MXPA97009210A - Derivados de imidazol ih-4 (5)-substituidos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1.0) o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma en donde A es -NHCO-, -N(CH3)-CO, -NHCH2-, N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2 -CH2CH2-, CH(OH)CH2-, o -C=C-;X es H, CH3, NH2-, NH(CH3)2, OH, OCH3 o SH;R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo;R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo;n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y R1 se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8átomos de carbono;(b) fenilo substituido, (d) heterociclico (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno;R1 y X pueden tomarse juntos para representar una estructura de anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturado cuando x es NH, O, O S. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula estructural (1.0) anteriormente citada, asícomo mezclas de los mismos, también se proponen como quedando dentro del alcance de la presente invención tienen actividad antagonista del receptor de histamina H3. Estáinvención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable de calidad en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1.0. La presente invención proporciona asimismo un método para tratar condiciones en las cuales el antagonismo de los receptores de histamina H3 pueden ser de importancia terapéutica.

Description

"DERIVADOS DE IMIDAZOL IH-4 ( 5) -SUBSTITUIDOS" CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con compuestos que tienen actividad farmacológica, con composiciones que contienen estos compuestos, y con un método de tratamiento médico que emplea los compuestos y las composiciones. De manera más especifica, esta invención se relaciona con ciertos derivados de imidazol 1H-4 (5) -substituidos y sus sales o solvatos. Estos compuestos tienen actividad antagonista del receptor de histamina H3. Esta invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y con un método para tratar trastornos en donde es benéfico el bloqueo del receptor de histamina H3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina es un mensajero químico involucrado en distintas acciones biológicas complicadas. Cuando se libera, la histamina interacciona con receptores macromoleculares especiicos en la superficie de la célula o dentro de una célula de referencia para permitir cambios en muchas funciones diferentes del cuerpo. Varios tipos de célula incluyendo el músculo liso, células sanguíneas, células del sistema inmune, células de endocrina y exocrina asi como neuronas responden a la histamina estimulando la formación de señales intracelulares, incluyendo la formación de ls ciclasa de fosfatidilinositol o adenilato. La evidencia de que la histamina tiene un papel como un neutrotransmisor se estableció a mitad de los años de 1970 (Schwartz, 1975) Life Sci. 17: 503-518. Los estudios inmunohistoquimicos identificaron los cuerpos celulares histaminérgicos en el núcleo tuberomamilario del hipotálamo posterior con proyecciones extensas en dicencefalon y telencefalon (Inaga i y otros, 1988) J. Comp. Neurol. 273: 283-300. La identificación de dos receptores de histamina (Hi y H2) se dio a conocer para mediar las acciones bioquimicas de histamina en las neuronas. Recientemente, los estudios han demostrado la existencia de un tercer subtipo de receptor de histamina, el receptor de histamina H3 (Schwartz y otros, 1986) TIPS 8: 24-28. Los distintos estudios han ahora demostrado que los receptores de histamina H3 se encuentran en los terminales del nervio histaminérgico en los cerebros de varias especies, incluyendo el ser humano (Arrang y otros, 1983) Nature 302-832-837. El receptor H3 ha encontrado en el terminal del nervio histaminérgico que definió como un autorreceptor y podia controlar intimamente la cantidad de histamina liberada de las neuronas. La histamina, el compuesto natural, era capaz de estimular este autorreceptor pero cuando se probó contra los agonistas y antagonistas del receptor H]_ y H2, surgió, un perfil farmacológico distinto. Además, los receptores H3 se han identificado en los terminales del nervio colinérgico, serotoninérgico y de monoamina en el sistema nervioso periférico (PNS) y el sistema nervioso central incluyendo el tallo cerebral y los recipientes cerebrales. Estas observaciones sugieren que los receptores H3 están colocados de manera singular para modular la histamina asi como otra liberación de neurotransmisor, y los antagonistas H3 podrían ser mediaodres importantes de la actividad neuronal. Como se ha manifestado, los cuerpos celulares histaminérgicos CNS se' encuentran en los núcleos magnocelulares de la región mamilaria hipotalámica y estas neuronas se proyectan difusamente hacia las áreas grandes del prosencéfalo. La presencia de cuerpos celulares histaminérgicos en el núcleo tuberomamilario del hipotálamo posterior, un área del cerebro involucrado en el mantenimiento de insomnio, y sus proyecciones hacia el tallo cerebral sugiere un papel para modular el estado de despertamiento o despertar del sueño. La proyección histaminérgica hacia muchas estructuras limbicas tales como la formación hipocampal y el complejo de amigdaloide sugieren papeles en funciones tales como regulación autonómica, control de emociones y comportamientos motivados, y procesos de memoria. El concepto de que la histamina es importante para el estado de despertamiento, como se sugiere, por la ubicación de las vias histaminérgicas, se sustenta mediante otros tipos de videncia. Las lesiones del hipotálamo posterior son bien conocidas como produciendo sueño. Los estudios neuroquímicos y electrofisiológicos han también indicado que la actividad de las neuronas histaminérgicos es máxima durante los periodos de insomnio y se suprime mediante barbitúricos y otros hipnóticos. La histamina intraventricular induce las apariencias de un patrón de despertamiento EEG en conejos y aumentó la actividad locomotora espontánea, acicalamiento y comportamiento exploratorio tanto en ratas tratadas con una solución salina y pentobarbital . En contraste, un inhibidor altamente selectivo de la decarboxilasa de histidina, la única enzima responsable por la síntesis de la histamina, se ha mostrado que deteriora el despertamiento en ratas. Estos datos sustentan la hipótesis de que la histamina puede funcionar para modular el despertamiento del comportamiento de modulación. El papel del receptor H3 en parámetros de sonanbulismo se ha demostrado recientemente (Lin y otros, 1990) Brain Res. 529: 325-330. La administración oral de RAMHA, un agonista H3, ocasionó un aumento significativo en el sueño de onda lenta profunda en el gato. Por el contrario, la tiopera ida, un antagonista H3, mejoró el insominio de una manera que depende de la dosis. La tioperamida también ha demostrado que aumenta el insominio y disminuye la onda lenta y el sueño REM en ratas. Estos descubrimientos son compatibles con los estudios in vivo que demuestran que la tioperamida ocasionó un aumento en la síntesis y liberación de histamina. Juntos, estos datos demuestran que los antagonistas H3 selectivos pueden ser útiles en el tratamiento de estados de despertamiento y trastornos del sueño. La serotonina, histamina y acetilcolina todas se han demostrado que están disminuidas en el cerebro de Alzheimer (AD) . El receptor de la histamina H3 ha demostrado que regula la liberación de cada uno de estos neurotransmisores. Un antogonista del receptor H3 por lo tanto se esperarla que aumentara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Puesto que la histamina se ha demostrado que es importante en el despertamiento y vigilancia, los antagonistas del receptor H3 podían emjorar el despertamiento y vigilancia a través de aumento de los niveles de la liberación del neurotransmisor y mejoran el conocimiento. Por lo tanto, el uso de los antagonistas del receptor H3 en AD, trastornos hiperactivos de déficit de atención (ADHD) , malfuncionamiento de memoria relacionada con la edad y otros trastornos de conocimiento se sustentarían. Los antagonistas del receptor H3 pueden ser útiles en tratar varias otros trastornos de CNS. Se ha sugerido que la histamina puede estar involucrado en el control de estados de sueño/estados despierto asi como estados de despertamiento y alerta, circulación cerebral, metabolismo de energía y secreción de hormona hipotalmica. La evidencia reciente ha indicado el uso posible de antagonistas H3 en el tratamiento de epilepsia. La investigación ha demostrado una relación inversa entre la duración de las convulsiones clónicas y los nivlees de histamina de cerebro. La tioperamida, un antagonista H3, también se demostró que disminuye significativamente dependiento de la dosis las duraciones de cada fase convulsiva después de convulsiones inducidas eléctricamente y el aumento en umbral electroconvulsivo. A pesar de su baja densidad, los sitios de ligazón del receptor H3 pueden detectarse al exterior del cerebro. Los distintos estudios han revelado la presencia de heterorreceptores H3 en la via gastrointestinal asi como en las neuronas de las vias respiratorias. Por consiguiente, un antagonista receptor H3 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades y condiciones tales como asma, rinitis, congestión aérea, inflamación, motividad hiper e hipo y secreción de ácido de la via gastrointestinal. El bloqueo periférico o central de los receptores H3 puede también contribuir a cambios en la presión sanguinea, ritmo cardiaco y rendimiento cardiovascular y podria usarse en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La Patente Norteamericana Número 4,707,487 da a conocer los compuestos de la fórmula: en donde Rx repreenta H, CH3 o C2H5, R representa H o R2 y R2 representa un grupo de alquilo, piperonilo, 3-(l-bencimidazolonil) -propilo; un grupo de la fórmula en donde n es 0, 1, 2 o 3, X es un solo enlace o alternativamente -0-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH- o y R3 es H, CH3, F, CN o cualquier grupo de acilo; o alternativamente un grupo de la fórmula: _ C _ N _ R5 II H z en donde Z represetna un átomo de 0 o S o un grupo divalente NH, N-CH3 o N-CN, y R5 representa un grupo de alquilo, un grupo de cicloalquilo que puede llevar un substituyente de fenilo, un grupo de fenilo que puede llevar un CH3 o un substituyente F, un grupo de fenilalquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) o un grupo de naftilo, adamantilo o p-toluensulfonilo. Se da también a conocer que estos compuestos se antagonizan de receptores de histamina H3 y aumentan el régimen de renovación de histamina cerebral. La Patente Número WO 92/15567 da a conocer los compuestos de la fórmula general: en donde: Z es un grupo de la fórmula (CH2)m, en donde m = 1-5 o un grupo de la fórmula: H I R7 en donde Rg= (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) R7 = (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; X representa S, NH o CH2; Ri representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), arilalquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), en donde el arilo puede opcionalmente substituirse, arilo, cicloalquilo de (5 a 7 átomos de carbono) alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), o un grupo de la fórmula: H / -(CHa)n- -C-—p6 R0 en donde n = 1-4, Rg es arilo, arilalquilo (de 1 a 10 átomos de carbono) , cicloalquilo (de 5 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 5 a 7 átomos de carbono) alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono) y Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono) o arilo; R y R5 represetan hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono, arilo o arilalquilo, en donde cualquier arilo puede opcionalmente substituirse; R3 representa hidrógeno, - - alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) , arilo o arilalquilo, en donde el arilo puede substituirse; y 4 representa hidrógeno, amino-, nitro-, ciano-, halógeno- alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) , arilo o arilalquilo, en donde el arilo puede opcionalmente substituirse; en donde el arilo es fenilo, fenilo substituido, naftilo, naftilo substituido, piridilo o piridilo substituido. Estos compuestos se da a conocer que tienen actividad agonística o antagonistica en el receptor de histamina H3. La Patente Norteamericana Número 5,217,986 da a conocer el compuesto de la fórmula: Este compuesto se da a conocer que es activo en un ensayo receptor H3, que da a conocer que es un antagonista H3 en el ileo del conejillo de indias y correspondientemente se dice que es útil en el tratamiento de enfermedades y condiciones tales como asma, rinitis, congestión aérea, inflamación, arritmias cardíacas, hipertensión, hiper e hipo-movilidad y secreción de ácido de la vía gastrointestinal, hipo- e hiper-actividad del sistema nervioso central, migraña y glaucoma. La Patente Número WO 93/14070 da a conocer los compuestos de la fórmula general; (Cadena A) X (Cadena B) H N. ^ N IA ) • La Cadena A representa una cadena de hidrocarburo, saturada o insaturada, de 1 a 6 átomos de carbono en longitud; X representa -O-, -S-, -NH-, -NHCO-, N- (alquil) CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, CO-O-, -OCONH-, -OCONH-, -OCON (alquil) -, -OCONH-CO-, -CONH-, -CON (alquil)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, NR-C (=NR' » ) - R» -, R y R' pueden ser hidrógeno o alquilo y R' ' es hidrógeno o ciano, o COY?, Y]_, es un radical de alcoxi. La Cadena B representa un grupo de alquilo -(CH2>n-, n = 0-5 o una cadena de alquilo de 2 a 8 átomos de carbono interrumpida por un átomo de oxígeno o azufre o un grupo tal como -(CH2)n-0- o -(CH2)n-S. en donde n=l o 2. Y representa alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo, arilo, cicloalquenilo, heterociclo. La Patente Norteamericana Número 5,290,790 da a conocer los compuestos de la misma estructura general en la Patente Norteamericana Número 4,707,487: pero incluye específicamente amidas en donde R es CO-NR'R1 ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) fenilo o fenilo substituido; (c) alquilo; (d) cicloalquilo; y (e) alquilcicloalquilo tal como ciclohexilmetilo o ciclopentiletilo.