MXPA98006950A - Modificacion del cristal de un agente farmaceutico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:La modificación B y C novedosa del compuesto 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxam ida de la fórmula (I), a su uso, y a preparaciones farmacéuticas que comprenden estas modificaciones del cristal.

Description

MCa--.I IC-ACION DEI- CRISTAS DB ON AQENTE FARMACÉUTICO Antecedentes e Invención El compueato 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxa ida de la fórmula: se describe en la Solicitud de Patente Europea con el Número de Publicación 0,199, 262, 2 (EP 199,262), por ejemplo en ei Ejemplo 4. A este compuesto se le atribuyen valiosas propiedades farmacológicas; por consiguiente, se puede utilizar, por ejemplo, como un antiepiléptico. El compuesto 1- (2, 6-difluorobencil ) -1H-1,2, 3-triazol-4-carboxamida se obtiene de acuerdo con la Patente Europea Número EP 199,262, empezando a partir de azida 2,6-difluorobencílica mediante la formación de ácido l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico, siendo el procedimiento análogo al Ejemplo 2. La Patente Europea Número EP 199,262 no proporciona información a cerca de que se obtengan posibles modificaciones del cristal. Si se emplea el método de acuerdo con el Ejemplo 4 en conjunto con el Ejemplo 2, el producto de l-(2,6- difluorobencil)-lH-l,2, 3-triazol-4-carboxamida crudo obtenido finalmente se cristaliza a partir de etanol. Sin embargo, la Patente Europea Número EP 199,262 no da indicación alguna de que esta recristalización se vaya a aplicar específicamente, o en condiciones particulares que se pudieran adoptar. De una manera sorprendente, ahora se ha descubierto que la diferentes modificaciones del cristal (polimorfismo) caracterizadas más adelante, se pueden preparar mediante la elección de condiciones de proceso especialmente seleccionadas, por ejemplo, a través de la elección de un solvente apropiado para la recristalización o la duración de la recristalización.

Descripción de la Invención La l-(2,6-difluorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida se puede obtener en las modificaciones del cristal novedosas A, A', B y C. Estas modificaciones del cristal difieren con respecto a su estabilidad termodinámica, en sus parámetros físicos, tales como el patrón de absorción de los espectros infrarrojo y Raman, en las investigaciones de la estructura de rayos X, y en sus proceso de preparación. La invención se refiere a las modificaciones del cristal novedosas B y C, a su preparación, y su uso en preparaciones farmacéuticas que comprenden esta modificación del cristal. La modificación A', comparándose con A, tiene defectos en la celosía del cristal. Estos se pueden detectar, por ejemplo, mediante análisis de rayos X, por ejemplo, por los espacios de línea más pequeños, con líneas o bandas de otra manera predominantemente idénticas. La modificación del cristal A novedosa de la l-(2,6-difluorobencil)-lH-l,2,3-triazol~4-carboxamida, se funde a 242°C (239-245°C) . En el espectro infrarrojo (FT-IR) (método de transmisión - granulo de KBr) , la modificación A ó A' difiere de las modificaciones B y C predominantemente en la forma y en la intensidad relativa de muchas bandas. Son particularmente características las bandas a 3412 cm"1 y 3092 cm-1 [cf. Figura 1], que no están presentes en los espectros FT-IR de las modificaciones B y C. En el rango de 4000 a 600 cm"1, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación A: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 y 640 crn"1. Por ejemplo, se puede utilizar el aparato IFS 88 (Bruker) para el registro de cada uno de los espectros FT-IR. En el espectro FT Raman (método de reflexión - polvo a 180°C), la modificación A ó A' difiere de las modificaciones B y C predominantemente en la forma y en la intensidad relativa de muchas bandas. Es particularmente característica la banda en 1080 cm"1 [cf. Figura 2], que no esté presente en los espectros Raman de las modificaciones B y C. En el rango de 3400 a 300 cm" * entre otras, se obtienen las siguiente--. bandas para la modificación A: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 y 368 cm"1. Por ejemplo, se puede utilizar el aparato RFS 100 (Bruker) para el registro de cada uno de los espectros FT Raman. La modificación A tiene un patrón de polvo de rayos X con líneas características con espacios interplanares (valores d) de 10.5 Á, 5.14 Á, 4.84 Á, 4.55 Á, 4.34 Á, 4.07 Á, 3.51 ?, 3.48 Á, 3.25 Á, 3.19 Á, 3.15 Á, 3.07 Á, 2.81 Á [cf. Tabla 1] . La medición se puede realizar, por ejemplo, en geometría de transmisión en una cámara FR 552 Guinier de Enraf-Nonius, Delft (Holanda), utilizando radiación de cobre KQ.! (longitud de ondas ? = 1.54060 Á) . Los patrones registrados en película de rayos X se midieron utilizando una explorador de líneas LS-18 de Johannsson, TSby (Suecia) , y se evaluaron utilizando el software Scanpi (P.E. Werner, Universidad de Estocolmo) . Es característico para la modificación A el termograma en calorimetría de exploración diferencial. Este tiene un pico endotérmico en la escala de 230°C a 260°C. La temperatura pico es de 239°C a 245°C, y la señal endotérmica es de 209 J/g +/- 10 J/g. La medición se realizó en un Perkin Elmer DSC 7, en un recipiente cerrado con una velocidad de calentamiento de 20° K/minuto. La cantidad de muestra normal es de aproximadamente 4 miligramos. Como una característica distintiva normal, comparándose con las modificaciones B y C, el termograma de la modificación A no tiene señai térmica adicional.

