MXPA98001839A - Compuestos fosfinicos sustituidos y su uso como composiciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

Un compuesto que es unácido fosfínico sustituido de la fórmula (i) (Ver Fórmula) o una sal oéster del mismo, en la cual R1 es un grupo monovalente aromático o aralifático conectado por medio de uno de susátomos de carbono al anillo de carbono indicado, R2 es un grupo hidrocarbilo sin sustituir o sustituido, R2 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo sin sustituir o sustituido, Ry es hidrógeno, Ryao un grupo protector NH, y Rya es un grupo hidrocarbilo sin sustituir o sustituido.

Description

COMPUESTOS FOSFIN1COS SUSTITUIDOS Y SU USO COMO COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos químicos que son ácidos fosfínicos sustituidos, o sales o esteres de los mismos; también se refiere a su preparación y a su utilización como composiciones farmacéuticas. En el documento WO 94/22843 se describen ácidos fosfínicos de la siguiente fórmula: en la cual R1 y R1 son ambos H, R1 y R2 son ambos metilo ó R1y R2 juntos con el átomo de carbono adjunto son ciclopentilo. Se afirma que dichos compuestos actúan como antagonistas del GABAB. Ahora bien, se ha descubierto es posible proveer compuestos provistos con una muy notable afinidad de vinculación al receptor del GABAB, mediante la preparación de novedosos ácidos fosfínicos sustituidos que contienen un anillo de morfolina. Así, la presente invención provee compuestos que son ácidos fosfínicos sustituidos de la siguiente fórmula: o sales o esteres de los mismos, en la cual fórmula R1 es un grupo monovalente aromático o arialifático conectado por medio de uno de sus átomos de carbono al átomo de carbono indicado, y R2 es un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido, Rx es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido, Ry es hidrógeno, Rya o un grupo protector NH, y R^a es un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido. El grupo aromático R1 es un grupo aromático que puede tener hasta 40 átomos de carbono y puede ser un grupo arilo tal como un grupo fenilo, tolilo, xililo o naftilo o un grupo heterocíclico aromático tal como un grupo tienilo, furilo, indolilo ó piridilo, los cuales grupos pueden estar no-sustituidos o estar sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci a C , carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado que incluye carboxilo esterificado, carboxilo amidado y ciano, carboxi-Ci-Cs-alquilo, carboxi-Ci-Cß-alquilo funcionalmente modificado, o nitro. Es preferible que R1 sea un grupo arilo de 6 a 15 átomos de carbono que pueden estar no-sustituidos o sustituidos en una o más posiciones por halógeno, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado, carbox¡-C?-Ca-alquilo, carboxi-d-Ca-alquilo funcionalmente modificado o nitro, o R1 como un grupo aromático es un grupo aromático heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el sistema de anillo. Es mas preferible que R1 como arilo no-sustituido o sustituido sea fenilo o fenilo sustituido en una o mas de sus posiciones meta y para, con respecto a su átomo de carbono que esté vinculado al anillo indicado de morfolina, por halógeno, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado, o nitro. Los ejemplos de dichos grupos fenilo sustituidos, incluyen fenilo mono- o di sustituido por cloro, bromo, yodo, carboxilo; -COOR3 siendo R3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; carbamoílo; N-alquil-C?-C4 carbamoílo, tal como metil- ó etilcarbamoílo, N,N-di(C?-C4 alquil)carbamoílo tal como dimetil- ó diefll-carbamoílo; ciano; carboxi-C?-C4-alquilo tal como carboximetilo; d-C8 alcoxi-carbonil-C?-C - alquilo tal como metoxi- ó etoxi-carbonilmetilo; carbamoíl-C?-C4-alquilo tal como carbamoílmetilo; N-C?-C4-alquilcarbamoíl-C?-C4-alquilo tal como metil- ó etil-carbamoílmetiio; N,N-di(d-C4 alquil)-carbamoíl-C?-C -alquilo tal como dimetil- ó dietilcarbamoílmetilo, ciano-C?-C4-alquilo tal como cianometilo; ó nitro. Muy preferiblemente, R1 como un grupo aromático heterocíclico, es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene un átomo de nitrógeno como el único átomo heterogéneo de anillo, por ejemplo, piridilo o indolilo.

R1, como un grupo aralifático, puede temer de 7 a 40 átomos de carbono y puede ser fenil-alquilo inferior, por ejemplo, bencilo, o 2-feniletilo, a,a-difenil-alquilo inferior tal como difenílmetilo, o a-naftil-alquilo inferior tal como naftilmetilo, cualquiera de los grupos puede estar no-sustituido o sustituido en uno o más posiciones, las cuales pueden ser posiciones orto, meta o para, a través de un substituyente seleccionado de aquellos anteriormente especificados para R1 como un grupo aromático. Preferiblemente, R1, como un grupo aralifático, es a-fenil-C?-C4 alquilo, el cual está no-sustituido o sustituido en una o más posiciones por halógeno, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado o nitro. En los compuestos especialmente preferidos de la invención, R1 es fenilo, 3-yodofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo,3-nitrofenilo, bencilo, 4-yodobencilo, 4-carboxibencilo, 4-etoxicarbonilbencilo ó indol-3-ilo. En general, como grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido, Rz, como un grupo hidrocarbilo no sustituido o sustituido, puede tener de 1 a 40 átomos de carbono. Puede ser por ejemplo un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tio, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, acilamino, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, por uno o mas sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tio ó alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 15 átomos de carbono, arilo de 6 a 15 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, por uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo, heteroarilo o heteroarilo sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno. Los R2 radicales alifáticos son por ejemplo alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, oxo-alquilo inferior, hidroxi- ó dihidroxi-alquilo inferior, hidroxialquenilo inferior, mono-, di- o poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- o poli-halo-alquenilo inferior, mono-, di- o polihalo-(hidroxi)-alquilo inferior, mono-, di- ó poli-halo(hidroxi)-alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior(hidroxi)-alquilo inferior, alcoxi inferior (halo)-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior y dialquiltio inferior-alquilo inferior. Los R2 radicales cicloalifáticos son por ejemplo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, oxa-, dioxa-, tia- y ditia-cicloalquilo. Los R2 radicales cicloalifáticos-alifáticos son por ejemplo, cicloalquilo-aquilo inferior, ciclo-alquenilo-alquilo inferior, cicloalquil(hidroxi)-alquilo inferior y (alquiltio inferior) cicloalquil-(hidroxi)-alquilo inferior. Los R2 radicales aralifáticos son por ejemplo, radicales fenilalquilo inferiores que están sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/o por trifluorometilo, preferentemente a-fenil-alquilo inferior sustituido tal como se indica o a,a-difenil- ó a-naftil-alquilo inferior sin sustituir. Los R2 radicales heteroarilalifáticos son por ejemplo, radicales tienil-, furil- ó piridil-alquilo inferior que están sin sustituir o que están sustituidos, especialmente mono- o disustituidos, por halógeno, preferentemente a-tienil, a-furil, ó a-piridil-alquilo inferior sin sustituir. En lo que precede y en lo que sigue, debe entenderse que los radicales y compuestos inferiores son por ejemplo los que contienen hasta 7 átomos de carbono inclusive, preferentemente hasta 4 inclusive. Alquilo inferior es por ejemplo C?-C7 alquilo, preferentemente C?-C4 alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, pero también puede ser isobutilo, secbutilo, ter-butilo o un grupo C5-C7 alquilo, tal como un grupo pentilo, hexilo ó heptilo. Alquenilo inferior es por ejemplo C2-C alquenilo, tal como vinilo, alilo o but-2-enilo, pero puede ser también un grupo alquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo pentenilo, hexenilo o heptenilo. Alquinilo inferior es por ejemplo alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, preferentemente alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, que lleva el doble enlace en una posición superior a la posición a,ß, por ejemplo 2-propinilo (propargilo), but-3-in- 1 -ilo, but-2-in- 1 -ilo o pent-3-in-1-ilo. Oxo-alquilo inferior lleva el grupo oxo preferentemente en una posición superior a la posición-a y es por ejemplo oxo-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, especialmente oxialquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como 2-oxopropilo, 2 ó 3-oxobutilo ó 3-oxopentilo. Fenil-alquilo inferior es por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo, 2-fenilprop-2-ilo, o, en segundo lugar, 2-feniletilo, 2-fenilprop-1-ilo ó 3-fenilprop-1-ilo. Tienil-, furil- ó piridil-alquilo inferior es por ejemplo, tienil-, furil- ó piridil-metilo, 1 -tienil-, 1 -furil- ó 1 -pirid ¡I-etilo , 2-tienil-, 2-furil- ó 2-piridilprop-2-ilo, o, en segundo lugar, 2-tienilo, 2-furil- ó 2-piridil-etilo, 2-tienil-, 2-furil- ó 2-piridil-prop-1-ilo ó 3-tienil-, 3-f uril-ó 3-piridil-prop-1-ilo. Hidroxi-alquilo inferior lleva el grupo hidroxi preferentemente en la posición a- ó ß- y es, por ejemplo, un hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, correspondiente, tal como 1-hidroxietilo, 1- ó 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1- ó 2-hidroxibutilo, 1-hidroxiisobutiló ó 2-hidroxi-3-metilbutilo. Dihidroxi-alquilo inferior lleva los grupos hidroxi especialmente en la posición a, ß- y es por ejemplo, a,ß-dihidroxi-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como 1,2 dihidroxiprop-2-ilo. Hidroxi-alquenilo inferior lleva los grupos hidroxi preferentemente en la posición-a y el doble enlace preferentemente en una posición superior a la posición a,ß- y es por ejemplo, un correspondiente a-hidroxi-alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, por ejemplo 1-hidroxibut-2-enilo. Mono-, di- ó poli-halo-alquenilo inferior es por ejemplo mono-, di- ó tri-flúor-alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como por ejemplo 1-fluorobut-2-enilo. Mono-, di- ó polihalo(hidroxi)-alquilo inferior lleva el grupo hidroxi preferentemente en la posición-a y los átomos de halógeno, preferentemente, en una posición superior a la posición-a y es por ejemplo, un correspondiente mono-, di- ó tri-flúor-a-hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, tal como 4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutilo. Mono-, di- ó pali-halo-alquilo inferior es por ejemplo mono-, di-ó tri-fluoro-alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 1- ó 2-fluorobutilo ó 1,1-difluorobutilo. Alcoxi inferior es por ejemplo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ó butoxi, pero también puede ser un grupo isobutoxi, secbutoxi, ter-butoxi o alcoxi de 5 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo pentiloxi, hexiloxi ó heptiloxi. Acilamino-alquilo inferior es por ejemplo C?-C4-alquilcarbonilamino-C?-C4 alquilo tal como acetilaminopropilo ó C6-C10 arilcarbonilamino-C?-C4 alquilo tal como benzoilaminometilo. Ciano-alquilo inferior es por ciano-C?-C4 alquilo tal como cianometilo o 2-cianoetilo. Mono-, di- o poli-halo(hidroxi)-alquenilo inferior lleva el grupo hidroxi preferentemente en la posición-a y los átomos de halógeno preferentemente, en una posición superior a la posición-a y es por ejemplo el correspondiente mono-, di- ó tri-fluoro-a- hidroxi-alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como 2-fluoro-1-hidroxibuten-2-ilo.

Alcoxi inferior-alquilo inferior es por ejemplo, d-C -alcoxi-C?-C -alquilo, tal como metoxi- ó etoxi-metilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxi- ó 3-etoxi-propilo ó 1ó 2-metoxibutilo. Di-alcoxi inferior-alquilo inferior, es por ejemplo, di-C?-C4-alcoxi-C?-C4-alquilo, por ejemplo dímetoximetilo, dipropoxi-metilo, 1,1- ó 2,2-dietoxietilo, diisopropoximetilo, dibutoximetilo ó 3,3-dimetoxipropilo. Alcoxi inferior (hidroxi)-alquilo inferior es por ejemplo C?-C -alcoxi-C2-C -(hidroxi)alquilo, tal como 2-hidroxi-3-metox¡-prop-2-ilo. Alcoxi inferior (halo)-alquilo inferior es por ejemplo C?-C4-alcoxi-C2-Cs-(halo)alquilo, tal como 2-fluoro-3-metoxibutilo. Alquiltio inferior-alquilo inferior es por ejemplo, Ci- C -alquiltio C?-C4-alquilo, tal como metiltio ó etiltiometilo, 2-metiltioetilo, 2-etiltioetilo, 3-metiltio ó 3-etiltiopropilo ó 1- ó 2-metiltiobutilo. Di-alquiltio inferior-alquilo inferior es por ejemplo, di-d-C4-alquiltio-C?-C4-alquilo, por ejemplo dimetiltiometilo, dipropiltiometiio, 1,1- ó 2,2-dietiltioetilo, diisopropiltiometilo, dibutiltiometilo ó 3,3-dimetiltiopropilo. Halógeno es halógeno que tiene un número atómico de hasta 53 inclusive; por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Cicloalquilo es por ejemplo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, especialmente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciciohexilo. Hidroxicicloalquilo es por ejemplo, a-hidroxi-C3-C6 cicloalquilo, tal como 1-hidroxiciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo ó 1-hidroxiciclo-hexilo. Oxa- ó tia-cicloalquilo es por ejemplo, oxa- ó tia-C3C8 cicloalquilo, especialmente oxa- ó tia-C3-C8-cicloalquilo, tal como 2-oxaciclopropilo (oxiranilo), 2- ó 3-oxaciclobutil (oxetanilo), 2- ó 3-tiaciclobutil(tietanil), 2- ó 3oxaciclopentil (tetrahidrofuranilo), 2- ó 3-tiaciclopentilo (tiolanilo) ó 2-oxaciclohexilo (tetrahidropiranilo). Dioxacicloalquilo es por ejemplo, 1 ,3-dioxa-C3-C8-cicloalquilo, tal como 1 ,3-dioxalan-2-ilo ó 1 ,3-dioxalan-2-ilo. Ditiacicloalquilo es por ejemplo, 1 ,3-ditia-C3-C8-cicloalquilo, tal como 1 ,3-ditiolan-2-ilo ó 1 ,3-ditian-2ilo. Cicloalquilo-alquilo inferior es por ejemplo, C3-C8-cicloalquilo-C?-C4alquilo, especialmente C3-C6-cicloalquilo- C?-C4-alquilo, tal como a-(C3-C6-cicloalquilo)-d-C4-alquilo, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobufilmetilo, ciclopentilmetilo ó ciclohexilmetilo. Cicloalquenil-alquilo inferior es por ejemplo, C3-C8-cicloalquenilo-C?-C4alquilo, especialmente C3-C3-cicloalquenil-C?-C -alquilo, tal como a-(C3C6-cicloalquenilo)-C?-C4-alquilo, por ejemplo ciclopent-lenilmetilo, cid open t-2-enilmetilo, ciclopent-3-enilmetilo, ciclohex-1-enilmetilo, ciclohex-2-enilmetilo ó ciclohex-3-enilmetilo. Cicloalquilo(hidroxi)-alquilo inferior es por ejemplo C3-C6-cicloalquilo-C?-C4(hidroxi)alquilo, tal como a-(C3C6- cicloalquilo)-a-hidroxi-C,-C -alquilo, por ejemplo ciclopropil (hidroxi)metilo, ciclobutil(hidroxi)metilo, ó ciclohexil (hidroxi)metilo. (Alquiltiocicloalquilo inferior)(hidroxi)-alquilo inferior es por ejemplo, 1-(C?-C -alquiltio-C3-C6-cicloalquilo)-1-hidroxi-C?-C alquilo, tal como (2-metiltiocicloprop-1-il)hidroximetilo. En los compuestos preferidos de acuerdo con la invención, R2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, oxo-alquilo inferior, hidroxi- ó dihidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquenilo inferior, mono-, di- o poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- ó poli-haloalquenilo inferior, mono-, di- ó poli-halo-(hidroxi)-alquílo inferior, mono-, di- ó poli-halo(hidroxi)-alquenilo inferior, alcoxi inferior - alquilo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior (hidroxi)-alquilo inferior, alcoxi inferior (halo)-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, di-alquíltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, oxa-, dioxa-, tia- y dítiacicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, cicloalquilo-(hidroxi)-alquilo inferior, (alquiltio inferior)-cicloalquilo-(hidroxi)-alquilo inferior, ó mono- ó di-fenil-alquilo inferior que está no sustituido o mono-, di- ó tri-sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi y/o por trifluorometilo, naftil-alquilo inferior ó tienil-, furil- ó piridil-alquilo inferior, sin sustituir o sustituido por halo. En compuestos mas preferidos de la fórmula I, R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ó pentilo, a,a-di-C?-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, especialmente a,a-di-C?-C4-alcoxi-metilo o etilo, tal como dimetoxi- o dietoxi-metilo ó 1 ,1-dietoxietilo, ciano-C?-C alqu?lo tal como cianometilo ó 2-c?anoetilo, acilamino-C?-C5alquilo tal como acetilaminoetilo, acetilaminopropilo, acetilaminopentilo o benzoilaminometilo, C3-C6cicloalquilo-C?-C -alqu?lo, tal como ciclopropil- ó ciciohexil-metilo, d-C6-cicloalquenilo-C.-C4-alquilo, tales como ciclohex-3-en?lmetilo, o es fenil-C?-C -alquilo, tal como bencilo, que está sin sustituir o está mono-, di- ó tpsustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, hidroxi y/o por halógeno, tal como flúor, cloro o bromo En compuestos más preferidos de la invención, R2 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono tal como metilo, etilo o butilo, a,a-(d?-C?-C -alcox?)metilo tal como dietoximetilo, a,a-d? (C.-C4-alcox?)et?lo tal como 1 ,1-d?etox?et?lo, C3-C6-c?cloalqu?lo-d-C4-alqu?lo tal como ciclopropilmetilo ó ciclohexilmetilo, bencilo o 4-metoxibenc?lo En los compuestos especialmente preferidos, R2 es ciclohexilmetilo ó 4-metox?benc?lo Rx, como un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido, puede tener hasta 40 átomos de carbono y puede ser un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 13 átomos de carbono, aplo de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 13 átomos de alquilo, cualquiera de estos grupos puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del aquellos antes especificados para R1 Preferentemente, R* es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 8 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 9 átomos de carbono, especialmente hidrógeno o isopropilo. Ry, como un grupo hidrocarbilo no sustituido o sustituido, Rya, puede tener hasta 40 átomos de carbono y puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono, cualquiera de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido por hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Ry, como un grupo protector OH, puede ser, por ejemplo, un grupo acilo tal como acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo o p-nitrobenzoilo o un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo tal como ter-butoxicarbonilo o benziloxicarbonilo. Preferentemente, Ry es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo de 7 a 9 átomos de carbono, acetilo, benzoilo, ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, especialmente hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, acetilo, benzoilo, ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los compuestos especificos especialmente preferidos de la invención, son aquellos de la fórmula I, en la cual R1 es fenilo, 3-yodofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cianofenilo, 3- (metoxicarbonil)fenilo, 3-carboxifenilo o 3-nitrofenilo, bencilo, 4-yodobencilo, 4-carboxibencilo, 4-etoxicarbonilbencilo o indol-3-ilo, R2 es ciclohexilmetilo ó 4-metoxibencilo, R* es hidrógeno o isopropilo y Ry es hidrógeno, metilo o benciloxicarbonilo, y sales y esteres de los mismos.

