MXPA97009697A - Hemodulacion facilitada por el monitoreo de la condicion de oxigenacion - Google Patents

Abstract

Se revela un método para someter un paciente a la hemodilución, el cual incluye las etapas en que se administra un portador biocompatible de oxígeno en conjunto con cirugía o isquemia deórganos o infarto mientras se mata el PvO2 del paciente u otrosíndices de oxigenación, y en que se administra al paciente un portador adicional de oxígeno o sangre autóloga en respuesta al valor PvO2, si es necesario para mantener el PvO2 arriba o al niveldeseado.

Description

HEMODILUCION FACILITADA POR EL MONITOREO DE LA CONDICIÓN DE OXIGENACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones mejoradas relativas a la hemodilución. Las formulaciones mejoradas incluyen un transportador de oxigeno en cantidades basadas en el monitoreo continuo de la presión parcial venosa mixta de oxígeno (Pv02, por sus siglas en inglés) u otros índices de oxigenación de tejidos, y también incluye sangre autóloga o transportador de oxígeno adicional para mantener la Pv02 u otros índices en o por arriba de un nivel previamente determinado. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cada año, tan solo en los Estados Unidos se recogen más de 13 millones de unidades de sangre, y aproximadamente 10 millones de éstas se transfunden a 4 millones de receptores. De las unidades transfundidas, aproximadamente dos tercios se usan durante procedimientos quirúrgicos y el resto se usa principalmente para tratar anemia severa o en indicaciones de emergencia. La experiencia obtenida de los estudios clínicos sugiere que la recuperación postoperatoria puede acortarse si no se permite que las concentraciones de hemoglobina caigan por debajo de 10 g/dL, la indicación previamente aceptada por lo general para la transfusión (Zauder, Anesth . Clin . North Amer. 8:471-80 (1990)). El criterio, sin embargo, se está reevaluando actualmente debido, en parte, a un reciente aumento en la conciencia de los riesgos asociados con la transfusión de sangre alogénica (NIH Consensus Conference ' JAMA 260:2700-2703 (1988)). Esto también ha provocado un interés renovado en el uso de técnicas de transfusión de sangre autóloga, en particular donación previa y hemodilución normovolémica aguda (ANH (por sus siglas en inglés) . Aunque la transfusión de sangre autóloga (esto es, reinfusión de la sangre propia del paciente) se empleó por primera vez hace más de 170 años, no fue hasta principios de la década de 1970 que su uso se volvió más difundido debido a la mayor preocupación sobre la transmisión de hepatitis. Más recientemente, el interés en las transfusiones autólogas ha sido estimulado en parte tanto por los pacientes como por los médicos por el surgimiento del SIDA. A pesar de una mayor conciencia y aceptación de los beneficios de la transfusión sanguínea autóloga, estudios recientes han revelado la subutilización difundida de la donación previa autóloga (que se estima representa tan solo 2-5% de todas las unidades obtenidas en todo el país) . La ANH es un procedimiento mediante el cual varias unidades de sangre se obtienen del paciente al principio de la cirugía y se reemplazan simultáneamente ya sea con un cristaloide o un expansor de volumen de plasma coloidal (Stehling et al. Transfusión 31:857 (1991)). El mecanismo básico que compensa la mayoría de la capacidad de oxígeno disminuida de la sangre diluida es el aumento en el gasto cardíaco y el mayor flujo de sangre del órgano, factores que provocan la mejor fluidez de la sangre (esto es, menor viscosidad) a niveles de hematócrito mejores (Messmer et al Eur. Surg. Res . 18:254-263 (1986)). Weisskopf, Transfusión 35(1):37-41 (1995) describe un análisis matemático de hemodilución isovolémica aguda antes de la pérdida de sangre quirúrgica, que se usaba para determinar la magnitud de las reducciones potenciales en la transfusión alogénica. Weisskopf concluyó que la hemodilución isovolémica antes de la cirugía puede obviar la transfusión de sangre alogénica o disminuir la cantidad transfundida. La donación previa supone típicamente la extracción de varias unidades de la sangre de un paciente durante las seis semanas previas a la cirugía. Para evitar la anemia excesiva, la cantidad de sangre que puede donarse previamente de manera segura en las semanas anteriores a la cirugía se limita, como la cantidad de sangre que puede extraerse durante la ANH. Muy aparte de la ANH y la donación previa, se ha sugerido que los sustitutos de glóbulos rojos, o sustitutos de sangre, podrían usarse en lugar de la sangre alogénica (esto es, sangre de otros humanos) durante la cirugía. En la Patente de los Estados Unidos Número 5,344,393 (Roth et al). Se presentan métodos para facilitar el uso de sangre autóloga que emplean un transportador de oxígeno sintético o sustituto de sangre. La amplia investigación en el campo de sustitutos de sangre durante las últimas dos décadas ha dado por resultados varias composiciones candidatas. Entre estas destacan las emulsiones de perfluorcarburo, por ejemplo, FLUOSOL (Green Cross Corporation, Japón) y OXYGENT (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, EUA), y composiciones de hemoglobina, por ejemplo, las derivadas de fuentes humanas, animales, o recombinantes. La idea tradicional ha sido que un sustituto de glóbulo rojo se proporcionaría en volúmenes iguales a la cantidad de la sangre entera que usaría para el mismo fin. El uso de dichos sustitutos de sangre en grandes volúmenes para reemplazar la sangre usada en transfusiones no ha sido enteramente satisfactorio en aplicaciones anteriores. Por ejemplo, estudios anteriores que usaron FLUOSOL como un sustituto de sangre de gran volumen descubrieron que después de la pérdida de sangre, el FLUOSOL era "innecesario en la anemia moderada e inefectivo en la anemia severa" . Gould, et al., New Engl . J. Med. 314:1653 (1986). En este estudio, el aumento promedio en el contenido de oxígeno arterial con el medicamento fue de solo 0.7 ml/decilitro. Por lo tanto, se llegó a la conclusión de que el uso de las emulsiones de fluorcarburo como sustitutos de sangre no proporcionaría un beneficio significativo en pacientes con anemia y sangrados severos. De hecho, aunque la agencia de alimentos y fármacos de los Estados Unidos aprobó el FLUOSOL en 1989 para su uso como un agente de perfusión para mejorar la oxigenación miocardial durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés) , no aprobó una solicitud anterior para su uso como un sustituto de sangre de gran volumen para uso general . El problema al usar las emulsiones de fluorcarburo y composiciones de hemoglobina como sustitutos de glóbulos rojos o sustitutos de sangre para compensar la pérdida de sangre por cirugía, enfermedad, o traumatismo se encuentra en la relativamente corta vida media de la sangre circulante de esos materiales in vivo. Por lo general los seres humanos saludables requieren de aproximadamente dos semanas para fabricar nuevos glóbulos rojos y aumentar su hematócrito a niveles normales después de la pérdida de sangre. En contraste, la vida media intravascular de las emulsiones de fluorcarburo y los sustitutos de hemoglobina in vivo es típicamente menor de 72 horas, mucho más a menudo menor de 24 horas. Por lo tanto, incluso si se administran cantidades suficientes de un sustituto de glóbulos rojos durante o después de la cirugía, o en ambos momentos, por ejemplo, para proporcionar el suministro de oxígeno adecuado, la capacidad transportadora del oxígeno disminuirá significativamente mucho antes de que el cuerpo pueda compensar haciendo nuevos glóbulos rojos. Un aspecto de la presente invención define, por lo tanto, un método mejorado para usar sustitutos de glóbulos rojos o sustitutos de sangre para uso perioperativo a corto plazo temporal junto con estrategias de conservación de sangre autóloga como un medio para reducir o eliminar las transfusiones de sangre alogénicas. El tratamiento de eventos trombóticos intracoronarios, por ejemplo, infartos de miocardio supone por lo general la administración sistémica de agentes trombolíticos, por ejemplo, del plasminogeno del tejido (tPA, por sus siglas en inglés) o estreptoquinasa. También se utiliza la intervención mecánica usando angioplastia coronaria percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés) . En ninguna circunstancia, durante los métodos de tratamiento actuales la sangre se diluye a propósito, ya que esto diluiría la concentración de glóbulos rojos y por lo tanto afectaría el suministro de oxígeno al corazón. Muchos elementos celulares de la sangre, sin embargo, son nocivos en el caso del infarto de miocardio. Por ejemplo, es bien sabido que las plaquetas son necesarias para el proceso son necesarias para el proceso de formación del trombo; la reducción del número de plaquetas daría por resultado la atenuación de la velocidad de formación del trombo después del infarto. Además, se sabe que ciertos glóbulos blancos, leucocitos polinucleares (neutrófilos) , se activan en el sitio del infarto para liberar componentes citotóxicos incluyendo radicales libres de oxígeno, que, después de la abertura exitosa de la arteria estenosada, son responsables de dañar las células normales a través de un fenómeno conocido como lesión de reperfusión. Sería beneficioso, por lo tanto, diluir la sangre durante y para un tiempo especificado después del tratamiento de un infarto de miocardio con el fin de reducir el número de plaquetas y neutrófilos que exacerban los efectos del infarto. La hemodilución se hace, sin embargo, dado que también es necesario mantener niveles altos de glóbulos rojos para suministrar oxígeno al miocardio. La invención actual, por lo tanto, también define un método mejorado para usar sustitutos de glóbulos rojos o sustituto de sangre para uso temporal a corto plazo junto con el tratamiento de infarto de miocardio, como un medio para reducir o eliminar los efectos nocivos relacionados con el infarto al tiempo que se proporciona suministro de oxígeno mejorado a los tejidos. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición para ser usada en un método para facilitar el uso de sangre autóloga por un paciente que enfrenta una pérdida de sangre, que comprende los pasos de: extraer y almacenar una porción de la sangre del paciente al tiempo que se administra intravenosamente un líquido biocompatible en cantidad suficiente para elevar el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; administrar intravenosamente un transportador de oxígeno biocompatible, al tiempo que se evalúa periódica o continuamente la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual el paciente sufre una pérdida ulterior de sangre; y readministrar intravenosamente la sangre almacenada al paciente en respuesta a las mediciones de oxigenación para mantener las mediciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado. En una forma de realización, el líquido biocompatible comprende un hemodiluyente. En otra forma de realización, el hemodiluyente se administra por separado del transportador de oxígeno. El método comprende además el paso de administrar el transportador de oxígeno adicional como respuesta a las separaciones de oxigenación para mantener las separaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado antes de volver a administrar la sangre almacenada. El transportador de oxígeno se deriva preferentemente de hemoglobina humana, animal, de planta, o recombinante, o puede ser una emulsión de fluorcarburo. Cuando el transportador de oxígeno es una emulsión de fluorcarburo, el volumen del transportador de oxígeno administrado es ventajosamente menor de 50% del volumen de líquido biocompatible. La emulsión de fluorcarburo tiene preferentemente una concentración de por lo menos 40%, preferentemente 50% o 60% peso/volumen. El líquido biocompatible se selecciona ventajosamente de un grupo que consta de un cristaloide, un coloide, un transportador de oxígeno biocompatible, y combinaciones de éstos. El método también puede comprender adicionalmente el paso de administrar gas de respiración de oxígeno al paciente durante el procedimiento. La pérdida de sangre es a menudo pérdida de sangre relacionada con cirugía. De manera alternativa, la pérdida de sangre se asocia con traumatismo. La cantidad del transportador de oxígeno administrado es por lo general entre 0.5 y 10 ml/kg, con base en el peso corporal del paciente. La concentración deseada de hemoglobina pude ser ventajosamente de 8 g/dL. La evaluación de la oxigenación del tejido del paciente puede realizarse evaluando la Pv02, por ejemplo, mediante el uso de un catéter de arteria pulmonar. Preferentemente, el valor deseado de la Pv02 referida anteriormente es de aproximadamente 40 mmHg. La presente invención incluye también una composición para su uso y un método para el tratamiento de isquemia o infarto de órgano, incluso infarto de miocardio, que comprende los pasos de la extracción de una porción de la sangre de un paciente que necesita tratamiento para la isquemia o infarto de órgano y administrar intravenosamente un líquido biocompatible en cantidad suficiente para reducir el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; administrar intravenosamente un transportador de oxígeno que no sea de glóbulo rojo biocompatible junto con el paso de extraer para mantener la oxigenación de los tejidos del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado. En una forma de realización, el líquido biocompatible comprende un hemodiluyente. En otra forma de realización, el hemodiluyente se administra por separado del transportador de oxígeno. El transportador de oxígeno y el líquido biocompatible puede ser el mismo o distinto, y puede ser el descrito anteriormente. El método incluye también ventajosamente el paso de administrar gas de respiración de oxígeno al paciente durante el método. La cantidad de transportador de oxígeno administrada es preferentemente de entre aproximadamente 0.5 y 10 ml/kg, con base en el peso corporal del paciente. Como anteriormente, una concentración preferida de hemoglobina después de la hemodilución es de aproximadamente 8 g/dL. Con el fin de asegurar la oxigenación adecuada de los tejidos incluso el miocardio, el método comprende además el paso de evaluar la oxigenación del tejido del paciente mediante la evaluación de la Pv02, como se analizó anteriormente, para mantener un nivel deseado de la Pv02 en un valor, por ejemplo, de aproximadamente 40 mmHg. En una modificación del método, el transportador de oxígeno constituye por lo menos una parte del líquido biocompatible. Además de lo anterior, la invención comprende una composición para su uso en un método de hemodilución de un paciente, que comprende los pasos de extraer y almacenar una porción de la sangre del paciente al tiempo que se administra intravenosamente un transportador de oxígeno biocompatible y evaluar periódica o continuamente la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual, el paciente sufre una pérdida adicional de sangre, y administrar transportador de oxígeno adicional al paciente respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado. El método puede comprender además el paso de administrar la sangre almacenada al paciente. El transportador de oxígeno y los valores deseados de suministro de transportador de oxígeno y oxigenación pueden ser como los descritos anteriormente. El método puede incluir además el paso de administrar gas de respiración de oxígeno al paciente durante el método. Aún otro aspecto de la presente invención comprende una composición para su uso en un método de hemodiluir un paciente, que comprende los pasos de extraer y almacenar una porción de la sangre del paciente al tiempo que administra intravenosamente un transportador de oxígeno biocompatible y evaluar periódica o continuamente la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual, el paciente sufre una pérdida adicional de sangre. El método puede comprender adicionalmente el paso de readministrar la sangre almacenada al paciente. El transportador de oxígeno y los valores deseados de suministro del transportador de oxígeno y oxigenación pueden ser los descritos anteriormente. El método puede incluir además el paso de administrar gas de respiración de oxígeno al paciente durante el método. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía sin hemodilución, administración de sangre alogénica, o administración de transportador de oxígeno sintético, suponiendo una concentración de hemoglobina (Hb) normal de 14 g/dL en el paciente en el momento de la cirugía, y requiriéndose una concentración de 10 g/dL al final de la operación. La pérdida de sangre permitida calculada antes de la transfusión se considera en cantidades necesarias de 1682 ml. La Figura 2 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía usando métodos de hemodilución convencionales. Se supone que no se proporciona sangre alogénica, que la ANH es de una Hb de 10 gm/dL. La transfusión intraoperativa de sangre ANH ocurre a una Hb de 8 gm/dL y a una Hb de 10 gm/dl dada al final de la operación. La cantidad de pérdida de sangre permitida calculada es de 2366 ml. La Figura 3 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía usando el método de hemodilución isovolémica descrito por Weisskopf Transfusión 35(1): 37-41 (1995). Este método permite una pérdida de sangre de 2500 ml. La Figura 4 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía usando el método de la presente invención, que permite una pérdida de sangre de 4000 ml. El presente ejemplo usa 1.8 gm/Kg de una emulsión de perflubrón dada a una concentración de hemoglobina de 8 gm/dL. Este método supone que la ANH inicial es para una concentración de Hb de 8 gm/dL. Conforme empieza una pérdida de sangre quirúrgica, la sangre ANH se transfunde para mantener la Hb a 8 gm/dL. La Figura 5 una gráfica que muestra la relación entre el suministro de 02 de la hemoglobina de la sangre y el gasto cardíaco en condiciones normales (hematócrito = 45%) . La utilización total de 02 (o consumo; Pv02) es igual al producto del gasto cardíaco por la diferencia de contenido de 02 arterial-venoso, y se indica mediante el área con rayas cruzadas. Las curvas de disociación OxyHb se generaron a partir de datos proporcionados por el modelo creado por Winslow, Int . J. Clin . Moni tor Comp. 2:81-93 (1985). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Visión de Conjunto de la Invención La descripción descrita a continuación combina el uso de transportadores de oxígeno de vida media intravasculares limitados (sustitutos de sangre) con métodos de hemodilución para aumentar la pérdida de sangre permisible durante la cirugía. Al aumentar la pérdida de sangre permisible disminuye la necesidad de transfusión autóloga o alogénica, reduciendo o eliminando así los riesgos y complicaciones con comitantes. La invención proporciona también tratamiento adicional de isquemia o infarto de órgano, incluyendo infarto de miocardio, usando hemodilución y administración de transportadores de oxígeno intravasculares . En una forma de realización de la presente invención, se extrae la sangre del paciente antes del inicio del procedimiento quirúrgico, y la sangre extraída se almacena para la readministración posterior al paciente. La sangre extraída se vuelve a colocar con un fluido asanguíneo, por lo general soluciones cristaloides o basadas en coloides, o ambas, que también pueden ser el sustituto de glóbulo rojo transportador de oxígeno basado en hemoglobina (Hb) o fluorcarburo, para mantener la normovolemia, al tiempo que se reduce la concentración de hemoglobina contenida en los glóbulos rojos a un nivel previamente determinado. En este punto, el transportador de oxígeno se administra si no se ha administrado ya como el hemodiluyente durante la ANH. Se extrae la sangre adicional del paciente al tiempo que se monitorea la presión de oxígeno parcial venosa mixta Pv02 u otros indicios de oxigenación de tejido globales o regionales. La oxigenación del tejido puede evaluarse mediante el uso de electrodos de oxígeno, fluorescencia NADH, u otros medios. Cuando la Pv02 u otro índice alcanza cierto nivel de pivote, se inicia la cirugía. Durante el procedimiento quirúrgico la Pv02 u otros índices de oxigenación se monitorean continua o periódicamente y la sangre autóloga se añade de regreso al paciente en respuesta al nivel de oxigenación para mantener ese nivel en o por arriba de nivel de pivote. Alternativamente, pueden administrarse dosis adicionales de transportador de oxígeno hasta que se alcance la dosis tolerada máxima. El transportador de oxígeno se administra al paciente para suplementar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre durante o después de la hemodilución con soluciones cristaloides o basadas en coloide, o ambas, o el transportador de oxígeno puede servir como hemodiluyente por si mismo. En esta situación clínica se logra un margen de seguridad adicional para el paciente hemodiluido, al aumentar el suministro de oxígeno total. Se subraya el uso combinado de tecnologías de infusión autólogas y de sustituto de sangre para evitar la transfusión alogénica. La presente invención contempla el uso tanto de tecnologías previas al depósito y perioperativas autólogas, con, preferentemente infusiones menores a volumen de uno a uno de varias formulaciones transportadores de sustitutas de sangre