Los cristales para la modificación A' tienen la misma estructura de cristal que la modificación A. Difieren de la modificación A en el patrón de polvo de rayos X, en que tienen espacios de líneas ligeramente más pequeños entre los pares de líneas específicos. Estos son los pares de líneas con los siguientes espacios interplanares : 3.68 Á y 3.64 Á, 3.51 A y 3.48 Á, 3.19 Á y 3.15 Á. En el espectro FT-IR (método de transmisión - granulo de KBr), la modificación B novedosa difiere de la modificación A ó A' y C, predominantemente en la forma y en la intensidad relativa de muchas bandas. Es particularmente característica un banda en 1678 cm"1 [ver Figura 1], que no se va a observar en los espectros correspondientes de las modificaciones A y C. En el rango de 4000 a 600 cm"1, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación B: 3404, 3199 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 y 645 cm"1. Por ejemplo, se puede utilizar el aparato IFS 85 (Bruker) para registrar cada uno de los espectros FT-IR. En el espectro FT Raman (método de reflexión - polvo a 180°), la modificación B novedosa difiere de las modificaciones A ó A' y C, predominantemente en la forma y en la intensidad relativa de muchas bandas. Son particularmente características las bandas en 3166 cm"1 y 1086 cm"1 [ver Figura 2], que no están presentes en los espectros Raman de las modificaciones A y C. En el rango de 3400 a 300 cm"1, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación B: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 y 365 cm"1. Por ejemplo, se puede utilizar el aparato RFS 100 (Bruker) para registrar cada uno de los espectros FT Raman. La modificación B novedosa tiene un patrón de polvo de rayos X con líneas características con espacios interplanares (valores d) de 11.0 Á, 8.3 Á, 5.18 Á, 4.88 Á, 4.80 Á, 4.42 Á, 4.33 Á, 4.19 Á, 4.12 Á, 3.81 Á, 3.50 Á, 3.41 Á, 3.36 Á, 3.32 ?, 3.28 Á, 3.24 Á, 3.05 Á, 2.83 Á [ver Tabla 1] . En el termograma en calorimetría de exploración diferencial, la modificación B novedosa tiene, en adición a una señal endotérmica en la escala de 230°C a 260°C (temperatura pico de 239°C a 245°C) , una señal térmica débil a 205°C (de 180°C a 220°C) como una características distintiva normal, comparándose con las modificaciones A ó A' y C. En el espectro FT-IR (método de transmisión - granulo de KBr), la modificación C novedosa difiere de las modificaciones A ó A' y B, predominantemente en la forma y en la intensidad relativa de muchas bandas. Es particularmente característica una banda a 3137 cm"1 [ver Figura 1], que no se va a observar en los espectros correspondientes de las modificaciones A y B. En el rango de 4000 a 600 cm"1, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación C novedosa: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 y 653 cm"1. Por ejemplo, se puede utilizar el aparato IFS 85 (Bruker) para registrar cada uno de los espectros FT-IR. En el espectro FT Raman (método de reflexión - polvo a 180°), la modificación C difiere de las modificaciones A ó A' y B, predominantemente en la forma y en la intensidad relativa de muchas bandas. Son particularmente características las bandas a 3137 sm"1 y 1602 cm"1 [ver Figura 2] que no están presentes en los espectros Raman de las modificaciones A y B. En el rango de 3400 a 300 c "1, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación C: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435, y 370 crn"1. Por ejemplo, se puede utilizar el aparato RFS 100 (Bruker) para registrar cada uno de los espectros FT Raman. La modificación C novedosa tiene un patrón de polvo de rayos X con líneas características con espacios ínterplanares (valores d) de 9.0 Á, 4.73 Á, 4.65 Á, 3.75 Á, 3,54 Á, 3.42 Á, 3.25 ? [ver Tabla 1] . En el termograma en calorimetría de exploración diferencial, la modificación C tiene en adición a una señal endotérmica en el escala de 230°C a 260°C (temperatura pico de 239°C a 245°C) , una señal exotérmica débil amplia en la región de 180°C, comparándose con las modificaciones A ó A' y B.

