MXPA98002968A - Composiciones liquidas antiacidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Composiciones líquidas antiácidas de carbonato de calcio que contiene uno o más agentes ajustadores de pH para mantener el pH por arriba de 9.0, de preferencia arriba de 9.5;el líquido antiácido resultante posee resistencia superior frente al ataque microbiano, y propiedades mejoradas de sabor.

Description

COMPOSICIONES LIQUIDAS ANTIÁCIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones líquidas antiácidas, y a métodos para su preparación. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones líquidas antiácidas de carbonato de calcio, libres de conservadores, que contienen un compuesto alcalino adicional como un agente ajustador de pH. Las composiciones tienen un pH de producto final de más de 9.0, suministrando una resistencia incrementada a la contaminación microbiana y un producto de mejor sabor.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Los antiácidos gástricos son agentes que neutralizan o remueven ácido del contenido gástrico. Los antiácidos se usan ampliamente en el tratamiento de varios trastornos gastrointestinales tales como úlceras pépticas y gastritis. También se usan los antiácidos para el alivio de indigestión acida, cardialgía, dispepsia, estómago agrio, esofagitis por reflujo y similares. El uso clínico de los antiácidos se basa en su capacidad para neutralizar el ácido del estómago e incrementar el pH de las secreciones gástricas. Aunque los antiácidos no neutralizan todo el ácido gástrico, el incremento del pH gástrico de 1.3 a 2.3, neutraliza el 90%, y el incremento del pH hasta 3.3, neutraliza el 99% del ácido gástrico. Para la curación óptima de úlceras pépticas, la mayoría de los clínicos creen que el pH gástrico debe mantenerse a aproximadamente 3-3.5. Por lo tanto, es conveniente que un antiácido presente una capacidad alta de neutralización de ácido y una velocidad alta de neutralización de ácido gástrico. Los antiácidos usados en la actualidad están hechos de una variedad de sales inorgánicas, tales como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, sales de magnesio y sales de aluminio. El hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio son los compuestos más potentes de magnesio y aluminio, y se usan frecuentemente en combinación. Además, también se emplean óxido de magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de aluminio, magaldrato y trisilicato de magnesio. Se tienen disponibles los antiácidos tanto en suspensiones líquidas como en formas dosificadas sólidas. En general, se prefieren las suspensiones antiácidas líquidas sobre las tabletas o polvos, ya que se solubilizan más rápida y efectivamente, y tienen una capacidad mayor para reaccionar con el ácido gástrico y neutralizarlo. Uno de los principales intereses con los líquidos antiácidos, es la falta de acatamiento del paciente debido a las propiedades de mal sabor de las preparaciones líquidas. Además del sabor inherente de los principios activos antiácidos, está el sabor amargoso asociado con los conservadores necesarios que deben agregarse. Por lo general, las preparaciones líquidas antiácidas son susceptibles a contaminación microbiana; Ref. "Microbiological Stability of Oral Dosage Forms, Proble s with Liquid Antacids" , S.T.P. Pharma 1 (8) 720-726 (1985). El pH de cualquier solución de base acuosa, es crítico para controlar el crecimiento microbiano dentro de la solución. Por lo general, las soluciones acidas (pH de menos de 4.5) o las soluciones alcalinas (pH por arriba de 9.5), son las menos susceptibles de crecimiento microbiano que las soluciones neutras (pH 6-9); Ref. "Preservative-Free and Self-P resérving Cosmetics and Drugs", Ed. J.J. Kabara y D.S. Orth, pág. 245-246 (1996). Bajo la mayoría de circunstancias, la capacidad para restringir este crecimiento microbiano puede coadyuvarse mediante la adición de un conservador. La degradación del conservador en solución puede, a su vez, ser afectada por el pH del producto terminado. En la mayoría de las situaciones, hay una competencia completa entre el pH del producto terminado y la escala de pH en la cual es más eficaz el conservador. El carbonato de calcio en suspensión tiene típicamente un valor de pH en la escala ligeramente alcalina de 8.5-9.0; Ref. Enciclopedia Ull an de Química Industrial, 53 edición, Vol. A15, pág. 320. Sistemas sin conservador aprobados en los Estados Unidos funcionan óptimamente a este pH. Los esteres alquílicos del ácido para-hidroxibenzoico (los parabenos, v.gr., butilparabeno, metilparabeno y propilparabeno) son muy usados ampliamente como conservadores porque ofrecen la opción más eficaz, pero se degradan con el tiempo y este proceso de degradación aumenta exponencialmente con un incremento en el pH; Ref. "A Comparative Study of the Effectiveness of Preservatives in Twelve Antacid Suspensions" , Drug Development and Industrial Pharmacy 13 (8), 1429-1446 (1987). Consecuentemente, para lograr niveles adecuados de conservador en toda la vida de anaquel de un producto con un pH alcalino, deben agregarse inicialmente niveles más altos del conservador. Sin embargo, esto puede afectar el sabor del producto terminado, ya que se sabe que los conservadores tales como los parabenos tienen un mal sabor. Por lo tanto, existe la necesidad de un sistema conservador para