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se proporciona, en su aspecto principal, los compuestos de la fórmula general: (1.0) en donde A es -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2, -CH=CH-, COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, o -C=C-; X es H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 o SH; R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y R se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo subtituido; (d) un heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o Rl y X pueden tomarse juntas para representar una estructura de anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturada cuando X es NH, O, S, o S0 . Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula estructural (1.0) anteriormente citada, así como mezclas de los mismos, también se propone como quedando dentro del alcance de la presente invención. Esta invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que comprende un portador farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1.0). La presente invención proporciona asimismo un método para tratar las condiciones en donde los receptores de histamina H3 pueden ser de importancia terapéutica tales como alergia, inflamación, enfermedad cardiovascular (es decir, hiper o hipo-tensión), trastornos gastrointestinales (secreción de ácido, movilidad) y trastornos de CNS que involucran la atención o a trastornos de conocimiento (es decir, Alzheimer, Trastorno Hiperactivo de Déficit de Atención, función anormal de memoria relacionado con la edad, ataque fulminante, etc) . Los trastornos siquiátricos o motores CNS (es decir, depresión, esquizofrenia, trastornos obsesivos-compulsivos, síndrome de tourette, etc.) y los trastornos del sueño CNS (es decir, narcolepsia, apnea del sueño, insomnio, ritmos biológico y circadiano trastornados, hiper e hipo-somnolencia y trastornos del sueño relacionados) , epilepsia, función anormal hipotalámica (es decir, trastornos al comer, tales como obesidad, anorexia/bulimia, termorregulación, liberación de hormonas) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1.0) a un paciente en necesidad de este tratamiento. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN (1-0) - De preferencia para los compuestos de la fórmula (1.0), A es -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2, -CH=CH-, COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, o -C=C-; X es H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 o SH; R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y Rl se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo subtituido; (d) un heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o Rl y X pueden tomarse juntos para representar una estructura de anillo bicíclico 5, 6 o 6, 6 saturada cuando X puede ser NH, 0 o S. De manera preferida, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1.0) en donde A es -NHCH2-, -N(CH3)-CH2, -CH=CH-, C0CH2-, -CH2CH2-, - CH(OH)CH2~, o -C=C-; X es H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2/ OH, OCH3 o SH; R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; n es O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y R se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo substituido; (d) un heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o R y X pueden tomarse juntos para representar una estructura de anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturada cuando X puede ser NH, 0 o S. De mayor preferencia la presente inveción proporciona compuestos de la fórmula general: (1.0) en donde A es -CH=CH- o -C=C-; X es H, CH3 o NH2; ^2 Y R3 son H; n es 0, 1, 2 o 3; Rl se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo substituido; (d) un heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o Rl y X pueden tomarse juntos para representar una estructura del anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturada X es NH, 0 o S. Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula estructural (1.0) anteriormente citada así como mezclas de los mismos, también se proponen como quedando dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos representativos de esta invención incluyen compuestos de las fórmulas (2.0 a 11.0): (90) (8.0) (10.0) (11.0) Los compuestos particularmente preferidos incluyen: Ciertos compuetos de la invención pueden existir en formas isoméricas diferentes (v.gr., enantiómeros y diastereoisómeros) . La invención propone todos estos isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Las formas de enol también se incluyen. Los compuestos de la fórmula (1.0) pueden existir en formas no hidratadas así como hidratadas, v.gr., hemi-hidrato, mono-, tetra-, deca-hidratos, etc. El agua se puede remover mediante calentamiento u otros medios para formar el compuesto anhidro. Por lo general, las formas hidratadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agua, etanol, y semejantes, son equivalentes a las formas no hidratadas para los objetos de la invención. Ciertos compuestos de la invención también forman sales farmacéuticamente aceptables, v.gr., sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno pueden formar sales con ácidos. Los ejemplos de ácidos apropiados para la formación de la sal son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución básica acuosa diluida apropiada tal como hidróxido acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respectivas hasta cierto grado en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales de ácido son equivalentes a sus formas básicas libres respectivas para los fines de la invención. (Véase por ejemplo de S.M. Berge, y otros "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977) que se incorpora en la presente por referencia. A través de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los significados asignados a los mismos: El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a radicales de cadena recta o ramificada derivados de hidrocarburos saturados mediante la remoción de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos representativos de grupos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, iso-butilo, butilo terciario, y semejantes. El término "heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a una estructura de anillo cerrado en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento que no sea un átomo de carbono. Los grupos representativos de preferencia están saturados e incluyen pirrolidinas, tetrahidrofuranos, tetrahidrotiofenos, tetahidroisoquinolinas y grupos de octahidroindol . El término "fenilo substituido" como se usa en la presente se refiere a un grupo de fenilo substituido mediante uno o más grupos tales como grupos de alquilo, halógeno, amino, metoxi y ciano. Las formas enatioméricas individuales de los compuestos de la presente invención pueden separarse de las mezclas de los mismos mediante técnicas bien conocidas en el ramo. Por ejemplo, una mezcla de sales diastereoiso éricas puede formarse haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con una forma ópticamente pura del ácido, seguido por purificación de la mezcla de diastereoisómeros mediante recristalización o cromatografía y recuperación subsecuente del compuesto resuelto de la sal mediante basificación. De manera alternativa, los isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención se pueden separar uno del otro mediante técnicas cromatográficas empleando separación en un medio cromoatográfico ópticamente activo. La presente invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula (1.0) formulados anteriormente junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para administración oral en forma sólida o líquida, inyección parenteral o administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente como quedando dentro de alcance de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justamente antes de su uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y semejantes) , y mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de olivo) , y los esteres orgánicos inyectables tales como oletato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, agentes humectantes y agentes emulsionantes. En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de la droga, es deseable desacelerar la absorción de la droga de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. El régimen de absorción de la droga entonces depende de su régimen de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de la droga administrada parenteralmente se logra disolvindo o suspendiendo la droga con un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microcápsula de la droga en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de la droga al polímero y la naturaleza del polímero específico empleado, el régimen de liberación de droga se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros bíodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también atrapando la droga en liposomas o microesmulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. Las formas de dosificación sólidas para administración oral, incluyen cápsulas, pastillas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte o un portador tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) materiales de relleno o diluyentes tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximtilcelulosa, alginatos, gelatina, pirrolidona de polivinilo, sucrosa, y acacia c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En caso de cápsulas, pastillas o pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes estabilizadores. Las composiciones sólidas de un tipo semejante se pueden emplear como materiales de relleno o carga en cápsulas de gelatina suaves y duras usando excipientes como lactosa o azufre precipitado así como polietilenglicoles de alto peso molecular y semejantes. Las formas de dosificación sólidas de pastillas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con revestimientos y recubrimientos tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificación y pueden también ser de una composición que liberan el ingrediente (s) activo únicamente o de preferencia en una cierta parte de la vía intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral, incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener los diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como por ejemplo agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsiones tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cascara de nuez, de maíz, de germen, de olivo, de ricino y de ajonjolí) , glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y esteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, de sabor, y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes de suspensión tales como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, esteres de sorbitol y sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y goma de tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes no irritantes apropiados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura del cuerpo y por lo tanto se derriten en la cavidad del recto vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, las liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Las liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológicamente aceptable y lípido metabolizable para formar liposomas, podrá usarse. Las composiciones presentes en forma de liposoma pueden contener además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, agentes de conservación, excipientes y semejantes. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las colinas de fosfatidilo (lecitinas) tanto natural como sintéticas. Los métodos para formar las liposomas son conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Prescott, Editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976) página 33 y siguientes. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rociaduras, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera de los agentes de conservación necesarios, estabilizadores o impelentes que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones proponen también como quedando dentro del alcance de la invención. Los siguientes procesos y técnicas se pueden emplear para producir los compuestos de la fórmula (1.0). Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para la transformación que se está efectuando. Se comprenderá por aquellas personas expertas en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con la transformación química propuesta. Esta frecuentemente necesitará de un juicio razonable en cuanto al orden de paso sintéticos, grupos protectores requeridos y condiciones de desprotección.

A. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS EN DONDE A ES -CONH- O CONCH3- Gráfica I (4) Gráfica I De conformidad con la gráfica I de reacción anterirmente citada, el aminoácido protegido BOC (configuración Natural) 1 se hace reaccionar con histamina o histamina 2 de N-Metilo bajo condiciones de acoplamiento de péptido normales usando DOC o HOBT. Después de que se completa la reacción (análisis de tic o hplc) , la amida 3 se trata con ácido trifluoroacético o HCl en dioxano para remover el grupo de BOC y proporcionar la histamina o la amida 4 de histamina de N-Metilo.

B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS EN A ES -NHCH?- 0 -N(CH3)CH?- Gráfica II Gráfica II De acuerdo con la gráfica II de reacción anteriormente citada, la histamina o N-metilhistaminacarboxamida (4), preparada como se describe en la gráfica I, se trata con un exceso de un complejo de borano-metilsulfuro para proporcionar la histamina o la N-metilhista ina-diamina (5) .

C. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS EN DONDE A ES -CH(OH)CH?- Gráfica III Gráfica III De conformidad con la gráfica III de reacción anteriormente citada, se trata 3- (l-trifenilmetil-5- imidazolil) -propanal (6) con el dianion de sulfona (7), preparado mediante la reacción de la sulfona con una base concentrada (n-BuLi) a -78°C. La mezcla diastereoisomérica de beta hidroxi-sulfonas (8) producida, se trata con un exceso de níquel de Raney (W-2) a temperatura ambiente para proporcionar una mezcla de alcoholes (9) . El grupo protector de Tritilo se remueve, como se ha descrito anteriormente para proporcionar los alcoholes de lH-4(5)- imidazoil-amino (10) .

D. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS EN DONDE A ES -CH=CH- (Trans-Olefinas) l (11) (12) Gráfica IV De conformidad con la gráfica IV de reacción anteriormente citada, la mezcla diastereoisomérica de las beta-hidroxisulfonas (8) sintetizada como se describe en la gráfica III, se trata con un exceso de 2 - 3 por ciento de Na(Hg) en metanol en presencia de 4-equivalentes de un estabilizador de fosfato de hidrógeno de sodio para proporcionar la 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) trans- proporcionar la 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) trans-olefina (11) . La desprotección de BOC subsecuente y la desprotección de tritilo con HCl proporciona la 3-(lH- 4 (5) imidazoil) trans-olefina (12). E. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS EN DONDE A ES - C a C - Gráfica V (15) (16) Gráfica V - - De conformidad con la gráfica V de reacción anteriormente citada, la 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazol) -3-cetosulfona (13), se trata con NaH en THF, seguido por reacción con clorofosfato de dietilo para proporcionar los fosfatos de enol (14) . Los fosfatos de enol se reducen con un exceso de Sml2 en THF seco y 4 por ciento molar de HMPA para proporcionar el 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) -acetileno (15) . Finalmente, la desprotección del grupo protector de tritilo con HCl proporciona los 3-(lH-5-imidazoil) -acetilenos (16).

F. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS EN DONDE A ES -CH=CH- (Cis-Olefinas) Gráfica VI Catalizador Lindlar, H2 Quinolina, (15) Acetato de etilo (17) (17) (18) - Gráfica VI De acuerdo con la Gráfica VI de reacción anteriormente citada, el 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) - acetileno (15), preparado como en la gráfica V, se hidrogena con un catalizador Lindlar para proporcionar la 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) -cis olefina (17). El grupo de tritilo se desprotege con HCl para proporcionar la 3(1H- 5-imidazoil) -cis olefina (18).

G. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS EN DONDE A ES -COCH?- Gráfica VII (21) (22) Gráfica VII De conformidad con la gráfica VII de reacción anteriormente citada, la condensación del anión de sulfona derivado de (20) (tratamiento con n-BuLi a -78°C, 2.5 equivalentes de sulfona: 1 equivalente de éster de metilo) con el éster de metilo (19) proporciona 3- (1-Trifenilmetil- 5-imidazoil) -3-ceto-sulfona (13) . El tratamiento de cetosulfona (13) con Al (Hg) proporciona 3- (1-Trifenilmetil- 5-imidazolil) -cetona. (21). La desprotección de tritilo con HCl proporciona 3- (lH-5-imidazoil) cetona (22).

