hasta alrededor de 95% del peso basado en el peso total de la composición. Las composiciones típicas incluyen olanzapina ó una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente de ella, asociada con un excipiente aceptable farmacéuticamente que puede ser un conductor ó un diluyente ó ser diluida por un conductor ó envasada con un conductor y presentarse en forma de cápsula, sacos, papel, u otro contenedor. En la elaboración de las composiciones, las técnicas convencionales pueden ser usadas en la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el componente activo puede ser usualmente mezclado con un conductor, ó diluido por un conductor, ó envasado con un conductor que puede estar en forma de ampolleta, cápsula, saco, papel u otro contenedor. Entonces el conductor sirve como diluyente, ó puede ser un material sólido, semisólido ó líquido que puede actuar como un vehículo, excipiente, ó medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser absorbido en un contenedor sólido granular, por el ejemplo en un saco. Algunos ejemplos de conductores deseables son el agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilen glicoles, aceite de castor polihidroxietoxilatado, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, monogliceridos del ácido graso y digliceridos, esteres del ácido graso pentaeritritol, hidroximetil celulosa y polivinilpirrolidona. Las formulaciones pueden incluir agentes húmedos, agentes emulsificantes u suspendidos, agentes pre conservadores, agentes húmedos ó agentes condimentados. Las formulaciones de la invención pueden formularse para proveer rápidamente, sostener ó retrasar la acción del ingrediente activo después de administrarse al paciente mediante los procedimientos conocidos en el arte. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizados y mezclados si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sales de influencia de presión osmótica, amortiguadores y/ó substancias colorantes y las mismas, que no pueden reaccionar con los compuestos activos. En aplicaciones parenterales, son deseables particularmente las soluciones inyectables ó suspensiones, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de castor polihidroxilatado. Tabletas, grageas ó cápsulas que contienen talco y/ó un conductor de carbohidrato ó ramificado ó lo semejante, particularmente deseable para la aplicación oral. Preferiblemente conductores como tabletas, grageas ó cápsulas que incluyen lactosa, granos de almidón y/ó almidón de papa. Un jarabe ó elixir que puede ser usado en casos donde un vehículo azucarado puede ser empleado.

Generalmente la olanzapina se administra en forma unitaria que comprenden de alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 30 mg en un conductor aceptable farmacéuticamente por unidad de dosis. Más usualmente, la formulación oral sólida es contenida en materiales empacados que protegen la formulación de la luz y la húmeda. Por ejemplo, los materiales deseables para empacar incluyen botes de polietileno de alta densidad de coloración ámbar, envases de vidrio de coloración ámbar, y otros contenedores hechos de un material que inhiba el paso de la luz. Más preferiblemente, el envase incluye un desecante. El contenedor debe ser sellado con un clip de aluminio que provee la protección deseada y mantiene el producto estable. Las composiciones de esta invención pueden ser adecuadas para administrarse a un animal. Tales animales incluyen ambos animales domésticos, por ejemplo ganadería, animales de laboratorio y mascotas, y animales no domésticos como la fauna silvestre. Más preferentemente, el animal es un vertebrado. Más preferentemente, un compuesto de esta invención puede administrarse a mamíferos. Se prefiere especialmente que el animal es un mamífero doméstico ó humano. Se prefieren mamíferos humanos para cada propósito, un compuesto de esta invención puede ser administrada como un complemento alimenticio.

MÉTODOS DE PRUEBAS DE UTILIDAD La actividad analgésica inesperada de olanzapina es evidencia de las pruebas realizadas en ratones. Un ratón de peso de alrededor de 18-22 gramos en el momento de la prueba se usa en estudios siguientes. Los ratones son dosificados en forma oral con olanzapina. Las dosis son codificadas usando un código conocido por el observador.

RESULTADOS DE PRUEBAS EN RATONES Un estándar aceptado, para la comparación y detección de la actividad analgésica de diferentes clases de compuestos analgésicos los cuales tienen una buena correlación con la actividad analgésica humana es la prevención de la inducción del ácido acético probado en ratones .