preparaciones líquidas antiácidas que tienen niveles de pH por arriba de 7, que inhiban efectivamente la contaminación microbiana durante la vida de anaquel del producto, sin afectar adversamente el sabor del producto terminado. Una manera de inhibir la degradación del conservador sería reducir el pH de la suspensión antiácida. Esto puede hacerse mediante la adición de amortiguadores tales como ácido cítrico y ácido tartárico. Por ejemplo, la patente de E.U. 5,455,050 describe suspensiones antiácidas de carbonato de calcio y sal de magnesio que contienen un agente amortiguador de ácido carboxílico tal como ácido tartárico. Sin embargo, para reducir el pH suficientemente hasta un nivel de alrededor de pH 7, en donde la degradación del conservador es mínima, se requieren grandes cantidades de estos amortiguadores. La adición de dichas cantidades de estos amortiguadores ácidos puede a su vez afectar adversamente la capacidad de neutralización de ácido del antiácido. La patente de E.U. 5,498,426 se refiere a la estabilización del pH de una suspensión de carbonato de calcio en la escala de pH de 7.5-8.5. Debe observarse que estas preparaciones contienen aún parabenos, lo cual da como resultado un producto de mal sabor, y acatamiento del paciente por abajo de lo óptimo. Por lo tanto, existe la necesidad de un método para conservar las suspensiones líquidas antiácidas de carbonato de calcio, que también de como resultado un producto de sabor agradable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a preparaciones líquidas antiácidas de carbonato de calcio, libres de conservadores, que tienen propiedades mejoradas de sabor, que comprenden carbonato de calcio en mezcla con uno o más agentes ajustadores de pH para mantener el pH por arriba de 9.0, de preferencia por arriba de 9.5. Se logra una resistencia superior a la contaminación microbiana debido al pH elevado. Tampoco se requiere un conservador, dando como resultado un producto con propiedades mejoradas de sabor. Además, la adición de un agente ajustador de pH de conformidad con la presente invención, provee ventajosamente un producto que es estable en cuanto a su pH; es decir, un producto capaz de mantener el pH por arriba de 9.0 durante un período prolongado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en particular a preparaciones líquidas antiácidas a base de carbonato de calcio que comprenden una cantidad efectiva de un antiácido de carbonato de calcio y opcionalmente uno o más compuestos neutralizadores de ácido adicionales, un agente ajustador de pH para mantener el pH de la preparación líquida por arriba de 9.5 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De preferencia, la preparación contiene 100 mg -2000 mg / 5 mi de carbonato de calcio, y aproximadamente 1 mg -500 mg / 5 mi de agente ajustador de pH. Los agentes ajustadores de pH que son aplicables para usarse en la presente invención son aquellos que son altamente alcalinos en solución acuosa, que tienen un pH mayor de aproximadamente 10.0. La cantidad de agente ajustador de pH para elevar y mantener el pH de la preparación de carbonato de calcio por arriba de 9.5 es, en general, una cantidad mayor de 1 mg/5 mi. Además, el agente ajustador de pH agregado puede funcionar también como un compuesto activo adicional neutralizador de ácido, y por lo tanto, pueden agregarse cantidades adicionales de agente ajustador de pH si es necesario para este propósito. El agente ajustador de pH puede seleccionarse de cualquiera de los siguientes compuestos: hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, fosfatos de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato hidróxido de magnesio, glicinato de magnesio, silicatos de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, arcillas alcalinas tales como bentonita, zeolitas, óxido de calcio, hidróxido de calcio, fosfatos de calcio, magaldrato, hidrotalcita, carbonato de dihidroxialu inio y sodio, hidróxidos de metal alcalino, fosfatos, carbonatos y bicarbonatos, hidróxido de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ácido etilendiaminatetraacético de tetrasodio y sus hidratos. Pueden usarse uno o más de dichos agentes ajustadores de pH para elevar el pH de la suspensión de carbonato de calcio por arriba de 9.5. La cantidad de antiácido en la preparación puede estar convenientemente, por ejemplo, en la escala de 2% a 40% p/v de la composición. Puede emplearse ventajosamente una mezcla conteniendo de aproximadamente 2 a aproximadamente 25% p/v de carbonato de calcio y aproximadamente 0.02 a aproximadamente 10% de agente ajustador de pH. El carbonato de calcio y los agentes ajustadores de pH se utilizan generalmente como polvos individuales, de preferencia polvos icronizados. El material agente ajustador de pH se agrega en una cantidad para llevar el pH de la preparación hasta un nivel por arriba de 9.5. Por ejemplo, el agente ajustador de pH puede constituir 0.02 a 10% p/v de la composición, generalmente en la escala de 1-500 mg / 5 mi . El pH del producto final es de más de 9.5, de preferencia en la escala de 9 a 12.5. La composición de conformidad con la invención, en forma dosificada unitaria, puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. La dosificación dependerá de los agentes activos que se emplean, la condición por tratar y la edad y peso del paciente. Las dosificaciones