H . PREPARACIÓN DE COMPUESTOS EN DONDE A ES -CH9CH9- Gráfica VIII (15) (23) Gráfica VIII De conformidad con la gráfica VIII de reacción anteriormente citada, la 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) - De conformidad con la gráfica VIII de reacción anteriormente citada, la 3- (l-Trifenilmetil-5-imidazoil) -trans-olefina (15) se somete a hidrogenación catalítica bajo las condiciones descritas por Zervas y otros, J. Am. Chem. Soc., 78, 1359 (1956), para reducir el enlace doble de carbono a carbono y se desprotege el grupo de tritilo, y proporciona la 5- (lH-5-imidazoil) -amina (23). La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos representativos .

EJEMPLO 1 Preparación de Amida de L-Fenilalanina-histamina Se disolvió BOC-Fenilalanina (1.32 gramos, 5 mM) en 30 centímetros cúbicos de THF seco y se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de N2. La morfolina de N-metilo (0.66 mililitro, 6 mM) se añadió, seguido por la adición por gotas de cloroformiato de isobutilo (0.65 mililitro, 5 mM) . Después de 10 minutos a 0°C, el dihidrocloruro de histamina (1.11 gramos 6 mM) y la trietilamina (1.68 mililitros, 12 mM) en 2 mililitros de THF/H20 se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió 5 por ciento de una solución de NaHC?3, y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, 50 mililitros/50 mililitros. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con una - obtener la amida de L-Fenilalanina-amida, BOC protegida de amonio crudo. El grupo de BOC se removió directamente mediante tratamiento con ácido Trifluoroacético (10 mililitros) durante 30 minutos. El TFA se evaporó y el residuo se trituró con éter y la sal ditrifluoroacética de amida de L-Fenilalanina-histamina (1.20 gramos) se recogió mediante filtración. Las muestras del ensayo de ligazón del receptor H3 se purificó además mediante HPLC de fase inversa.

Sal del ácido Di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.44 (s, 1H) , 7.2 (m, 3>H) , 7.10 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 4.02 (AB c, 1H), 3.43 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.04 (dd, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [259 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 258.3249, C14H18N4O HPLC Analítico: CH3CN/H2O/O.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; rt. 13.210 min.

EJEMPLO 2 - - Preparación de la amida de L-prolina-histamina La amida de L-prolina-histamina se preparó como en el Ejemplo 1 con la excepción de que la L-prolina se usó en vez de L-Fenilalanina.

Sal de ácido Di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H) , 4.20 (AB c, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.28 (m, 1H) , 1.9 (m, 3H) . Espectro de Masa (+ FAB): [209 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 208.2649, C10H?6N4O HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente de 20 ms, 20 por ciento; rt . 7.0 minutos.

EJEMPLO 3 Preparación de la amida de L-TIC-histamina Amina de L-Tic-histamina se preparó como en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó L-TIC.

- - Amina de L-Tic-histamina se preparó como en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó L-TIC.

Sal de ácido de Di-Trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.46 (s, 1H), 7.24 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.15 ( , 2H) , 7.09 (s, 1H) , 4.33 (AB c, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) , 3.20 (dd, 1H) , 3.02 (dd, 1H) , 2.86 (m, 2H) . Espectro de Masa (+ FAB): [271 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 270.359, (C15H?8N 0) .

EJEMPLO 4 Preparación de la amida de D-Fenilalanina-histamina Se preparó la amida de fenilalanina-hista ina de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que se usó D-Fenilalanina.

Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.44 (s, 1H), 720 (m, 3H) , 7.10 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H), 4.02 (AB c, 1H), 3.43 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.04 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [259 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 258.3249, C^Hiß^O HPLC Analítico: CH3CN/H2O/O.1 por ciento de TFA; Gradiente de ms, 20 por ciento; rt. 1321 minutos.

EJEMPLO 5 Preparación de amida de L-p-Fluorofenilalanina-histamina Se preparó la amida de L-p-Fluorofenilalanina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usó L-p-Fluorofenilalinina.

Sal de ácido Ditrifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 mHz) : d 8.46 (s, 1H), 7.09 (m, 6.95 (m, 3H) , 4.00 (dd, 1H), 3.46 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.06 (dd, 1H) , 2.94 (dd, 1H) , 2.68 Espectro de Masa (+ FAB): [2.77 (m+l)+; 100 por ciento] MW = 276.3153, C^H^^O^ HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; rt 14.25 min EJEMPLO 6 Preparación de amida de L-Ciclohexilalanina-histamina Se preparó la amida de L-ciclohexilalanina-hista ina de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usó L-ciclohexilalanina.

Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300 MHz) , d, 8.56(s, 1H), 7.20 (s, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H), 3.34 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 1.5 (m, 6H) , 1.0 ( , 4H) , 0.80 (m, 1H) . Espectro de Masa (+FAB) : [265 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 264.3729, CijI^N^! HPLC Analítico: CH3CN/H2O/O.1 por ciento TFA; Gradiente: 20 ms, 20 por ciento; rt. 17.326 minutos.

- EJEMPLO 7 Preparación de amida de L-N-Metilfenilalanina-histamina Se preparó la amida de L-N-Metilfenilalanina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó L-N-Metilfenilalanina.

Sal de Acido Di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300 MHz) : d 8.44 (s, 1H), 7.20 (m, 3H) , 7.10 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.94 (dd, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) . Espectro de Masa (+FAB) : [273 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 272.3519, C 6H20N4O . HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; rt. (prep solamente) EJEMPLO 8 Preparación de amida de L-3- (2 '-Naftil) -alanina-histamina Se preparó la amida de L-3- (2 • -Naftil) -alanina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó L-3- (2 ' -Naftil) -alanina.

Sal de ácido di-trifuoroacético Espectro Infrarrojo (D 0, 300 MHz): d 8.4 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.5 (m, 2H), 7.33 (m, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 3.22 (m, 1H) , 2.96 (m, 1H) , 2.24 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [309 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 308.3849, C 8H20 4O2. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; 25 ms, 90 por ciento; rt. .99 min.

EJEMPLO 9 Preparación de amida de L-2-Fenilglicina-histamina Se preparó la amida de L-2-Fenilglicina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 con excepción de que se usó L-2-Fenilglicina Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300 MHz) : d 8.38 (s, 1H)', 7.41 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 6.6 (s, 1H) , 3.7 (m, 1H), 3.25 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) . Espectro de Masa (+FAB) : [2.45 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR^ 244.2979, C?3H?6 40?. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradient 20 ms, 20 por ciento; rt. 10.08 min.

EJEMPLO 10 Preparación de la amida de L-N-Acetilfenilalanina-histamina Se preparó la amida de L-N-Acetilfenilalamina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó L-N-Acetilfenilalanina y no fue necesario ningún paso de desprotección BOC Sal de ácido trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) , 4.06 (dd, 1H) , 3.40 ( , 2H) , 2.83 (t, 2H), 1.90 (s, 3H) , 1.52 (m, 6H) , 1.36 (m, 1H) , 1.04 (m, 4H) , 0.78 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [307 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 306.4109, Ci6H26N4?2. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/O .1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; rt. (prep solamente) EJEMPLO 11 Preparación de amida de L-Homofenilalanina-histamina Se preparó la amida de L-homofenilalanina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que se usó L-Homofenilalanina.

- Sal de ácido di-trifluoracético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz), d 8.42 (s, 1H), 7.19 (m, 6H) , 3.85 (m, 1H) , 3.52 ( , 1H) , 3.35 (m, 1H), 2.82 (m, 2H) ; 2.46 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [2.73 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 272.3518, C 5H20 4O1. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/O.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; rt. (prep solamente) EJEMPLO 12 Preparación de amida de L-OIC-histamina Se preparó la amida de L-OIC-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó L-OIC.

Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.54 (s, 1H), 7.18 (s, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H), 2.87 (m, 2H, 2.32 (m 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 6H) .

Espectro de Masa (+FAB) : [263 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 262.3569, C1 H22N4O1. HPLC analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento, 30 ms, 100 por ciento, 35 ms 100 por ciento; rt. 13.160.

EJEMPLO 13 Preparación de amida de O-Bencil-L-Tirosina-histamina Se preparó la amida de O-Bencil-L-Tirosina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que se usó un N-BOC-O-Bencil-L-Tirosina.

Sal de ácoidp di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.42 (s, 1H), 7.3 (m, 5H) , 7.02 (d, 2H) , 6.86 (m, 3H) , .1 (s, 2H), 3.97 (dd, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.18 (m, 1H) , 3.02 (dd, 1H), 2.90 (m, 1H) , 2.55 ( , 1H) . Espectro de Masa (+FAB) : [365 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 364.4499, C2?H24N 02.

- HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento; rt. 30.08 min.

EJEMPLO 14 Preparación de amida de O-Bencil-L-Serina-histamina Se preparó la amida de O-Bencil-L-Serina- hista ina de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usó N-BOC-O-Bencil-L-Serina.

Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.38 (s, 1H), 7.32 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 4.45 (AB c, 2H), 4.07 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [289 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR^ 288.3518, 15H20N O2. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento, 25 ms, 100 por ciento; rt . 12.14 min.

EJEMPLO 15 Preparación de amida del éster de B-bencilo del ácido de L- Aspártico-histamina Se preparó la amida del éster de B-bencilo del ácido L-aspártico-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usó el éster de B-Bencilo de ácido N-BOC-L-aspártico.

Sal de ácido di-trifluoroacético. Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.40 (s, 1H), 7.35 (m, 5H) , 7.05 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.19 (m, 1H), 3.4 (m, 1H) , 2.94 (ra, 2H) , 2.7 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [317 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 316.3629, C?6H2o 4?3. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente 20 ms, 20 por ciento, 25 ms, 100 por ciento; rt. 1380 min.

EJEMPLO 16 Preparación de amida de L-Histamina Se preparó la amida de L-Histidina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó N-BOC-L-Histina.

Sal de ácido tri-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 Hz) : d 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.43 m, 4H) , 3.22 (d, 2H) , 2.80 (m, 4H) . Espectro de Masa (+FAB) : [2.49 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR = 248.2894, CnH?6N60?. HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente: Inn, 0 por ciento, 5 ms, opc, 15 ms, 10 por ciento, 20 ms, 100 por ciento; rt. 6.65 min.

EJEMPLO 17 Preparación de amida de N-PMC-L-Arginina-histamina La N-alfa-FMOC-N-PMC-L-Arginina (0.66 gramo, 1 mM) se disolvió en 20 mililitros de THF seco y se enfrio a 0°C bajo una atmósfera de N2. La morfolina N-Metilo (0.11 mililitro, 1 mM) se añadió, seguido por cloroformiato de isobutilo (0.13 mililitro, 1 mM) . Después de 10 minutos, se añadieron el dihidrocloruro de histamina (0.37 gramo, 2 mM) y la trietilamina (0.56 mililitro, 4 mM) en 2 mililitros de agua. Después de 1 hora, la mezcla de reacción de dividió entre acetato de etilo y agua (50 mililitros/50 mililitros), y se lavó con 5 por ciento de NaHC?3. La capa de acetato de etilo se separó, se secó a través de MgS?4, se filtró y se evaporó para proporcionar la amida de N-alfa-FMOC-N-PMC-L-Arginina-histamina cruda. El grupo de FMOC se disoció mediante tratamiento con DEA en THF (10 mililitros) durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el sólido se filtró y se lavó con éter (3 veces 50 mililitros) para proporcionar la amida de N-PMC-L-Arginina-histamina (500 miligramos) . Una muestra para prueba in vitro se purificó además mediante HPLC de fase inversa.

Sal de ácido di-trifluoracético Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300 MHz) : d 8.5 (s, 1H), 7.04 (s, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.5 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H), 3.09 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.37 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [534 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 533.7001, C25H39N7? S? HPLC Analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente: 1 nn, 20 por ciento, 20 ms, 40 por ciento, 25 ms, 100 por ciento, 30 ms, 20 por ciento; rt. 15.07 min.

EJEMPLO 18 Preparación de amida de L-OIC-N-Metilhistamina El dihidrocloruro de N-metilhistamina (100 miligramos, 0.5 mM) disuelto en THF/DMSO (4:1 mililitros) y unas cuantas gotas de agua se neturalizó con trietilamina (0.14 mililitro, 1 mM) . A N-BOC-L-OIC (0.27 gramo, 1 mM) disuelto en 5 mililitros de THF se añadió HOBT (0.30 gramo, 2 mM) seguido por D IC (0.126 gramo, 1 mM) . Después de 10 minutos esta mezcla se añadió con agitación a la solución de N-Metilhistamina, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/agua (50 mililitros) . La capa orgánica se separó, se lavó con 5 por ciento de NaHC03, una solución saturada de NaCl se secó a través de MgS04, y se evaporó hasta sequedad. La amida de N-BOC- L-OIC-N-Metilhistamina cruda se desprotegió mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (10 mililitros durante 45 minutos. El TFA se evaporó y el residuo se lavó repetidamente con metanol. La purificación del residuo crudo mediante HPLC de fase inversa, proporcionó después de secarse por congelación, 100 miligramos de la sal de ácido ditrifluoroacético de la amida de L-OIC-N-Metilhistamina.

Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.58 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.94 (m, 2H) , 2.5 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 1.86-1.00 (m, 9H) . Espectro de Masa (+F7?B) : [227 (m+1), 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 276.3839, C15H24N4O1 HPLC analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente: (Prep col) : 2nn, 0 por ciento, 20 ms, 40 por ciento, 25 ms, 100 por ciento; rt. 11.891 min.

EJEMPLO 19 Preparación de amida de L-Arginina-histamina La amida de N-PMC-L-Arginina-histamina (150 miligramos) , preparada como en el Ejemplo 17 se trató con una solución de ácido Trifluoroacético -fenol (9:1) (5 mililitros) durante dos horas. El ácido trifluoroacético se evaporó y el residuo se trituró con éter (3 veces 50 mililitros) . El éter se decantó, y el residuo se disolvió en agua y se purificó mediante HPLC para proporcionar 90 miligramos de la amida de L-Arginina-histamina.

Sal de ácido di-trifluoroacético Espectro de Resonancia Magnética (D2O, 300 MHz) : d 8.50 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) , 3.48 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . Espectro de Masa (+FAB) : [268 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR^ 267.3361, CUH21N7O1. HPLC analítico: CH3CN/H2O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente: 1 nn, 0 por ciento, 20 ms, 20 por ciento, 25 mas, 100 por ciento; rt. 4.63 min.

EJEMPLO 20 Preparación de amida de L-Leucina-histamina Se preparó amida de L-Leucina-histamina de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que se usó N-BOC- L-leucina.

Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, J00 MHz) : d 8.5 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.78 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.26 (m, 1H) , 0.79 (d, 6H) . Espectro de Masa (+FAB) : [225 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 224.3079, Cn^o^O!" HPLC analítico: CH3CN/H2O/O .1 por ciento de TFA; Gradiente: Inn, 0 por ciento, 15 ms, 15 por ciento, 20 ms, 100 por ciento; rt. 1021 min.

- EJEMPLO 21 Preparación de amida de L-OIC-a-metil-histamina Se disolvió N-BOC-L-OIC (0.269 gramo, 1 mM) , HOBT (0.150 gramo, 1 mM) , y DIC (0.126 gramo, 2 mM) en 5? mililitros de THF. Después de 10 minutos, se añadió el - - éster de N-BOC-L-OIC HOBT a una solución de hidrocloruro de alfa-Metilhistamina (0.100 gramo, 0.5 mM) y trietilamina (0.14 mililitro, 1 mM) en 5 mililitros de isopropanol. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego de dividió entre acetato de etilo y agua (50 mililitros) . La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con 5 por ciento de NaHC03, agua, se secó a través de MgS04« Después de la evaporación al vacío, el grupo de BOC se removió mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (5 mililitros) durante 30 minutos, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de HPLC a fin de proporcionar 70 miligramos de la amida de L-OIC-alfa-metil-histamina.

Sal de ácido di-trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D20, 300 MHz) : d 8.51 (s, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.36 ( , 2H, 2.18-1.22 (m, 9H) , 1.14 (d, 3H) . Espectro de Masa (+FAB) : [277 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 276.3839, C15H24N4O1- - HPLC analítico: CH3CH/2,O/0.1 por ciento de TFA; Gradiente: 1 nn, 0 por ciento, 20 ms, 20 por ciento, 25 ms, 100 por ciento; rt. 1732 min.

EJEMPLO 22 Preparación de amida de L-OIC-histamina reducida La amida de N-BOC-L-OIC-histamina (0.140 gramo, 0.396 mM) preparada como en el Ejemplo 12, se disolvió en 10 mililitros de THF seco y se calentó a 60°C bajo una atmósfera de N2. Se añadió por gotas BH3(SMe2) (0.237 mililitro, 6 equivalentes) a la solución la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió, se añadió TMEDA (0.068 gramo), la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional y luego los compuestos volátiles orgánicos se removieron en un evaporador rotatorio. Al residuo crudo se añadió ácido trifluoroacético (5 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El TFA se evaporó y el crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 40 miligramos de la amida reducida de L-OIC-histamina.