Los compuestos de la fórmula I puede estar en forma de sales internas, y pueden formar tanto sales de adición de ácidos como sales con bases, mediante las reacciones convencionales que forman las sales Las sales de adición de ácido de la fórmula I son, por ejemplo, sus sales farmacéuticamente aceptables con adecuados ácidos minerales, tales como ácidos halohídpcos, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfatos o fosfatos de hidrógeno, o sales con adecuados ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo, metansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos ó N-ciclohexilsul fa matos (ciclamatos) Las sales de compuestos de la fórmula I con bases, son por ejemplo sus sales con bases farmacéuticamente aceptables, tales como sales metálicas no toxicas derivadas de metales de los Grupos de metales la, Ib, lia y llb, por ejemplo sales de metales alcalinos, especialmente sales sódicas y potásicas, sales de metales alcalinotérreos, especialmente sales de calcio y de magnesio, y también sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas o bases de amonio cuaternarias, tales como aminas alifáticas sin sustituir o N-hidroxiladas, especialmente mono-, di- o tp- alqu?l(?nfer?or)am?nas, por ejemplo, metil-, etil-, ó dietil-amina, mono-, di- ó tr?-(h?drox?-alqu?lo inferior) aminas, tales como etanol-, dietanol- o tpetanol-amina, tr?s(h?drox?met?l)met?lam?na ó 2-h?drox?-ter-butilamma, ó N-(h?drox?-alqu?lo ?nfer?or)-N ,N-d?alqu?lam?nas inferiores ó N-(polihidroxi-alquilo inferior)alquilaminas inferiores, tales como 2-(dimetilamino)etanol ó D-glucamina, ó hidróxidos cuaternarios alifáticos de amonio, por ejemplo hidróxido de tetrabutil-amonio. Además de formar sales con bases, el grupo hidroxi vinculado al fósforo en la fórmula I, también puede ser esterificado. Por lo tanto, la invención incluye compuestos de la fórmula I en forma de sus esteres con un alcohol, que puede ser un alcanol de 1 a 10 átomos de carbono en el cual el radical alquilo está sin sustituir o está sustituido, por ejemplo por halógeno, ciano o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, 2-etilhexanol, 2-cloroetanol, 2-cianoetanol, 2-etoxietanol ó 2-n-butoxietanol, un alcohol cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclohexanol, cicloheptanol, metilciclohexanol ó ciclooctanol, o un alcohol aralifático de 7 a 13 átomos de carbono tal como alcohol bencílico. Siempre y cuando haya átomos de carbono asimétricos presentes, los compuestos de acuerdo con la invención pueden hallarse en forma de mezclas isoméricas, especialmente en la forma de racematos, o en la forma de isómeros puros, especialmente antípodas ópticas. Los isómeros preferidos de los compuestos de la fórmula I, son aquellos en los cuales R1 y el grupo fijado en la posición -2 del anillo morfolina indicado, son trans entre si, es decir, aquellos de la siguiente fórmula: o de la fórmula. en las cuales R1, R2, y Ry son como indicados en lo que precede. Otros isómeros preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R1 y el grupo fijado a la posición 2- del anillo morfolina indicado son cis entres si, es decir aquellos de la fórmula: o de la fórmula: en donde R »1 , R y D RVy son como se definieron anteriormente.

Ejemplos de compuestos específicos de la fórmula I son: ácido 3{(3R*,6R*)-6-[(5-aceti lam i nopen til) hidroxif osf i noi I metil] morfolin-3-il} benzoico, ácido 3{(3R*,6R*)-6-[(ciclohexilmetil)hidroxifosfinoilmetil]morfolin-3-il} benzoico, ácido 3{(3R*,6R*)-6-[(4-metoxifenilmetil)hidroxifosfinoilmetil]morfolin- 3-il} benzoico, ácido 3-[(3R*,6R*)-6-[(butilhidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-il} benzoico, ácido 3-{(3R*,6R*6-[(dietoximetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-il}benzoico, ácido 3-[(3R*, 6 R*)-6(benzil hidroxif osf inoil metil )-morfolin-3-il]benzoico, ácido dietoximetil-{(2R*,5R*)-5-[(3-metox¡ carbonil) fe nil]-morfolin-2-ilmetil}fosfínico, ácido ciclohexilmetil-[(2R*,5R*)-5-fenilmorfolin-2-ilmetil]-fosfínico, ácido dietoximetil-[(2R*,5R*)-5-(3-nitrofenil)-morfolin-2-ilmetil]-fosfínico, ácido butil-[(2R*,5R*)-5-(3-iodofenil)morfolin-2-ilmetil]-fosfínico, ácido [(2R*,5R*)-5-(3-cianofenil)morfolin-2-ilmetil]-fenilmetilfosfínico, ácido 5-acetilaminopentil-[(2R*,5R*)-5-(3,4-diclorofenil) morfolin-2-ilmetil]- fosfínico, ácido ciclón exil metil-1 (2 R*,5R*)-5-(3, 4-di clorof eni l)-m o rf o I in-2-ilmetiljfosfínico, ácido butil-[(2R*,5R*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-fosfínico, ácido bßnzil-[(2R\5R*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-fosfínico, ácido[(2R*,5R*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-piridin-2-ilmetilfosfínico, ácido [(2R*,5R*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-dietoximetilfosfínico, ácido [(2R*,5R*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-4-metoxifenil metilf osf ínico, ácido [(2R*,5R*)-5-benzilmorfolin-2-ilmetil]-4-metoXifenil-metilfosfínico, ácido 4-{(3R*,6R*)-6-[(ciclohexilmetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 4-{(3R*,6R*)-6-[(4-metoxifenilmetil)hid roxi fo spinoil-metil]morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 4-{(3R*,6R*)-6-(benzilhidroxifosfinoilmetil)-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 4-[(3R*,6R*)-6-(butilhidroxifosfinoilmetil)morfolin-3-ilmetiljbenzoico, ácido 4-{(3R*, 6 R*)-6-[(dietoxi metil) hidroxif osf inoi Imetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido ciclohexilmetil-[(2R*,5R*)-5-(4-iodobenzil)morfolin-2- ilmetil]fosfínico, ácido [(2R*,5R*)-5-(4-iodobenzil)morfolin-2-ilmetil]-4-metoxifenilmetilf osf ínico, ácido ciclohexilmetil-{((2R*,5R*)-5-[4-etoxicarbonil)-fenilmetil]morfolin-2-ilmetil}f osf ínico, ácido 4-[(3R*,6R*)-6-(butilhidroxifosfinoilmetil)-N-metil-morfolin-3-ilmetil]benzoico, ácido 4-[(3R*,6R*)-6-[(ciclohexilmetil)hidroxifosfinoilmetil]- N-benziloxicarbonilmorfolin-3-ilmetil ) benzoico, ácido 3-{(3R*,6R*)-[(5-acetilaminopentil)hidroxifosfinoil-metil]-3-metilmorfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(3 R *, 6 R*)-6-[( di etoxi metil) hidroxif osf i noilmeti l]-3-metilmorfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(3R*, 6 R*)-6- (butil hidroxif osf i noilmetil)-3-metilmorfolin-3-il}benzOico, ácido 3-[(3R*, 6 R*)-6-(benzilhid roxif osf i noilmeti l)-3-meti Im orfol i n-3-M] benzoico, ácido 3-[(3R*,6R*)-6-[(4-metoxifenilmetil) hidroxif osf i noilmeti l]-3-metilmorfolin-3-il] benzoico, ácido 3-{(3 R*, 6 R*)-6-[(ciclohexilmetil) hidroxif osf inoilm etil]- 3-metilmorfolin-3-il}benzoico, ácido 5-acetilaminopentil-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin- 3-¡l)-morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido ciclohexilmetil-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo- 1,6-dihidro?iridin-3-íl)-morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido butil-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)morfolin- 2-ilmetil]fosfínico, ácido benzil-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-1,6-dihidro?iridin-3-il)morfolin-2-ilmetiljfosfínico, ácido 4-metoxifenilmetil-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-morfolin-2-ilmetil]f osf ínico, ácido dietoxi metil- [(2R*,5R*)-5-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido ciclohexilmetíl-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido 5-acetilaminopentil-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-morfolin-2-ilmetil]f osf ínico, ácido butil-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-morfolin2-ilmetil]f osf ínico, ácido dietoximetil-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido benzil-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-morfolin 2-ilmetil]fosfínico, ácido 4-metoxifenilmetil-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-1 , 2-di hidropi ridin- 4-il)-morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido 2-{(3R*,6R*)-6-[(ciclohexilmetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-{(3R*,6R*)-6-[(4-metoxifenilmetil) hidroxif osf inoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-{(3 R*, 6 R*)-6-[(dietoximetil) hidroxif osf i noilmeti I]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-{(3R*,6R*)-6-[(5-acetilaminopentil) hidroxif osf inoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-[(3R*,6R*)-6-(butilhidroxifosfinoilmetil)morfolin- 3-ilmetil]benzoico, ácido 2-[(3R*,6R*)-6-(benzi I hidroxif osf inoilmetil)morf olin- 3-ilmetil]benzoico, ácido 3-{(3R*,6R*)-6- [(ciclohexilmetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-{(3R*, 6R*)-6-[(4-metoxif eni Imetil) hidroxif osf i noilmeti l]m o rfolin-3-i I metil}benzo ico, ácido 3-{(3R*,6R*)-6-[(dietoxi metil) hidroxif osf i noilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-{(3R*,6R*)-6-[(5-acetilaminopentil) idroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-[(3R*,6R*)-6-(buti I hidroxif osf i noilmeti l)morfolin- 3-ilmetil]benzoico, ácido 3-[(3R*,6R*)-6-(benzilhidroxifosfinoilmetil)morfolin-3-ilmetil]benzoico, ácido benzil-{(2R*,5R*)-5-[4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil]morfolin- 2-ilmetil}fosfínico, ácido buti l-{(2R*, 5 R*)-5-[4-(5-trif luorometi l-[ 1,2, 4]oxadiazol-3-i I )-feni I] morfolin-2-ilmetil}f osf ínico, ácido 1-(4-( (3R*,6R*)-6-[(4-metoxibenzil) hidroxifosfinoilmetil]-- orfolin-3-il}fenil)-1H- [1 ,2,4]triazole-3- carboxilic , ácido {(2R*,5R*)-5- [4-(3-amino-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]morfolin- 2-ilmetil}ciclohexilmetilf osf ínico, ácido {(2R*,5R*)-5-[3-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]morfolin- 2-i I metil}ciclohexi I metilf osf ínico, ácido dietoximetil-{(2R*,5R*)-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]morfolin- 2-ilmetil}fosfínico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6- [(5-aceti lam inopenti I) hidroxif osf i noi I-metil]morfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(3R*, 6S*)-6- [(ciclo hexilmetil)h id roxif osf i noilmeti I]-morfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(4- metoxif en ilmetil) hidroxif osf inoil-metíl]morfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(R*,6S)-6(butilhi ró ifosfinoilmetil)-morfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-(dietoximetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-il}benzoico, ácido 3-[(3R*,6 *)-6(benzilhidroxifosfinoilmetil)morfolin- 3-il]benzoico, ácido dietoximetil-{(2R*,5S*)-5-[(3-metoxicarbonil)fenil]-mrfolin-2-ilmetil}fosfínico, ácido cicloh exil metil-[(2R*, 5S*)-5-f eni lmorfolin-2-i I metil]-fosfínico, ácido dietoximetil-[(2R*,5S*)-5-(3-nitrofenil)morfolin-2- ilmetil] fosfínico, ácido butil-[(2R*,5S*)-5-(3-iodofenil)morfolin-2-ilmetil]-fosfínico, ácido[(2R*,SS*)-5-(3-cianofenil)morfolin-2-ilmetilifen¡l-metilfosfíníco, ácido 5-acetNaminopentil-[(2R*,5S*)-5-(3,4-diclorofenil)-morfolin-2-ilmetiljfosfínico, ácido ciclohexilmetil-[(2R*,5S*)-5-(3,4-diclorofenil)- morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido butil-[(2R*15S*)-5-(3,4-diclorofenil)-morfolin-2-ilmetil] fosfínico, ácido benzil-[(2R*,5S*)-5-(3,4-diclorofenil)-morfolin-2-ilmetil] fosfínico, ácido[(2R*,5S*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]piridin-2-ilmetilfosfínico, ácido[(2R*,5S*)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-dietoxi metilf osf ínico, ácido [(2R*,5S *)-5-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-ilmetil]-4- metoxi-fenilmetilfosfínico, ácido[(2R*,5S*)-5-benzilmorfolin-2-ilmetil]-4-metoxifenil-metilfosfínico, ácido 4-{(3R*,6S*)-6-[(ciclohexi I metil)hidroxif osf i noilmeti I]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 4-{(3R*,6S *)-6-[(4-metoxifenilmetil)hidroxifospinoil-metil]morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 4-[(3R*,6S*)-6-(benzil i roxifosfinoilmetil)morfolin-3-ilmetiljbenzoico, ácido 4-[(3R*,6S*)-6-(butil hidroxif osf i noilmetil)morfol i n-3-ilmetil]benzoico, ácido 4-{(3R*,6S*)-6-[(dietoximetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido ciclohexilmetil-[(2R*,5S*)-5-(4-iodobenzil)morfolin-2-ilmetiljfosfínico, ácido[(2R*,5S*)-5-(4-iodobenzil)morfolin-2-ilmetil]-4-metoxifenilmetilfosfínico, ácido ciclohexi lmetil-{(2R*, 5S*)-5-[4-etoxicarbanil)f en ilmetil] morfolin-2-ilmetil]f osf ínico, ácido 4-[(3 R*,6S*)-6-(bu til hidroxif osf i noi I metil)- N- metil morfolin- 3-ilmetil]benzoico, ácido 4-{(3 R*,6S*)-6-[(ciclohexil metil) hidroxif osf i noi I metil]- N-benziloxicarbonilmorfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(5-acetilaminopentil)hidroxifosfinoil-metil]- 3-metilmorfolin-3-il}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(dietoxi metil) hidroxif osf inoi I metil]-3-metilmorfolin-3-il}benzoico, ácido 3-[(3 R*,6S*)-6-(butilhidroxif osf i noilmeti I )-3-meti I-morfolin-3-il]benzoico, ácido 3-[(3 R*,6S*)-6-(benzi I hidroxif osf inoi imetil )-3-meti I-morfolin-3-il]benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(4-metoxifenilmetil)hidroxifosfinoil- met?l]-3-met?lmorfol?n-3-?l}benzo?co, ácido 3-{(3R\6S*)-6-[(ciclohex?lmet?l)hidrox?fosf?no?lmet?l]- 3-met?lmorfol?n-3-?l}benzo?co, ácido 5-acet?lam?nopentil-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-1,6-d?h?drop?r?dm-3- ?l)-morfol?n-2-?lmet?l]fosfín?co, ácido c?clohex?lmet?l-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-1,6-d?h?drop?r?d?n-3-?l)-morfol?n-2-?lmet?l]fosfín?co, ácido but?l-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-1,6-d?h?drop?r?d?n-3-?l)morfol?n-2-?lmet?l]fosf?n?co, acido benz?l-[(2R*,5S*)-5- (6-oxo-1 ,6-d?h?drop?r?d?n-3-?l)morfol?n- 2-?lmet?l]fosf?n?co, acido 4-metox?fen?lmet?l-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-1 ,6-d?h?drop?r?d?n- 3-?l)morfol?n-2-?lmet?l]fosf?n?co, acido d?etox?met?l-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-1,6d?h?drop?r?d?n-3-?l)-morfol?n-2-?lmet?l]fosfín?co, acido c?clohex?lmet?l-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-4-?l)-morfol?n-2-?lmet?l]fosfín?co, acido 5-a ce t?lam?nopent?l-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-d?h?dro pin d?n-4-?l)-morfol?n-2-?lmet?l]fosfín?co, acido but?l-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n4-?l)morfol?n-2-?lmet?l]fosf?n?co, acido d?etox?met?l-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-4-?l)-morfol?n-2-?lmet?l]fosf?n?co, ácido benzil-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)morfolin- 2-ilmetil]fosfínico, ácido 4-metoxifenilmetil-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-dihidropipdin- 4-il)morfolin-2-ilmetil]fosfínico, ácido 2-{(3R*,6S*)-6-[(ciclohexil metil) hidroxif osf inoilmeti IJ-mo rf o lin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-{(3R*,6S*)-6- [(4-metoxifenilmetil) hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-{(3R*,6S*)-6-[(dietoximetil)hidroxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-{(3R*,6S*)-6-[(5-acetilaminopentil) hidroxif osf ino ilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 2-[(3R*,6S*)-6-(butilhidroxifosfinoilmetil)morfolin-3-ilmetiljbenzoico, ácido 2-[(3R*,6S*)-6-(benzilhidroxif osf inoilmeti l)morfolin-3-ilmetil]benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(ciclohexilmetil) hidroxif osf inoi Imetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(4-metoxifenilmetil) hidroxif osf inoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(dietoximetil)hidroxif osf inoi Imetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-{(3R*,6S*)-6-[(5-acotilaminopentil) hi roxifosfinoilmetil]-morfolin-3-ilmetil}benzoico, ácido 3-[(3R*,6S*)-6-(butilhidroxifosfinoilmetil)morfolin-3-ilmetil]benzoico, ácido 3-[(3R*,6S*)-6-(benzilhidroxifosfinoilmetil)morfolin-3-ilmetil]benzoico, ácido benzil-{(2R*,5S*)-5-[4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil]morfolin- 2-ilmetil}fosfínico, ácido butil-{(2R*,5S*)-5-[4-(5-trifluoromet¡I-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-feni l]morfolin-2-i I metil}f osf ínico, ácido 1-(4-{(3R*,6S*)-6-[(4-metoxibenzil) hidroxif osf inoilmetil]-morfolin-3-il}fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazole-3- carboxilic , ácido {(2R*,5S*)-5-[4-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il) fenil]morfolin- 2-i I metil}ciclohexi I metilf osf ínico, ácido {(2R*,5S*)-5-[3-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il) fenil]morfolin- 2-ilmetil}cicloh exil metilf osf ínico, ácido dietoximetil-{(2R*,5S*)-5-[3-(1H-tetrazol-5-il) fenil]morfolin- 2-ilmetil}fosfínico . Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen valiosas propiedades farmacológicas. Presentan una efectiva vinculación al receptor del GABAß y han demostrado ser antagonistas del GABA (ácido ?-aminobutírico) en dicho receptor. Con respecto al mecanismo, el antagonismo en los receptores de GABAB puede incrementar la liberación de rápidos transmisores de amina ácidos estimulantes, es decir, el glutamato y el aspartato, por lo que mejoran el procesamiento de la información en el cerebro. Esto concuerda con el hallazgo según el cual el potencial de inhibición post-sináptico tardío en el hipocampo, que se atribuye al mecanismo del GABAB, es descompuesto por los antagonistas y por lo tanto permite una secuencia mas rápida de la transmisión de los impulsos nerviosos. También se ha descubierto que el tratamiento crónico con anti-depresivos y shocks eléctricos repetidos, aumenta la cantidad de receptores de GABAB en la corteza cerebral de las ratas. De acuerdo con las teorías sobre los receptores, el tratamiento crónico con antagonistas del GABAB debería tener el mismo efecto. Por esta y otras razones, por lo tanto los antagonistas del GABAB pueden actuar como anti-depresivos. Los antagonistas del GABAB de acuerdo con la invención interactúan en el receptor del GABAB, con valores de IC50 de 10"7 a 10"10 M (mol/MCro) en la corteza cerebral de las ratas. A diferencia de los agonistas del GABAB tal como el baclofen, no potencien la estimulación por la noradrenalina del adenilato ciclasa en secciones de la corteza cerebral de las ratas, sino que actúan como antagonistas de la acción del baclofen. Los antagonistas no solamente presentan un antagonismo con respecto al baclofen, sino que además tienen una acción independiente como antagonistas del GABA endógeno. En vista de sus excelentes propiedades como antagonistas del GABAB, los compuestos de la invención son adecuados para ser utilizados en el tratamiento o prevención de condiciones caracterizadas por la estimulación de los receptores del GABAB. Por lo tanto, son adecuados para ser utilizados como nootrópicos, anti-depresivos y ansiolíticos, por ejemplo en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, depresión, la insuficiencia cerebral, la epilepsia del tipo "petit mal", es decir, la epilepsia de ausencia en niños y adolescentes, las ausencias atípicas tales como el síndrome de Lennox-Gastant, en el tratamiento de condiciones que requieren la acentuación del redimiendo cognoscitivo y como antídoto contra el baclofen. Los compuestos de la fórmula Y, en donde Ry es hidrógeno, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: en la cual R4 es R1 como definidos en lo que precede, con la salvedad de que R4 no puede estar sustituido por carboxilo, y Rx es como se definió anteriormente, excepto que no puede estar sustituido por carboxilo con un compuesto de la fórmula: O en la cual R2 es como definido en lo que precede, X es halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, y R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo n-hexilo, n-octilo, preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, especialmente etilo, en la presencia de una base, obteniéndose un compuesto de la fórmula: en donde R4 y Rx son como se definieron en la fórmula II, seguido, cuando sea necesario, por una o mas reacciones de sustitución para cambiar la naturaleza de un sustituyente en R4 y/o Rx y/o por hidrólisis de un sustituyente éster en R4 y/o Rx a carboxilo y/o por conversión del grupo éster - OR5 en -OH. Mediante la adecuada selección de la base y de las condiciones de la reacción, la reacción de los compuestos de las fórmulas II y lll, que tiene lugar por monoalquilación del grupo amina seguido por ciclización, puede ser efectuada mediante un procedimiento de un sólo paso. Para evitar complicaciones resultantes de la dialquilación del grupo amina, es preferible que la reacción sea efectuada en dos etapas. En la primera etapa, una base débil , por ejemplo una amina impedida tal como el 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]-7-eno (DBU), es adicionada lentamente a una mezcla de los compuestos de las fórmulas I I y l l l en un solvente, preferentemente un hidrocarburo tal como el benceno, tolueno ó xileno, a una temperatura de 70 a 1 10 °C , obteniéndose un novedoso producto intermedio de la siguiente fórmula: en la cual R2, R4, R5 y R son como definidos en lo que precede. Este compuesto intermedio es seguidamente tratado con una base bajo condiciones más duras que las utilizadas en su formación , por ejemplo con una base similar a una temperatura superior, o , lo que es preferible, con una base más fuerte tal como un hidruro de metal alcalino a una temperatura de 10 a 50 "C . El tratamiento del compuesto intermedio con la base, puede ser efectuada en un solvente, preferentemente un hidrocarburo tal como un tolueno , benceno ó xileno. Los compuestos intermedios de la fórmula V, también pueden ser utilizados por derecho propio como composiciones farmacéuticas , por ejemplo, en el tratamiento o prevención de una condición caracterizada por la estimulación de un receptor GABAB, particularmente en forma de-esterificada, es decir, en la cual R5 en forma de alquilo ha sido reemplazado por hidrógeno y cualquier grupo éster carboxílico en R4 y/o R ha sido convertido en un grupo carboxilo. Por lo tanto, la invención incluye novedosos compuestos de la siguiente fórmula: en la cual R1 y R2, son como definidos en la presente, o sales o esteres de los mismos. Los compuestos de la fórmula I o IV en donde Rx y/o R1 o R4, respectivamente, contienen un sustituyente ciano sobre un anillo arilo o heteroarilo, pueden ser preparados haciendo reaccionar un cianuro de metal alcalino con un compuesto de la fórmula I o IV, en donde Rx y/o R1 o R4, respectivamente, contienen un sustituyente halógeno sobre un anillo arilo o heteroarilo, este compuesto puede ser preparado a través de diazotisación, seguido por la reacción con un halogenuro de metal alcalino, de un compuesto de la fórmula I o IV, en donde Rx y/o R1 o R4, respectivamente, contenga un grupo amino sobre un anillo arilo o heteroarilo, este compuesto puede ser preparado a través de la reducción de un compuesto de la fórmula I o IV, en donde Rx y/o R1 o R4, respectivamente, contiene un grupo nitro sobre un anillo arilo o heteroarilo.