transportadoras de oxígeno. Esta invención incluye el uso de cualesquier otras estas tecnologías en cualquier orden o magnitud en las que puedan ser clínicamente útiles en el entorno clínico perioperativo descrito. Otro aspecto de la presente invención proporciona con posiciones y usos de las mismas para el tratamiento de isquemia o infarto de órgano, incluso infarto de miocardio. Tanto la oxigenación y dilución de la sangre se logran para un tratamiento adicional más benéfico. Este aspecto de la invención supone la hemodilución del paciente que sufre isquemia de órgano con soluciones generalmente basadas en cristaloides o coloides o ambos. La sangre se extrae del paciente y se reemplaza con líquido asanguíneo, y al mismo tiempo se administra al paciente un sustituto de glóbulo rojo transportador de oxígeno, por ejemplo, una emulsión de fluorcarburo o solución de hemoglobina. Como anteriormente, la solución cristaloide o basada en coloide también puede ser un sustituto de glóbulo rojo transportador de oxígeno basado en hemoglobina (Hb) o fluorcarburo. La administración del transportador de oxígeno asegura el suministro adecuado de oxígeno al corazón y otros tejidos, mientras la hemodilución reduce el número de plaquetas, neutrófilos y otros componentes celulares que exacerban los efectos del infarto de miocardio. La Pv02 u otros índices de oxigenación se monitorean continua o periódicamente y se administran dosis adicionales de transportador de oxígeno hasta que se alcanza la dosis tolerada máxima en respuesta al nivel de oxigenación para mantener el nivel en o por arriba del nivel de pivote. El transportador de oxígeno se administra al paciente para suplementar la capacidad del transporte de oxígeno de la sangre durante la hemodilución con soluciones cristaloides o basadas en coloides, o ambas. En esta situación clínica el suministro total de oxígeno aumente mientras que se reduce el número de células nocivas en la sangre. Una característica singular de la presente invención es de particular importancia. Al monitorear la presión de oxígeno parcial venosa mixta u otros índices de oxigenación durante la cirugía o isquemia de órganos (en lugar de usar mediciones convencionales de hemoglobina o hematócritos) , y al usar un transportador de oxígeno sin sangre, pueden extraerse con seguridad mayores cantidades de sangre (por debajo de un pivote de trasfusión convencional basada en hematócrito, en el caso de la cirugía) . En la presente invención, por lo tanto, se aumenta el margen de seguridad de las tecnologías de transfusión autólogas actuales, al aumentar las cantidades de sangre que pueden perderse con seguridad durante la cirugía, y determinar con mayor exactitud el estado de oxigenación de los tejidos. También proporciona el suministro mayor de oxígeno al miocardio y otros órganos y tejidos al tiempo que se reduce el número de células en la sangre que exacerba en los efectos dañinos de la isquemia o el infarto. B. Materiales Ya se conocen en la técnica numerosos materiales adecuados para su uso en la presente invención. Sin limitar el alcance de la invención, se analizan a continuación ciertos materiales representativos. Se han propuesto varias composiciones como transportadores de oxígeno intravenoso, o se ha demostrado que funcionen como tales. Entre éstas destacan las emulsiones de fluorcarburo, incluso, pero sin limitarse a, emulsiones de perfluorcarburo. Dichas emulsiones son típicamente emulsiones de fluorcarburo en agua que tienen una fase de fluorcarburo discontinua y una fase acuosa continua. Las emulsiones incluyen típicamente agentes emulsificantes y agentes osmóticos, junto con amortiguadores y electrólitos. La emulsión de fluorcarburo puede seleccionarse de una amplia gama de emulsiones adecuadas. Preferentemente, es una emulsión de fluorcarburo en agua, con una concentración de fluorcarburo preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 125% de peso por volumen (peso/volumen) que es utilizada. Los fluorcarburos son hidrocarburos sustituidos con fluoruro que se han usado en aplicaciones médicas como agentes de imagen y como sustitutos de sangre. La Patente de los Estados Unidos Número 3,975,512 otorgada a Long presenta fluorcarburos, incluso perfluorcarburos bromados, usados como un medio de mejoramiento de contraste en la obtención de imágenes radiológicas. Se sabe que los fluorcarburos bromados y otros fluorcarburos son sustancias seguras y biocompatibles cuando se usan de manera adecuada en aplicaciones médicas. Se sabe además que el oxígeno, y los gases en general, son altamente solubles en algunos fluorcarburos. Esta característica ha permitido a los investigadores crear fluorcarburos emulsificados como sustitutos de sangre. Para un análisis general de los objetivos de los fluorcarburos como sustitutos de sangre y una revisión de los esfuerzos y problemas para alcanzar estos objetivos véase "Reassessment of Criteria for the Selection of Perfluorochemicals for Second-Generation Blood Substitutes: Analysis of Structure/Property Relationship" por Jean G. Riess, Artificial Organs 8:34-56, (1984). El fluorcarburo, en una forma de realización preferida, es un perfluorcarburo o perfluorcarburo sustituido. Las moléculas de fluorcarburo usadas en estas emulsiones pueden tener varias estructuras, incluso estructuras rectas, de cadena ramificada o cíclica, como se describe en Riess, J. , Artificial Organs 8(1): 44-56, (1984). Estas moléculas pueden tener también cierto grado de falta de saturación, y también pueden contener átomos de bromo o hidrógeno, o pueden ser derivados de amina. Los fluorcarburos pueden estar presentes en la emulsión en cualquier concentración útil, por lo general varían de aproximadamente 5% a 125% peso/volumen. Como se usa en todo el documento, se entiende que las concentraciones definidas como peso/volumen representan gramos/mililitros y sin el porcentaje por peso por volumen representan gramos/100 ml. Aunque se contemplan concentraciones de hasta 5% peso/volumen, en una forma de realización preferida las concentraciones son de por lo menos 25% o 30%, preferentemente de por lo menos 40%, 50%, 55%, 60%, 75% u 80% peso/volumen. Se prefieren particularmente emulsiones de 60%, 85%, 90%, y 100%. Las formulaciones de la emulsión de fluorcarburo preferidas son las presentadas en las Patentes de los Estados Unidos Números 4,865,836, 4,987,154, y 4,927,623, que se incorporan en el presente documento como referencia. Hay varios fluorcarburos que se contemplan parar su uso en la presente invención. Entre estos fluorcarburos destacan bis (F-alquil) etanos, por ejemplo, C4F9CH=CH4CF9 (en ocasiones denominado "F-44E"), i-C3F9CH=CHC6F13 ("F-Í36E"), y C6F13CH=CHC6F13 ("F-66E"); fluorcarburo cíclicos, por ejemplo, C10F18 ("F-decalina", "perfluórdecalina" o "FDC"), F-adamantano ("FA"), F-metiladamantano ("FMA"), F-l, 3-dimetiladamantano ("FDMA"), F-di- o F-trimetilbiciclo[3, 3, l]nonano ("nonano"); aminas perfluoradas, por ejemplo, F-tripropilamina ("FTPA") y F-tri-butilamina ("FTBA"), F-4-metiloctahidroquinolizina ("FMOQ"), F-n-metil-decahidroisoquinolina ("FMIQ"), F-n-metildecahidroquinolina ("FHQ"), F-n-ciclohexilpurrolidina ("FCHP") y F-2-butiltetrahidrofurano ("FC-75" o "RM101") . Pueden seleccionarse otros fluorcarburos de perfluorcarburos bromados, por ejemplo, 1-bromo-heptadecafluoro-octano (CBF17Br, en ocasiones denominado perfluorooctilbromuro, "PFOB", o "perflubrón") , 1-bromopenta-decafluoroheptano (C7F15Br) , y 1-bromotridecafluorohexano (C6F13Br, en ocasiones conocido como perfluorohexilbromuro o "PFHB") . Otros fluorcarburos bromados se presentan en la Patente de los Estados Unidos Número 3,975,512 otorgada a Long. También se contemplar fluorcarburos que tienen sustituyentes sin fluoruro, por ejemplo, fluoruro de perfluorooctilo, hidruro de perfluorooctilo, y compuestos similares con distintos números de átomos de carbono, por ejemplo, 6-12 átomos de carbono. Fluorcarburos adicionales contemplados de conformidad con esta invención incluyen éteres o poliéteres perfluoroalquilados, por ejemplo, (CF3) 2CFO (CF2CF2) 2OCF(CF3) 2, (CF3)2CFO-(CF2CF2)3OCF(CF3) , • (CF3) CFO (CF2CF2) F, (CF3) 2CFO(CF2CF2)2F, (C6F13)20. Además, compuestos de fluorcarburo-hidrocarburo, por ejemplo, compuestos con la fórmula general CnF2n+1-Cn.F2n.+1, CnF2n+1OCn.F2n.+1 o CnF2n+1CF=CHCn,F2n,+1, en donde n y n' son iguales o distintas y son de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 (en tanto el compuesto o una mezcla que contenga el compuesto sea un líquido a temperatura ambiente) . Dichos compuestos, por ejemplo, incluyen CeF17C2H5 y C6F13 CH=CHC6H13. Se apreciará que los esteres, tioéteres, y otros compuestos de fluorcarburo-hidrocarburo mezclados y modificados de varias maneras también son abarcados por la amplia definición de materiales de "fluorcarburos" adecuados para su uso en la presente invención. También se contemplan mezclas de fluorcarburos. También se contemplan "fluorcarburos" adicionales no numerados aquí, pero que tienen aquellas propiedades descritas en esta presentación que se prestarían para su uso in vivo de conformidad con la presente invención. Los agentes emulsificadores usados en las emulsiones de esta invención pueden ser surfactantes aniónicos, catiónicos o no iónicos o combinaciones de éstos, como son bien conocidos para aquellos en las técnicas químicas, o pueden ser mezclas de compuestos sintéticos, por ejemplo, Pluronic F-68, un condensado de óxido de etileno con glicol de propileno, como se emplea en la Patente de los Estados Unidos Número 4,073,879 otorgada a Long. Los fluorosurfactantes, como los descritos por J. Riess et al. Int 'l Symposium on Blood Substitutes, Montreal, (Mayo, 1987), son particularmente adecuados y también pueden usarse. Los agentes emulsificantes también pueden ser mezclas de los agentes anteriores. Entro los emulsificadores particularmente adecuados pueden encontrarse los compuestos antipáticos naturales, por ejemplo, fosfolípidos, particularmente fosfatidilcolina, en donde las propiedades hidrófilas e hidrófobas combinadas permiten a la molécula establecer una interfase tanto con los sistemas acuosos como de fluorcarburo, formando así las gotículas de la emulsión. Hay varias especies de cada clase de fosfolípidos, por ejemplo, las colinas fosfolípidas, que comprenden varios pares de ácidos grasos saturados y no saturados en las estructuras del glicerol. La fosfatidilcolina es un material natural abundante (lecitina) que puede purificarse de la yema del huevo, o puede producirse sintéticamente (Avanti Polar Lipids, Pelham, AL) . Se prefieren particularmente los emulsificadores fosfolípidos, particularmente el fosfolípido y la lecitina de la yema de huevo.