típicas incluyen aproximadamente 5-30 mi de la preparación que contiene la dosis de antiácido seleccionada, para lograr el efecto neutralizador de ácido deseado. Una escala de dosis adecuada para carbonato de calcio es de 100 mg a 2000 mg. Además del carbonato de calcio, las composiciones líquidas de la invención pueden contener uno o más compuestos neutralizadores de ácido adicionales usados comunmente en suspensiones antiácidas convencionales. Por ejemplo, la suspensión líquida puede contener, en mezcla con el carbonato de calcio, compuestos neutralizadores de ácido adicionales tales como trisilicato de magnesio, hidróxido de magnesio y similares. Como se indicó, el agente ajustador de pH utilizado puede actuar también como compuesto neutralizador de ácido adicional, y para este propósito puede usarse cualquiera de los agentes ajustadores de pH citados anteriormente. Las composiciones líquidas de la invención son suspensiones acuosas que contienen los ingredientes activos en mezcla con los excipientes farmacéuticamente aceptables que se encuentran típicamente en suspensiones acuosas para administración oral. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión adecuados, por ejemplo, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma acacia, goma de xantano, goma de algarroba y derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, o mezclas de los mismos. También se pueden incluir agentes dispersantes o humectantes tales como esteres de sorbitán o lecitina, aditivos contra gelificación, modificadores de la tensión superficial, vehículos acuosos o no acuosos tales como solución de sorbitol, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados, o diluyentes. Las composiciones también pueden contener saborizantes, colorantes y/o edulcorantes, según sea apropiado. Los saborizantes adecuados incluyen sabores de frutas, menta, regaliz, o sabores de goma de mascar. Los agentes edulcorantes pueden ser por ejemplo edulcorantes de masa o polioles (v.gr., maltitol, sorbitol) y/o edulcorantes intensos tales como sacarina, aspartame o acesulfame K. Pueden agregarse otros agentes activos a la preparación. Por ejemplo, pueden agregarse antiflatulentos, analgésicos, antidiarreicos, antagonistas del receptor H2 , inhibidores de la bomba de protones, agentes antiespas ódicos o agentes antiespumantes como si eticona, así como otros agentes gastrointestinales en cantidades de dosificación usadas convencionalmente en el tratamiento de mal funcionamiento gastrointestinal . Las composiciones líquidas antiácidas de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. Así, por ejemplo, el antiácido y el agente ajustador de pH pueden mezclarse, si se desea, con excipientes adecuados y dispersarse en el vehículo acuoso. Como se indicó, el uso de un agente ajustador de pH para elevar el pH de la composición antiácida de la presente invención provee propiedades de sabor superiores y resistencia al crecimiento microbiano. El uso de un agente ajustador de pH para elevar el pH permite hacer esto sin comprometer la capacidad neutralizadora de ácido del antiácido. Adicionalmente, puesto que no se requiere un conservador añadido, tal como parabenos, el sabor del producto terminado mejora mucho con respecto a la técnica anterior. Adicionalmente, la vida de anaquel esperada del producto puede incrementarse significativamente sobre las suspensiones antiácidas que contienen carbonato de calcio disponibles comercialmente en la actualidad, puesto que el producto está esencialmente libre de conservador y por lo tanto no está sujeto a la vida de anaquel limitada debido a degradación de los conservadores. Como se indicó, el uso del agente ajustador de pH de conformidad con la presente invención, provee un producto que es estable con respecto al pH durante la vida de anaquel del producto. Muy inesperadamente, la adición del agente ajustador de pH en las cantidades expuestas en la presente, es suficiente para amortiguar la composición y mantener el pH a un nivel suficiente para proveer resistencia a la degradación microbiana durante la vida de anaquel del producto. Para ilustrar adicionalmente la presente invención y las ventajas de la misma, se dan los siguientes ejemplos específicos, se entiende que estos ejemplos están diseñados solo para ser ilustraciones, sin servir como una limitación sobre el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Composición Líquida Antiácida que Contiene el Agente Ajustador de pH Hidróxido de Magnesio Se preparó una composición líquida antiácida de la presente invención, conteniendo los siguientes ingredientes: Ingrediente mg/5 mi g/100 mi Carbonato de calcio 400 8.0 Agua purificada 3935 78.7 Solución de sorbitol 1000.0 20 Goma de xantano 13.0 0.26 Hidroxietilcelulosa 5.0 0.1 Agente ajustador de pH. Mg(0H)2 120.0 2.4 Sabor 25.0 0.50 Sacarina de sodio 1.425 0.0285 En un recipiente de preparación adecuado, tal como un recipiente limpio de acero inoxidable, se agregan el sorbitol y el agua. Se le agregan la hidroxietilcelulosa y la goma de xantano, y se mezcla durante treinta minutos. Después se le agrega el carbonato de calcio y se mezcla durante quince minutos. Después se le agregan el hidróxido de magnesio, el sabor y la sacarina, y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después la suspensión se muele y se pasteuriza a 68 °C y se llena en frascos.