Sal del ácido Tri-Trifluoroacético Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300 MHz) : d 8.54 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H), 3.35 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.58-1.20 (m, 6H) . Espectro de Masa (+FAB) : [249 (M+l)+, 100 por ciento] PESO MOLECULAR= 248.3729, C14H24N4.

EJEMPLO 23 Preparación de 1- [ (1H) -5-imidazoil] -6-ciclohexil-3-hexino Paso 1 Se disolvió 3-ciclohexilpropil-p-toluensulfona (32.2 gramos, 0.115 mol) en 500 centímetros cúbicos de THF seco y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de N2. Se añadió por gotas a través de una jeringa n-BuLi (2.5M en hexanos, 50.6 mililitros, 0.126 mol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se disolvió el propanoato de 3- [l-Trifenilmetil-5-imidazoil] -metilo (20, gramos, 50 milimoles) en 150 centímetros cúbicos de THF seco y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de N2. La solución del anión de sulfona se añadió a la solución de THF de éster de metilo a través de una cánula (aproximadamente 20 minutos), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora después de que se completó la adición. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 500 centímetros cúbicos de una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo (2 veces 300 centímetros cúbicos) . La capa de acetato de etilo se separó, se secó a través de MgSÜ4, se filtró, y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite amarillo viscoso. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para proporcionar 32 gramos de un sólido blanco, la mezcla racémica de 1- [l-Trifenilmetil-5-imidazoil] -4-p-toluensulfonil-6-ciclohexil-hexan-3-ona. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 Mhz) : d 7.60 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.30 (m, 9H) , 7.26 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.10 (m, 7H), 6.56 (s, 1H, 4.04 (dd, 1H, J=4.6 Hz), 3.14 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H) , 1.56 (m, 6H)> 1.07 (m, 5H) , 0.72 (m, 2H) . Espectro de Masa (DCI/NH3) : 645 (M+l), PESO MOLECULAR= 644.8824, C41 H44 N Si O3 Paso 2 Se suspendió NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 4.65 gramos, 0.116 mol) en THF (300 centímetros cúbicos) y se añadieron 54 centímetro cúbicos de HMPA a 0°C bajo una atmósfera de N2. La 1-[1-Trifenilmetil-5-imidazoil] -4-p-toluensulfonil-6-ciclohexil-hexan-3-ona (60 gramos, 0.093 mol) en 150 centímetros cúbicos de THF seco se añadió a través de una cánula a la suspensión de NaH. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos después de que se completó la adición. El clorofosfato de dietilo (16.15 centímetros cúbicos, 0.112 mol) se añadió mediante una jeringa, y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 500 centímetros cúbicos de una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con 2 veces 500 centímetros cúbicos de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con 2 veces 500 centímetros cúbicos de agua, seguido por lavado con 2 veces 500 centímetros cúbicos de salmuera. La capa de acetato de etilo se secó a través de MgSÜ , se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar aceite color amarillo viscoso. El aceite crudo se purificó haciéndose pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (200 gramos) usando aproximadamente 1.5 litros de acetato de etilo/hexanos 2:8. El material filtrado de acetato de etilo/hexanos se evaporó al vacio y el sólido restante se trituró con éter seco (150 centímetros cúbicos) , se filtró y se lavó con éter para proporcionar 33 gramos de un sólido blanco cristalino (primera cosecha) . El material filtrado una vez más se evaporó al vacio para proporcionar un sólido adicional que de nuevo se trituró con éter para proporcionar después de la filtración, 11.27 gramos de un sólido blanco (segunda cosecha) . Repitiendo esta secuencia una vez más proporcionó 3.88 gramos adicionales para un total combinado de 48.15 gramos (67 por ciento) del sólido blanco, en 1-[1-Trifenilmetil-5-imidazoil [-3- (dietoxilfosfinil) oxi-4-p-toluensulfonil-6-ciclohexil-3-hexeno. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 Mhz) : d 7.72 (d, 2H, J=7 Hz) , 7.30 (m, 9H) , 7.14 (d, 2H, J=7 Hz) , 7.08 (m, 7H) , 6.47 (s, 1H) , 4.14 (Overlapping cuartetes, 4H) , 2.74 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 ( , 2H) , 1.64 (m, 5H) , 1.40-1.02 (m, 6H) , 1.26 (t, 6H) , 0.86 (m, 2H) .

Paso 3 Se disolvió el 1- [l-trifenilmetil-5-imidazol] -3- (dietoxifosfinil) oxi-4-p-toluensulfonil-6-ciclohexil-3-hexeno (14.5 gramos, 0.018 mol) en 150 centímetros cúbicos de THF seco y 10 centímetros cúbicos de HMPA a temperatura ambiente bajo N2. Se añadió Sml2 (solución al 0.1 M en THF) a la mezcla de reacción en porciones de 50 mililitros a través de una jeringa. Se añadió un total de 400 centímetros cúbicos de SM12 de 0.1 M. Después de que la última porción de 50 mililitros se añadió, la mezcla de reacción color azul se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se añdió a 500 centímetros cúbicos de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 veces 500 centímetros cúbicos) . La capa de acetato de etilo de lavó con salmuera (250 centímetros cúbicos) , agua (2 veces 400 centímetros cúbicos) y salmuera (250 centímetros cúbicos) . La capa de acetato de etilo se separó, se secó a través de MgSÜ4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El acetileno crudo se absorbió en 25 centímetros cúbicos de CHCI3 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (200 gramos) usando 1 litro de acetato de etilo/hexanos (2:8). El material filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un aceite amarillo viscoso que se solidificó al dejarse reposar. El solido se trituró con hexanos, se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar 5.5 gramos de 1- [1-trifenilmetil-5-imidazol] -6-ciclohexil-3-hexino. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.30 (m, 9H) , 7.12 (m, 7H) , 6.60 (m. 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.42 (m.2H), 2.06 (m. 2H) , 1.64 (m. 5H) , 1.34 - 1.04 (m, 6H) , 0.82 (m, 2H) .

Espectro de Masa (DCI/NH3): 473 (M+l)+, PESO MOLECULAR = 472.6754, C34 H36 N2 CHN: Calculado: C:86.39, H:7.67, N:5.92; Encontrado C:85.82, H:7.73, N:5.79.

Paso 4 Se disolvió 1- [l-trifenilmetil-5-imidazol] -6-ciclohexil-3-hexino (0.30 gramo, 0.64 mM) en 10 centímetros cúbicos de etanol, se añadieron 20 centímetros cúbicos de HCl de concentración 2N y la mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y el material filtrado se neutralizó en una solución de NaOH al 10 por ciento y luego se diluyó entre cloroformo y agua. La capa de cloroformo se separó, se secó a través de Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío para obtener el aceite crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna utilizando MeOH/CHCl3, 10:90 para proporcionar 155 miligramos de 1- [1 (H) -5-imidazol] -6-ciclohexil-3-hexino. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.05 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 2.80 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.68 (m, 5H) , 1.4-1.1 (m. 6H) , 0.86 (m, 2H) . Espectro de masa: (DCI/NH3) : 231 (M+l)+, PESO MOLECULAR = 230.3434, C15 H22 N2.

Análisis de CHN: Calculado: C: 78.26, H: 9.56, N: 12.17; Encontrado C: 77.79, H: 9.51, N: 11.86.

EJEMPLO 24 Preparación de 1- [1 (H) -5-imidazol] -6-ciclohexil-cis-3- hexeno.

Paso 1 Se disolvió el 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -6-ciclohexil-3-hexino (6.8 gramos, 0.014 mol) en 100 mililitros de acetato de etilo seco, se añadieron 1.8 gramos de catalizador Lindlar al 5 por ciento (Pd en CaC?3 contaminado con plomo) y 15 miligramos de quinolina. Se añadió H2 al matraz de reacción a través de un aparato de globo. El matraz de reacción se evacuó y luego se volvió a llenar con gas de H2 del globo tres veces. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente bajo la presencia de H2 (1 atmósfera) durante 48 horas. El gas de H2 se removió y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite con acetato de etilo, el acetato de etilo se. removió al vacío para proporcionar 6.75 gramos de 1-[1-trifenilmetil-5-imidazoil] -6-ciclohexil-cis-3-hexeno . Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.30 (m, 9H) , 7.12 (m, 7H) , 6.50 (s, 1H) , 5.31 ( , 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.64 (m, 5H) , 1.50 ( , 6H) , 0.82 (m, 2H) . Espectro de masa (DCI/NH3) : 475 (M+l)+, MW = 474.6914, C34 H38 N2.