Los compuestos de la fórmula I o IV, en los cuales Rx y/o R1 o R4, respectivamente, contiene un sustituyente carboxilo esterificado, también pueden ser preparados a partir de otros compuestos de la fórmula I o IV, respectivamente. Por ejemplo, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I o IV, en donde Rx y/o R1 o R4, respectivamente, contiene un sustituyente halógeno sobre un anillo arilo o heteroarilo con monóxido de carbono y un alcohol en presencia de un complejo de paladio como catalizador, utilizando métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R y/o R1 contiene un sustituyente carboxilo pueden ser preparados a través de hidrólisis de un compuesto de la fórmula I o IV, en donde Rx y/o R o R4, respectivamente, contiene un sustituyente carboxilo esterificado usando procedimientos de hidrólisis convencionales. En el caso en que en un compuesto de la fórmula IV o V, R4 contenga un grupo carboxilo esterificado, el mismo puede ser hidrolizado obteniéndose en un grupo carboxilo libre, para lo cual se utilizan métodos convencionales. Cuando R4 en el compuesto de la fórmula IV contiene un grupo nitro sobre un anillo arilo o heteroarilo, este grupo puede ser convertido a su vez en amino por reducción, en halo por diazotización de amino seguido por reacción con un haluro de metal alcalino, en ciano por reacción de halo con un cianuro de metal alcalino y de allí en carboxilo mediante hidrólisis de ciano. siendo conveniente que estas reacciones sean llevadas a cabo mediante procedimientos conocidos.

La conversión del grupo éster -OR en un compuesto de fórmula IV ó V en -OH, puede ser efectuada por tratamiento con un adecuado agente básico o ácido, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio, un haluro de metal alcalino, especialmente un bromuro o yoduro de metal alcalino, tal como bromuro de litio o yoduro de sodio, tiourea, un tiofenolato de metal alcalino, tal como el tiofenolato de sodio, o un ácido protónico o un ácido de Lewis, tal como un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico, o un alquilo tri-inferiorhalosilano, por ejemplo trimetilclorosilano. La reacción de reemplazo puede ser efectuada en la ausencia o presencia de un solvente, y, de ser necesario, por calentamiento o enfriamiento en un recipiente cerrado y/o una atmósfera de gas inerte. La conversión de -OR5 en un compuesto de la fórmula IV ó V en -OH. también puede ser efectuada por tratamiento con un ácido bajo condiciones hidrolíticas, especialmente con un ácido mineral, tal como un ácido halohídrico, por ejemplo el ácido clorhídrico, que se utiliza en forma acuosa diluida o concentrada, o mediante tratamiento con un haluro orgánico de sililo, tal como yoduro o bromuro de trimeti I si Eilo , y, de ser necesario, mediante subsiguiente hidrólisis. La reacción es preferentemente llevada a cabo a elevada temperatura, por ejemplo manteniendo la mezcla reactiva a temperatura de reflujo, y, cuando sea adecuado, utilizando un diluyente orgánico en un recipiente cerrado y/o bajo una atmósfera de gas inerte.

En algunos casos los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse en el comercio, por ejemplo los (R)- y (S)- fenil glicinoles. Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados a través de la reducción de un ácido aminocarboxílico de la fórmula R4C(Rx)(NH2)COOOH, en donde R4 y Rx son como se definieron anteriormente en la fórmula II, a través de la reacción con sulfuro de borano-dimetilo en presencia de un complejo de trifluoruro de boro tal como trifluoruro de boro-eterato de dietilo. Esta reacción puede llevarse a cabo usando procedimientos conocidos. Los compuestos novedosos de la fórmula II, en donde (i) R4 es yodobencilo, particularmente 4-yodobencilo, y Rx es hidrógeno y (ii) R4 es fenilo y Rx es isopropilo, pueden ser preparados a través de este método. Los compuestos de la fórmula II en la cual R4 está sustituido por nitro, pueden ser preparados a partir de un ácido arhinocarboxílico de la fórmula R4C(Rx)(NH2)COOH, en la cual R4 está por lo demás sin sustituir por nitración, a efectos de introducir un grupo nitro en el R4, convirtiendo el grupo amino presente en el producto, en un grupo amino protegido, por ejemplo por reacción con di-ter-butil bicarbonato, formándose un grupo ter-butilcarbamato, esterificando el grupo carboxilo en el grupo protegido por ejemplo por conversión en un metil éster, seguidamente reduciendo el grupo éster en -CH2OH por tratamiento con un adecuado agente de reducción tal como un borohidruro de metal alcalino y finalmente retirando el grupo amino-protector por tratamiento con ácido de modo de volver a formar un grupo amino libre. Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo mediante procedimientos conocidos, o mediante modificaciones menores de los mismos. El compuesto conocido de la fórmula II en la cual R4 es nitrofenilo, puede ser formado mediante una secuencia de reacciones de este tipo. Los compuestos de la fórmula II también pueden ser formados mediante una síntesis de Strecker en la cual un aldehido o cetona de la fórmula R4C(=O)Rx, en la cual R4 y Rx es como definido en lo que precede, es hecho reaccionar con un compuesto de la fórmula R6NH2, en la cual R6 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido o sin sustituir, por ejemplo mediante hidroxi ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y con un cianuro de metal alcalino, obteniéndose un compuesto de la fórmula: CN VI en la cual R4, R6 y Rx son como definidos en lo que precede, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un alcohol de la fórmula R7OH, en la cual R7 es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, n-hexilo, 2-etilhexilo, n-octilo ó decilo, preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, isopropilo ó n-butilo, especialmente metilo ó etilo, en la presencia de un ácido, de modo de formar un compuesto de la fórmula: COOR' R" NHRß vp RA en la cual R4, R7 y Rx son como definidos en lo que precede, retirando R6, cuando el mismo no es hidrógeno, a partir de el compuesto de la fórmula Vi l utilizándose por ejemplo procedimientos conocidos , y obteniéndose un compuesto de la fórmula: COOR' en donde R4, R7 y Rx son como definidos en lo que precede, por ejemplo, en la cual R6 es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, mediante hidrogenación catalítica en la presencia de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, obteniéndose un compuesto de la fórmula VI I I en la forma de una sal del mismo con el ácido orgánico, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula VI I I con un agente amino-protector tal como tertbutil bicarbonato, a efectos de convertir el grupo amina en un grupo amino protegido, reduciendo el grupo éster -COOR7 presente en el compuesto protegido obteniéndose -CH2OH por reacción con un adecuado agente de reducción tal como un borohidruro de metal alcalino, y finalmente retirando el grupo protector de modo de formar un grupo amino libre. Esta secuencia de reacciones puede ser llevada a cabo mediante procedimientos conocidos, o mediante modificaciones menores de los mismos. Si R4 está sustituido por un grupo éster carboxílico, el grupo amino protegido formado debe ser un grupo tal como un grupo tert-butil carbamato que permitirá que el grupo éster -COOR7 sea reducido en -CH2OH mientras deja el grupo éster en R4 y seguidamente ser removible mediante una reacción, por ejemplo en un medio no acuoso, que deja el grupo éster en R4. En una modificación de la síntesis de Strecker antes descrita, el compuesto de la fórmula IV puede ser sometido a hidrólisis acida, por ejemplo, usando procedimientos convencionales, para convertir el grupo ciano indicado a carboxilo y e ácido aminocarboxílico resultante puede ser reducido a un compuesto de la fórmula II a través de la reacción con sulfuro de borano-dimetilo en presencia de un complejo de trifluoruro de boro tal como trifluoruro de boro-eterato de dietilo, por ejemplo, usando procedimientos conocidos. Se cree que los compuestos de la fórmula II, VI, Vil ó VIII en la cual R4 es 3-metoxicarbonilfenilo, que puede ser preparado a partir de un aldehido de la fórmula R C( = O)Rx mediante la secuencia reactiva descrita en lo que precede, son de por si novedosos. Se cree que los compuestos de la fórmula II ó VIII en la cual R4 es 3,4-diclorofenilo y R7 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, también son novedosos.