EJEMPLO 2 Composición Líquida Antiácida que Contiene el Agente Ajustador de pH Carbonato de Sodio Se preparó una composición líquida antiácida de la presente invención, conteniendo los siguientes ingredientes: Ingrediente mg/5 mi g/100 mi Carbonato de calcio 400 8.0 Agua purificada 3935 78.7 Solución de sorbitol 1000.0 20 Goma de xantano 13.0 0.26 Hidroxietilcelulosa 5.0 0.1 Agente ajustador de pH, Na2CO3 10.0 0.2 Sabor 25.0 0.50 Sacarina de sodio 1.425 0.0285 En un recipiente de preparación adecuado, tal como un recipiente limpio de acero inoxidable, se agregan el sorbitol y el agua. Se le agregan la hidroxietilcelulosa y la goma de xantano, y se mezcla durante treinta minutos. Después se le agrega el carbonato de calcio y se mezcla durante quince minutos. Después se le agregan el carbonato de sodio, el sabor y la sacarina, y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después la suspensión se muele y se pasteuriza a 68 °C y se llena en frascos.

EJEMPLO 3 Composición Líquida Antiácida que Contiene el Agente Ajustador de pH Carbonato de Dihidroxialuminio y Sodio (PASO Ingrediente mg/5 mi 9/1 1 Agente ajustador de pH (DASC) 400.0 8.0 CaC03 en polvo 800.0 16.0 Simeticona (emulsión al 30%) 100 2.0 Sorbitol (solución al 70%) 1000.0 20.0 Goma de xantano 16.250 3.25 Agua purificada 3400.0 68.0 Sabor 25.0 5.0 Sacarina de sodio 1.425 0.285 Colocar 400 g de agua desionizada y 200 g de solución de sorbitol al 70% en un recipiente de 1.5 litros equipado con un mezclador IKA. Con el agitador puesto a velocidad alta, agregar a la mezcla 32.5 g de goma de xantano y mezclar hasta que se hidrata toda la goma. Cuando se ha dispersado completamente la goma, agregar los 20 g de la emulsión de simeticona al 30% al recipiente, también bajo agitación a velocidad alta. Una vez que la emulsión de simeticona se ha dispersado completamente, agregar los 160 g de carbonato de calcio y los siguientes ingredientes en secuencia; 80 g de DASC en polvo, 50 g de sabor, 2.85 g de sacarina de sodio; finalmente agregar 280 g de agua. La suspensión se homogeneíza y se pasteuriza en frascos de plástico.

EJEMPLO 4 Composición Liquida Antiácida que Contiene el Agente Ajustador de pH Hidróxido de Magnesio Se preparó una composición líquida antiácida de la presente invención, conteniendo los siguientes ingredientes: Ingrediente mg/5 mi g/100 mi Carbonato de calcio 1500 8.0 Agua purificada 3165 79.5 Solución de sorbitol 1000.0 20 Goma de xantano 13.0 0.26 Hidroxietilcelulosa 5.0 0.1 Agente ajustador de pH, Mg(0H)2 30.0 6.0 Sabor 25.0 0.50 Sacarina de sodio 1.425 0.0285 En un recipiente de preparación adecuado, tal como un recipiente limpio de acero inoxidable, se agregan el sorbitol y el agua. Se le agregan la hidroxietilcelulosa y la goma de xantano, y se mezcla durante treinta minutos. Después se le agrega el carbonato de calcio y se mezcla durante quince minutos. Después se le agregan el hidróxido de magnesio, el sabor y la sacarina, y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después la suspensión se homogeneíza a 35 kg/cm2 y se pasteuriza a 68 °C y se llena en frascos.