Paso 2 El 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -6-ciclohexil-cis-3-hexeno (1 gramo, 2.12 mM) se disolvió en 20 centímetros cúbicos de etanol. Se añadieron 60 centímetros cúbicos de HCl de concentración 2N y la mezcla se calentó a 90°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el material filtrado se neutralizó en una solución de NaOH al 10 por ciento y luego se diluyó entre CHCI3 y agua. La capa de cloroformo se separó y se secó a través Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío para obtener el aceite crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice usando MeOH/CHCl3, 10:90 para proporcionar 475 miligramos de 1-[1 (H) -5-imidazoil] -6-ciclohexil-cis-3-hexeno . Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.52 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.38 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.64 (m, 5H) , 1.22 - 1.08 (m, 6H) , 0.84 (m, 2H) . Espectro de masa (DC1/NH3) : 233 (M+l)+, PESO MOLECULAR = 232.3704, C1.5 H2 , N2. Análisis de CNH: Calculado: C:77.58, H: 10.34, N:12.06; Encontrado: C: 76.14, H: 10.04, N: 11.95.

EJEMPLO 25 Preparación de 1- [1 (H) -5-imidazoil] -6-ciclohexil-trans-3-hexeno Paso 1 Se disolvió la 3-ciclohexilpropil-p-toluen-sulfona (0.42 gramo, 1.57 milimoles) en 15 mililitros de THF seco y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de N2. Se añadió a través de una jeringa la bis (trimetilsilil) amida de sodio (1.0 M en THF, 1.70 mililitros, 1.70 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió rápidamente por gotas el 3- [l-trifenil-5-imidazoil] -propanal (0.577 gramo, 1.57 milimoles) en 25, centímetros cúbicos de THF seco a la solución del anión de sulfona amarillo-verde, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 200 centímetros cúbicos de una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con 250 centímetros cúbicos de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se seco a través de MgS? , se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite color amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para proporcionar 226 miligramos de una mezcla racémica de 1- [1-trifenil-5-imidazoil] -3-hidroxi-4-fenilsulfonil-6-ciclohexil-hexano. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.88 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.30 (m, 9H) , 7.27 (m, 1H) , 7.10 (m, 6H) , 6.55 (dos s, 1H, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 4.16 (m 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.80 (m, 5H) , 1.10 (m, 6H) , 0.76 (m, 2H) .

Paso 2 Se disolvió 1- [1-trifenilmetil-5-imidazoil] -3-hidroxi-4-fenilsulfonil-6-ciclohexil-hexano (0.226 gramo, 0.375 milimol) en 20 centímetros cúbicos de MeOH seco. Se añadió NaH2P0 (0.30 gramo) y la mezcla de reacción se colocó bajo N2. Se añadió Na(Hg) (2 por ciento en peso, total de 7 gramos) a la mezcla de reacción que se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando el celite con MeOH (20 centímetros cúbicos) y acetato de etilo (100 centímetros cúbicos) . El material filtrado se evaporó al vació y el residuo se dividió entre CHCI3 y agua (50/50 centímetros cúbicos) . La capa de CHCI3 se separó y se seco a través de MgS?4, se filtro y se evaporó al vacio. El aceite amarillo pálido se purificó mediante cromatografía de capa delgada usando acetato de etilo/hexanos 3:7 para proporcionar 57 miligramos de 1- [ 1-trifenilmetil-5-imidazoil] -6-ciclohexil-trans-3-hexeno y 30 miligramos de 1- [1-trifenilmetil-5-imidazoil] -6-ciclohexil-cis-3-hexeno . Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : transisómero 7.30 (m, 9H) , 7.12 (m, 7H) , 6.48 (s, 1H) , 5.36 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.26 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.64 (m, 5H) , 1.16 (m, 6H) , 0.82 (m, 2H) . Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : cisisómero d 7.30 (m, 9H) , 7.12 (m, 7H) , 6.49 (s, 1H) , 5.32 (m, 2H) , 2.56 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.64 (m, 5H) , 1.16 ( , 6H) , 0.82 (m, 2H) . Espectro de masa (DCI/NH3) : trans isómero y cis isómero 475 (M+l)+, PESO MOLECULAR= 474.6914, C34 H38 N2.

Paso 3 Se disolvió 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -6-ciclohexil-trans-3-hexeno (0.057 gramo, 0.12 milimol en 2 centímetros cúbicos de etanol. Se añadieron 15 centímetros cúbicos de HCl de concentración 2N y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y los materiales volátiles orgánicos se evaporaton al vacío. El residuo se dividió entre CHCI3 y una solución de NaOH al 10 por ciento. La capa de CHCI3 se separó, se seco a través de MgS? , se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite amarillo crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice usando CHCl3/MeOH, 90:10 para proporcionar 19 miligramos de un aceite amarillo, 1- [1 (H) -5-imidazoil] -6-ciclohexil-trans-3-hexeno. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.56 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.43 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.65 (m, 5H) , 1.18 (m, 6H) , 0.83 (m, 2H) . Espectro de masa (DCI/NH3) : 233 (M+l)+, PESO MOLECULAR = 232.3704 C15 H 4 N2.

EJEMPLO 26 Preparación de 1- [1 (H) -5-imidazoil] -5-amino-6-ciclohexil- 3- hexeno Paso 1 Se disolvió 3-ciclohexil-l-N-BOC-amino-propil- fenilsulfona (3.5 gramos, 9.17 milimoles) en 80 mililitros de THF seco y se enfrió a -78°C bajo N2. Se añadió por gotas a través de una jeringa n-BuLi (2.5 M en hexanos, 8.07 mililitros, 20.17 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se disolvió el 3- [1-trifenilmetil- 5-imidazoil] -propanal (3.35 gramos, 9.17 milimoles) en 80 centímetros cúbicos de THF seco y se añadió a la solución de THF de sulfona lentamente a travésde una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora después de que se completó la adición. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 300 centímetros cúbicos - de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 veces 100 mililitros) . La capa de acetato de etilo se separó, se seco a través de MgS?4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite, amarillo viscoso. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (4:6), para proporcionar 3.7 gramos de un sólido blanco, la mezcla racémica de 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -3-hidroxi-4-fenilsulfonil-5-N-BOC-6-ciclohexilhexano . Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.90 (m, 2H) , 7.52 (m, 3H) , 7.31 (m, 9H) , 7.10 (m, 7H) , 6.51 (m, 1H) , 5.8 (d, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.2 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 2.2-1.0 (m, 14H) , 0.82 (m, 2H) .

Paso 2 Se disolvió 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -3-hidroxi-4-fenilsulfonil-5-N-BOC-amino-6-ciclohexilhexano (3.7 gramos, 4.95 milimoles) en metanol seco. Se añadió fosfato de hidrógeno de sodio monobásico (4.92 gramos, 34.6 milimoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C bajo N2. Se añadió 2 por ciento de Na(Hg) (2 veces 12 gramos) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. Después de ese tiempo, se añadió una segunda porción de Na(Hg) (24 gramos) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional, calentándose a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite lavando la almohadilla con aceteto de etilo (300 centímetros cúbicos) . El material filtrado se evaporó al vacío y el residuo que quedaba se dividió entre CHCI3 y agua. La capa de CHCI3 se separó se seco a través de MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (3:7) para proporcionar 1.5 gramos de un aceite, en 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -5-imidazoil-5-N-BOC-amino-6-ciclohexil-3-hexeno. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.31 (m. 9H), 7.12 (m, 7H) , 6.50 (s, 1H) , 5.56 (m, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1., 78-1.52 (m, 12H) , 1.4 (m, 6H) , 1.18 (m, 4H) , 0.86 (m, 2H) .

Paso 3 Se disolvió el 1- [l-trifenilmetil-5-imidazoil] -5-N-BOC-amino-6-ciclohexil-3-hexeno (1.5 gramos, 2.54 milimoles) en 15 centímetros cúbicos de etanol. Se añadieron 50 centímetros cúbicos de HCl de concentración 2N y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se filtro y el material filtrado se neutralizó hasta un pH = 7-8 con una solución de NaOH al 10 por ciento y luego se extrajo con CHCI3. La capa de CHCI3 se separó, se secó a través de MgS?4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite amarillo crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando CHCl3/MeOH/NH ?H (90:10:1) para proporcionar 512 miligramos de l-[l(H)-5-imidazoil] -5-amino-6-ciclohexi1-3-hexeno. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3, 300 MHz) : d 7.52 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.54 (m, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.68 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) , 1.32-1.06 (m, 6H) , 0.87 (m, 2H) . Espectro de masa (DCI/NH3) : 248 (M+l)+, PESO MOLECULAR: 247.3852 C15 H25 N3.