Se cree que los compuestos de la fórmula II, en la cual R4 es un grupo aromático monovalente, como se definió, y Rx es un grupo hidrocarbilo no sustituido o sustituido son novedosos, con la excepción de los compuestos de la fórmula II, en la cual R4 es fenilo y Rx es m etilo, clorometilo, etilo, -(CH2)3 S CH3, aillo, o metilol, los compuestos de la fórmula II, en la cual Rx es aminometilo y R4 es fenilo, p-hidroxifenilo o p-metoxifenilo, los compuestos de la formula II, en la cual Rx es metilol y R4 es 4-dec?lfen?lo o 5[(7-cloro-4-qu?nol?n?l)am?no]-2-h?drox?fen?lo, un compuesto de la formula II, en la cual R4 es 4-metox?fen?lo y Rx es etilo, y un compuesto de la formula II, en la cual R4 es 2,4-d?clorofen?lo y Rx es N-tpazolilmetilo Se cree que los compuestos de la formula II, en donde R4 es un grupo ara fático monovalente, como se definió anteriormente, y Rx es un grupo hidrocarbilo no sustituidos o sustituidos, como se definió anteriormente, diferente al metilol, son novedosos, con la excepción de los compuestos de la fórmula II, en donde R es metilo y R4 es bencilo, 4-clorobenc?lo, 3,4-d?clorobenc?lo, 3,4-d?metox?benc?lo, 2-feniletilo, 1 ,3-benzod?oxol-5-met?lo, 3-fen?l-1-am?noprop?lo, a-hidroxibencilo, a-hidroxi-a-metilbencilo, o a-h?drox?-a-met?l-4-nitrobencilo, y con la excepción de los compuestos de la fórmula II en donde R4 es bencilo y Rx es ahlo o -CH2CH2SCH3 Se cree que los compuestos de la formula II, en donde R4 es yodobencilo, particularmente 4-yodobenc?lo, y Rx es hidrógeno p un grupo hidrocarbilo no sustituido o sustituido, como se definió anteriormente, también son novedosos Se cree que los compuestos de la fórmula lll, los cuales, con la excepción del compuesto en el cual R2 es metilo y R5 es etilo, son novedosos, particularmente aquellos en los cuales R2 es cicloalquilalquilo tal como ciclohexilmetilo, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: IX R2 con un compuesto de la siguiente fórmula: x G.H -G.H CH2 x x en la cual R2, R5 y X, son como definidos en lo que precede, en la presencia de un agente sililante tal como un derivado bis(trialquilsilil) de una amida, el cual agente experimenta una reacción con el compuesto de la fórmula IX obteniéndose un compuesto P(lll)sililo que seguidamente reacciona con el compuesto de la fórmula X. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0 a 50 °C; es preferible que sea llevada a cabo en un solvente, por ejemplo un hidrocarburo tal como tolueno o un halohidrocarburo tal como el diclorometano. Los esteres de la fórmula IX pueden ser preparados haciendo reaccionar un fosfinato éster protegido de la siguiente fórmula: en la cual R5 es como definido en lo que precede y Q es un grupo P-H-protector, con un compuesto de la siguiente fórmula: R2Z XII en la cual R2 es como definido en lo que precede y Z es una parte saliente, obteniéndose un compuesto de la siguiente fórmula: X1U y seguidamente se reemplaza el grupo protector Q en el compuesto de la fórmula XIII, por hidrógeno. La parte saliente Z puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo sulfonato orgánico. Preferentemente, Z es un grupo cloro, bromo, yodo o un metansulfonato, trifluorometan-sulfonato o p-toluensulfonato. La reacción entre los compuestos de las fórmulas XI y XII y la reacción de desprotección en el compuesto de la fórmula XIII, puede ser llevada a cabo mediante procedimientos conocidos, por ejemplo tal como se describe en el documento EP 0569333.

Los fosfinato esteres protegidos de la fórmula XI pueden ser preparados mediante métodos conocidos, por ejemplo tal como se describe en el documento US 4,933,478. Los compuestos de la fórmula XII, o bien se encuentran en el comercio o bien pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos. Los compuestos de la fórmula X son dihaloalquenos que o bien se encuentran en el comercio o bien pueden ser preparados mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula Y, en donde Ry es Rya, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Y, en donde Ry es hidrógeno con un compuesto de la fórmuma RyaZ, en donde Ry y Z son como se definieron anteriormente, o a través de alquilación reductiva usando un aldehido de la f'romula RybCHO, en donde Ryb es hidrógeno o Rya, como se definió anteriormente, y un agente de reducció, el cual reduce iminas a aminas, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio. Dichas reacciones puden ser llevadas a cabo usando procedimientos convencionales. Los compuestos de la fórmula I, en donde Ry es un grupo protector NH, puede ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde Ry es hidrógeno con un reactivo conocido porque introduce el grupo protector deseado. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo acilo, el compuesto de la fórmula I, en donde Ry es hidrógeno, puede reaccionar con haluro de acilo o anhídrido de ácido carboxílico, tal como cloruro de acetilo, anhídrido acético o cloruro de benzoilo, por ejemplo, usando procedimientos conocidos. Cuando el grupo protector es un grupo alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, el compuesto de la fórmula I , en donde Ry es hidrógeno, puede hacerse reaccionar con un ahluro de alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo o un dicarbonato de alquilo o aralquilo, tal como cloroformiato de bencilo o dicarbonato de di-ter-butilo, por ejemplo, usando procedimientos conocidos. En general , los compuestos de la fórmula I , en donde Ry es Rya o un grupo protector NH , también pueden ser preparados a través del método antes descrito para la preparación de los compuestos de la fórmula I , en donde Ry es hidrógeno, en dicho método el compuesto de la fórmula I I se reemplaza por un compuesto de la fórmula: en dondeR4 y Rx son como se definieron anteriormente en la fórm ula I I , y Ry es Rya o un grupo protector N H , la reacción del compuesto de la fórmula HA con el compuesto de la fórmula l l l en presencia de una base dando directamente un compuesto de la fórmula: O IVA en donde R4 y Rx son como se definieron anteriormente en la fórmula II, R2 y Rs son como se definieron anteriormente y Ry es Rya como se definió anteriormente o un grupo protector OH. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente, usualmente un hidrocarburo tal como benceno, tolueno o xileno, y generalmente se lleva a cabo bajo condiciones más duras que aquellas usadas para la reacción de los compuestos de las fórmula II y lll, por ejemplo usando hidruro de sodio como la base y a una temperatura de 10°C a 70°C. Esta reacción puede ser seguida, cuando se requiera, por una o más reacciones de sustitución para cambiar la naturaleza de un sustituyente en R4 y/o R" a través de hidrólisis de un sustituyente éster en R4 y/o Rx a carboxilo y/o a través de la conversión del grupo éster -OR5 a -OH. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: para convertir el grupo hidroxilo primario indicado a una porción saliente Z como se definió anteriormente, efectuando así la ciclisacion para dar un compuesto de la fórmula: en donde R2, Rs, R5, Rx y Ry son como se definieron anteriormente, seguido por, cuando se requiera, por el reemplazo de Ry como un grupo protector N H a través de hidrógeno y/o a través de una o más reacciones de sustitución para cambiar la naturaleza de un sustituyente en R4 y/o Rx y/o a través de hidrólisis de un sustituyente éster en R4 y/o Rx a carboxilo y/o a través de la conversión del g rupo éster -OR5 a -OH . La conversión del grupo hidroxilo primario en el compuesto de la fórmula XIV a Z puede realizarse usando procedimientos conocidos. Por ejemplo, cuando Z es un átomo de yodo, la conversión puede ser efectuada haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XIV con trifenilfosfina, imidazol y yodo en un solvente tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano de 0°C a 50°C, y cuando Z es un grupo trifluorometansulfonato, la conversión puede ser efectuada haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XIV con anhídrido trifluorometansulfónico en piridina de - 100°C a 50°C. El reemplazo de Ry como un grupo protector N H a través de hidrógeno puede ser realizado usando procedimientos conocidos para la remoción del grupo protector N H . Por ejemplo, cuando Ry es un grupo acilo, tal como acetilo o benzoilo, el reemplazo a través de hidrógeno puede ser efectuado mediante la reacción con ácido clorhídrico acuoso, mientras que cuando Ry es trifluoroacetilo, el reemplazo a través de hidrógeno puede ser efectuado con carbonato de potasio acuoso. Las otras reacciones subsecuentes opcionales de los compuestos de la fórmula XV pueden llevarse a cabo como se describió anteriormente para las correspondientes reacciones de los compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula XIV, los cuales por sí mismos se cree que son novedosos, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula: en donde R2, Rs y Z son como se definieron anteriormente, en presencia de una base impedida, para dar un compuesto de la fórmula: en donde R2, R4, R5 y Rx son como se definió anteriormente, y reemplazando el hidrógeno indicado vinculado al nitrógeno a través de un grupo protector N H , Ry, como se definió anteriormente, por ejemplo, usando procedimientos conocidos, tales como aquellos descritos anteriormente . La reacción entre los compuestos de la s fórmulas II y XVI puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 20 a 100°C, de preferencia en un solvente orgánico tal como un alcoholm especialmente etanol. La base impedida puede ser, por ejemplo, un compuesto diazabiciclo tal como 1 ,5-diazobiciclo [4.3.0]non-5-eno o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de preferencia, una amina terciaria tal como diciclohexil(etil)amina o, especialmente, di isopropil etil amina. Los compuestos de la fórmula XVI pueden ser preparados usando los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1995, 38. 3313. Los compuestos de la fórmula XIV o XVII por si mismos pueden ser usados como compuestos farmacéuticos, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de una condición caracterizada por la estimulación de un receptor de GABAB, particularmente en la forma de-esterificada, es^ decir, en donde R5 como alquilo, ha sido reemplazado por hidrógeno y cualquier grupo de éster carboxílico en R4 y/o R ha sido convertido a un grupo carboxilo, por ejemplo, usando procedimientos conocidos. Por consiguiente, la invención incluye los compuestos novedosos de la fórmula: en donde R1, R2, Rx y Ry son como se definieron anteriormente. o sales o esteres de los mismos. Los compuestos de la invención obtenidos en forma de sales, pueden ser convertidos en compuestos libres de una manera de por si conocida, por ejemplo por tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, con un carbonato metálico o con un hidrógenocarbonato metálico, o con amoníaco, o con otra de las bases formadoras de sales mencionadas en lo que precede, o con un ácido, tal como un ácido mineral, por ejemplo con ácido clorhídrico, u otro de los ácidos formadores de sales mencionados en lo que precede. Las sales de la invención pueden ser convertidas en sales diferentes de la invención, de una manera de por si conocida; por ejemplo, las sales de adición de ácidos pueden ser convertidas por tratamiento con una adecuada sal metálica, tal como una sal de sodio, bario o plata, de otro ácido en un solvente adecuado en el cual la sal inorgánica que se está formando, es insoluble y queda por lo tanto excluida del equilibrio de la reacción, y las sales de base pueden ser convertidas liberando el ácido libre y convirtiéndolo nuevamente en una sal. Los compuestos de la fórmula I, inclusive sus sales, también pueden ser obtenidas en la forma de hidratos, o pueden incluir el solvente utilizado para la cristalización. Debido a la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, en lo que precede y en lo que sigue, debe opcionalmente entenderse que los compuestos libres y sus sales abarcan las correspondientes sales y compuestos libres, respectivamente, cuando sea adecuado y donde el contexto así lo permita. Para los compuestos de la fórmula I, y para los compuestos intermedios en la preparación de los mismos, las mezclas diastereoisoméricas y las mezclas de los racematos pueden ser separados de una manera de por si conocida en forma de diastereoisómeros puros y sus racematos, respectivamente, en la base de las diferencias fisicoquímicas entre sus constituyentes, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccional. Los racematos correspondientes también pueden ser resueltos en los antípodas ópticos, mediante métodos conocidos, por ejemplo por recristalización a partir de un solvente ópticamente activo, con la ayuda de microorganismos o por la reacción de la mezcla diastereosiomérica o racemato correspondiente con un compuesto auxiliar ópticamente activo, por ejemplo de acuerdo con los grupos ácidos, básicos o funcionalmente modificables contenidos en los compuestos de la fórmula I, con un ácido, base o alcohol óptimamente activo, en forma de mezclas de sales diastereoméricas o derivados funcionales de los mismos, tales como esteres, separación de los mismos en diastereoisómeros a partir de los cuales el enantiómero deseado puede ser liberado de la manera habitual Las bases, ácidos y alcoholes, adecuados para tal finalidad abarcan por ejemplo las bases alcaloides óptimamente activas, tales como la estricnina, la cinconina o la brucina, o la D- ó L- (l-fenil)etilamina, la 3-pipecolina, la efedrina, la amfetamina y bases similares que pueden ser obtenidas por síntesis, los ácidos carboxílicos o sulfónicos ópticamente activos, tales como el ácido quínico ó el ácido D- ó L-tartárico, el ácido D- ó L-di-o-toluoiltartárico, el ácido D- ó L-málico, el ácido D- ó L-mandélico, o el ácido D- ó L-alcanforsulfónico, o los alcoholes ópticamente activos, tales como el borneol ó D- ó L-(1-fenil)etanol. Los compuestos de la fórmula I, VA o XVIII pueden ser isotópicamente marcados, en particular con 11C, 1 C, 2H, 3H o 125Y, para usarse en el diagnóstico. Los compuestos de la fórmula I, VA ó XVIII pueden ser utilizados por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, cuando sea adecuado, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la administración enteral, por ejemplo oral o parenteral, los cuales vehículos pueden ser sólidos o líquidos y orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, se utilizan tabletas o cápsulas de gelatina que se contienen el ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa y/o lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, bales como el estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilénglicol. Las tabletas también pueden contener ligantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, Cales como maíz, trigo, arroz o almidón de arruruz, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, y, si se desea, desintegradores, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico, o una sal de los mismos, por ejemplo alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o absorbentes, coloreantes, saborizantes y edulcorantes. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser utilizados en forma de composiciones de administración parenteral, o en la forma de soluciones de infusión. Dichas soluciones son preferentemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas las cuales, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo propiamente dicha o junto con un vehículo, por ejemplo el manitol, pueden ser preparados antes de su utilización. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizados y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o tampones. Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden, si se desea, comprender otras sustancias farmacológicamente activas, pueden ser preparadas de una manera de por si conocida, por ejemplo mediante proceso convencionales de mezclado, granulación, confeccionado, disolución o liofilización, y pueden comprender de aproximadamente el 0.1 % al 100%, especialmente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50%, y, en el caso de los liofilizados, hasta aproximadamente el 100 %, de ingrediente activo. La invención se refiere también a la utilización de los compuestos de la fórmula I, VA o XVIII, o sales o esteres de los mismos, preferentemente en la forma de composiciones farmacéuticas. La dosis puede depender de varios factores, tales como el modo de administración, especie, edad y/o condición individual. Las dosis a ser administradas diariamente pueden en el caso de la administración oral, ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg, en especial de 5 a aproximadamente 25 mg/kg, y, en el caso de los animales de sangre caliente que tienen un peso corporal de aproximadamente 70 kg. preferentemente de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 3500 mg, especialmente de aproximadamente 350 a aproximadamente 1750 mg, cómodamente divididos en de 2 a 6 dosis individuales, por ejemplo, de 3 ó 4 dosis individuales. La invención por consiguiente incluye un método para el tratamiento o la prevención de una condición en mamíferos de sangre caliente, perticularmente seres humanos, caracterizado por la estimulación de un receptor de GABAB, el cual comprende administrar a un mamífero de sangre caliente un compuesto de la fórmula I, VA o XVIII, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable mismo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. El compuesto D utilizado en los Ejemplos, se prepara como sigue. En las fórmulas subsiguientes, Boc indica ter-butoxicarbonilo.