Amortiguamiento del pH Se analizó el pH de la composición del ejemplo 1, que contiene 120 mg/5 mi de hidróxido de magnesio, en el transcurso del tiempo, y se comparó con una composición de control que no contiene agente ajustador de pH. Los resultados se exponen en el cuadro 1.

CUADRO 1 Control (sin agente ajustador de pH) Ejemplo 1 (hidróxido de magnesio, 120 mg/5 mi) El cuadro anterior demuestra que el agente ajustador de pH fue efectivo para mantener el pH de la composición antiácida por arriba de 9.5 durante el período medido.

Prueba de Efectividad Antimicrobiana La composición líquida antiácida del ejemplo 1, y una formulación comparativa que no contiene el agente ajustador de pH, pero que contiene conservador, se analizaron para determinar la resistencia al crecimiento microbiano de acuerdo con los procedimientos establecidos por la Farmacopea de los E.U., usando organismos patrón de la USP. Ambas muestras se analizaron también con organismos de la USP listados para su inclusión en las pruebas AME de la USP; Escherichia coli ATCC 8739 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027. El criterio aceptable para este procedimiento es como sigue; para bacterias viables, no más de 150% de la inoculación inicial a los 14 y 28 días, y para levaduras y mohos viables, no más de 150% de la inoculación inicial a los 14 y los 28 días. Para la segunda inoculación, se usa el mismo criterio. Los resultados se exponen más adelante en los cuadros 2 y 3.

CUADRO 2 MUESTRA 1 FORHULACION COMPARATIVA SIN AGENTE AJUSTADOR DE pH CUADRO 3 HUESTRA 2 EJEHPLO DE FORHULACION 1 Los resultados anteriores indican que, para los organismos Escherichia coli ATCC 8739 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, la formulación comparativa sin el agente ajustador de pH, no pasa el criterio de aceptación anterior, pero la muestra líquida de CaC03 /Mg(0H)2 del ejemplo 1, sí pasa la prueba. De esta manera, solo la muestra líquida de CaC03/Mg(0H)2 de la presente invención que tiene un agente ajustador de pH, satisface el criterio de resistencia para crecimiento microbiano usando los organismos de la USP: E. coli y P. aeruginosa.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una preparación líquida antiácida libre de conservador, que es de pH estable durante su vida de anaquel y consiste esencialmente de: a) aproximadamente 2% a aproximadamente 40% p/v de carbonato de calcio; b) una cantidad de uno o más agentes ajustadores de pH capaces de mantener la preparación antiácida a un pH mayor de aproximadamente 9.0; y c) opcionalmente, uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en un vehículo acuoso; en donde el pH de la preparación líquida antiácida es mayor de aproximadamente 9.0.

2.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, que consiste esencialmente de 100 mg -2000 mg / 5 mi de carbonato de calcio y 1 mg - 500 mg / 5 mi de agente ajustador de pH en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

3.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH del producto final es de más de 9.5.

4.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH del producto final está en la escala de 9 a 12.

5. 5,- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente ajustador de pH se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, fosfatos de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato hidróxido de magnesio, glicinato de magnesio, silicatos de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, bentonita, zeolitas, óxido de calcio, hidróxido de calcio, fosfato de calcio, magaldrato, hidrotalcita, carbonato de dihidroxialuminio y sodio, hidróxido de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ácido etilendiaminatetraacético de tetrasodio y sus hidratos.

6.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente ajustador de pH se selecciona de hidróxido de magnesio, carbonato de sodio y carbonato de dihidroxialuminio y sodio, y mezclas de los mismos.

7.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente ajustador de pH es hidróxido de magnesio.

8.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque contiene uno o más compuestos neutralizadores de ácido adicionales.

9.- Una preparación líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque contiene uno o más agentes activos adicionales usados en el tratamiento de mal funcionamiento gastrointestinal.

10.- El uso de una cantidad efectiva de una composición líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para neutralizar el exceso de ácido del estómago en un humano o animal inferior.

11.- El uso de una cantidad efectiva de composición líquida antiácida de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un humano.

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste de indigestión acida, cardialgía, dispepsia, estómago ácido, y esofagitis de reflujo.