El agente emulsificador fosfolípido se incluye típicamente en el rango de 2 a 14% peso/volumen, por lo general aumentando la concentración del fosfolípido al aumentar la concentración del fluorcarburo. La cantidad preferida para una emulsión que comprende 75% peso/volumen de bromofluorcarburo es de 2.5 a 5% peso/volumen y 3.5 a 10% peso/volumen de fosfolípido para una emulsión con 100% peso/volumen de bromofluorcarburo. En una forma de realización preferida, el fosfolípido comprende por lo menos 2% peso/volumen de la emulsión. La emulsificación requiere grandes cantidades de energía para convertir a un sistema inmiscible de dos fases en una suspensión de gotículas pequeñas discontinuas de líquido hidrófobo en una fase acuosa continua. La emulsificación de fluorcarburo puede realizarse generalmente ya sea mediante los dos procesos generales que proporcionan energía al sistema para descomponer el volumen de fluorcarburo en gotículas pequeñas. En la emulsificación por sonicación, se inserta una sonda en la mezcla de fluorcarburo, emulsificador, y fase acuosa, y se liberan descargas de energía de la punta de la sonda. En un proceso de emulsificación mecánica, como el efectuado mediante el aparato MICROFLUIDIZER (Microfluidics, Newton, MA 02164), los flujos de los componentes de la emulsión mezclada se dirigen a través del aparato a alta velocidad y bajo alta presión (por ejemplo, 15,000 psi), y las altas fuerzas de sizallamiento o cavitación que resultan de la atención mecánica aplicada al líquido producen la emulsión. La fase acuosa de la emulsión puede tener componentes disueltos en esta que dan a la emulsión propiedades deseables. Por ejemplo, puede comprender un agente osmótico para llevar a la emulsión a la isotonicidad fisiológica. El agente osmótico puede ser cloruro de sodio, o puede ser un compuesto de polihidroxilo, por ejemplo, un azúcar o manitol. La fase acuosa, también incluirá agentes de amortiguación solubles. La fase lípida de la emulsión también puede tener componentes disueltos en la misma. Por ejemplo, un emulsificador de fosfatidilcolina puede tener glicerol, fosfatidilglicerol, otros fosfolípidos o colesterol mezclados, y contener además una sustancia antioxidante, por ejemplo, un tocoferol, para proteger en contra de la oxidación de lípido. Se han producido comercialmente varias emulsiones de fluorcarburo para su uso como transportadores de oxígeno intravascular. Entre estas destacan una emulsión de decalina mezclada vendida anteriormente por Alpha Therapeutics Corp., Los Angeles, California, con el nombre de marca FLUOSOL y emulsiones basadas en perflubrón producidas por Alliance Pharmaceutical Corp. de San Diego, California, con el nombre comercial de OXYGENT. Una emulsión de perflubrón ejemplar es una emulsión de perflubrón (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA) 90% peso/volumen (w/v) con la siguiente fórmula I: FORMULA I EMULSIÓN DE PERFLUBRON Componente Porcentaje (peso/ olumen ) Perflubrón 90 . 000 Fosfolípido de Yema de Huevo 4 . 000 NaH2P04 »H20, USP 0 . 052 Na2HP04 « 7H20, USP 0 . 355 NaCl , USP 0 . 280 EDTA, USP 0. 020 d-a-tocoferol, USP 0 . 002 Agua para inyección 48 . 400 Son bien conocidas las composiciones de hemoglobina contempladas para su uso en la presente invención. Dichas composiciones se presentan, por ejemplo, en las siguientes Patentes de los Estados Unidos, que se incorporan en el presente documento como referencia: Números de Patente de los Estados Unidos 4,911,929; 4,861,867; 4,857,636; 4,777,244; 4,698,387; 4,600,531; 4,526,715; 4,473,494; y 4,301,144. Se han usado con éxito varios materiales como expansores de plasma en relación con los procedimientos de hemodilución. Entre estos destacan categorías bien conocidas de composiciones cristaloides (ejemplificadas por el Ringerslactate y la salina (0.9%) ambos de Baxter Healthcare Corp., Deerfield, IL) y composiciones coloides. Las composiciones coloides incluyen (1) gelatinas líquidas modificadas, por ejemplo, las vendidas con las siguientes marcas comerciales: PLASMAGEL (R. Bellon Lab., Neuilly-sur Seine, Francia) , GELIFUNDOL (Biotest, Francfort, Alemania) , GELOFUSINE (Braun, Melsungen, Alemania) y HAEMACEL (Hoechst-Roussel Pharmaceutical Inc., Sommerville, NJ) ; (2) soluciones de dextrano, por ejemplo, las vendidas con las marcas comerciales MACRODEX (dextran-70) y RHEOMACRODEX (dextran-40) ambas de Pharmacia, Piscataway, NJ; (3) soluciones de albúmina, como las vendidas bajo la marca comercial ALBUTEIN (Alpha Therapeutics, Los Angeles, CA) y albúmina de suero humano (5%) de Abbot Labs, North Chicago, IL; (4) soluciones de almidón, por ejemplo, Hetastarch (Hidroxietilalmidón) , HAES (Fresenius, Hamburgo, Alemania) y HESPAN (DuPont, Willmington, DE) . Estas se administran en varios volúmenes para mantener el volumen de sangre del paciente en el rango normal y para alentar el aumento del gasto cardíaco que acompaña los procedimientos de hemodilución. En general, las soluciones basadas en cristaloides deben suministrarse en proporciones de volumen de 2:1 ó 3:1 con respecto a la sangre extraída; por lo general, los coloides se proporcionan en cantidades menores. C. Procedimientos El uso de sangre autóloga elimina virtualmente la posibilidad de contraer enfermedades transmitidas por la sangre relacionadas con transfusiones así como reacciones a la transfusión que ocurran como resultado de la incompatibilidad entre la sangre del donador y del receptor. La sangre autóloga para su uso en transfusiones posteriores puede obtenerse de varias maneras, incluso una ó más de las siguientes: depósito previo; hemodilución isovolémica perioperativa; y salvamento intraoperativo. El depósito previo requiere que la cirugía se planee con mucha anticipación a la fecha efectiva. La sangre es donada por el paciente durante las semanas anteriores a la cirugía, y se almacena para la administración posterior al paciente. Por lo general se realizan flebotomías de 350-400 ml a intervalos de 2-7 días, con la última toma más de 72 horas antes de la cirugía. La sangre puede almacenarse en el estado líquido como sangre entera, o puede dividirse en glóbulos rojos y plasma que pueden congelarse para conservar los componentes lábiles. La hemodilución isovolémica perioperativa es el proceso de obtener sangre inmediatamente antes de un procedimiento quirúrgico con el reemplazo con comitante con un volumen suficiente de una solución cristaloide o coloide. Esta práctica disminuye la viscosidad de la sangre durante la cirugía, reduciendo así la carga de trabajo del corazón, permitiendo que se eleve el gasto cardíaco y mejorando el flujo y distribución del oxígeno microcirculatorio. Típicamente, se extrae la sangre suficiente para reducir la concentración de hemoglobina de un valor normal típico de aproximadamente 14 g/dL a aproximadamente 10 g/dL. Esta sangre se almacena para la readministración en el paciente durante o después de la cirugía. Después de extraer parte de la sangre, o simultáneamente con la extracción, se administra un esparsor de plasma cristaloide o coloide (o ambos) al paciente para mantener el volumen de sangre en un nivel deseado, típicamente en el valor normal. El saneamiento de sangre intraoperativa supone recoger la sangre pérdida de una herida o cavidad corporal durante la cirugía, procesarla, y reinfundir la sangre procesada en el mismo paciente. Este procedimiento es seguro y eficaz si se siguen ciertas precauciones básicas para asegurarse en contra de la contaminación de la sangre con bacterias y otros patógenos, por células malignas. Hay disponibles comercialmente dispositivos de autotrasfusión para recolectar, filtrar y reinfundir la sangre. Además, algunos dispositivos separan y lavan los glóbulos rojos, evitando así la administración de sangre contaminada por desperdicios, soluciones de irrigación, factores activados, anticoagulantes y hemoglobina libre. Son ejemplos de dispositivos adecuados de este tipo el Haemonetics Cell Separator and Cell Washer, Haemonetics Corp., Braintree, MA. Se encuentran revisiones detalladas de procedimientos de sangre autóloga y hemodilución isovolémica aguda o normovolémica, por ejemplo, en Stehling, et al., Transfusión 31:857 (1991) y Mercuriali, et al, Autologous Blood, Transmedica Europe Limited, Eastbourne, United Kingdom (1991) , que se incorporan en el presente documento como referencia. En la práctica de la presente invención, los procedimientos de sangre autóloga (que implican preferentemente hemodilución perioperativa) se combina con la administración de transportadores de oxígeno sin sangre, que incluyen composiciones de hemoglobina y, más preferentemente, emulsiones de fluorcarburo, junto con el monitoreo de la presión de oxígeno parcial en la sangre venosa (Pv02, por sus siglas en inglés) u otros indicios de oxigenación en el paciente. Aunque por lo general se acepta que la tensión de oxígeno sanguíneo venoso refleja, pero no mide, la P02 del tejido del cual emana, por lo general resulta in-práctico, salvo en circunstancias poco usuales, monitorear la P02, en la sangre venosa que drena de tejidos u órganos individuales.

De ahí que, la P02 (Pv02) venosa mezclada se toma por lo general como un estimador aceptable de la proporción de suministro/consumo de oxígeno en todo el cuerpo y se usa como una guía para la condición de oxigenación de todo el cuerpo. Por lo tanto, sería lógico usar la Pv02 como una indicación de la necesidad de trasfusión sanguínea durante procedimientos quirúrgicos y en la situación de traumatismo. Durante el período perioperativo, las trasfusiones sanguíneas se administran rutinariamente cuando se alcanza una concentración "crítica" de hemoglobina (Hb) o hematócrito. Este nivel ha sido tradicionalmente una concentración de Hb de 10 g/dL. Para determinar el nivel más bajo aceptable de Hb y el nivel de un pivote de trasfusión adecuado, es necesario considerar en primera instancia los cambios que ocurren durante la hemodilución conforme la sangre se extrae y se mantiene la normovolemia. Conforme se hemodiluye al paciente, ya sea intencionalmente como parte de un programa de conservación de sangre autóloga, o después de sangrado quirúrgico con mantenimiento de normovolemia, tanto la concentración de Hb como el contenido arterial de 02 (Ca02) disminuyen. Conforme disminuye la concentración de glóbulos rojos, ocurre una reducción de la viscosidad de todo el cuerpo; esto, junto con el aumento simultáneo de la devolución venosa, provoca un aumento en el gasto cardíaco (CO) y una mejora en el transporte de 02 total a los tejidos (P02) . El grado en el que ocurre esta compensación fisiológica dependerá principalmente de la respuesta del CO a la reducción de la masa de glóbulos rojos. Algunas autoridades han llegado a la conclusión de que la relación entre la disminución en la concentración de Hb y CO es lineal, mientras que otras han mantenido que sigue una relación curvilínea; el grado de la curvatura encontrado es muy mínimo, provocando que muchos investigadores realicen cálculos que suponen una relación lineal. En el hombre, la medida en la cual aumenta el gasto cardíaco conforme disminuye la concentración de Hb varía entre 0.25 litros por minuto por gramo de cambio de Hb a 0.70 L/min/g. De allí, la respuesta del gasto cardíaco a la hemodilución difiere entre pacientes y esto afectará el nivel de Hb en el cual se requerirá la capacidad de transportación de oxígeno adicional en la sangre. La necesidad de transfundir glóbulos rojos también variará dependiendo de factores tales como el tono vascular, que provocará que la contribución de la viscosidad a la resistencia sistémica total varíe, y que la capacidad del miocardio funcione a niveles bajos de Hb. Durante la hemodilución moderada, el flujo de sangre miocardial aumenta proporcionadamente más que el gasto cardíaco total y, por lo tanto, en ausencia de arteriesclerosis coronaria importante, no ocurre isquema miocardial. Se ha mostrado, sin embargo, que el hematócrito postoperativo bajo (Het, por sus siglas en inglés) puede estar relacionado con la isquemia miocardial postoperatoria en pacientes con arteriesclerosis generalizada. Aunque se han hecho intentos por definir un nivel crítico de Het, debe evitarse un pivote de trasfusión automático empírico y las trasfusiones de glóbulos rojos deben diseñarse para el paciente específico y serán disparados por su propia respuesta a la anemia. Conforme la sangre arterial pasa a través de los tejidos, existe un gradiente de presión parcial entre la P02 de la sangre y la arteriola que entra en el tejido y el tejido mismo. Por lo tanto, el