Una cantidad (42 g) de fenil glicina es disuelta en ácido sulfúrico concentrado (210 ml), y la solución es enfriada a 0°C. Se adiciona gota a gota ácido nítrico humeante (15.5 ml) a la solución enfriada durante 30 minutos, y la mezcla es sometida a agitación durante otros 30 minutos a 0°C, seguidamente durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución obtenida es vertida sobre un litro de hielo y su pH es cuidadosamente ajustado a pH = 7 mediante la adición de aproximadamente 875 ml de hidróxido de sodio acuoso 10 M mientras se mantiene la temperatura de la solución por debajo de los 20°C. La mezcla resultante es sometida a agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, y el material precipitado obtenido es filtrado. El material precipitado es lavado tres veces con agua y recristalizado a partir de 1 litro de agua, obteniéndose 3-nitrofenilglicina, punto de fusión 165-6°C.

Una cantidad (5 g) de 3-nitrofenil glicina es adicionada a una mezcla de metanol (200 ml) y trietilamina (20 ml), y la mezcla es sometida a agitación vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se adiciona una cantidad (11.13 g) de di-ter-butil-dicarbonato, y la mezcla reactiva es calentada bajo reflujo durante 2 horas. La solución obtenida es enfriada a temperatura ambiente y seguidamente concentrada hasta sequedad bajo presión reducida, obteniéndose un residuo naranja oscuro. El residuo es purificado mediante cromatografía de flash (silicagel CH2CI2 (95 %), CH3OH (2.5 %), CH3COOH (2,5 %)], obteniéndose el Compuesto A en forma de una espuma naranja.

Compuesto A COOH 13Cnmr (100 MHz; CDCI3); d (ppm) 27,9 (q); 58,2 (d), 82,6 (s), 122,4 (d), 123,0 (d), 129,5 (d), 133,0 (d), 140,4 (d), 148,2 (s), 156,8 (s), 172,1 (s). Una solución de Compuesto A (14.54 g) y ácido p-toluensulfónico (1,87 g) en metanol (200 ml) es sometida a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionan acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado, la fase orgánica es separada, secada sobre sulfato de magnesio y filtrada, y el material filtrado es evaporado bajo presión reducida. El producto obtenido es purificado por cromatografía de flash [silicagel, hexano : acetato de etilo (2:1)], obteniéndose Compuesto B en forma de un sólido amarillo, punto de fusión = 86°C. Compuesto B Análisis: teórico (calculado) para; d H?8N2O6; C, 54.19; H, 5.85; N, 9.03%. Valor real (hallado): C, 54.32; H, 6.00; N: 8.93 %. Una solución de borohidruro de sodio (2,33 g) en etanol absoluto (30 mL) es adicionado gota a gota a una solución sometida a agitación de Compuesto B (9,57 g) en etanol absoluto (120 mL) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva es sometida a agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, después de lo cual el exceso de borohidruro de sodio es destruido mediante la adición de ácido acético glacial. Los solventes son retirados bajo presión reducida, y el residuo es triturado con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases combinadas de acetato de etilo son evaporadas hasta sequedad, y el residuo es seguidamente co-evaporado con tolueno (3 x 50 ml). El residuo resultante es purificado mediante cromatografía de flash [silicagel, acetato de etilo: hexano (1:1)], obteniéndose el Compuesto C, punto de fusión, 100°C. Compuesto C Análisis: teórico (calculado) para C,3H1ßN2Os; C, 55.31; H, 6.43; N, 9.92 %. Valor real (hallado): C, 55.25; H, 6.63; N: 9.76 %.

Una cantidad de ácido trifluoracético (60 ml), es adicionada en un frasco que contiene Compuesto C (5 g) enfriado a 0°C. La solución resultante es sometida a agitación durante 20 minutos a 0°C, y seguidamente se la deja calentarse a temperatura ambiente y se la somete a agitación durante otras tres horas. El solvente es retirado bajo presión reducida, y el residuo es purificado mediante cromatografía, de intercambio de iones (resina Dowex 50WX 2-200 (forma H + ), eluyéndose con una solución de hidróxido de amonio al 3% de eluyente), obteniéndose el Compuesto D en forma de una espuma marrón claro. Compuesto D Análisis: teórico (calculado) para C8H10N2O3; C, 52.74; H, 5.53; N, .38 %. Valor real (hallado): C, 53.12; H, 5.75; N: 15.07%. 13Cnmr (100 MHz; MeOH); d (ppm) 58,0 (d); 68,2 (t), 122,8 (d), 123,1 (d), 130,4 (d), 134,5 (d), 146,3 (s), 149,6 (s). El compuesto G utilizado en los Ejemplos, se prepara como sigue: Una cantidad (4,9 g, 0,1M) de cianuro de sodio y cloruro de amonio (5,88 g , 0.1 1 M) son sometidas a agitación en agua (200 ml) a temperatura ambiente. Una solución de 3,4diclorobenzaldehído (17, 5 g , 0.1 M) en metanol (30 ml) , es adicionada gota a gota a lo largo de un minuto. Una solución acuosa de amoníaco (10 ml, peso específico 0.88), es adicionada y la reacción es sometida a agitación durante tres horas a temperatura ambiente . Se adiciona acetato de etilo, y la fase orgánica es separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada. El residuo es disuelto en acetato de etilo y extraído repetidamente con ácido clorhídrico 2N . Las capas acuosas combinadas son ajustadas a pH 9, utilizándose una solución acuosa de amonio , y reextraída repetidamente con acetato de etilo . Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose un aceite naranja que es purificado por cromatografía de flash sobre sílice, utilizándose hexano : acetato de etilo (1 : 1 ) como eluyente, obteniéndose el Compuesto G . Punto de fusión: 64-65°C . Compuesto G Hallado: C , 47.81 ; H , 2.99; N : 13.92% .

C8H6CI2N2 requiere C, 47.79; H, 3.01; N, 13.93%. El compuesto J usado en los Ejemplos se prepara como sigue: Usando substancialmente el mismo procedimiento como se describió para la preparación del compuesto G, una mezcla de 3-bromo-benzaldehído (18.5 g, 0.1 M), cianuro de sodio (4.9 g, 0.1 M), cloruro de amonio (5-9 g, 0.11 M) y una solución de amoniaco acuoso (10 ml, peso específico 0.88) en metanol/agua (30 ml/20 ml) se hizo reaccionar durante 24 horas a temperatura ambiente para proveer el Compuesto H como un sólido ceroso rojo/marrón. Compuesto H CN 13C nmr (100 Mhz; CDCI3): d (ppm) 46.6 (d), 120.4 (S), 122.9 (S), 125.2 (d), 129.7 (d), 130.5 (d), 132.1 (d), 138.3 (S). Una mezcla del Compuesto H (10.5 g, 49.8 mM) en ácido clorhídrico 6M (200 ml) se calentó a reflujo durante 68 horas. El sobrenadante se decantó, se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a un pH 7 usando una solución de amoniaco acuosa. El producto precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó. La titulación con acetato de etilo seguido por el secado provee el Compuesto J como un sólido marrón. Punto de fusión 201-204°C (desc.).

Compuesto J 13Cnmr (100 Mhz, CD3OD): d (ppm) 56.9 (d), 124.0 (S), 128.1 (d), 132.2 (2 x d), 134.0 (d), 136.0 (S), 170.1 (S).

Eiemplo 1 Compuesto 1 COOCH3 Una cantidad de 3-metoxicarbonilbenzaldehído (1,6 g, 10,0 mM) en metanol (10 ml) es adicionada a una solución de clorhidrato de 4-metoxibencilamina (1.7 g, 10.0 mM) y cianuro de sodio (0,490 g, 10,0 mM) en agua (10 ml), y la mezcla es sometida a agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se adiciona agua (20 I), y la mezcla es extraída con diclorometano. La fase orgánica es lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada a sequedad obteniéndose un aceite que es purificado por cromatografía de gel de sílice, utilizándose acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, obteniéndose el Compuesto 1. Análisis: teórico (calculado) para C?ßH18N2O3; C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03%. Valor real (hallado): C, 69.40; H, 5.94; N: 8.73%. 13Cnmr (100 MHz; CDCI3); d (ppm) 50,6 (t), 52,2 (q), 52,8 (d), 55.2 (q), 114,0 (d), 118,3 (s), 128,3 (d), 129,0 (d), 129,6 (d), 129.8 (s), 130,1 (d), 130,9 (s), 131,6 (d), 135.3 (s), 159,1 (s), 166,2 (s).

Eiemplo 2 Compuesto 2 COOCH3 Una solución del Compuesto 1 (7 g, 22,56 mM) en metanol (75 ml), es enfriada a 0°C y saturada con gas cloruro de hidrógeno. Una vez saturada, la mezcla reactiva es almacenada a - 20°C durante 4 días y seguidamente concentrada bajo presión reducida a un cuarto de su volumen original. Se adicionan acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, la fase orgánica es separada, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio. filtrada y evaporada, obteniéndose un aceite. La purificación mediante cromatografía de flash sobre sílice, utilizándose hexano : acetato de etilo (1:1) como eluyente, permite obtener el Compuesto 2 en forma de un aceite. 31C nmr (100 MHz, CDCI3); d (ppm) 50,7 (t), 52,1 (q), 52,3 (q), 55,2 (q), 63,8 (d), 113,7 (d), 128,69 (d), 128,72 (d), 129,2 (d), 129,4 (d), 130,5 (s), 131,2 (s), 132,0 (d), 138,5 (s), 158,7 (s), 166,7 (s), 172,9 (s).

Eiemplo 3 Compuesto 3 CH3 NH2-HOCOCH3 COOCH3 Una mezcla de Compuesto 2 (8,0 g, 23,3 mM) y negro de paladio (2,0 g) en ácido acético glacial (50 ml) y metanol (50 ml), es hidrogenada durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de verificar el completamiento de la reacción mediante cromatografía de capa delgada (tic), la mezcla es filtrada y el material filtrado es evaporado bajo presión reducida. El residuo es co-evaporado tres veces con tolueno (3 x 20 ml) y seguidamente purificado mediante cromatografía de flash sobre sílice utilizándose acetato de etilo como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 3 en forma de un aceite amarillento. Análisis: teórico (calculado) para Ci3H?7NO6, C, 55,12; H, 6,05; N, 4.94 %. Valor real (hallado): C, 55,46; H, 5,99; N, 5.05 %. 13C nmr (100 MHz; CDCI3) d (ppm) 20,8 (q), 52,1 (q), 52,5 (q), 57,9 (d), 127,9 (d), 128,9 (d), 129,3 (d), 130,7 (s), 131,4 (d), 139,9 (s), 166,6 (s), 173,5 (s), 175,9 (s).

Eiemplo 4 Compuesto 4 COOCH3 Paso 1 Una solución de di-ter-butil-dicarbonato (4,5 g, 20,83 mM) en metanol (10 ml), es adicionada a una solución vigorosamente agitada de Compuesto 3 (3,1 g, 10,9 mM) y trietilamina (10 ml, 71,75 ml) en metanol (40 ml). La mezcla es seguidamente calentada a 60°C durante 30 minutos, enfriada a temperatura ambiente y evaporada bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía de flash sobre sílice, utilizando hexano : acetato de etilo (4:1) como eluyente, y obteniéndose el Compuesto E, punto de fusión 88-90°C. Compuesto E COOCH3 •NHBoc COOCH3 Análisis: teórico (calculado) para d6H21NO6; C, 59,43; H, 6,55; N, 4.33 %. Valor real (hallado): C, 59,54; H, 6,72; N, 4.32 %.

Paso 2 Una cantidad (800 mg, 21,2 mM) de borohidruro de sodio es adicionada en ocho porciones iguales, a intervalos de 30 minutos, a una solución sometida a agitación de Compuesto E (3,2 g, 9,9 mM) en metanol (50 ml). Al completarse la reacción (tic), el borohidruro de sodio restante es destruido con ácido acético glacial, y la mezcla reactiva es evaporada bajo presión reducida obteniéndose un sólido aceitoso. Este residuo es co-evaporado con tolueno (2 x 20 ml) y triturado con acetato de etilo. La evaporación de los extractos de acetato de etilo bajo presión reducida, permite obtener un aceite incoloro que es purificado mediante cromatografía de flash sobre sílice, utilizándose hexano : acetato de etilo (1:1) como eluyente, y obteniéndose el Compuesto F, punto de fusión 102-104°C.

Compuesto F Análisis: teórico (calculado) para C?5H2?NO5; C, 61,01; H, 7,17; N, 4.74 %. Valor real (hallado): C, 61,11; H, 7,23; N, 4.70 %.

Paso 3 ^ Una cantidad (3,0 ml. 39,17 ml) de ácido trifluoracatico es adicionada a una solución sometida a agitación de Compuesto F (2,2 g, 7,45 mM) en diclorometano seco (25 ml) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla es sometida a agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Al completarse la reacción (tic), la mezcla es evaporada bajo presión reducida sin calentamiento, y el residuo es coevaporado con cloroformo (2 x 20 ml). Después del secado bajo alto vacío, el residuo es purificado mediante cromatografía de intercambio iónico en resina Amberlyst A21 utilizándose agua como eluyente, y obteniéndose Compuesto 4 en forma de un aceite incoloro.

Hallado: C, 58,99, H, 6,73, N, 6,53%. C?oH13NO3.1/2 H2O requiere C 58,8, H 6,91, N, 6,86%. 13C nmr (100 MHz; CD3OD); d (ppm) 52,6 (q), 58,1 (d), 67,4 (t), 129,1 (d), 129,8 (2 x d), 131,6 (d), 132,9 (d), 142,4 (s), 168,2 (s).

Ejemplo 5 Compuesto 5 Una solución de Compuesto G (1,4 g, 5,98 ml) en metanol (20 ml), es enfriada a 0°C y saturada con gas cloruro de hidrógeno. Una vez saturada, la mezcla reactiva es almacenada a -20°C durante 2 días. El solvente es retirado bajo presión reducida y el residuo es co-evaporado con metanol (3 x 20 ml). El residuo es suspendido en acetato de etilo, y la fase orgánica es lavada sucesivamente con unas solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Las capas orgánicas son secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas bajo presión reducida, obteniéndose un aceite que es purificado mediante cromatografía de flash sobre silicagel utilizándose hexano : acetato de etilo (1 1) como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 5.

Hallado: C, 46,12; H, 3,85; N, 6.09 %. C9H9CI2NO requiere C, 46,18; H, 3,88; N, 5.98 %. 13C nmr (100 MHz, CDCI3): d (ppm) 52,5 (q), 57,5 (d), 126,2 (d), 128,9 (d), 130,8 (d), 131,9 (s), 132,6 (s), 140,2 (s), 173,4 (s).

Eiemplo 6 Compuesto 6 HBoc El Compuesto 5 (6,0 g, 25,63 mM), di-ter-butil dicarbonato (11,19 g, 51,26 mM) y trietilamina (20 ml. 143,50 mi) son hechos reaccionar en metanol (200 ml) utilizándose sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto E en el Ejemplo 4. El producto bruto es purificado mediante cromatografía sobre sílice utilizándose acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 6 en forma de un sólido amarillo, punto de fusión 90 - 92°C. Hallado: C, 50,55; H, 5,16; N, 4,08%; C?4H17CI2NO4 requiere: C, 50,32; H, 5,13; N, 4.19%.

Eiemplo 7 Compuesto 7 A una solución de Compuesto 6 (6,78 g, 20,28 mM) en etanol absoluto (100 ml) se adiciona gota a gota una solución de borohidruro de sodio (1,15 g, 30,43 mM) en etanol absoluto (30 ml) La reacción es sometida a agitación durante 6 horas a temperatura ambiente y seguidamente dejada en reposo durante 48 horas a temperatura ambiente. El solvente ea retirado bajo presión reducida y el residuo es purificado por cromatografía de flash sobre sílice utilizándose hexano acetato de etilo (1:1) como eluyente, obteniéndose el Compuesto 7 en forma de un sólido blanco, punto de fusión 113-114°C. Hallado: C, 51,21; H, 5,69; N, 4.43%; C?3H17CI2NO3 requiere C, 51,00; H, 5,60; N, 4.57%.