Tabla 1 : Caracterización de las modificaciones A, B v C (patrones de polvo de rayos X) ; Análisis de rayos X de un solo cristal: La calidad del cristal y la célula unitaria de las modificaciones A, B, y C, se verificaron mediante fotografías Weissenberg y de precesión. Las intensidades se midieron en un difractómetro Nonius CAD-4 de 4 ejes. Las estructuras se resolvieron con el SHELXS-97 y se refinaron con el software SHELXL-97.

Mod±fioac±ón A Grupo de espacio: Pna2x - ortorrómbico Dimensiones de Celda: a = 24.756 (5)Á b = 23.069 (4)Á c = 5.386 (1)Á v = 3075.9 Á3 Z = 12 Dx = 1.543 gcm"3 v = según la fórmula: Vz = 256.3 Á3 9011 reflejos únicos; 2479 de los mismos significativos con I > 2s (I). 557 parámetros refinados. Posición de todos los átomos de H encontrada mediante mapas Fourier de diferencia, y refinada isotrópicamente. índice de confiabilidad R^ 3.65% ( Bg para todos los 9011 reflejos: 11.34%) .

Modificación B Grupo de espacio P"1 - triclínico Dimensiones de Celda: a = 5.326(1) Á b = 11.976(2) Á c = 17 . 355 ( 3 ) Á a = 107.22(3)° ß = 92.17(3)° y = 102 . 11 ( 3 ) ° v = 1027.9 Á3 Z = 4 Dx = 1 . 539 gcrrf3 v = según la fórmula: Vz = 257.0 Á3 4934 reflejos únicos; 834 de los mismos significativos con I> 2s (I). 232 parámetros refinados. Posición de todos los átomos de H encontrada mediante mapas Fourier de diferencia, y refinada isotrópicamente. índice de confiabilidad R : 4.20% (wR2 para todos los 4934 reflejos: 7.93%) Modificación C Grupo de espacio: P21/C - monoclínico Dimensiones de Celda: a = 10.982(2) Á b = 5.350(1} Á c = 17.945(3) Á ß = 91.59(1)° v = 1053.9 Á3 Z = 4 Dx = 1.501 gcm" vv == sseegqúúnn llaa ffóórrmmuullaa:: Vz = 263.5 Á3 3073 reflejos únicos; 1071 de los mismos significativos con I> 2s (I). 187 parámetros refinados. Posición de todos los átomos de H encontrada mediante mapas Fourier de diferencia, y refinada isotrópicamente. índice de confiabilidad Ra: 5.02% (wR¡, para todos los 3073 reflejos: 14.55%). Las Modificaciones A, A', B, y C tienen valiosas propiedades farmacológicas; en particular, se puede utilizar para el tratamiento de epilepsia.