oxígeno se libera de la hemoglobina de los glóbulos rojos y también de la solución que se encuentra en el plasma; el 02 se difunde a continuación en el tejido. La P02 de la sangre que emana del extremo venoso del cilindro capilar será un reflejo de, pero no necesariamente igual a, la P02 en el extremo distante (venoso) del tejido a través del cual pasa el capilar. En condiciones normales esto es esencialmente lo mismo que el líquido intersticial que está en contacto con la parte externa del capilar. El grado de equilibración entre la sangre y el tejido puede depender de 'la velocidad de paso de la sangre a través del hecho capilar y en condiciones de suministro de oxígeno crítico provocado por anemia extrema, quizá no haya tiempo para la equilibración de los niveles de tejido y sangre P02; esto puede conducir a P02(Pv02) venosa mixta mayor a la esperada. No obstante, en la situación clínica, se acepta por lo general que quizá el indicador fisiológico individual más confiable para evaluar el equilibrio general entre suministro y la demanda de oxígeno es la tensión de oxígeno venoso mixto. Por lo tanto, es sensible al uso de la Pv02 como indicación de la idoneidad general de la oxigenación del tejido y para ser usada como un pivote de trasfusión, en lugar de emplear la tradicional "regla 10/30" como indicación de trasfusión de glóbulos rojos. Si la Pv02 se acepta como un indicador razonable de la seguridad del paciente, surge la duda en cuanto qué puede considerarse como un nivel "seguro" de este parámetro. Aunque existen muchos datos sobre los niveles de suministro de oxígeno crítico en animales, hay poco que indique qué podría ser una Pv02 crítica en la situación clínica. Los datos disponibles indican que el nivel es profundamente variable. Por ejemplo, en pacientes que están a punto de someterse de un bypass cardiopulmonar, la Pv02 crítica varió entre aproximadamente 30 mm Hg y 45 mm Hg; el segundo valor se encuentra bien dentro del rango de valores encontrados en pacientes normales y saludables. Además, el bloqueo de la sangre en lo tejidos provocará a niveles elevados de Pv02, como los que se encuentran en los pacientes con choque séptico, y dará por resultado dependencia del suministro de 02. Un valor de Pv02 de 35 mm Hg o más puede considerarse como indicativo de que el oxígeno del tejido general es adecuado, pero queda implícito en el supuesto de un sistema vasomotor intacto y funcionando. Este nivel de Pv02 se alcanza a una Hb de aproximadamente 4g/dL en pacientes con buena función cardiopulmonar; incluso a niveles menores de Pv02 se toleran en algunos pacientes cuando se inspira concentraciones fracciónales mayores de 02 (Fi02S) . En cada situación es necesario mantener un buen margen de seguridad y lo mejor es elegir un pivote de trasfusión de Pv02 en el cual el paciente se encuentre evidentemente en buena condición en cuanto a la dinámica del oxígeno. Por lo general se realizan estudios fisiológicos y clínicos que implican la medición y el cálculo de los parámetros de oxigenación usando mediciones de gasto cardíaco obtenidas mediante thermodilución usando un catéter de arteria pulmonar, por ejemplo, un catéter Swan-Ganz. El suministro y consumo de oxígeno (V02) se derivan entonces de los contenidos de oxígeno arterial calculado y venoso mixto usando la ecuación de Fick. La ecuación de Fick permite la determinación del consumo de oxígeno con base en la diferencia entre el gasto cardíaco del tiempo de contenido de oxígeno arterial y venoso. La ecuación es la siguiente: V02 = (Ca02-Cv02) x CO en donde V02 = consumo de oxígeno, Ca02 = contenido de oxígeno arterial, Cv02 = contenido de oxígeno venoso, y CO gasto cardíaco. Por consiguiente, una forma de realización de la presente invención supone extraer una porción de la sangre del paciente, y la administración de un líquido intravenoso para reducir la concentración de hemoglobina del paciente de aproximadamente el nivel normal de unos 14 g/dL a un primer punto de "pivote". El líquido intravenoso incluye preferentemente un expansor de plasma, por ejemplo, una solución coloide o cristaloide que también puede ser el sustituto de glóbulos rojos transportador de oxígeno o sustituto de sangre con base en la Hb o PFC. Esta extracción de sangre es por lo general deliberado, aunque la invención también puede usarse con víctimas de traumatismo u otros pacientes que sufran de pérdida involuntaria de sangre. Con la extracción deliberada, la sangre se almacena para la readministración al paciente en un momento posterior. Cuando el nivel de hemoglobina alcanza el primer punto de "pivote" se administra intravenosamente un transportador de oxígeno si no se ha hecho ya como parte del procedimiento ANH. A continuación se extrae sangre adicional, y se monitorean continua o periódicamente la Pv02 u otros indicadores de la oxigenación del tejido, o ambas cosas, por ejemplo, usando un catéter de arteria pulmonar, hasta que la oxigenación alcance un segundo punto de pivote. En ese momento, la sangre autóloga puede administrarse al paciente para mantener la oxigenación en o por arriba del segundo punto de pivote, o pueden administrarse dosis adicionales de transportador de oxígeno hasta que se alcance la dosis máxima tolerada. En algunas instancias, el paciente no alcanzará el segundo punto de pivote debido a que la dosis inicial del transportador de oxígeno es suficiente para mantener la oxigenación por arriba del segundo punto de pivote, y no tiene que administrarse transportador de oxígeno adicional o sangre autóloga. El transportador de oxígeno usado es distinto a los glóbulos rojos, preferentemente una emulsión de fluorcarburo biocompatible de tipo analizado anteriormente, aunque también se contemplan composiciones de hemoglobina, como otros transportadores de oxígeno. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de una combinación de hemodilución y administración de transportador de oxígeno como tratamiento adjunto de isquemia o infarto de órgano, incluso infarto de miocardio. Frecuentemente, sedan al paciente que ha sufrido un infarto miocardial concentraciones mayores de oxígeno inspirado para asegurar la saturación máxima de hemoglobina en los glóbulos rojos y por lo tanto el suministro máximo de oxígeno al tejido miocardial dañado y potencialmente dañable. En ninguna circunstancia, sin embargo, la sangre se diluye a propósito, ya que esto diluiría la concentración de glóbulos rojos y la capacidad de la sangre para transportar oxígeno al corazón. Esto ocurre así aún cuando se sabe que otros elementos celulares de la sangre son nocivos, contribuyendo al daño provocado por el infarto miocardial. Las plaquetas, por ejemplo, son necesarias para el proceso de formación de trombo. Se sabe que los neutrófilos se activan en el sitio del infarto para liberar componentes citotóxicos, incluso radicales libres, que son responsables de dañar células normales. Por consiguiente, sería benéfico diluir la sangre durante un período de tiempo específico después del tratamiento de un infarto de miocardio con el fin de reducir el número de plaquetas y neutrófiloss que exacerban los efectos del infarto de miocardio, siempre y cuando pueda mantenerse el suministro de oxígeno adecuado al miocardio y otros tejidos. La presente invención prevé la hemodilución de un paciente que sufre de isquemia o infarto de órgano usando un hemodiluyente basado en cristaloide o coloide y administrar intravenosamente un transportador de oxígeno que no sea sangre, por ejemplo, una composición de hemoglobina o una emulsión de fluorcarburo. De manera alternativa, el hemodiluyente puede ser el transportador de oxígeno. Durante la hemodilución y la administración del transportador de oxígeno, se monitorean la Pv02 del paciente u otros indicios de oxigenación, y el transportador de oxígeno se administra para mantener la Pv02 u otros indicios de oxigenación a o por arriba de un nivel previamente determinado. Esta forma de realización de la presente invención supone la extracción de una porción de la sangre del paciente durante un período de tiempo específico durante el tratamiento de la isquemia o infarto de órgano, y la administración de un líquido intravenoso parra reducir la concentración de hemoglobina del paciente de aproximadamente el nivel normal de unos 14 g/dL a un primer punto de "pivote". El líquido intravenoso incluye preferentemente un expansor de plasma, por ejemplo, una solución coloide o cristaloide que también puede ser el sustituto de glóbulos rojos transportadores de oxígeno o sustituto de sangre basado en la Hb o PFC. La sangre se almacena para la readministración óptima al paciente en un momento posterior. En una forma de realización, en los casos en los que el líquido intravenoso contiene un transportador de oxígeno, no se realiza hemodilución ulterior y está completo el proceso de hemodilución de la presente invención. Este procedimiento reduce la cantidad de plaquetas y neutrófilos circulantes, disminuye la viscosidad de la sangre, y asegura la perfusión adecuada de los tejidos debida a la mayor presencia del transportador de oxígeno. En una forma de realización opcional del tratamiento de isquemia o infarto de órgano de la presente invención, cuando el nivel de hemoglobina alcanza el primer punto de "pivote", se administra un transportador de oxígeno si no se ha hecho ya como parte del procedimiento ANH. A continuación se extrae sangre adicional, y la Pv02 u otros indicadores, o ambas cosas, de la oxigenación de tejido se monitorea continua o periódicamente, por ejemplo, usando un catéter de arteria pulmonar, hasta que la oxigenación alcanza un segundo punto de pivote. En ese momento, pueden administrarse dosis adicionales de transportador de oxígeno hasta que se alcance la dosis máxima tolerada para mantener la oxigenación en o por arriba del segundo punto de pivote, o puede administrarse la sangre autóloga al paciente. En cualquiera de las hemodiluciones relacionadas con la cirugía o con el tratamiento de isquemia o infarto de órgano, el volumen de líquido intravenoso administrado al paciente es por lo menos casi igual a 75%, preferentemente por lo menos de un 100% del volumen de sangre extraída del paciente. Más preferentemente el volumen de líquido intravenoso es de entre unos 150% y 300% del volumen de sangre extraída, dependiendo de si el líquido es predominantemente un coloide o un critaloide y dependiendo de si consta de o contiene transportador de oxígeno. Alternativamente, el volumen del líquido intravenoso administrado al paciente es adecuado para reducir la concentración de hemoglobina del paciente a los niveles de pivote analizados anteriormente. En una forma de realización de la invención, el líquido intravenoso comprende una porción principal de un espansor de plasma y una porción menor del transportador de oxígeno. La proporción de volumen de expansor administrado a un transportador de oxígeno variará de 0:1 a por lo menos 10:1, dependiendo de si el líquido es un cristaloide o un coloide, y la composición del transportador de oxígeno, la concentración del transportador de oxígeno, la P02 y el gasto cardíaco. Estos rangos son más deseables al usar una emulsión de fluorcarburo de alta concentración, que tiene por lo menos un 40% preferentemente por lo menos aproximadamente 50% o 60% de fluorcarburo, peso/volumen. En una forma de realización preferida, en los casos en los que la emulsión de fluorcarburo, por ejemplo, una emulsión basada en perflubrón, se usa como el transportador de oxígeno, la cantidad total del perfluorcarburo efectiva administrada al paciente es ventajosamente de aproximadamente 0.5 g/kg a aproximadamente 10 g/kg, preferentemente 1-6 g/kg, con base en el peso del paciente. Cuando se usa una emulsión de fluorcarburo a 90% peso/volumen o 100% peso/volumen, el volumen de la emulsión necesario para suministrar la dosis deseada es de aproximadamente 0.25 o 0.255 ml/kg a aproximadamente 10 o 11 ml/kg, preferentemente aproximadamente 1 a 6 ml/kg. El cálculo simple proporciona el volumen preferido de la emulsión cuando se usan distintas concentraciones de fluorcarburo. Al paciente hemodiluido se administra preferentemente un gas de respiración enriquecido con oxígeno, preferentemente por lo menos 50-60%, y más preferentemente de 75% o 100% de oxígeno. Los efectos del gas de respiración enriquecido, mayor gasto cardíaco debido a la hemodilución, el transportador de oxígeno, y el oxígeno disuelto en la fase acuosa del líquido intravascular circulante y el plasma se combinan todos para proporcionar niveles mejorados de oxígeno al paciente. Las