MXPA97008830A - Compuestos de tetralin con actividad de resistencia a varios farmacos - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos que pueden mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células a los agentes profilácticos o terapéuticos. Esta invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención se adecúan en particular para el tratamiento de células resistentes a varios fármacos, para evitar el desarrollo de la resistencia a varios fármacos y para el uso del cáncer resistente a varios fármacos. Estos compuestos están representados por la fórmula (I), en donde se definen los diferentes substitutos en la descripción.

Description

COMPUESTOS DE TETRALIN CON ACTIVIDAD DE RESISTENCIA A VARIOS FÁRMACOS CAMPO TÉCNICO DB LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos que pueden mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células a los agentes profilácticos o terapéuticos. La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas y con métodos que utilizan estos compuestos. Los métodos de la invención se dirigen a tratamientos de células resistentes a varios fármacos, evitando el desarrollo de la resistencia a varios fármacos y utilizándolos en las terapias de cánceres resistentes a varios fármacos.

ANTECEDENTES DB LA INVENCIÓN Un problema principal que afecta la eficacia de los regímenes quimioterapéuticos es la evolución de células que, al exponerse a un fármaco quimioterapéutico, se hacen resistentes a una multitud de fármacos y agentes terapéuticos estructuralmente no relacionados. La apariencia de esta resistencia a varios fármacos normalmente se presenta en presencia de la sobre-expresión de una P-glicoproteína de la membrana 170-kDa (gp-170) . La proteína gp-170 está presente en las membranas del plasma de algunos tejidos saludables, además de estar en las líneas celulares de cáncer, y es homologa a las proteínas de transporte bacteriano (Hait et al., Cáncer Communications. 1(1), p. 35 (1989); West, TIBS. 15, p. 42 (1990)). La proteína actúa como una bomba de exportación, confiriendo resistencia a fármacos a través de la extrusión activa de químicos tóxicos. Aunque el mecanismo para la bomba es desconocido, se especula que la proteina gp-170 funciona expeliendo las substancias que comparten ciertas características químicas o físicas, por ejemplo hidrofobicidad, presencia de grupos carbonilo o existencia de un conjugado de glutatión (referirse a West) . Recientemente, otra proteína responsable de la resistencia multifármacos (en lo sucesivo referida como MRP tomada de sus siglas en inglés multi-drug resistance associated protein) , se identificó en las células H69AR. Una línea celular MDR (multi-drug resistance) que carece de P-glicoproteína detectable [S. P. C. Colé et al., Science, 258, pp. 1650-54 (1992)]. La MRP también se ha detectado en otras lineas celulares MDR que no son de P-glicoproteína, por ejemplo en las células de carcinoma de mama HL60/ADR y MCF-7 [ (E. Schneider et al., Cáncer Res., 54, pp. 152-58 (1994); y N. Krishnamachary et al., Cáncer Res.. 53, pp. 3658-61 (1993)]. Los genes RP que codifican a una proteína P504 asociada con membrana 190 kD que es otro miembro de la superfamilia del cásete de unión ATP. MRP parece funcionar en la misma manera que la P-glicoproteína, actuando como una bomba para el retiro de los fármacos producto naturales de las células. Una posible función fisiológica del MRP puede ser el transporte dependiente de ATP de los S-conjugados de glutatión [G. Jedlitschky et al., Cáncer Res.. 54, pp. 4833-36 (1994); I. Leier et al., J. Biol. Chem. , 269, pp. 27807-10 (1994); y Muller et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 91, pp. 13033-37 (1994)]. El papel del MRP en la resistencia clínica a los fármacos aún no se ha definido claramente pero al parecer es probable que el MRP pueda ser otra proteína responsable de una amplia resistencia a fármacos anticáncer. Varios agentes químicos se han administrado para suprimir la resistencia a varios fármacos y restablecer la sensibilidad a ellos. Mientras que algunos fármacos han mejorado la respuesta de las células que son resistentes a varios fármacos ("MDR") ante agentes quimioterapéuticos, normalmente a esto le han acompañado efectos laterales clínicos indeseables (referirse a Hait et al.). Por ejemplo, aunque la ciclosporina A ("CsA") , un inmunosupresor ampliamente aceptado, puede sensibilizar ciertas células de carcinoma ante agentes quimioterapéuticos (Slater et al., Br. J. Cáncer. 54, p. 235 (1986)), las concentraciones que se necesitan para lograr ese efecto producen inmunosupresión considerable en pacientes cuyos sistemas inmunes están ya comprometidos por quimioterapia (referirse a Hait et al.). Además, el uso de CsA normalmente es acompañado por efectos laterales adversos que incluyen nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y desórdenes del sistema nervioso central. Similarmente, los inhibidores de calmodulina y los bloqueadores del transporte de calcio sensibilizan a las células MDR pero, cada uno, produce efectos fisiológicos indeseables (referirse a Hait et al.; Twentyman et al., Br. J. Cáncer , 56, p. 55 (1987)) . Los recientes avances han conducido a agentes que se dice tienen un valor clínico potencialmente superior en la sensibilidad de las células MDR. Estos agentes incluyen análogos de CsA que no ejercen un efecto inmunosupresor, por ejemplo 11-metil-leucina ciclosporina (11-met-leu CsA) (referirse a Hait et al.; Twentyman et al.), o agentes que pueden ser efectivos a dosis bajas, como por ejemplo inmunosupresores FK-506 (Epand and Epand, Anti-Cancer Drua Pesian. 6, p. 189 (1991)). La publicación PCT WO 94/07858 se refiere a clases novedosas de agentes modificadores MDR con algunas similitudes estructurales con los inmunosupresores FK-506 y rapamicina. A pesar de estos desarrollos, existe todavía la necesidad de agentes más eficaces que puedan utilizarse para resensibilizar las células MDR a los agentes terapéuticos o profilácticos o evitar el desarrollo de resistencia a varios fármacos.