Las modificaciones B y C tienen ventajas significativas comparándose con la modificación A ó A' . Por consiguiente, se descubrió que, por ejemplo, que la modificación B tiene una velocidad de disolución sustancialmente más rápida en agua y en el fluido gástrico que la modificación A ó A' . En consecuencia, cuando se utiliza la modificación B terapéuticamente, se logra un rápido establecimiento de acción, que es particularmente conveniente, por ejemplo, en un ataque de epilepsia agudo. La invención se refiere a la modificación B de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, que tiene la siguiente absorción en el espectro infrarrojo (método de transmisión - granulo de KBr) : banda a 1678 c "1. La invención se refiere a la modificación B de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, que tiene las líneas características con los espacios interplanares (valores d) de 11.0 ?, 8.3 Á, 5.18 Á, 4.88 Á, 4.80 Á, 4.42 Á, 4.33 Á, 4.19 Á, 4.12 Á, 3.81 Á, 3.50 Á, 3.41 Á, 3.36 Á, 3.32 Á, 3.28 Á, 3.24 Á, 3.05 Á, y 2.83 Á, determinadas por medio de un patrón de polvo de rayos X. La invención se refiere a la modificación B de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, que tiene ias líneas características con los espacios interplanares (valores d) como se muestran en la Tabla 1. La invención se refiere a la modificación B de l-(2,ß-difluorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene, en el termograma en calorimetría de exploración diferencial, una se al térmica débil a 205°C (de 180°C a 220°C) en adición a una señal endotérmica en la escala de 230°C a 260°C (temperatura pico de 239°C a 245°C) . La invención se refiere además a la modificación de cristal C de 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, que tiene la siguiente absorción en el espectro infrarrojo (método de transmisión - granulo de KBr) : banda a 3137 c "1. La invención se refiere a la modificación C de l-(2,6-difluorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene las líneas características con los espacios interplanares (valores d) de 9.0 Á, 4.73 Á, 4.65 Á, 3.75 Á, 3.54 Á, 3.42 Á, 3.25 Á, determinadas por medio de un patrón de polvo de rayos X. La invención se refiere a la modificación C de l-(2,6-difluorobencil)-lH-l,2, 3-triazol-4-carboxamida, que tiene las líneas características con los espacios interplanares (valores d) como se muestran en la Tabla 1. La invención se refiere a la modificación C de l-(2,6-difluorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene, en el termograma en calorimetría de exploración diferencial, una señal exotérmica débil muy amplia en la región de 180°C, en adición a una señal endotérmica en la escala de 230°C a 260°C (temperatura pico de 239°C a 245°C) . La invención se refiere a las formas esencialmente pura de la modificación B y C de 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamída. El término "forma esencialmente pura" significa una pureza de >95 por ciento, en particular de >98 por ciento, primariamente de >99 por ciento, basándose en l= modificación B y C.

La invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden la modificación B y C de 1- (2 , 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3 -triazol-4 -carboxamida. La invención se refiere en particular a las preparaciones farmacéuticas correspondientes para el tratamiento de epilepsia y sus subindicaciones . La invención se refiere al uso de la modificación B y C de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2 , 3 -triazol-4-carboxamida para la preparación de preparaciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento de epilepsia y sus subindicaciones . La modificación B y C novedosa de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2 , 3 -triazol-4-carboxamida se puede utilizar, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, si se desea junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente utilizables, que sean adecuados para administración enteral, por ejemplo oral, o parenteral. Además, la modificación B y C novedosa de l-(2,6-difluorobencil) -lH-triazol-4-carboxamida se puede utilizar en la forma de preparaciones, las cuales se pueden administrar parenteralmente, o de soluciones para infusión. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. Las presentes preparaciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.1 por ciento al 100 por ciento, en particular de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento de liofilizados, para aproximadamente el 100 por ciento del ingrediente activo. La invención también se refiere al uso de la modificación B y C de 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida como un fármaco, de preferencia en la forma de preparaciones farmacéuticas. La dosificación puede depender de varios factores, tales como el método de administración, la especie, la edad, y/o la condición individual. Las dosis que se van a administrar diariamente son entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 10 miligramos/kilogramo en el caso de la administración oral, y de preferencia de entre aproximadamente 20 miligramos y aproximadamente 500 miligramos para las especies de sangre caliente que tengan un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos . La preparación de la modificación B y C se realiza, por ejemplo, como se describe en las siguientes modalidades.