contribuciones colectivas de estos factores al suministro de oxígeno en el paciente se analizan con mayor detalle en la sección D que aparece a continuación. Durante o después del procedimiento quirúrgico y otra condición que provoque pérdida de sangre, o después de tratamiento de isquemia o infarto de órgano, la sangre autóloga extraída del paciente (o la porción de glóbulos rojos de la misma) puede readministrarse al paciente para mantener la Pv02 u otros indicios, o ambas cosas, de oxigenación a o por arriba del segundo punto de pivote. El transportador de oxígeno, mientras tanto, se limpia para la circulación en un período de tiempo relativamente corto, y su función de transportar oxígeno es suplantada por la trasfusión autóloga de glóbulos rojos, si se requiere. Por consiguiente, hay varios puntos de pivote que son importantes para el uso de la presente invención. Uno es el valor de la hemoglobina o Pv02 al cual el transportador de oxígeno se infunde si no se ha administrado ya durante la ANH. Otros son los valores de la Pv02 a los cuales se inician dosis adicionales del transportador de oxígeno o la trasfusión con sangre autóloga. Se determinarán los valores adecuados en cualquier instancia en particular o para cualquier tipo particular de procedimiento considerando variables tales como edad, sexo, peso, condición cardíaca, estado de la enfermedad, y así sucesivamente. En general, sin embargo, se esperaría que el primer punto de pivote ocurriría durante la hemodilución a un nivel de hemoglobina de entre aproximadamente 7 y 10 g/dL, típicamente a aproximadamente 8 g/dL. (De manera alternativa, si pudiera ocurrir a un valor Pv02 de aproximadamente 35 mm Hg a aproximadamente 45 mm Hg, preferentemente a aproximadamente 40 mm Hg) . Se esperaría que el segundo punto de pivote ocurriría a un valor de Pv02 de aproximadamente 30 mm Hg a aproximadamente 50 mm Hg, preferentemente a un valor de aproximadamente 40 mm Hg. En las Figuras 1-4 se muestra una comparación de los niveles de pérdida de sangre aceptables usando los métodos convencionales y usando la presente invención. La Figura 1 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía sin hemodilución, administración de sangre alogénica, o administración de transportador de oxígeno sintético, suponiendo una concentración de hemoglobina (Hb) normal de 14 g/dL en el paciente en el momento de la cirugía, y requiriéndose una concentración de 10 g/dL al final de la cirugía. Por lo general no se permite al nivel de hemoglobina disminuir postoperatoriamente por debajo de unos 10 g/dL. Esto permite una pérdida de sangre de 1682 mL antes de que se considere necesaria la trasfusión. La Figura 2 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía usando métodos de hemodilución convencionales, en donde se permite que la concentración de hemoglobina caiga a un nivel de aproximadamente 8 gm/dL. Este método permite pérdida de sangre hasta unos 2366 mL. La Figura 3 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía usando el análisis descrito por Weisskopf Transfusión 35(1): 37-41 (1995). Suponiendo que la hemodilución finalice antes de que empiece la pérdida de sangre quirúrgica y que la trasfusión de la sangre extraída se empieza cuando comienza la pérdida de sangre quirúrgica y se reemplaza la sangre perdida a una velocidad que mantiene el hematócrito meta, este método permite pérdidas de sangre de 2500 mL. La Figura 4 es una gráfica que muestra pérdida de sangre aceptable durante cirugía usando la presente invención. Al monitorear los niveles de la Pv02 u otros indicios de oxigenación de tejido y usándolos como indicador de la condición de oxigenación general del paciente, en lugar de mediciones de hemoglobina o hematócrito, y al administrar un transportador de oxígeno, la pérdida de sangre puede aumentarse de manera segura a 4000 mL. El ejemplo actual usa 1.8 gm/Kg de una emulsión de perflubrón dada a una concentración de hemoglobina de 8 gm/dL. Este método supone que la ANH inicial es a una concentración de Hb de 8 gm/dL. Conforme se inicia la pérdida de sangre quirúrgica, la sangre ANH se trasfunde para mantener la Hb a 8 gm/dL. D. Suministro de Oxigeno a los Tejidos Aunque no tiene la intención de verse limitada por ninguna teoría de operación en particular, el siguiente análisis proporciona un marco para entender los mecanismos físicos y fisiológicos que contribuyen a la función de la presente invención. Pueda considerase que el transporte de oxígeno a los tejidos ocurre a través de dos procesos. El primero es el suministro convectivo (en masa) de oxígeno a los tejidos; el segundo es el suministro de oxígeno a los tejidos a través de un proceso difusivo. (1) Suministro de Oxigeno Convectivo El primer proceso, el suministro de 02 convectivo se describe mediante la ecuación de Fick: V02 = (Ca02 - Cv02) x CO Aunque la ecuación de Fick es bastante directa, están incluidas en la misma varias variables fisiológicas importantes. Por ejemplo, el diferencial arterio-venoso de contenido de oxígeno Ca02 - Cv02 se determina mediante el contenido de 02 tanto de la sangre arterial (Ca02) como venosa (Cv02) , respectivamente, que, a su vez, están directamente relacionadas con la concentración de hemoglobina (Hb) y la saturación de 02 y el contacto del mismo en el plasma. La saturación de oxígeno se determina mediante la P02 y por la posición de la curva de disociación oxiHb (oxigenada de la Hb) . La P02 se determina mediante la atención de 02 en el aire inspirado y la capacidad del pulmón de oxigenar la sangre capilar pulmonar. Finalmente, la posición de la curva de disociación oxiHb se determina mediante 2, 3-difosfoglicerato (2,3-DPG) como pH y pC02, que difieren entre la sangre arterial y venosa y la temperatura. De manera similar, el gasto cardíaco (CO) se controla por muchos factores, incluso el ritmo cardíaco, el volumen de llenado ventricular izquierdo y la fracción de expulsión (esto es, volumen de paso) , y la demanda de 02 en los tejidos (esto es, consumo de oxígeno, V02) . Suponiendo un volumen de sangre constante y en condiciones hemodinamicas estables, el volumen de llenado ventricular izquierdo es proporcionar a la viscosidad sanguínea, que, en los seres humanos normales, es principalmente una función del hematócrito (presente en los glóbulos rojos de la sangre) . Algunas de estas relaciones complejas pueden mostrarse gráficamente (ver la Figura 5) . En la Figura 5, el contenido de 02 se gráfica en comparación con la tensión de 02, P02. La Figura 5 presenta datos de un hombre normal de 70 kg en reposo con una concentración de hemoglobina de 14.4 (hematócrito = 45%) . Los datos de la curva de disociación oxiHb usada para crear esta representación gráfica se generaron a través del modelo creado por Winslow (1985) , que calcula los contenidos de 02 totales disueltos en el plasma y unidos a la hemoglobina. Para una P02 arterial y venosa dada de 100 y 40 torr, respectivamente, la diferencia de contenido de oxígeno arterial a venoso (Ca02 - Cv02) es de 5 mL/dL. A un gasto cardíaco normal de 5 L/min, el consumo de 02 (V02, representado por el área con rayas cruzadas) es de aproximadamente 250 mL/min ó 5 mL/kg/min. Normalmente, se suministra más 02 al tejido del utilizado, proporcionando un "margen de seguridad" cuando el suministro convectivo (en masa) de 02 disminuye debajo de cierto punto crítico, puede verse comprometida la función del tejido, con varias consecuencias por ejemplo, hipoxia de tejido, producción de ácido láctico, infarto, necrosis, etc.

Una vez que se alcanza el nivel de suministro de oxígeno crítico (esto es, cuando el suministro de 02 está severamente limitado) entonces la V02 (consumo de oxígeno) estará limitado en cuanto a su suministro. El valor real del nivel de suministro de oxígeno crítico es muy difícil de especificar, debido a que es probable que haya varios valores para distintos órganos o distintos lechos capilares. Cuando el consumo de 02 no está limitado por el suministro, pueden compensarse los cambios en el contenido de 02 de la sangre arterial a través de otros mecanismos fisiológicos normales. Por ejemplo, en la anemia, el gasto cardíaco se vuelve elevado (ver a continuación) , así como el nivel de glóbulos rojos 2,3-DGP. Lo último sirve para modificar la curva de disociación oxiHb a la derecha (menor afinidad, mayor P50 [la P02 a la cual la hemoglobina está saturada a 50% con 02] ) . Un mecanismo compensatorio similar (con respecto al gasto cardíaco) ocurre durante la hemodilución normovolémica aguda (Messmer et al. Res . Exp. Med. 159:152-56 (1986)). Conforme el hematócrito disminuye durante la hemodilución, la viscosidad de la sangre también disminuye significativamente, lo que permite que el gasto cardíaco aumente sin ningún cambio significativo en la carga de trabajo del corazón. De esta manera, puede mantenerse el transporte de oxígeno total (D02) . La obra de Guyton et al. ( Cardiac Output and its Regula tion, 2nd Ed. Saunders, Philadelphia (1973) ) ha mostrado que a través de un rango amplio, el gasto cardíaco varía inversamente con el hematócrito. Un hematócrito dentro del rango de aproximadamente 40 y 45% para seres humanos normales en reposo se considera el más adecuado. Cuando los valores del hematócrito superan 45%, la viscosidad de la sangre limita el gasto cardíaco de tal manera que hay un efecto benéfico reducido de la capacidad adicional de transporte de 02 del mayor número de glóbulos rojos circulantes. Cuando el hematócrito es menor de aproximadamente 40%, la menor viscosidad da por resultado una resistencia periférica total menor al flujo de sangre lo que permite que aumente el gasto cardíaco con el fin de mantener el suministro de oxígeno normal. Debe señalarse que al aumentar el transporte de 02 mediante administración de transportador de oxígeno libre de células difiere de la simple transfusión en varias formas importantes. Un punto fundamental para entender el valor de un "sustituto de sangre" a celular de baja dosis es que aumenta el 02 del plasma, en lugar del 02 del glóbulo rojo, como en el caso de la trasfusión sanguínea. La trasfusión de glóbulos rojos aumentará la viscosidad de sangre masiva, lo que puede provocar una disminución en el gasto cardíaco y por lo tanto quizá no aumente el suministro de 02 en masa. La adición de 02 sin células, por otro lado, aumentará el suministro de 02 en masa al elevar el contenido de 02 del plasma y aumentar potencialmente el gasto cardíaco (debido a que se reduciría la viscosidad de sangre general) . Esta contribución adicional a la D02 se debe principalmente a un mayor cantidad de 02 disuelta en el compartimiento de plasma. La D02 puede aumentarse aún más añadiendo una dosis de emulsión de perflubrón u otro transportador de oxígeno en estas condiciones que proporcionaría un margen de seguridad aún mayor. Como resultado, el hematócrito y los niveles de hemoglobina pueden disminuirse significativamente al compararse con los métodos de la técnica anterior, debido a que las mediciones de hemoglobina y hematócrito no reflejan adecuadamente al oxígeno transportado en el volumen del líquido añadido y por el transportador de oxígeno. Tampoco dan cuenta del mayor gasto cardíaco que sigue a la hemodilución. La medición de la Pv02, por lo tanto, es un mejor indicador del paciente. (2) Suministro de Oxigeno por Difusión El transporte de oxígeno a los tejidos también puede ocurrir a través de la difusión. Hay una serie de límites de difusión entre los cuales debe pasar el 02 en su camino desde el glóbulo rojo a los tejidos. La ley de difusión de Fick señala que la velocidad general de difusión de un gas de un compartimiento a otro es regida por el gradiente de difusión, la diferencia entre concentraciones de gases (P1-P2) dentro de dos compartimientos, y una constante de difusión Kd, que es un reflejo de cantidad global de muchos factores que incluyen propiedades de las capas, temperatura, etc. del límite. pág. 19 El proceso de difusión de 02 puede ilustrarse sencillamente tomando en consideración el movimiento de agua a través de orificios en una pared que separa un depósito de elevación superior y un depósito de nivel inferior. El agua se suministra inicialmente en una elevación (Px), y fluye a un segundo nivel inferior (P2) . La presión hidrostática que impulsa este movimiento es la diferencia vertical de altura entre los dos depósitos. La velocidad total de movimiento de agua también se limita por el área en corte transversal de los orificios que se encuentran en la barrera al tiempo que proporciona resistencia al flujo del compartimiento 1 al 2.