El ratón adulto macho CD-1 [Crl: CDR-1 (ICR) ] (aproximadamente de 4-5 semanas de edad), fue obtenido por Charles River Laboratories, Portage, MI, y aclimatado los últimos 3 días antes de la prueba. Solamente ratones saludables con peso entre 22 y 35 g fueron incluidos en la prueba. Los ratones fueron hospedados en jaulas (10) de plástico y certificado por Rodent Chow y agua a voluntad. Sus camas se cambian 2 veces por semana. La temperatura de su habitación se mantiene a 22 +/- 4C y la húmeda relativa se mantiene entre 30% y 70%. El fotoperíodo fue de 12 horas de luz y 12 de obscuridad total de 1800 horas. Durante el estudio, las suspensiones se preparan en concentraciones de tarjetas de 0, 0.3, 0.1, 0.3, y 1 mg de olanzapina/ mi por la adición del 10% de acacia en agua purificada. El vehículo control consiste de 10% de acacia en agua purificada. La siguiente administración de actividad analgésica de olanzapina fue evaluada usando inducción del ácido acético. Una inyección intraperitoneal del ácido acético en ratones a causa de las contracciones exhibidas de músculos abdominales, ya descritas (Siegmund, et al., 1957) .

La administración de estos analgésicos opioides ó nonopioides, reduce las cantidades descritas (Collier, 1964). Lo descrito es usado para definir la farmacología de analgésicos como la aspirina y la morfina. Aproximadamente 60 minutos siguientes de la administración oral de olanzapina (0, 0.3, 1, 3, ó 10 mg/kg ), cada ratón recibe el 0.5% del ácido acético (0.01 ml/g, intraperitoneal). El ratón fue colocado en observación individual y el número descrito por cada ratón fue contado entre 5 y 10 minutos seguido de la administración del ácido acético. Ver Haubrich, D.R., ard, S.J., Baizman, E., Bell, M. R. , Bradford, J., Ferrari, R. , Miller, M., Perrone, M., Pierson, A.K., Saelens, J.K. y Luttinger, D. : "farmacología de pravadolina: un nuevo agente analgésico", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255 (1990) 511-522. Sorpresivamente, cada experimento demostró que la olanzapina provee un efecto analgésico significante a dosis de 1, 3 y 10 mg/kg cuando se compararon los controles . Otro estándar aceptado para la detección y comparación de la actividad analgésica de diferentes clases de compuestos analgésicos para los cuales es buena una correlación con la actividad analgésica en humanos es la prevención de fenil-p-benzoquinona inducida en ratones. [H. Blumberg et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 763-766(1965) ] . Los ratones tratados con varias dosis de olanzapina ó vehículos son inyectados intraperitonealmente con un estándar cambiando a dosis de fenil-p-benzoquinona por 5 minutos antes de ser designados a período de observación. La fenil-p-benzoquinona se prepara entre 0.1 mg/ml de solución en alrededor de 5% por volumen de etanol en agua. La dosis escrita es de 1.25 mg/kg inyectada a volumen de cerca de 0.25 ml/lOg. Los datos obtenidos indicados por las contracciones de todo el cuerpo ó tirones del abdomen durante el siguiente período de observación por 5 minutos antes de la dosis de fenil-p-benzoquinona . Todos los valores ED50 y el 95% de limites de confianza se determinan usando métodos numéricos aceptables. Por ejemplo, ver W.F. Thompson, ( Bacteriológica! Rev., 11, 115-145 (1947).

PRUEBA DE GOLPEO DE COLA Esta prueba se usa para definir ó monitorear los niveles analgésicos siguientes a la exposición de una variedad de componentes (D'A our y Smith, 1941; Harris y Pierson, 1964). Los aparatos pueden usarse en ratones, ratas ó monos para enfocar un rayo de luz en la cola y evaluar la latencia de la prueba. Esta prueba puede ser útil para ver en pantalla la debilidad ó fuerza de los analgésicos (Dewey et al., 1969). La prueba se usa para evaluar la fuerza de la olanzapina. Aproximadamente 60 minutos siguientes a 1 administración oral de olanzapina (0, 0.3, 1, 3, ó 10 mg/kg) , los ratones son llevados a un tubo de presa y el tiempo requerido para que cada ratón reaccione ( a la prueba) al calor del rayo de luz colocado en la cola es anotado (aparato de golpeo de cola) instrumentos Columbus, Columbus, OH) . La olanzapina produce una actividad analgésica significante con el incremento significante en las latencias de las colas golpeadas de 1, 3, y 10 mg/kg con respecto a las latencias de control.