Eiemplo lt Modificación B La 1- (2 , 6-difluorobencil) -lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (18.29 kilogramos) se disuelve en ácido fórmico (89.3 kilogramos) a 58~63°C con agitación. La solución se descarga en el transcurso de aproximadamente 30 minutos sobre metanol agitado (105.5 litros) de 20°C a 0°C, después de lo cual, se realiza el lavado con ácido fórmico (6.1 kilogramos). Se forma una suspensión. El producto se aisla inmediatamente por filtración, y se lava con metanol frío (150 litros, aproximadamente 4°C) . al secar al vacío a aproximadamente 60°C, se obtiene el producto como la modificación B en un rendimiento de aproximadamente el 94 por ciento.

Eiemplo 2t Modificación C La 1- (2 , 6-difluorobencil) -lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida (15.0 gramos) se disuelve en ácido acético (120 mililitros) a aproximadamente 90°C con agitación. La solución se enfría a 20°C en el transcurso de aproximadamente 8 minutos, formándose una suspensión. El producto se aisla inmediatamente por filtración, se lava con tolueno (120 mililitros) , y se seca al vacío a aproximadamente 60°C. Se obtienen 10.1 gramos del producto como la modificación C. Rendimiento: 67.3 por ciento.

Ejemplo de Formulación lt Tabletas recubiertas de película, conteniendo cada una, por ejemplo, 100, 200, ó 400 miligramos de modificación B ó C de 1- (2 , 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, con la siguiente composición por unidad de dosificación: Material del Núcleo mg mg mg Ingrediente activo 100.00 200.00 400.00 Sílice coloidal anhidra 0.88 1.75 3.5 Celulosa Microcristalina 36.62 73.25 146.50 Celulosa hidroxipropilmetílica 5.00 10.00 20.00 Lactosa 20.00 40.00 80.00 Estearato de magnesio 2.00 4.00 8.00 Almidón de maíz 10.00 20.00 40.00 Celulosa carboximetílica de sodio 5.00 10.00 20.00 Sulfato laurílico de sodio 0.50 1.00 2.00 Recubrimiento de película mg mg mg Celulosa hidroxipropilmetílica 3.22 6.43 12.87 Oxido de hierro rojo 0.04 0.09 0.18 Glicol de polietileno 8000, hojuelas 0.58 1.16 2.32 Talco 2.33 4.66 9.31 Dióxido de titanio 0.83 1.66 3.32 El ingrediente activo se granula con agua desmineralizada. Se agregan lactosa molida, almidón de maíz, Avicel PH 102, celulosa HP-M-603, y sulfato laurílico de sodio a la mezcla anterior, y se granulan con agua desmineralizada. El material húmedo se seca y se muele. Después de la adición de los ingredientes restantes, la mezcla homogénea se comprime para dar núcleos de tabletas que tienen el contenido mencionado de ingrediente activo. Los núcleos de tableta se recubren con el recubrimiento de película, el cual se forma a partir de los ingredientes apropiados, disolviéndose o suspendiéndose estos últimos en agua o en pequeñas cantidades de etanol, con el 5 por ciento de isopropanol .

Descripción de las Figura La Figura 1 muestra los espectros FT-IR de los granulos de KBr de las modificaciones A, B, y C. La Figura 2 muestra los espectros FT-Raman del polvo de las modificaciones A, B y C. En ambas Figuras, la modificación A se denota por el símbolo *, la modificación B por el símbolo **, y la modificación C por el símbolo ***

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una modificación B del compuesto l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carboxamida de la fórmula: que tiene líneas características con espacios interplanares (valores d) 11.0 Á, 8.3 Á, 5.18 Á, 4.88 Á, 4.80 Á, 4.42 Á, 4.33 Á, 4.19 Á, 4.12 Á, 3.81 Á, 3.50 Á, 3.41 Á, 3.36 Á, 3.32 Á, 3.28 Á, 3.24 Á, 3.05 Á, y "2.83 Á, determinadas por medio de un patrón de polvo de rayos X.