En esta analogía, los dos niveles de agua corresponden a las dos presiones de 02 (PL y P2) de la ley de la difusión de Fick, mostrado anteriormente, y el área en corte transversal de los orificios que se encuentran en la barrera (a través de los cuales fluye el agua) podrían representarse mediante la constante de difusión, Kd. El trabajo experimental ha mostrado que probablemente hay dos barreras de difusión de 02 de los glóbulos rojos a los tejidos: la capa de plasma no agitado que rodea la célula del glóbulo rojo, y las membranas colectivas que separan el espacio de plasma del citosol celular del tejido adyacente. Elevar la P02 del plasma tendrá el efecto de aumentar la velocidad de difusión dentro de los tejidos, debido a que el plasma representa un "depósito de nivel intermedio" en la analogía anterior. De hecho, si no hay un suministro limitante de 02 en los glóbulos rojos, entonces la velocidad de movimiento del 02 procedente del plasma de los tejidos será proporcional a este depósito de plasma. Esto representa la esencia del uso propuesto de transportadores de 02 de dosis baja para reducir la necesidad de transfundir sangre alogénica. El mecanismo propuesto asume que una reducción pequeña del depósito de 02 disponible (por ejemplo, hemodilución) no modificará apreciablemente la velocidad general de difusión debido a que se supone que la barrera a la difusión representada por las membrana entre el plasma y el espacio de citosol del tejido limita la velocidad. Existe evidencia experimental que respalda este supuesto. En ocasiones aumentar el suministro difusivo de 02 al tejido se denomina "facilitación de la difusión", y podría aumentar el suministro de 02 a los tejidos en condiciones en las que el suministro de 02 podría ser de otro modo un suministro limitado. En otras palabras, al aumentar la concentración de 02 disuelta (plasma) se espera disminuir el nivel en el cual ocurre el suministro de 02 y por lo tanto aumentar el margen de seguridad en cuanto a la prevención de la hipoxia del tejido. La evidencia experimental sugiere que éste es, de hecho, el caso. En un estudio realizado por Faithfull & Caín (J. Crit. Care 3:14-18 (1988)), se hemodiluyeron peros inicialmente ya sea con 6% de dextrano (peso molecular promedio 70,000, en la solución de Tyrode), o la emulsión de perfluorcarburo, FLUOSOL, y luego se les hizo una hemorragia progresiva para determinar las proporciones de extracción de 02 críticas. Los perros tratados con FLUOSOL tuvieron menores niveles de P02 venosa mezclada y mayores fracciones de extracción de 02 en el punto de suministro crítico de 02. Esto indicó que los perfluorquímicos presentes en el FLUOSOL quizá promovieron la difusión de 02 en los tejidos. Este efecto fue muy evidente en estos estudios con FLUOSOL, debido a que quizá estos perros tuvieron una microcirculación comprometida debida a la falta de homogeneidad de flujo capilar severa que ocurre en los perros inmediatamente después de la inyección de tan solo 1 a 2 L de la emulsión de FLUOSOL (Faithfull et al. Microvasc. Res. 33:183-93 (1987)) . Debe señalarse que la transfusión de glóbulos rojos no afectará la difusión de 02 de la misma manera descrita. De hecho, un efecto fisiológico adicional descrito por Federspiel et al. (Microvasc. Res . 32:164-89 (1986)), se refiere al hecho de que en lechos capilares normales, los glóbulos rojos se separan a distancias considerables cuando atraviesan individualmente la red de capilares. Se esperaría que el 02 se transfiera de los glóbulos rojos al tejido predominantemente a través del área en donde el glóbulo rojo se encuentra en contacto con las células endoteliales que recubren la vasculatura. Además la adición de un transportador de 02 libre de células podría aumentar la velocidad de transferencia de 02, tan solo con base en que habría mayor cantidad de 02 en contacto con las células endoteliales. En general, se ha mostrado que la mejora de fluidez de la sangre mediante la hemodilución aumenta la P02 del tejido media en varios órganos (Messmer et al. Res Exp. Med. 159:152-56 (1973)). Este aumento en la P02 de tejido se atribuyó a la distribución más pareja del flujo y al nivel microcirculatorio y se interpretó como una oxigenación de tejido mejorada. Por un lado, Homer Microvasc, Res . 22:308-23 (1981), sostenía que en la anemia aguda podría haber diferencias mayores entre la P02 de las células de los glóbulos rojos y la P02 del plasma. Esto ocurriría como resultado de la difusión de 02 producida por el paso más lento del glóbulo rojo a través del plasma (que tiene características de solubilidad de 02 muy baja) . Con la hemodilución, el espacio ante las células de los glóbulos rojos y los capilares de los tejidos aumenta de tal manera que la difusión exterior 02 de los glóbulos rojos disminuye más de velocidad por la mayor barrera de difusión del plasma. El gradiente resultante para la P02 puede no resolverse (esto es, no todo el oxígeno tiene tiempo de descargarse) durante el corto tiempo durante el cual el glóbulo rojo permanece en los capilares y pude disminuir la extracción de 02 de manera con comitante (Gutiérrez, .Respirad Physiol . 63:79-96 (1985)) . La presencia de un transportador de 02 adicional, por ejemplo, un perfluorquímico en el plasma aumentará el contenido total en el compartimiento de plasma de la sangre y podría facilitar la difusión de 02 del glóbulo rojo hacia los tejidos. La adición de una dosis relativamente pequeña (3 ml. [2.7 g perflubrón] /kg BW) de una emulsión de perflubrón concentrada a 90% peso/volumen dará por resultado un aumento significativo del contenido total de 02 en el plasma. Cuando se efectúa durante la respiración con 02 al 100% y en la presencia de hemodilución norvomolémica aguda (a un hematócrito de 25%) , el resultado neto representaría un aumento en el oxígeno disponible. El consumo normal de oxígeno provendría preferentemente del perflubrón y el plasma, debido a que este 02 se disuelve físicamente y por lo tanto está fácilmente disponible (en comparación con el 02 que está unido químicamente a la hemoglobina como ligando) . El 02 restante transportado por los glóbulos rojos representaría por lo tanto un depósito disponible de 02 extra que suministraría oxígeno adicional, cuando se requiera, para prevenir que ciertos tejidos sensibles alcancen un nivel crítico de suministro de 02. Por lo tanto, un transportador de oxígeno libre de células de dosis baja es superior, en cuanto a la oxigenación de tejido, a la trasfusión de glóbulos rojos adicionales. Dicho transportador de oxígeno se usa para la mejora temporal del suministro de oxígeno durante la fase aguda de la cirugía o después de isquemia o infarto de órgano. Ninguno de los transportadores de oxígeno disponibles actualmente puede considerarse como "sustituto de sangre" efectivo debido a su tiempo de retención corto en la circulación (horas) en comparación con los glóbulos rojos (meses) . Con el uso rutinario, especialmente en la cirugía electiva no complicada combinada con procedimientos de hemodilución norvomolémica aguda, puede reducirse el "pivote de trasfusión". Con la presente invención, en donde la Pv02 u otros indicios de oxigenación de tejido se monitorea continua o periódicamente y la sangre autóloga o el transportador de oxígeno adicional se administra al paciente en respuesta a los niveles de Pv02, el "pivote de trasfusión" puede reducirse aún más. Esto puede eliminar la necesidad de trasfusión de células de glóbulos rojos alogénicas en muchos casos y por lo tanto reducir significativamente el riesgo de enfermedad trasmitida por trasfusión y reacción de trasfusión. La presente invención también proporciona una hemodilución como terapia adicional para isquemia o infarto de órgano, manteniendo el suministro de acuerdo al oxígeno de los tejidos al tiempo que se reduce el número de células conocidas que exacerba los efectos de la isquemia y el infarto. EJEMPLO 1 Mejora de Suministro de O, por Emulsión de Perfluorcarburo Inmediatamente antes de someterse a cirugía, se somete a un paciente a hemodilución isovolémica perioperativa. La sangre extraída se almacena para uso posterior. La sangre se extrae con el reemplazo intravenoso con comitante mediante una solución cristaloide. Durante este tiempo, la concentración de oxígeno inspirado fraccional del paciente (Fi02) aumenta a l. Se hemodiluye al paciente hasta que la concentración de hemoglobina alcanza 8 mg/dL, siendo reemplazada cada alícuota de la sangre extraída por tres volúmenes de Ringers-lactate. Una emulsión de perflubrón a 90% de peso/volumen con la composición de la Fórmula I se administra intravenosamente a una dosis total de 1.8 mg/kg de peso corporal, mientras que la Pv02 del paciente se monitorea usando un catéter Swan-Ganz. Se continúa la hemodilución y administración de la emulsión de perflubrón hasta que la Pv02 alcanza 40 mm Hg (el nivel de hemoglobina es de 2 gm/dL) . A continuación se inicia la cirugía, con la pérdida de sangre con comitante de hasta 3 litros. La sangre autóloga se vuelve administrar entonces al paciente para mantener la Pv02 a 40 mm Hg o mayor. Aunque se ha descrito la invención con referencia a formas de realización preferidas particulares, el alcance de la invención se define en las siguientes reivindicaciones y debe interpretarse que incluye equivalentes razonables.

Claims (62)

1. REIVINDICACIONES : 1. El uso de un líquido biocompatible, un transportador de oxígeno biocompatible y la sangre extraída y almacenada de un paciente para la fabricación de un medicamento para facilitar el uso de la sangre autóloga de dicho paciente cuando enfrente una pérdida de sangre, en donde el líquido biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para llevar el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada, el transportador de oxígeno biocompatible se encuentra en forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para llevar al tejido del paciente a un nivel de oxigenación de tejido deseado, y en donde la sangre almacenada se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un nivel deseado.
2. 2. El uso de un líquido biocompatible y un transportador de oxígeno que no sea de glóbulos rojos biocompatible para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de isquemia o infarto de órgano en un paciente, en donde el líquido biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para reducir el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada, y el transportador de oxígeno se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado junto con la extracción de sangre del paciente.