Ejemplo 8 Compuesto 8 Una cantidad (4.7, 15,35 ml) de Compuesto 7 es hecho reaccionar con ácido trifluoracético (75 ml) utilizándose sustancialmente el mismo procedimiento que en el descrito para la preparación del Compuesto D a partir de Compuesto C El producto bruto es purificado mediante cromatografía de intercambio iónico en resina Dowex 50WX 2-200 (forma H + ) utilizándose una solución de metanol:agua:amoníaco acuoso (50 %; 47%; 3%) como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 8 en forma de un sólido color crema, punto de fusión 65-67°C. Hallado: C, 46,61; H, 4,37; N, 6.59%; C8H9CI2NO requiere C, 46,63 H, 4. ,40, N, 6.80 %. Ejemplo 9 Compuesto 9 Una cantidad (28, 51 ml) de bis(trimetilsilil)acetamida es adicionada gota a gota a un solución de 18,22 g de etil ciclohexilmetilfosfinato, preparado como descrito en el documento EP 0569333, en 100 ml de CH2CI2 seco bajo argón. La solución es sometida a agitación a temperatura ambiente durante una hora, seguidamente se le adiciona trimetil fosfato (13,42 ml), seguido por 1 ,3-dibromopropeno (mezclas de isómeros cis/trans) (9, 57 ml) . Después de someter a agitación la solución a temperatura ambiente durante 18 horas, es vertida en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) , y sometida a agitación durante 10 minutos. El producto es extraído con CH2CI2 (3 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, seguidamente secadas con sulfato de magnesio, y filtrados. El material filtrado es evaporado bajo presión reducida, y seguidamente el exceso de trimetil fosfato es retirado por evaporación a 80°C a 0.45 mm Hg. El residuo es purificado mediante cromatografía de flash (silicagel, acetato de etilo), obteniéndose el Compuesto 9 en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. 31 P nmr (162 M Hz, CDCI3) : d (ppm) 51 , 1 y 52 ,2. Ejemplo 10 Compuesto 10 Una mezcla de (R)-2-amino-2-feniletanol (0,88 g, 6,47 mM) y Compuesto 9 (1,0 g, 3,23 mM) en tolueno (10 ml), es calentada bajo reflujo. Una cantidad de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,48 ml. 3,23 mM), es adicionada en diez partes iguales en intervalos de 30 minutos. La reacción es calentada bajo reflujo durante otra hora, y se la deja en reposo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla es filtrada y el material filtrado es evaporado bajo presión reducida obteniéndose un aceite amarillo que es purificado por cromatografía de flash sobre sílice utilizándose metanol al 5% en diclorometano como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 10 como una mezcla 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 43,39 y 43,55.

Eiemplo 11 Compuesto 11 Una cantidad (2,66 g, 19,4 mM) de (S)-2-amino-2-fenil etanol, Compuesto 9 (3,0 g, 9,7 mM) y 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-eno (1,40 g, 9,7 mM) son hechas reaccionar en tolueno (30 ml) utilizándose el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto 10. El producto bruto es purificado mediante cromatografía de flash sobre sílice utilizándose metanol al 5% en diclorometano como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 11 como una mezcla 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 43,37 y 43,43.

Eiemplo 12 Compuesto 12 cooCH3 Una mezcla del Compuesto 4 (1,3 g, 6,66 mM) y Compuesto 9 (2,06 g, 6,66 mM) en tolueno /THF (25 ml, mezcla 1 1) es calentada a 80 °C bajo argón. Una solución de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,52 g, 9,95 M) en tolueno/THF (15 ml, mezcla 1:1) es adicionada a lo largo de 5 horas. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente y dejada en reposo durante 18 horas. La mezcla es filtrada y el material filtrado es evaporado bajo presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo que es purificado por cromatografía de flash en sílice utilizándose metanol, al 5% en diclorometano como eluyente y obteniéndose el Compuesto 12 como una mezcla 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31P (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 43,53 y 43,58.

Ejemplo 13 Compuesto 13 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 12, una mezcla de Compuesto 8 (2,76 g, 13,39 mM) y Compuesto 9 (4,14 g, 13,39 mM) en tolueno/THF (50 ml/4 ml) es hecha reaccionar con una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,03 g, 13,39 mM) en THF (6 ml) a 110°C, obteniéndose el Compuesto 13 como una mezcla 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 43,73 y 43,82.

Eiemplo 14 Compuesto 14 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 12, una mezcla de Compuesto D (3,19 g, 17,50 mM) y Compuesto 9 (5,41 g, 17,50 mM) en tolueno/THF (50 ml/4 ml) es hecha reaccionar con una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,66 g, 17,5 mM) en THF (6 ml) a 110°C, obteniéndose el Compuesto 14 como una mezcla 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31P nmr (162 MHz; CDCI3); d(ppm) 43,60 y 43,66.

Eiemplo 15 Compuesto 15 Una suspensión de hidruro de sodio (0,079 g, 3,31 mM) en tolueno seco (10 ml), es sometida a agitación a 0°C. Una solución de Compuesto 10 (1,1 g, 3,01 mM) en tolueno seco (20 ml), es adicionada gota a gota. La mezcla reactiva es dejada calentarse a temperatura ambiente y sometida a agitación durante 20 horas. Se adiciona una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), y la mezcla reactiva es dividida entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa es extraída con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo es purificado mediante cromatografía de flash sobre sílice, utilizándose metanol al 5% en diclorometano como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 15 en forma de una mezcla de diastereómeros en fósforo. Masa específica (FAB): (m + 1)+ m/z=366. 13P nmr (162 MHz, CDCI3); d (ppm) 54,05 y 54,63.

Eiemplo 16 Compuesto 16 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 15, una mezcla de Compuesto 11 (1,20 g, 3,28 mM) e hidruro de sodio (0,086 g, 3,61 mM) son hechos reaccionar en tolueno (40 ml), obteniéndose el Compuesto 16 en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros en fósforo. Hallado: C, 63,39; H, 875; N, 3.70%. C20H32NO3P.0.75 H2O requiere C, 63,39; H, 8,91; N, 3,70%. 31 P (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 54,08 y 54,65.

Ejemplo 17 Compuesto 17 coocH3 Una solución de Compuesto 12 (50 mg, 0,12 mM) en tolueno seco (0,5 ml), es sometida a agitación a temperatura ambiente. Una suspensión de hidruro de sodio (6,2 mg, 0,26 mM) en tolueno (0,5 ml) es adicionada en una porción y la mezcla reactiva es sometida a agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción es seguidamente apagada con ácido acético glacial, y el producto es extraído con acetato de etilo. La fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y salmuera, seguidamente secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo es purificado mediante flash de cromatografía sobre sílice, utilizándose metanol al % en diclorometano como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 17 morfolina racémica trans-2,5-disustituida como una mezcla de diastereómeros en fósforo. 31P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 54,06 y 54,64.

Ejemplo 18 Compuesto 18 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 15, el Compuesto 13 (2,24 g, 5,15 M) y el hidruro de sodio (0,136 g, 5,67 mM) son hechos reaccionar en tolueno (80 ml), obteniéndose el Compuesto 18 morfolina racémica trans-2,5-disustituida como una mezcla de diastereómeros en fósforo. Análisis: hallado, C, 54,21; H, 7,08; N, 3,11%; C2oH3oCI2NO3P.O,5H20 requiere C, 54,18; H, 7,05; N, 3,16%. 31P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 53,80 y 54,40. Eiemplo 19 Compuesto 19 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 15, el Compuesto 14 (5,38 g, 13,1 mM) y el hidruro de sodio (0,346 g, 14,41 mM) son hechos reaccionar en tolueno (150 ml), obteniéndose el Compuesto 19 morfolina racémica trans-2,5-disustituida como una mezcla de diastereómeros en fósforo. 31P nmr (162 MHz; CDCI3)°, d (ppm) 53,73 y 54,33.

Eiemplo 20 Compuesto 20 A una solución sometida a agitación de Compuesto 15 (650 mg, 1,78 mM) en diclorometano (25 ml) bajo argón, es adicionada gota a gota bromotrimetilsilano (0,939 ml. 7,12 mM). La mezcla reactiva es sometida a agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción es apagada mediante la adición de una mezcla de metanol:agua (95:5). El solvente es retirado bajo presión reducida, obteniéndose un residuo aceitoso que es purificado mediante cromatografía de intercambio de iones en resina Dowex 50WX 2-200 (forma H+) utilizándose metanol:agua:solución acuosa de amoníaco (50%; 47%; 3%) como eluyente. El producto resultante es secado bajo alto vacío (< 0,05 mm de Hg), obteniéndose el Compuesto 20 en forma de un sólido blanco, punto de fusión superior a 250°C. [a] D = + 1.8 °C (C=1, CH3OH). Hallado: C, 63,72; H, 8,44; N, 4,02%. d8H28NO3P requiere C, 64,08; H, 8,36; N, 4.15%. 31 P nmr (162 MHz, D2O); d (ppm) 55,22.

Eiemplo 21 Compuesto 21 Utilizando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 16 (670 mg, 1,83 mM) y bromotrimetilsilano (1,1 g, 7,3 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (20 ml), obteniéndose el Compuesto 21. Punto de fusión, superior a 250°C. [a] D = - 10.5° (C = 1, CH3OH). Hallado: C, 63,62; H, 8,50; N, 4.05%. C18H28N03P requiere C, 64,08; H, 8,36; N, 4.15%. 31P nmr (162 MHz; D2O/DCI); d (ppm) 55,36.

Ejemplo 22 Compuesto 22 Utilizando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 18 (0,979 g, 2,25 mM) y bromotrimetilsilano (0,89 ml. 6,76 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (40 ml), obteniéndose el Compuesto 22 morfolina racémica trans-2,5-disustituida. Punto de fusión superior a 200°C (descomposición). Hallado: C, 52,45; H, 6,53; N, 3.29%. C18H26CI2NO3P.0,25H2O requiere C, 52,63; H, 6,50; N, 3.41%. 31P nmr (202.5 MHz; d4-ácido acético); d (ppm) 45,45. Sal sódica, 31P nmr (162 MHz; D2O/DCI); d (ppm) 41,89. Ejemplo 23 Compuesto 23 Utilizando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 19 (0,50 g, 1,20 mM) y bromotrimetilsilano (0,48 ml. 3,65 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (25 ml), obteniéndose el Compuesto 23 morfolina racémica trans-2,5-disustituida. Punto de fusión 128 - 130°C. Hallado: C, 54,23; H, 7,25; N, 6.93%. C?8H27,N2O5P.H2O requiere C, 53,99; H, 7,30; N, 7.00 %. 31P nmr (162 MHz; CD3OD); d (ppm) 37,64.

Ejemplo 24 Compuesto 24 Una mezcla de Compuesto 19 (2,98 g, 7,26 nM) y paladio al 10% sobre carbón activado (0,5 g) en etanol absoluto (150 ml) es hidrogenado durante 18 horas. La mezcla es filtrada y el material filtrado es evaporado. El residuo es purificado mediante cromatografía de flash sobre sílice utilizándose metanol al 10 % en diclorometano como eluyente y obteniéndose Compuesto 24 morfolina racémica trans-2,5-disustituida como una mezcla de diastereómeros en fósforo, punto de fusión 115-118°C Hallado: C, 62,52; H, 8,88; N, 7.18 %. C20H33N2?3P.0,25 H2O requiere C, 62,40; H, 8,77; N 7.31 %. 31P (162 MHz; CDCI3); d (ppm), 54,16 y 54,72.

Ejemplo 25 Compuesto 25 Una cantidad de hielo triturado (15 g) es adicionada a una solución sometida a agitación de Compuesto 24 (2,43 g, 6,38 mM) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml), y la mezcla resultante es enfriada a 0°C. Una solución de nitruro de sodio (0,48 g, 7.02 mM) en agua (25 ml), es adicionada gota a gota, y la mezcla resultante es sometida a agitación durante 10 minutos as 0°C. La solución resultante es seguidamente adicionada gota a gota a una solución de yoduro de potasio (11,13 g, 67,01 mM) en agua (200 ml). La mezcla reactiva es sometida a agitación durante otras 2 1/2 a temperatura ambiente y seguidamente se la deja en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Se adiciona acetato de etilo y las dos fases son separadas. La fase acuosa es neutralizada mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido y es extraída con acetato de etilo.

Dichos extractos de acetato de etilo son combinados con la fase orgánica original, y las fases orgánicas combinadas son lavadas con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % seguido por una solución acuosa de bisulfito de sodio al 5%, y después agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía de flash en sílice, utilizándose metanol al 10% en acetato de etilo como eluyente y obteniéndose Compuesto 25 morfolina racémica trans-2,5-disustituida en forma de una mezcla de diastereómeros en fósforo. Masa específica (CI/NH3): (m + 1)+ m/z = 492. 31P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 54,21 y 54,77.

Eiemplo 26 Compuesto 26 Utilizando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 25 (0,1 g, 0,20 mM) y bromotrimetilsilano (0,427 ml. 3,20 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (10 ml) durante 78 horas a temperatura ambiente. El producto bruto es purificado mediante cromatografía de intercambio iónico en resina Dowex 50wx 2-200 (forma H + ) utilizándose metanohagua: solución acuosa de amoníaco (50 %; 47 %; 3 %) como eluyente, y el producto es secado bajo alto vacío (< 0,05 mm de Hg), obteniéndose el Compuesto 26 morfolina racémica trans-2,5-disustituida, punto de fusión superior a 230°C (descomposición).

Hallado: C, 44,48; H, 5,70; N, 2.95 %; C?8H27INO3P.1 ,2H2O requiere C, 44,59; H: 6,11; N, 2.89 %. 13P nmr (162 MHz; CD3OD/DCI); d (PPM) 53,08.

Eiemplo 27 Compuesto 27 Una cantidad de alúmina impregnada con cianuro de sodio (5 mM de NaCN por gramo de alúmina) es preparada mediante el procedimiento de S.L. Regen, S. Quici y S.J. Liaw, descrito en: the Journal Organic Chemistry, 1979, 44(12), 2029. A una mezcla de tris(dibencilidenacetona) dipaladio (O) [0,17 g, 0,18 mM], alúmina impregnada con cianuro de sodio (4,7 g) y tri(2-f uril)f osf ina (0,34 g, 1,8 mM) en tolueno seco desgastado (50 ml). La reacción es calentada a 80°C durante 12 horas. La reacción es supervisada mediante tic y si es necesario se le adiciona mas tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) [0,17 g, 0,18 mM] y tri(2-furil)fosfina (0,34 g, 1,45 mM), y la reacción es calentada durante 8 horas a 80°C. Al completarse la reacción, la mezcla es filtrada y los sólidos son lavados con éter. El material filtrado es evaporado bajo presión reducida, y el residuo es purificado por cromatografía de flash en sílice, utilizándose metanol al 10 % en acetato de etilo como eluyente, y obteniéndose el Compuesto 27 racémico morfolina trans-2,5-disustituido como una mezcla de diastereómeros en fósforo. Masa específica: (CI/NH3): (M + 1)+ m/z = 391. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3); d (ppm) 53,95 y 54,57.

Ejemplo 28 Compuesto 28 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 27 (0,16 g, 0,41 mM) y bromotrimetilsilano (0,81 ml. 6,14 mM) son hechos reaccionar en diclorometano, obteniéndose el Compuesto 28 morfolina racémica trans-2,5-disustituida. Masa específica: (Cl, NH3): M+ m/z = 362. 31p nmr (162 MHz; D2O/DCI); d (PPM) 55,31.

Ejemplo 29 Compuesto 29 Una mezcla de Compuesto 27 (0,09 g, 0,23 mM), una solución de ácido clorhídrico 6M (10 ml) y etanol (1 ml), es calentada al reflujo durante 72 horas. Al completarse la reacción (31P nmr), el solvente es retirado bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía de intercambio de iones en resina Dowex 50WX 2-200 (forma H + ), utilizándose metanol:agua: solución acuosa de amoníaco (50 %; 47 %; 3 %) como eluyente, y el producto es secado bajo alto vacío (menor o igual a 0,05 mm de Hg), obteniéndose el Compuesto 28 racémico morfolina trans-2,5-disustituida, punto de fusión superior a los 260°C. 31P nmr (162 MHz; D2O); d (ppm) 40,67.

Ejemplo 30 Una mezcla de Compuesto 17 (0,50 g, 1,18 mM) de solución de ácido clorhídrico 6M (25 ml) y ácido acético glacial (5 ml), es calentada a 100°C durante 16 horas. Al completarse la reacción (31 P nmr), el solvente es retirado bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía de intercambio de iones en resina Dowex 50WX 2-200 (forma H + ), utilizándose metanol:agua: solución acuosa de amoníaco (50 %: 47 %: 3 %) como eluyente, y el producto es secado bajo alto vacío (menor o igual a 0,05 mm de Hg), obteniéndose el Compuesto 29 racémico morfolina trans-2,5-disustituida. Hallado: C, 58,68; H, 7,35; N, 3,71%. C?9H28NO5P. 0;5H2O requiere C 58,45; H, 7,49; N, 3.59%. 31P nmr (162 MHz; D2O); d (ppm) 40,71. Eiemplo 31 Compuesto 30 COOCH3 Una solución de Compuesto 29 (317 mg, 0,83 mM) en metanol (20 ml), es saturada con cloruro de hidrógeno gaseoso, y la mezcla reactiva es sometida a agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente es retirado bajo presión reducida, y el residuo es purificado mediante cromatografía de intercambio iónico en resina Dowex 50WX 2-200 (forma H + ) utilizándose metanol:agua: solución acuosa de amoníaco (50 %: 47 %: 3 %) como eluyente. El producto es secado bajo alto vacío (menor o igual a 0,05 mm de Hg.), obteniéndose Compuesto 30 racémico morfolina trans-2,5-disustituida. Hallado: C, 60,26; H, 7,57; N, 3,45%; C20H3oNO5P.O,25H2O requiere C, 60,01; H, 7,68; N, 3.50%. 31 P nmr (162 MHz; CD30D): d (ppm) 37,21 Ejemplo 32 Compuesto 31 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 10 (90 mg, 0,246 mM) y bromotrimetilsilano (200 µl, 1,57 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (2 ml), obteniéndose el Compuesto 31. [a]D -38,5° (C = 0,6, CH3OH) 31 P nmr (162 MHz; CD3OD); d (ppm) 29,00.