2. La modificación de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un patrón de polvo de rayos X que tiene las siguientes líneas características con espacios interplanares (valores d) de 11.0 Á (mediana), 8.3 Á (mediana), 8.1 Á (muy débil), 5.68 Á (muy débil), 5.18 Á (muy fuerte), 5.11 Á (débil), 4.88 Á (mediana), 4.80 Á (fuerte), 4.71 Á (muy débil), 4.61 Á (débil), 4.45 Á (débil), 4.42 Á (fuerte), 4.33 Á (muy fuerte), 4.19 Á (mediana), 4.12 Á (fuerte), 4.09 Á (débil), 3.99 Á (muy débil), 3.95 Á (muy débil), 3.84 Á (débil), 3.81 Á (mediana),

3.65 Á (débil), 3.61 Á (muy débil), 3.58 (muy débil), 3.54 Á (débil), 3.50 Á (mediana), 3.47 Á (muy débil), 3.41 Á (mediana), 3.36 Á (muy fuerte), 3.32 Á (fuerte), 3.28 Á (mediana), 3.24 Á (mediana), 3.10 Á (débil), 3.07 Á (débil), 3.05 Á (mediana), 2.93 Á (débil), 2.88 Á (débil), 2.87 Á (muy débil) 2.83 A (mediana), •2.66 Á (débil), 2.63 Á (muy débil), 2.55 Á (débil) 2.50 Á (débil) 2.46 Á (débil), 2.44 Á (débil) 2.37 Á (débil), 2.35 Á (débil). 3. La modificación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente absorciones en el espectro FT-IR (método de transmisión - granulo de KBr): 1678 cm"1.

4. La modificación de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene las siguientes absorciones en el espectro FT-IR (método de transmisión - granulo de KBr) : 3404, 3199 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 y 645 crn"1.

5. Una modificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene las siguientes absorciones en el espectro FT-Raman (método de reflexión de polvo a 180°): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 y 365 crn"1.

6. Una modificación B de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene, en el termograma en calorimetría de exploración diferencial, una señal térmica débil a 205°C (de 180°C a 220°C) en adición a señal endotérmica en la escala de 230°C a 260°C (temperatura pico de 239°C a 245°C) .

7. Una modificación C del compuesto l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2 , 3 -triazol -4 -carboxamida, de la fórmula: que tiene las líneas características con los espacios interplanares (valores d) de 9.0 Á, 4.73 Á, 4.65 Á, 3.75 Á, 3.54 Á, 3.42 Á, 3.25 Á, determinadas por medio de un patrón de polvo de rayos X .

8. Una modificación de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene un patrón de polvo de rayos X con las siguientes líneas características con espacios interplanares (valores d) de 9.0 Á (mediana), 7.0 Á (débil), 5.49 Á (débil) 5.11 Á (muy débil), 4.80 Á (débil), 4.73 Á (fuerte), 4.65 Á (muy fuerte), 4.47 Á (muy débil), 4.19 Á (muy débil), 4.11 Á (muy débil), 3.98 Á (muy débil), 3.83 Á (muy débil), 3.75 Á (fuerte), 3.73 Á (débil), 3.54 Á (mediana), 3,50 Á (débil), 3.42 Á (fuerte), 3.25 Á (mediana), 2.88 Á (muy débil), 2.80 Á (muy débil), 2.74 Á (muy débil), 2.67 Á (muy débil), 2.64 Á (débil).

9. Una modificación de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, que tiene la siguiente absorción en el espectro infrarrojo (método de transmisión - granulo de KBr) : 3137 cm"1

10. Una modificación de acuerdo con la reivindicación 9, que tiene las siguientes absorciones en el espectro infrarrojo (método de transmisión - granulo de KBr): 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 y 653 c "1.

11. Una modificación acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que tiene las siguientes absorciones en el espectro FT-Raman (método de reflexión - polvo a 180°) : 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435, y 370 cm"1.

12. Una modificación C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, que tiene, en el termograma en calorimetría de exploración diferencial, una señal exotérmica débil muy amplia en la región de 180°C, en adición a una señal endotérmica en la escala de 230°C a 260°C (temperatura pico de 239°C a 245°C) .

13. Una modificación B ó C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en una forma esencialmente pura.

14. Una preparación farmacéutica que comprende a la modificación B ó C del compuesto 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2,3-triazol-4-carboxamida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y excipientes y aditivos farmacéuticamente utilizables.

15. El uso de la modificación B ó C de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , como una preparación farmacéutica .

16. El uso de la modificación B ó C de l-(2,6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 á 13 , para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de epilepsia y sus subindicaciones . RRfiTTKµ-M La invención se refiere a la modificación B y C novedosa del compuesto l-(2, 6-difluorobenci-l)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida de la fórmula: a su uso, y a preparaciones farmacéuticas que comprenden estas modificaciones del cristal. * * * * *