La inesperada actividad analgésica neuropatica de la olanzapina es evidenciada por el modelo de ligación del nervio ciático como sigue: MODELO DE LIGACIÓN DEL NERVIO CI TICO: las ratas son anestesiadas y se realiza el procedimiento de ligación de un nervio. El nervio ciático común es expuesto y 4 ligaduras se unen flojamente ó con exactitud alrededor del nervio con cerca de 1 mm de espacio. Uno día hasta 10 semanas después de la cirugía, la prueba nociceptiva se realiza. A las ratas se les administran varias dosis de olanzapina como placebo, antes de la prueba. Las respuestas al calor nocivo es determinado por la colocación de las ratas en una jaula con piso de cristal transparente y se fija la atención en la superficie del pie afectado dando un golpe de luz radiante desde el fondo del piso. El incremento de la latencia al apartar de la garra posterior de la demostración de la actividad analgésica. Las respuestas a la estimulación mecánica normalmente inofensiva se determina por la colocación de las ratas en la jaula con pantalla de piso y estimulando la superficie plantar de la pata posterior con un graduador de cabello Von Frey el cual es calibrado por los gramos de fuerza requerida para su inclinación. Las ratas con nervios ciáticos ligados responden con pocos gramos de estimulación mecánica por la retractación reflexiva del pie como las ratas no operadas. Esta respuesta a la estimulación es normalmente inofensiva y es llamada alodinia. El incremento en los gramos requeridos de fuerza mecánica para producir la retracción del pie es la demostración de actividad antialodinica. Bennett, G.J. y Xie, Y.-K, " una mononeuropatia periférica en ratas como causante de desordenes de sensación de dolor como perfiles observados en humanos", dolor 33 (1988) 87-107.

I.- observaciones clínicas. Un doble y falso experimento en una clínica multicentro, fue asignado para valorar la seguridad y la eficacia de la olanzapina. Los pacientes fueron randomizados con olanzapina ó placebo. Los pacientes fueron monitoreados para la percepción del dolor usando los métodos estándares. Los materiales de la presente invención pueden ser elaborados ó desarrollados por una variedad de procedimientos conocidos por este experto en el arte ordinario. La olanzapina puede ser preparada como se describió por Chkrabarti, en la patente U.S. No. 5, 229, 382 (' 382) , incorporada aquí como referencia en este trabajo. Además, las siguientes preparaciones ilustran un método para la preparación preferida especialmente de la forma II de olanzapina polimorfa. Los métodos de caracterización del compuesto incluye, por ejemplo, análisis de patrones de energía de rayos x, análisis termogravimétricos (TGA) , calorímetro de exploración diferencial (DSC) , análisis titrametrico de agua y análisis H1-NMR para el contenido del solvente.

Los siguientes ejemplos son provistos con el propósito de ilustrar y no se explica como limitación del resumen de la invención reivindicada.

PREPARACIÓN 1 olanzapina de grado técnico intermediador 1 En un matraz de tres bolas convenientemente se adiciona lo siguiente: Di etilsulfoxido (analítico) : 6 volúmenes Inter ediador 1 : 75 g N-Metilpiperazina (reactivo) : 6 equivalentes El intermediador 1 puede ser preparado usando métodos conocidos por el experto en el arte. Por ejemplo, la preparación del intermediador 1 se señala en la patente '382. Una línea se esparce nitrógeno de sub-superficie se adiciona para remover la amonia formada durante la reacción. La reacción se calienta a 120C y se mantiene a esta temperatura durante el tiempo de reacción. Las reacciones se dejan por HPLC hasta < 5% del intermediador 1 se deja reaccionar. Después la reacción se completa, la mezcla se deja enfriar lentamente a 20C (alrededor de 2 horas). La mezcla de reacción entonces se transfiere a un matraz de fondo redondo de tres cuellos y el baño de agua. A esta solución con agitación se adicionan 10 volúmenes de metanol grado reactivo y la reacción se agita a 20C por 30 minutos. Se adicionan lentamente los tres volúmenes de agua por alrededor de 30 minutos. La reacción se enfría lentamente de 0 hasta 5C y se agita por 30 minutos. El producto se filtra y la torta humedad se lava con metanol frío. La torta humedad se seca en vacío a 45C por la noche. El producto se identifica como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76.7%; potencia: 98.1% PREPARACIÓN 2 FORMA II DE OLANZAPINA POLIMORFA Una muestra de 270 g de la olanzapina grado técnico 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina se suspende en acetato de etilo anhidro (2.7 L) . La mezcla se calienta a 76C y se mantiene a 76C por 30 minutos. La mezcla se deja enfriar a 25C. El producto resultante se aisla usando filtración a vacío. El producto se identifica como forma II usando el análisis de energía de rayos X. Rendimiento: 197 g. El proceso descrito anteriormente para la preparación de la forma II provee un producto refinado farmacéuticamente que tiene un potencial del > 97%, con un total de substancias relacionadas del < 0.5% y un rendimiento aislado de > 73%.