Eiemplo 33 Compuesto 32 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 11 (90 mg, 0,246 mM) y bromotrimetilsilano (200 µl, 1,57 mM) son hechos reaccionar en diclorometano, obteniéndose el Compuesto 32. [a]D +41,3° (C = 0,6, CH3OH) 31 P nmr (162 MHz; CD3OD); d (ppm) 28,84.

Eiemplo 34 Compuesto 33 COOH A una solución sometida a agitación de Compuesto 12 (100 mg, 0,24 mM) en diclorometano (2 ml) bajo argón, es adicionada bromotrimetilsilano (300 µl, 2,4 mM). La mezcla reactiva es sometida a agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente es retirado bajo presión reducida, y el residuo es co-evaporado con una mezcla 1:1 de metanol:agua. El residuo resultante es seguidamente disuelto en una mezcla de ácido clorhídrico 6M (5 ml) y metanol (0.3 ml), y la mezcla es calentada bajo reflujo durante 4 horas. El solvente es retirado bajo presión reducida, y el residuo es coevaporado tres veces con agua. El residuo resultante es purificado mediante cromatografía de intercambio de iones en resina Dowex 50WX 2-200 utilizándose metanol:agua:solución acuosa de amoníaco (50 %; 47 %; 3 %) como eluyente, obteniéndose el Compuesto 33. 31 P nmr (162 MHz, CD3OD); d (ppm) 29,28.

Eiemplo 35 Compuesto 34 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 13 (0,5 g, 1,15 mM) y bromotrimetilsilano (0,91 ml. 6,9 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (15 ml), obteniéndose el Compuesto 34. 31P nmr (162 MHz; CD3OD); d (ppm) 29,06.

Ejemplo 36 Compuesto 35 Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para la preparación del Compuesto 20, el Compuesto 14 (90 mg, 0,219 mM) y bromotrimetilsilano (200 µl, 1,57 mM) son hechos reaccionar en diclorometano (2 ml), obteniéndose el Compuesto 35. 31 P nmr (362 MHz; CD3OD); d (ppm) 29,57.

Eiemplo 37 Compuesto 36 Se adicionó gota a gota trifluoruro de boro-eterato de etilo (1.25 ml, 10 mM) a una suspensión de ácido 2-amino-3-(4-yodofenil) propionico (2.9 g, 10 mM) en THF (10 ml) durante 20 minutos. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas, después se adicionó gota a gota un complejo de sulfuro de borano-dimetilo (1.1 ml, 11 mM) durante 1 hora, mientras se mantenía la mezcla a reflujo. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas más y después se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una mezcla de 1:1 de agua y THF (20 ml) se adicionó seguido por una solución de 5N de hidróxido de sodio (7.5 ml). La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con THF (2 x 10 ml) y el producto filtrado se evaporó a 25% de sus volumen original y después se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proveer un sólido amarillo pálido, el cual se recristalizó a partir de hexano:acetato de etilo (1:2) para proveer el Compuesto 36, punto de fusión 105-107°C.

Hallado: C, 38,69; H, 4,40; N, 4.92%. C9H12INO requiere C, 39,01; H, 4,37; N, 5.06%. Eiemplo 38 Compuesto 37 Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió para la preparación del Compuesto 12, se hizo reaccionar una mezcla del Compuesto 36 (2.40 g, 8.66 mM) y el Compuesto 9 (2.7 g, 8.66 mM) en tolueno (20 ml) con una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.30 g, 8.66 mM) en THF (10 ml) a 75°C para proveer el Compuesto 37 como una mezcla de 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31 P nmr (202 MHz; CDCI3) d (ppm) 43.69 y 43.72.

Ejemplos 39 Compuesto 38 [trans] Compuesto 39 [cis] Una suspensión de hidruro de sodio (0.105 g, 4.4 mM) en tolueno seco (5 ml) se adicionó en porciones durante 30 segundos a una solución agitada del Compuesto 37 (2.0 g, 4.0 mM) en tolueno seco (25 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C a después durante 3 horas a temperatura ambiente. Se adicionó ácido acético glacial (1 ml), después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se lavó son una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice, usando metanol al 20% en acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto 38 de morfolina racémica trans-2,5-disustituida y el Compuesto 39 de morfolina racémica cis-2,5-disustituida, cada uno como una mezcla de diastereómeros en fósforo. Compuesto 38: 31P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 53.93 y 54.60 Compuesto 39: 31P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 54.25 y 54.82 ppm.

Eiemplo 40 Compuesto 40 A una solución agitada del Compuesto 38 (180 mg, 0.356 mM) en diclorometano (5 ml) bajo argón, se le adicionó gota a gota bromotrimetilsilano (0.20 ml, 1.52 mM). La mezcla reactiva se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se coevaporó con 1:1 de agua: metanol (2 x 0.5 ml). El residuo se purificó a través de cromatografía de intercambio iónico sobre una resina Dowex 50WX 2-200 (forma H + ) usando una solución de metanol.2% de hidróxido de sodio (1:1) para eluir el producto. El producto resultante se purificó adicionalmente a través de filtración en gel sobre una columna de Bio-Gel P2 usando agua como eluyente para proveer el Compuesto 40 de morfolina racémica trans-2,5-disustituida, punto de fusión >250°C (descomposición).

Hallado: C, 41,42; H, 5,40; N, 2.42%. d9H28INO3O.Na 3H2O requiere C, 41,20; H, 6,10; N, 2.53%. 31 P nmr (161 MHz; CDCI3) d (ppm) 41.81 Eiemplo 41 Compuesto 41 Una mezcla del Compuesto 38 (0.180 g, 0.36 mM) y cloruro de bis trifenilfosfina paladio (II) (0.200 g, 0.28 mM) en etanol absoluto (2 ml) y trietilamina (1 ml) se desgasificó a través de la aspersión con argón durante 5 minutos. La mezcla se calentó a reflujo y vigorosamente se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 3 horas, La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer un sólido aceitoso, el cual se trituró con acetato de etilo. Los lavados de acetato de etilo combinados se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice usando metanol al 10% en cloroformo como eluyente para proveer el Compuesto 41 racémico morfolina trans-2,5-disustituido como una mezcla de diastereómeros en fósforo. 31 P nmr (161 MHz; CDCI3) d (ppm) 53.93 y 5.60.

Ejemplos 42 Compuesto 42 Una mezcla del Compuesto 41 (0.095 g, 0.21 mM) y una solución de ácido clorhídrico 6M (4 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Al término de la reacción (31P nmr), el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de intercambio iónico sobre una resina de Dowex 50WX 2-200 (forma H + ) usando metanol:2% de una solución de hidróxido de sodio (1:1) para eluir el producto. El producto resultante se purificó más a través de filtración en gel sobre una columna de BIO-GEL P2 usando agua como eluyente para proveer el Compuesto 42 racémico morfolina trans-2,5-disustituido, punto de fusión >250°C (descomposición).

Hallado. C,50,53; H, 7,40; N, 2.96%. C20H28NO5P.Na.2H2O requiere C, 50,52; H, 6,79; N, 2.95%. 31P nmr (202 MHz; D2O) d (ppm) 42.38.

Ejemplos 43 Compuesto 43 Una solución de abastecimiento regulada en su pH de formaldehído se preparó disolviendo acetato de sodio (1.8 g, 21.4 mM), ácido acético (1,3 ml, 22,7 mM) y una solución de formaldehído acuoso al 40% (7,0 ml; 101 mM) en agua (5 ml). Una alícuota (10 ml) de la solución de abastecimiento anterior se adicionó a una mezcla del Compuesto 29 (0.10 g, 0.262 mM) en metanol (2 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó en porciones cianoborohidruro de sodio (0.165 g, 2.62 M) durante 2 minutos. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de intercambio iónico sobre una resina de Dowex 50WX 2-200 (forma H + ) usando metanol:solución de hidróxido de sodio al 2% (1:1) para eluir el producto. El producto resultante se purificó más a través de filtración en gel sobre una columna de BIO-GEL P2 usando agua como eluyente para proveer el compuesto 43 racémico morfolina trans-2,5-disustituido, punto de fusión >250°C (descomposición).

Hallado: C, 52,60; H, 6,82; N, 3.10%. C20H28NO5P. 2Na. H2O requiere C, 52,52; H, 6,61; N, 3.06%. 31 P nmr (202 MHz; D2O) d (ppm) 41.93.

Ejemplo 44 Compuesto 44 El Compuesto 29 (0.25 g, 0.66 mM) se disolvió en una mezcla de 1:1 de dioxan:agua (4 ml) y el pH de la solución resultante se ajustó a un pH de 9 a través de la adición de una solución de hidróxido de sodio 0.1M. La mezcla se agitó vigorosamente y se adicionó gota a gota cloroformiato de bencilo (0.188 ml, 1.32 mM) durante 15 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a un pH de 9 a través de otra adición de una solución de hidróxido de sodio 0.1M y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida a un medio de su volumen original y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y después salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice usando ácido acético. metano cloroformo (2%:10%:88%) como eluyente. El producto se purificó adicionalmente" a través de cromatografía de intercambio iónico sobre una resina de Dowex 50WX 2-200 (forma H + ) usando THF:agua (3:1) como eluyente. El producto resultante se disolvió en una solución de hidróxido de sodio al 1% (2.5 ml) y se purificó a través de filtración en gel sobre una columna BIO-GEL P2 como eluyente para proveer el Compuesto 44 racémico morfolina trans-2,5-disustituido, punto de fusión >250°C (descomposición).

Hallado:C, 52,27; H, 6,00; N, 2.24%. C27H32NO7P. 2Na. 3H20 requiere C, 52,85; H, 6,24; N, 2.28%. 31 P nmr (161 MHz; D2O) d (ppm) 41.75.

Eiemplo 45 Compuesto 45 Se adicionó gota a gota trifluoruro de boro-eterato de etilo (75.0 ml, 0.61 M) a una suspensión del Compuesto J (70.2 g, 0.31 M) en THF (350 ml) durante 20 minutos. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas, después se adicionó un complejo de sulfuro de borano-dimetilo (57.9 ml, 0.61 M), gota a gota, durante 1.5 horas, mientras se mantenía la mezcla a reflujo. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas más y después se mantuvo durante 18 horas a temperatura ambiente. Una mezcla de 1:1 de agua en THF (350 ml) se adicionó seguido por una solución de hidróxido de sodio 5M (350 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proveer un aceite marrón.

Este residuo se trituró con éter dietílico/hexano, después se recristalizó a partir de acetato de etilo para proveer el Compuesto 45, punto de fusión 74-76°C.

Hallado: C, 44,40; H, 4,67; N, 6.35%. C8H?0Br NO requiere C, 44,46; H, 4,67; N, 6.48%.

Eiemplo 46 Compuesto 4 CO2CH3 Una mezcla de un compuesto 45 (15.0 g, 69.4 mM) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (4.0 g, 5.70 mM) en metanol (100 ml) y trietilamina (25 ml) se desgasificó a través de la aspersión con argón durante 5 minutos. La mezcla se saturó con monóxido de carbono y después se presurizó a 2.109 kg/cm2 en un recipiente de presión. La mezcla se calentó lentamente a 100°C, mientras se mantenía la presión por abajo de 3.515 kg/cm2 durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo y el producto filtrado se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice usando un gradiente de 10% a 20% de metanol en cloroformo como eluyente para proveer el compuesto 4. 13C nmr (100 MHz; CD3OD): d (ppm) 52,6 (q), 58,3 (d), 68,1 (t), 129,0 (d), 129,7 (d), 131,5 (s), 132,9 (d) 143,6 (s), 168.4 (s).

Eiemplo 47 Compuesto 46 Se preparó (2R/S)-2-amino-2-(1 H-indol-3-il)etanol a través del procedimiento de A.H. Katz et al., descrito en Journal Medicinal Chemistry, 1988, 31_, 1244. Usando substancialmente el mismo procedimiento como se describe para la preparación del Compuesto 12, una mezcla de (2R/S)-2-amino-2-(1H-indol-3-il)etanol (0.39 g, 2.21 mM) y el Compuesto 9 (0.68 g, 2.20 mM) en tolueno/THF (10ml/15ml) se hizo reaccionar con una solución de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.33 g, 2.17 mM) en tolueno (5 ml) a 75°C para proveer el Compuesto 46 como una mezcla de 1:1 de diastereómeros en fósforo. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 4325 y 43.43.

Eiemplo 48 Compuesto 47 Una suspensión de hidruro de sodio (0.014 g, 0.59 mM) en tolueno seco (10 ml) se agitó a 0°C. Una solución del Compuesto 46 (0.200 g, 0.49 mM) en tolueno seco (7 ml) se adicionó gota a gota La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas . Se adicionó ácido acético glacial para extinguir la reacción, después la mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice usando metanol al 20% en acetato de etilo como eluyente para proveer el Compuesto 47 racémico morfolina trans-2,5-disustituido como una mezcla de diastereómeros en fósforo.

Espectro de Masa. (CI/NH3): (M + H)+ m/z = 405. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 54.44 y 55.32.

Ejemplo 49 Compuesto 48 H Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió para la preparación del Compuesto 40, el Compuesto 47 (0.115 g, 0.28 mM) y bromotrimetilsilano (0.15 ml, 1.13 mM) se hicieron reaccionar en diclorometano (5 ml) durante 3 días a temperatura ambiente para proveer el Compuesto 48 racémico morfolina tra ns-2,5-disustituido. 13C nmr (100 MHz, D2O) d (ppm) 28,6 (t), 28,7 (t), 35,1 (d), 37,6 (t), 37,7 (t), 37,9 (t), 38,3 (t), 41,6 (t), 53,8 (d), 54,2 (t), 74,7 (t), 75,6 (d), 114,8 (d), 115,6 (s), 121,3 (d), 122,3 (d), 125,0 (d), 125,4 (d), 128.3 (s), 138,8 (s). 31 P nmr (202 MHz; D2O) d (ppm) 42.6.

Eiemplo 50 Compuesto 49 Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 37, se hicieron reaccionar ácido DL-2-amino-3-metil-2-pentilbutírico (10.0 g, 51,8 mM), trifluoruro de boro-eterato de etilo (6.4 ml, 51,8 mM) y un complejo de sulfuro de boro-dimetilo (4,9 ml, 51,8 mM) en THF seco (50 ml) para proveer el Compuesto 49.

Espectro de Masa, (CI/NH3): (m + 1)+ m/z=180. 13C nmr (100 MHz; CDCI3) 16,8 (q), 17,4 (d), 34,8 (d), 61,7 (s), 69,2 (t), 126,2 (d), 126,4 (d), 127,8 (d), 144,2 (s).

Eiemplo 51 Compuesto 50 Utilizando el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 12, una mezcla del Compuesto 49 (1.07 g, 6.0 mM) y el Compuesto 9 (1.86, 6,0 mM) en tolueno (10 ml) se hizo reaccionar con una solución de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,1 g, 7,2 mM) en tolueno (5 ml) a 75°C para proveer el compuesto 50 como una mezcla de 1:1 de diastereómeros en fósforo.

Espectro de masa. (CI,NH3): (m + 1)+ m/z = 408. 31 P (202.5 MHZ; CDCI3) d (ppm) 44.22 y 44.25.

Eiemplo 52 Compuesto 51 (2R*,5R*) Compuesto 52 (2R*, 5S*) Utilizando el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 39, el Compuesto 50 (200 mg, 0.49 mM) e hidruro de sodio (12 mg, 0.49 mM) e hidruro de sodio (12 mg, 0.49 mM) se hizo reaccionar en tolueno seco (3 ml). El producto bruto se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice usando metanol al 10% en acetato de etilo como eluyente para proveer Compuesto 51 racémico morfolina (2R*,5R*) y el Compuesto 52 racémico morfolina (2R*,5S*), cada uno como una mezcla de diastereómeros en fósforo. Compuesto 51: 31P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 54.3 y 55.0. Compuesto 52: 31P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 54.2 y 55.5. Eiemplo 53 Compuesto 53 Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 40 , el Compuesto 51 (40 mg , 0.1 mM) y bromotrimetilsilano (0.066 ml, 0.5 mM) se hicieron reaccionar en diclorometano seco (1 ml) para proveer el Compuesto 53 racémico morfolina (2R*, 3R*). 31 P nmr (202.5 MHz; D2O) d (ppm) 42.5.