3. 3. El uso de un transportador de oxígeno biocompatible para la fabricación de un medicamento para hemodiluir la sangre de un paciente, en donde el transportador de oxígeno biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado junto con la extracción de sangre del paciente.
4. 4. El uso de un líquido biocompatible para la fabricación de un medicamento para facilitar el uso de sangre autóloga por un paciente que enfrenta una pérdida de sangre en la que una porción de la sangre del paciente se extrae y almacena mientras que el líquido biocompatible se administra intravenosamente en cantidad suficiente para llevar el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; y en donde un transportador de oxígeno biocompatible se administra intravenosamente, mientras se evalúa la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual el paciente sufre una pérdida adicional de sangre; y en donde la sangre almacenada se administra intravenosamente al paciente como respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
5. 5. El uso de un líquido biocompatible para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de isquemia o infarto de órgano en el que una porción de la sangre del paciente que requiere de tratamiento para la isquemia o infarto de órgano se extrae y el líquido biocompatible se administra intravenosamente en una cantidad suficiente para reducir el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; y en donde se administra un transportador de oxígeno que no sea de glóbulos rojos biocompatible junto con la extracción de sangre para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado.
6. 6. El uso de un transportador de oxígeno biocompatible para la fabricación de un medicamento para hemodiluir a un paciente, en donde una porción de la sangre del paciente se extrae y almacena mientras que el transportador de oxígeno biocompatible se administra intravenosamente y la oxigenación del tejido del paciente se evalúa y después de lo cual el paciente sufre una pérdida adicional de sangre.
7. 7. El uso de un transportador de oxígeno biocompatible para la preparación de un medicamento para hemodiluir a un paciente, de conformidad con la reivindicación 3, en donde se administra transportador de oxígeno adicional al paciente como respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
8. 8. El uso de líquido biocompatible, un transportador de oxígeno biocompatible y la sangre extraída y almacenada de un paciente para facilitar el uso de sangre autóloga por el paciente al enfrentar una pérdida de sangre, en donde el líquido biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para llevar el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada, el transportador de oxígeno biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad adecuada para llevar al tejido del paciente a un nivel de oxigenación de tejido deseado, y en donde la sangre almacenada se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad apropiada para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
9. 9. El uso de líquido biocompatible y un transportador de oxígeno que no sea de glóbulos rojos biocompatible para el tratamiento de isquemia o infarto de órgano en un paciente, en donde el líquido biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad apropiada para reducir el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada, y el transportador de oxígeno se encuentra en una adecuada para la administración intravenosa en una cantidad apropiada para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado junto con la extracción de sangre del paciente.
10. 10. El uso de un transportador de oxígeno biocompatible para hemodiluir la sangre de un paciente en donde el transportador de oxígeno biocompatible se encuentra en una forma adecuada para la administración intravenosa en una cantidad apropiada para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado junto con la extracción de sangre del paciente.
11. 11. El uso de un líquido biocompatible para facilitar el uso de sangre autóloga de un paciente que enfrenta una pérdida de sangre, en el que una porción de la sangre del paciente se extrae y almacena mientras el líquido biocompatible se administra intravenosamente en cantidad suficiente para llevar el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; y en el que un transportador de oxígeno biocompatible se administra intravenosamente, al tiempo que se evalúa la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual el paciente sufre una pérdida adicional de sangre; y en que la sangre almacenada se administra intravenosamente al paciente como respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
12. 12. El uso de un líquido biocompatible para el tratamiento de isquemia o infarto de órgano, en el que una porción de la sangre de un paciente que requiere tratamiento de isquemia o infarto de órgano se extrae y el líquido biocompatible se administra intravenosamente en cantidad suficiente para reducir el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; y en el que un transportador de oxígeno que no sea de glóbulos rojos biocompatible se administra junto con la extracción de sangre para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado.
13. 13. El uso de un transportador de oxígeno biocompatible para hemodiluir a un paciente, en donde una porción de la sangre del paciente se extrae y almacena al tiempo que el transportador de oxígeno biocompatible se administra intravenosamente y la oxigenación del tejido del paciente se evalúa y después de lo cual el paciente sufre una pérdida adicional de sangre.
14. 14. El uso de un transportador de oxígeno biocompatible para hemodiluir a un paciente, de conformidad con la reivindicación 6, en el que administra el transportador de oxígeno adicional al paciente en respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ó 12, en donde el líquido biocompatible comprende además un hemodiluyente.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el hemodiluyente se administra por separado del transportador de oxígeno.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 4, 8, u 11, en donde se administra el transportador de oxígeno adicional en respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado antes de volver administrar la sangre almacenada.
18. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el transportador de oxígeno se deriva de hemoglobina humana, animal, de planta, o recombinante.
19. 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el transportador de oxígeno es una emulsión de fluorcarburo.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la emulsión de fluorcarburo tiene una concentración de por lo menos 40%, volumen/peso.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la concentración de la emulsión de fluorcarburo es de por lo menos 60%, volumen/peso.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ó 12, en donde el transportador de oxígeno es una emulsión de fluorcarburo y el volumen del transportador de oxígeno administrado es menor de 50% del volumen de líquido biocompatible.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ó 12, en donde el líquido biocompatible es por lo menos un cristaloide, coloide, y un transportador de oxígeno biocompatible.
24. 24. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde se administra gas de respiración de oxígeno al paciente durante el tratamiento.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 4, 8 u 11, en donde la sangre se asocia con cirugía.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 4, 8 u 11, en donde la pérdida de sangre se asocia con trauma.
27. 27. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la cantidad de transportador de oxígeno administrada es entre aproximadamente 0.5 y 10 ml/kg, con base en el peso corporal del paciente.
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, en donde la concentración deseada de hemoglobina es de aproximadamente 9 g/dL.
29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 3, 4, 6, 7, 11, 13 ó 14, en donde la evaluación de la oxigenación del tejido de paciente se realiza evaluando la Pv02.
30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 2, 5, 9 ó 12, en donde la oxigenación del tejido del paciente se evalúa evaluando la Pv02.
31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde la evaluación de la Pv02 del paciente se efectúa usando un catéter de arteria pulmonar.
32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, en donde el valor deseado de la Pv02 es aproximadamente 40 mmHg.
33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 3, 4, 6, 8, 10, 11 ó 13, en donde la evaluación de la oxigenación del tejido del paciente se realiza periódicamente.
34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 3, 4, 6, 8, 10, 11 ó 13, en donde la evaluación de la oxigenación del tejido del paciente se realiza continuamente.
35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 2, 5, 9 ó 12, en donde el transportador de oxígeno constituye por lo menos una parte del líquido biocompatible.
36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 2, 2, 5, 9 ó 12, en donde el infarto es un infarto de miocardio.
37. 37. Un método para facilitar el uso de sangre autóloga por un paciente que enfrenta una pérdida de sangre, que comprende: extraer y almacenar la sangre del paciente mientras se administra intravenosamente un líquido biocompatible en cantidad suficiente para llevar el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; administrar intravenosamente un transportador de oxígeno biocompatible, al tiempo que se evalúa la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual el paciente sufre una pérdida adicional de sangre; y administrar intravenosamente la sangre almacenada del paciente en respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
38. 38. Un método de tratamiento de isquemia o infarto de órgano, que comprende: extraer sangre de un paciente que requiere tratamiento de isquemia o infarto de órgano; administrar intravenosamente un líquido biocompatible en cantidad suficiente para reducir el nivel de hemoglobina de la sangre del paciente a una concentración deseada; y un transportador de oxígeno que no sea de glóbulos rojos biocompatible junto con la extracción de sangre para mantener la oxigenación del tejido del paciente en o por arriba de un nivel previamente determinado.
39. 39. Un método para hemodiluir a un paciente, que comprende: extraer una porción de la sangre del paciente y almacenar la sangre; administrar intravenosamente un transportador de oxígeno de sangre; evaluar la oxigenación del tejido del paciente, después de lo cual el paciente sufre una pérdida adicional de sangre.
40. 40. El método de la reivindicación 39, en donde se administra al paciente transportador de oxígeno adicional en respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado.
41. 41. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 38 ó 40, en donde el líquido biocompatible comprende además un hemodiluyente.
42. 42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el hemodiluyente se administra por separado del transportador de oxígeno.
43. 43. Un método de conformidad con la reivindicación 37 ó 40, en donde se administra el transportador de oxígeno adicional en respuesta a las evaluaciones de oxigenación para mantener las evaluaciones de oxigenación en o por arriba de un valor deseado antes de readministrar la sangre almacenada.
44. 44. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-40, en donde el transportador de oxígeno se deriva de hemoglobina humana, animal, de planta, o recombinante.
45. 45. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-40, en donde el transportador de oxígeno es una emulsión de fluorcarburo.
46. 46. Un método de conformidad con la reivindicación 45, en donde la emulsión de fluorcarburo tiene una concentración de por lo menos 40%, volumen/peso.
47. 47. Un método de conformidad con la reivindicación 45, en donde la concentración de la emulsión de fluorcarburo es de por lo menos 60%, volumen/peso.
48. 48. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 38, ó 40, en donde el transportador de oxígeno es una emulsión de fluorcarburo y el volumen del transportador de oxígeno administrado es menor de 50% del volumen de líquido biocompatible.
49. 49. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 38 ó 40, en donde el líquido biocompatible es por lo menos un cristaloide, coloide, y un transportador de oxígeno biocompatible.
50. 50. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-40, en donde se administra gas de respiración de oxígeno al paciente durante el tratamiento.
51. 51. Un método de conformidad con la reivindicación 37 ó 40, en donde la sangre se asocia con cirugía.
52. 52. Un método de conformidad con la reivindicación 37 ó 40, en donde la pérdida de sangre se asocia con trauma.
53. 53. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-40, en donde la cantidad de transportador de oxígeno administrada es entre aproximadamente 0.5 y 10 ml/kg, con base en el peso corporal del paciente.
54. 54. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 38 ó 40, en donde la concentración deseada de hemoglobina es de aproximadamente 9 g/dL.
55. 55. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 39 ó 40, en donde la evaluación de la oxigenación del tejido de paciente se realiza evaluando la Pv02.
56. 56. Un método de conformidad con la reivindicación 38, en donde la oxigenación del tejido del paciente se evalúa evaluando la Pv02.
57. 57. Un método de conformidad con la reivindicación 55, en donde la evaluación de la Pv02 del paciente se efectúa usando un catéter de arteria pulmonar.
58. 58. Un método de conformidad con la reivindicación 55 ó 56, en donde el valor deseado de la Pv02 es aproximadamente 40 mmHg.
59. 59. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 39 ó 40, en donde la evaluación de la oxigenación del tejido del paciente se realiza periódicamente .
60. 60. Un método de conformidad con la reivindicación 37, 39 ó 40, en donde la evaluación de la oxigenación del tejido del paciente se realiza continuamente.
61. 61. Un método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el transportador de oxígeno constituye por lo menos una parte del líquido biocompatible.
62. 62. Un método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el infarto es un infarto de miocardio.