Los compuestos de esta invención son antagonistas del receptor de histamina H3. La afinidad de ligazón de los compuestos de la invención al receptor de H3 puede demostrarse mediante el procedimiento que se describirá a continuación: Análisis Ligazón del Receptor de Histamina H3 In Vitro La afinidad del receptor de histamina H3 se determinó en la membrana cortical de la rata usando el grupo coordinador agostina selectivo H3, [3H]-Nalfa-metilhistamina (78.9 Ci/milimol, DuPont NEN Research Products, de Boston, MA) de acuerdo con el método de West y otros (1990) con modificaciones. Abreviando, se sacrificaron los animales mediante decapitación y el palio cerebral se removió rápidamente. Los córtices de la rata se homogenizaron mecánicamente con Ommi 1000 un homogenizador impulsado por motor en 10 volúmenes (en peso/volumen) del estabilizador Krebs-Ringers Hepes (pH 7.4) que contiene los siguientes inhibidores de proteasa; EDTA (10 mM) , PMSF (0.1 mM) , quimioestatina (0.2 miligramo/50 mililitros) y leupeptina (0.2 miligramo/50 mililitros) . El homogenado se centrifugó en un Sorvall a ~40,000 x gramo durante 30 minutos. El granulo se re-suspendió mediante homogenización mecánica en 25 mililitros de agua y se liso en hielo durante 30 minutos. El homogenado se recentrifugó y se repitió la lisis de membrana. Las membranas se recentrifugaron y el granulo final se resuspendió en 14 volúmenes de agua para proporcionar aproximadamente 200 miligramos de proteína/100 mililitros de concentración final. La suspensión se almacenó a -80°C antes de usarse. Las concentraciones de proteína se determinaron mediante Coomassie Más Ensayo de Proteína (Pierce, de Rockford, IL) . El ensayo de ligazón se llevó a cabo en tubos de polipropileno en un volumen total de 0.4 mililitro de 50 mM del estabilizador de Fosfato de Na+ (pH de 7.4), que contiene de 150 a 200 miligramos de proteína de tejido, 0.8-1.2 nM de [3H] -Nalfa-metilhistamina y 0.3 a 10,000 nM de GT-2016. La ligazón no específica (NSB) se efectuó mediante la inclusión de tioperamida (10 mM) . Las muestras se incubaron durante 40 minutos a 25°C. Las muestras se filtraron a través de tiras de fibra de vidrio, prelavadas con 0.3 por ciento de polietilenimina, usando un cosechador de células Brandell. Los filtros se lavaron rápidamente tres veces con 4 mililitros de 25 mm del estabilizado Tris que contiene 145 mM de NaCl (pH de 7.4 4oC) . Los filtros se transfirieron a minifrascos de polietileno y se contaron en 3.5 mililitros de fluido de escintilación (Ecolume, ICN Biomedicals, Inc.). Usando este procedimiento, la ligazón no específica fue menor del 10 por ciento de la ligazón total y la ligazón a los filtros de fibra de vidrio era insignificante. Se analizaron los experimentos de saturación y competencia con los programas de ajuste de curva de saturación y competencia Receptor Fit (Lundon Software, Inc., de Cleveland, OH). Los K-¡_ se determinaron usando la ecuación K-¡_ IC50/(1 + ([Grupo Coordinador]/ [Kd] ) . Los resultados se proporcionan en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Afinidades de Ligazón del Receptor de Histaina H3 Ejemplo No. Estructura Receptor H3 (Ki nM) 82.7 ±J.7 - - H, H NH -^_^ 1650 +310 0 630 +51 5485 +.255 10.9 +1.7 11.1 +0.4 199 +24 122 +11 81.6 +13.6 - - 3256 +457 45 +11 122 +37 231 +15 1.0 ±_ 0.1

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES: Un compuesto de la fórmula: (1.0) o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde: en donde A es -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(0H)CH2-, o - C = C - ; X es H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 o SH; R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y Rl se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo susbtituido; (d) heterociclico; . (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o Ri y X pueden tomarse juntos para representar una estructura de anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturada, cuando X es NH, O o S.
2. 2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, de conformidad con la, reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste de: (ß.0) (9.0) 00.0) 1 .0) 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 que tiene la fórmula: en donde Ri, R2> R3, n y X son como se define en la reivindicación 1. 4. Un compuesto de la fórmula: (1.0) o una sal farmacéuticamente aceptable de sal o hidrato del mismo, en donde: A es -NHCH2-, -N(CH3)-CH2, -CH=CH-, -C0CH2-, -CH2CH2-, - CH(0H)CH2-, o -C = C-; X es H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 o SH; R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; n es O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y Rl se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o, fenilo substituido; (d) heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o Rl y X pueden tomarse juntos para representar una estructura de anillo bicíclico 5, 6 o 6, 6 saturada cuando X es NH, 0 o S. 5. Un compuesto de la reivindicación 4 que tiene la fórmula: (2.0) en donde R]_, R2/ R3 n y X son como se define en la reivindicación 4. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que tiene la fórmula: (8.0) en donde Ri, R2, R3, n y X son como se define en la reivindicación 4. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que tiene la fórmula: (9.0) en donde Ri, R2, R3, n y X son se define en la reivindicación 4. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 que tiene la fórmula: (10.0) (11.0) en donde R , R2, R3, n y X son como se define en la reivindicación 4. o una sal farmacéuticamente aceptable de hidrato del mismo, en donde A es -CH=CH- o -C = C-; X es H, CH3 o NH2; R2 R3 son H; n es 0, 1, 2 o 3; Rl se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo substituido; (d) heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o R y X pueden tomarse juntos para representar una estructura del anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturada cuando X es NH, 0 o S. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 que tiene la fórmula: (6.0) (7.0) en donde Ri, R2. R3, n y X son como se define en la reivindicación 9. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 que tiene la fórmula (3.0) en donde Ri, R2, R3, n y X son como se define en la reivindicación 9. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, que tiene la estructura : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 17. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 con un portador farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para tratar alergia, inflación, enfermedad cardiovascular (es decir, hiper o hipo-tensión) , trastornos gastrointestinales (secreción de ácido, movilidad) y trastornos de CNS que involucran trastornos de atención o de conocimiento, (es decir, Trastorno de Déficit de Atención de Alzheimer, función anormal de la memoria relacionada con la edad, etc.), trastornos siquiátricos y motor de CNS (es decir, depresión esquizofrenia, trastornos obsesivos-compulsivos, síndrome de tourette, etc) y desórdenes de sueño (es decir narcolepsia, apnea del sueño, insomnia, ritmos biológicos y circadianos alterados, hiperv e hiposomnolencia, y trastornos del sueño relacionado) , epilepsia, función anormal hipotalámica (es decir, desórdenes de comer tales como obesidad, anorexia/bulimia, termorregulación, liberación de hormona, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 a un paciente en necesidad de este tratamiento. 19. Un método para antagonizar los receptores de histamina H3 que comprende administrar a los receptores H3 una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1. 20. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, con un portador farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN: La presente invención proporciona en su aspecto principal, compuestos de la fórmula general (1.0) o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma en donde A es -NHCO-, -N.CH3.-CO, -NHCH2-, N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, - CH(0H)CH2-, o -C = C-; X es H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3) , OH, OCH3 o SH; R2 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; R3 es hidrógeno o un grupo de metilo o etilo; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y Ri se selecciona del grupo que consiste de (a) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (b) fenilo o fenilo substituido; (d) heterociclico; (e) decahidronaftaleno y (f) octahidroindeno; o R y X pueden tomarse juntos para representar una estructura de anillo bicíclico 5,6 o 6,6 saturada cuando X es NH, O, O S. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula estructural (1.0) anteriormente citada, así como mezclas de los mismos, también se proponen como quedando dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen actividad antagonista del receptor de histamina H3. Esta invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1.0. La presente invención proporciona asimismo un método para tratar condiciones en las cuales el antagonismo de los receptores de histamina H3 pueden ser de importancia terapéutica.