EJEMPLO 1 Una porción de hidroxipropil celulosa se disuelve en agua purificada para formar una solución por granulación. La hidroxipropil celulosa restante (el total del peso final de la tableta al 4.0% p/p), que es encuentra en grado extra fino, se combina con la olanzapina (1.18% p/p), lactosa (79.32% p/p) y una porción de la crospovidona (5% p/p) en un granulador de cizalla alta. Todos los ingredientes se separan antes de la adición y se mezclan en el granulador. Esta mezcla entonces se granula con la solución de hidroxipropil celulosa en el granulador de cizalla alta. La granulación puede realizarse usando los métodos estándares. La granulación humedad entonces se seca en una cámara de limpieza fluídizada y de gran tamaño. El material entonces se adiciona a una caja giratoria mixta. El polvo obtenido consiste de celulosa microcristalina (granular) ( 10% p/p) , estearato de magnesio (0.5% p/p), y el resto de crospovidona se adiciona a la granulación clasificada. La mezcla se remueve y se comprime con los instrumentos apropiados en equipos de compresión de tabletas.

SOBREREVESTIMIENTO: Se adiciona hidroxipropil metilcelulosa (10% p/p) con agua purificada para formar una solución. Las tabletas revestidas se divide en secciones aproximadamente iguales y se bañan con la solución de hidroxipropil metilcelulosa. La operación se realiza en una cazuela perforadora de revestimiento.

REVESTIMIENTO DEL CENTRO DE LAS TABLETAS La mezcla de color blanco de (hidroxipropil metilcelulosa, glicol polietileno, polisorbato 80, y dióxido de titanio) se mezcla con agua purificada para formar la suspensión revestida. Las tabletas subrevestidas se dividen en secciones aproximadamente iguales y se rocían con la suspensión revestida descrita anteriormente. La operación fue realizada en una cazuela perforadora de revestimiento. Las tabletas revestidas se polvorean ligeramente con carnauba wax y se imprime con identificación apropiada.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1.- El uso para el tratamiento del dolor agudo que comprende la administración de una dosis analgésica de olanzapina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la olanzapina es de forma II de olanzapina polimorfa que tiene patrones de difracción de energía de rayos X típico, en donde d representa el espaciador interplanar: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 10 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 15 3.0638 • 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 20 2.6432 2.6007 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis analgésica de olanzapina es de alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 30 mg por día. 4. - El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la dosis analgésica de olanzapina es de alrededor de 1 mg. hasta alrededor de 20 mg por día. 5.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el dolor agudo se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor de cabeza, artritis, deformación del músculo simple, y disnaerorrea . 6.- El uso para el tratamiento de la inflamación que comprende la administración de una dosis anti inflamatoria de olanzapina de un animal en necesidad de tal tratamiento. 7.- El uso para el tratamiento del dolor neuropatico que comprende la administración de una dosis analgésica de olanzapina a un animal en necesidad de tal tratamiento. 8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la olanzapina es de forma II de olanzapina polimorfa que tiene patrones de difracción de energía de rayos X típico, en donde d representa el espaciador interplanar: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 9.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la dosis analgésica de olanzapina es de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 30 mg por día. 10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la dosis analgésica de olanzapina es de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 25 mg por día. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el dolor neuropatico se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor de espalda inferior crónico, dolor asociado con artritis, dolor asociado con cáncer, herpes neuralgia, dolor del brazo inexistente, dolor central, dolor neuropatico resistente al opioide, dolor en la lesión del hueso, y dolor durante la labor y distribución. 12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el dolor neuropatico es dolor asociado con artritis, espaciamiento : d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 10 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 15 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 20 2.8739 2.8102 2.7217

2.6432 2.6007 13.- El uso para el tratamiento del dolor nociceptivo que comprende la administración de una dosis analgésica de olanzapina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. 14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el dolor nociceptivo se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor post-operativo, dolor de cabeza, dolor dental, dolor quirúrgico, dolor resultante severo, por ejemplo tercer grado, quemaduras, dolor pos parto, dolor de angina, dolor relacionado al aparato genitourinario, e incluyendo la cistitis. 15.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la olanzapina es de forma II de olanzapina polimorfa que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como sigue, en donde d representa el espaciador interplanar: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 10 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 15 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 20 3.5645 3.5366 3.3828

3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 10 2.6007 15 20