Eiemplo 54 Compuesto 54 Utilizando el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 40, el Compuesto 52 (180 mg , 0.2 mM) y bromotrimetilsilano (0.132 ml, 1 .0 mM) se hicieron reaccionar en diclorometano seco (2 ml) para proveer el Compuesto 54 racémico morfolina (2R* , 5S*) . 31 P nmr (202.5 MHz; D2O) d (ppm) 42.2.

Ejemplo 55 Compuesto 55 Una solución de 0.5M de bis(trimetilsilil)amida de sodio en tolueno (50 ml, 25 mM) se adicionó gota a gota a una solución enfriada (-70°C) de 1 ,1-dietoxietilfosfina de etilo (5.24 g, 25 mM) en THF seco (30 ml). La mezcla se agitó durante 0.5 horas a -70°C. La solución resultante se adicionó gota a gota durante 10 minutos a una solución enfriada de cloruro de 4-metoxibencilo (3.9 g, 25 mM) en THF (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -70°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se adicionó ácido acético glacial y la reacción se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La fase orgánica se separó y se lavó con agua después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexano (2:1) para proveer el Compuesto 55. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 44.6.

Ejemplo 56 Compuesto 56 Se adicionó clorotrimetilsilano (3.8 ml, 30.3 mM) a una solución del Compuesto 55 (1.0 g, 3.03 mM) en una mezcla de 9:1 de cloroformo:etanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con cloroformo. Después de secar bajo alto vacío, el residuo se purificó a través de cromatografía de flash sobre sílice usando acetato como eluyente para proveer el Compuesto 56 como un aceite incoloro.

Espectro de masa, (CI,NH3): (m + NH4)+ m/z=232. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3): d (ppm) 37.3.

Ejemplo 57 Compuesto 57 Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 9, el Compuesto 56 (0.5 g, 2,33 mM)m bis(trimetilsilil)acetamida (0,69 ml, 2,80 mM), trimetil fosfina (0,33 ml, 2,80 mM) y 1 ,3-dibromopropeno (mezcla de isómeros cis/trans) (0,23 ml, 2,33 mM) se hicieron reaccionar en diclorometano seco (10 ml) para proveer el Compuesto 57 como una mezcla de isómeros cis y trans. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 47.2 y 48.1 Eiemplo 58 Compuesto 58 Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 12, una mezcla del Compuesto 4 (0,193 g, 0,99 mM) y el Compuesto 57 (0,330 g, 0,99 mM) en tolueno/THF (10 ml, mezcla de 4:1) se hizo reaccionar con una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.18g, 1,19 mM) en tolueno (2 ml) a 80°C para proveer el Compuesto 58 como una mezcla de 1:1 de diastereómeros en fósforo.

Espectro de masa (Cl, NH3): (m + 1)+ m/z = 448. 31 P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 39.40 y 39.49.

Eiemplo 59 Compuesto 59 Utilizando substancialmente el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 39, el Compuesto 58 (200 mg, 0,45 mM) e hidruro de sodio (10,8 mg, 0,45 mM) se hicieron reaccionar en tolueno (2 ml) para proveer el Compuesto 59 racémico morfolina trans-2,5-disustituido como una mezcla de diastereómeros en fósforo. 31P nmr (162 MHz; CDCI3) d (ppm) 50.0 y 50.8. Eiemplo 60 Compuesto 60 Se adicionó bromotrimetilsilano (0,074 ml, 0,55 mM) a una solución del Compuesto 59 (50 mg, 0,11 mM) en diclorometano (1 ml) y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con una mezcla de 1:1 de metanohagua. El residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico 6M (2 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó tres veces con agua. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de intercambio iónico sobre una resina Dowex 50 WX 2-200 (forma H + ) usando una solución de metanohhidróxido de sodio al 2% (1:1) para eluir el producto. El producto resultante se purificó adicionalmente a través de filtración en gel sobre una columna de BIO-GEL P2 usando agua como eluyente para proveer el Compuesto 60 racémico morfolina trans-2,5-disustituido. 31 P nmr (202.5 MHz; D2O) d (ppm) 37.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que es un ácido fosfínico sustituido de la siguiente fórmula: o sales o esteres de los mismos, en la cual fórmula R1 es un grupo monovalente aromático o arialifático conectado por medio de uno de sus átomos de carbono al átomo de carbono indicado, y R2 es un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido, Rx es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido, Ry es hidrógeno, Rya o un grupo protector NH, y Rya es un grupo hidrocarbilo no-sustituido o sustituido. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1 es un grupo arilo de 6 a 15 átomos de carbono que está no-sustituido o sustituido en una o más posiciones por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado, carboxi-C?-C8-alquilo, carbox¡-C?-C8-alquilo funcionalmente modificado o nitro, o R1 es un grupo aromático heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el sistema de anillo. 3 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1 es fenilo o fenilo sustituido en una o más de sus posiciones meta y para, con respecto a su átomo de carbono que esté vinculado al anillo indicado de morfolina, por halógeno, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado, o nitro o R1 es un grupo aromático heterocíclico de 5 a 10 miembros teniendo un átomo de nitrógeno como el único átomo heterogéneo en el anillo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1 es un grupo fenil-alquilo, a,a-difenil-alquilo o a-naftil-alquilo inferior, dicho grupo estando no sustituido o sustituido en una o más posiciones por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi- alquilo de 1 a 8 átomos de carboxi funcionalmente modificado o nitro. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1 es a-fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cua? está no sustituido o sustituido en una o más posiciones por halógeno, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado o nitro. 6 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1 es fenilo, 3-yodofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-carboxifenilo. 3-cianofenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3-nitrofenilo, bencilo, 4-yodobencilo, 4-carboxibencilo, 4-etoxicarbonilbencilo o indol-3-ol. 5 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, oxo-alquilo inferior, hidroxi- ó dihidroxi-alquilo inferior, hidroxialquenilo inferior, mono, -di- o poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- o poli-halo-alquenilo inferior, mono-, di- o polihalo-(hidroxi)-alquilo inferior, mono-, di- ó poli-halo(hidroxi)-alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior(hidroxi)-alquilo inferior, alcoxi inferior (halo)alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, dialquiltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxiciclo alquilo, oxa-, dioxa-, tia-, y ditia-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, cicloalquil(hidroxi)-alquilo inferior, (alquiltio inferior) cicloalquil(hidroxi)-alquilo inferior, o mono o di-fenil-alquilo inferior que está sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi y/o por trifluorometilo, naftil-alquilo inferior o tienil-, furil-, o piridil-alquilo inferior, sin sustituir o halo sustituido. 8 - Un compuesto de acuerdo con lá reivindicación 7, en el cual R7 es C?-C alquilo, a,a-di-C?-C4-alcoxi-C?-C4alquilo, ciano-C?-C -alquilo, acilamino- d-C5-alqu i lo, C3-C6cicloalquil- C?-C4-alquilo, C3-C6cicloalquenil-C?-C4alquilo, o es fenil-C?-C4 alquilo que está sin sustituir o está mono-, di- o tri-sustituido por C?-C4alquilo, d-C4alcoxi, hidroxi y/o por halógeno. 9 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual R2 es C1C5 alquilo, a,a-di-(C?-C4alcoxi)metilo, a,a-di-(C?-C4 alcoxi)etilo, C3-C6cicloalquil-C?-C4 alquilo, bencilo ó 4-metoxibencilo. 10 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual R2 es ciclohexilmetilo ó 4-metoxibencilo. 11.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Rx, como un hidrocarbilo no sustituido o sustituido, es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 13 átomos de alquilo, dicho grupo estando no sustituido o sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carboxilo funcionalmente modificado, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono funcionalmente modificado, o nitro. 12 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R* es hidrógeno, alquilo inferior, "cicloalquilo de C3 a Ce, arilo de C6 a C8 o aralquilo de a C9. 13 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R" es hidrógeno o isopropilo. 14 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ry es Rya y es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono, dicho grupo estando no sustituido o sustituido por hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. 15 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Ry es un grupo protector NH y es un grupo acilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo. 16.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Ry es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo de C7 a C9, ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo, 3-yodofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cianofenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3-carboxifenilo, 3-nitrofenilo, bencilo, 4-yodobencilo, 4-carboxibencilo, 4-yodobencilo, 4-carboxibencilo, 4-etoxicarbonilbencilo o indol-3-ilo, R2 es ciclohexilmetilo ó 4-metoxibencilo, Rx es hidrógeno o isopropilo y Ry es hidrógeno, metilo o benciloxicarbonilo. 18 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es de la fórmula: en la cual R es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y R2 es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10, R es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13, y Ry es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 16 19 - Un compuesto de la fórmula OH en la cual R1 es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, R2 es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10 y Rx es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13, o una sal o ester del mismo 20 - Un compuesto de la fórmula en la cual R2 es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10, X es halógeno y Rs es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bajo la condición de que R2 no es metilo cuando Rs es etilo. 21 .- Un compuesto de la fórmula : CN VI COOR NHRß vp COOR' vm en la cual R4 es 3-metoxicarbonilfenilo, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que está sin sustituir o está sustituido por un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono sin sustituir o sustituido, R7 es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y Rx es hidrógeno o hidrocarbilo sin sustituir o sustituido, o un compuesto de fórmula II o VIII en la cual R4 es 3,4-diclorofenilo y R7 es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o un compuesto de la fórmula II, en donde R4 es un grupo aromático monovalente conectado a través de un átomo de carbono del mismo al átomo de carbono- indicado y Rx es un grupo hidrocarbilo sin sustituir o sustituido siempre que cuando R4 sea fenilo, Rx no es metilo, etilo, -(CH2)3SCH3l alilo o metilol, que cuando Rx es aminometilo, R4 no sea fenilo, p-hidroxifenilo o p-metoxifenilo y que cuando R4 sea 2,4-diclorofenilo, Rx no sea N-triazolilmetilo, o un compuesto de la fórmula II, en donde R4 es yodobencilo y Rx es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo sin sustituir o sustituido, o un compuesto de la fórmula II, en donde R4 es un grupo alifático monovalente R1 como es definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, y Rx es un grupo hidrocarbilo sin sustituir o sustituido como es definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a13, diferente de metilol, siempre que cuando Rx sea metilo, R4 no sea bencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-feniletilo, 1 ,3-benzodioxol-5-metilo, 3-fenil-1-aminopropilo, a-hidroxibencilo, a-hidroxi-a-metilbencilo o a-hidroxi-a-metil-4-nitrobencilo, y que cuando R4 sea bencilo, Rx no sea alilo o -CH2CH2SCH3. 22.- Un compuesto de la fórmula: en donde R1 es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones I a 6, R2 es como definido en cualquiera de la reivindicaciones 1 y 7 a 10, R es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y II a 13 y R" es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 16, o una sal o éster del mismo. 23.- Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ry es hidrógeno, que comprende el hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la cual R4 es R1 tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con la condición de que R4 no esté sustituido por carboxilo, y Rx es como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13, siempre que esté sustituido por carboxilo, con un compuesto de fórmula: en la cual R2 como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10, X es halógeno y Rs es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en presencia de una base, obteniéndose un compuesto de la fórmula: o en donde R4 y R son como se definieron en la fórmula II, seguido, cuando sea necesario, por una o mas reacciones de sustitución para cambiar la naturaleza de un sustituyente en R4 y/o Rx y/o por hidrólisis de un sustituyente éster en R4 y/o Rx a carbonilo y/o por conversión del grupo éster -OR5 en -OH. 24.- Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual la reacción de los compuestos de las fórmulas II y lll es llevada a cabo mediante la adición de una base débil a una mezcla de los compuestos de las fórmulas II y lll en un solvente, obteniéndose un compuesto intermedio de la fórmula: en la cual R2, R4, R5 y Rx son como definidos en la reivindicación 23, después de lo cual se trata el compuesto intermedio con una base bajo condiciones más duras que las utilizadas en su formación. 25.- Un método de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, en el cual R4 en el compuesto de fórmula IV contiene un grupo nitro en un anillo arilo o heteroarilo y este grupo es convertido a su vez en amino por reducción, en halo por diazotización de amino seguido por reacción con un cianuro de metal alcalino y de allí en carboxilo por hidrólisis de ciano. 26.- Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende el hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: IX H con un compuesto de la fórmula: CH- -CH- CH- (X) en la cual R2, R5 y X, son como definidos en la reivindicación 20, en la presencia de un agente silante que experimenta una reacción con el compuesto de la fórmula IX de modo de formar un compuesto P(lll) sililo que seguidamente reacciona con el compuesto de fórmula X. 27 - Un método para preparar un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende el hacer reaccionar un aldehido de la fórmula R C(=O)Rx con una amina de la fórmula R6NH2 y un cianuro de metal alcalino, obteniéndose un compuesto de la fórmula: CN VI NHR° R* y ya sea (a) haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula VI con un alcohol de la Fórmula R7OH en la presencia de un ácido, de modo de formar un compuesto de la fórmula: COOR7 R4 C NHR6 Vp R* removiendo R6, cuando R6 no es hidrógeno, del compuesto de la fórmula VIII, obteniéndose un compuesto de la fórmula: COOR7 • vm R4 C NH2 R Rxg haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con un agente amino-protector a efectos de convertir el grupo amino en un grupo amino protegido, reduciendo el grupo éster -COOR7 presente en el compuesto protegido, obteniéndose -CH2OH, y retirando el grupo protector de modo de formar un grupo amino libre, siendo R4, R6, R7 y Rx, como definidos en la reivindicación 21; o sometiendo el compuesto de la fórmula VI a hidrólisis acida para convertir el grupo ciano indicado a carboxilo y reducir el ácido aminocarboxílico resultante a través de la reacción con sulfuro de borano- dimetilo en presencia de un complejo de trifluoruro de boro. 28.- Un método para preparar un compuesto de la formula II de acuerdo con la reivindicación 21, el cual comprende reducir un ácido aminocarboxílico de la fórmula R4C(Rx)(NH2)COOH, en donde R4 y Rx son como se definieron en la reivindicación 21, a través de la reacción de sulfuro de borano-dimetilo en presencia de un complejo de trifluoruro de boro. 29.- Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ry es Rya, el cual comprenden hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I como se definió en la reivindicación 1, en donde Ry es hidrógeno ya sea con (a) un compuesto de la fórmula RyaZ, en donde Rya es como se definió en la reivindicación 1, y Z es una porción saliente, o (b) un aldehido de la fórmula Ryb CHO, en donde Ryb es hidrógeno o Rya como se definió en la reivindicación 1, y un agente de reducción, el cual reduce las iminas a aminas. 30 - Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ry es un grupo protector OH, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ry es un grupo protector OH, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 1, en donde Ry es hidrógeno con haluro de acilo, un anhídrido de ácido carboxílico, un haluro de alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, o un alquil o aralquil dicarbonato. 31.- Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ry es Rya o un grupo protector OH, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: OH con un compuesto de la fórmula lll, como se definió en la reivindicación 23, en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula: en donde R4, Rx, R2 y R5 son como se definieron en la reivindicación 23, y Ry es Rya o un grupo protector como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 16 seguido, si se requiere, por una o más reacciones de substitución para cambiar la naturaleza de un substituyente en R4 y/o Rx y/o por hidrólisis de un substituyente éster en R4 y/o Rx a carboxilo y/o por conversión del grupo éster -OR5 a -OH. 32.- Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: para convertir el grupo hidroxilo primario indicado a una porción saliente, efectuando así la ciclisación para dar un compuesto de la fórmula: en donde R2, R4, Rx y R? son como se definieron en la reivindicación 1, y R5 es como se definió en la reivindicación 23, seguido, si se requiere, por el reemplazo de Ry como un grupo protector NH por hidrógeno y/o por una o más reacciones de substitución para cambiar la naturaleza de un substituyente en R4 y/o R y/o por hidrólisis de un substituyente éster en R4 y/o Rx a carboxilo y/o por conversión del grupo éster -OH5 a -OH. 33 - Un método para preparar un compuesto de la fórmula XIV de acuerdo con la reivindicación 32, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 23 con un compuesto de la fórmula XVI OR5 en donde R2 y R5 son como se definieron en la reivindicación 32, y Z es una porción saliente, en presencia de una base impedida, para dar un compuesto de la fórmula en donde R2, R4, R5 y Rx son como se definieron en la reivindicación 32, y reemplazar el hidrógeno indicado vinculado al nitrógeno por un grupo protector NH 34 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22 opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable 35 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22, para ser utilizado en un método terapéutico para tratar un animal de sangre caliente 36 - Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición caracterizada por la estimulación de un receptor del GABAB. 37.- Un método para el tratamiento o prevención de una condición, en un mamífero de sangre caliente, caracterizado por la estimulación de un receptor GABAB, el cual comprende administrar a un mamífero un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22.