SUMARIO DB LA INVENCIÓN La presente invención resuelve los problemas referidos en lo que antecede proporcionando compuestos que son más potentes que los modificadores MDR previamente descritos, al evitar e invertir la resistencia a varios fármacos ("MDR-multi-drug resistant") . Los compuestos de esta invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas útiles para mantener los efectos terapéuticos o profilácticos de los fármacos en las células, o para restablecer esos efectos en las células MDR. Estas composiciones pueden opcionalmente contener más agentes terapéuticos o profilácticos. De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas anteriores para tratar o evitar el efecto MDR tanto mediado por P-glicoproteína como por la MRP. Estos métodos son especialmente útiles para mejorar la eficacia de los regímenes quimioterapéuticos que se emplean en el tratamiento de cáncer y de otras enfermedades. La presente invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de esta invención.

DESCRIPCIÓN PETA *"* ras LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una clase novedosa de compuestos representados por la fórmula (I) : Formi- (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A, B y C se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) , O-alquilo de cadena recta o ramificada de (C1-C6) , (CH2)n_Ar ° ?(cH2)n_Ar? en donde Y es O, S ó NR¿; en donde i es alquilo de cadena recta o ramificada (Cl-C6) e hidrógeno; n es un entero de 0 a 4; y Ar es un grupo aromático carbocíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo aromático heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, PS04 tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzofb] furanilo, benzo[b]tiofenilo, lH-indzolilo, benzi idazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-nilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, peridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo; y en donde: Ar puede contener uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, SO3H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) , O-alquilo de cadena recta o ramificada de (C1-C6) , O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi, carboxilo, morfolinilo, piperidinilo y NR2R3 y NR2R3 carboxamidas, en donde R2 Y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, bencilo y alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C5) ; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o (CH2)m~E; en donde PS04 E es Ar ó NR4R5; en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C5) y (CH2)Ar o pueden tomarse juntas para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y es un entero de l a 3; X es 0 ó NRg; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) y (CH2)m-Ar; J y K son independientemente alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) o Ar substituido con alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) o en donde J y K tomadas juntas forman un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo benzofusionado de cinco o seis miembros; M es alquilo recto o ramificado (C1-C6) d Ar; y la estequiometría en el carbón 1 y el carbón 2 se selecciona independientemente de R 6 S. Los compuestos más preferidos de la invención se representan por la fórmula (II) : Formula (ll) P504 fórmula (III) Fßrmu.-- (1-1) y fórmula (IV) : en donde, en la fórmula (IV) , J es metilo o hidrógeno y K es (CH2)m~Ar o alquilo de cadena recta o ramificada (Cl-C6) . Más preferentemente, K es bencilo substituido o no substituido. Más preferentemente, K es bencilo ó 4-halobencilo. Las selecciones preferidas de otros substituyentes indicados de las fórmulas I a IV son las siguientes: A es de preferencia OCH2~4-piridina, O-propilo o hidrógeno; B es de preferencia 0CH2-4-piridina, metilo o hidrógeno; P504 C es de preferencia OCH2~4-piridina, O-propilo o hidrógeno; D es de preferencia CH2~3-piridina o hidrógeno; X es de preferencia oxígeno, NH2 6 N-bencilo; y M es de preferencia 3,4,5-trimetoxifenilo. Los compuestos más preferidos de esta invención se indican en el Cuadro 1 siguiente.

P504 CUADRO 1 Como se define aquí, los compuestos de la invención incluyen todos los isómeros ópticos y racémicos. Además de los compuestos aquí descritos, la invención incluye también derivados farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de ese éster, de un compuesto de esta invención o de cualquier otro compuesto que, al administrarse a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la habilidad de mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células MDR a los agentes terapéuticos o profilácticos o evitar el desarrollo de resistencia a varios fármacos. Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) pueden obtenerse utilizando cualquier técnica convencional. De preferencia, estos compuestos se sintetizan químicamente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles como son los alfa-aminoácidos. Los métodos modulares y convergentes para esta síntesis de compuestos también se prefieren. En un enfoque convergente, por ejemplo, las grandes secciones de un producto final se ponen juntas en las últimas etapas de la síntesis, en lugar de por una adición cada vez mayor de P504 pequeñas piezas de una cadena molecular en crecimiento. El Esquema 1 ilustra un ejemplo representativo de un proceso convergente de la síntesis de compuestos de la fórmula (I) . El proceso comprende copular un aminoácido protegido de la fórmula (VI) , en donde P es un grupo protector, con una amina o alcohol de la fórmula (V) , en donde X es 0 ó NRg para proporcionar un éster (cuando X = O) o una amida (cuando X = NRg) de la fórmula (VII) . Los alfa-aminoácidos protegidos son bien conocidos en la técnica y muchos se tienen comercialmente. Por ejemplo, los grupos protectores comunes y los métodos convenientes para la protección de los aminoácidos se describen en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed.", John Wiley and Sons, New York (1991). Los grupos alcoxicarbonilo se prefieren para la protección de átomos de nitrógeno en compuestos de la fórmula (VII) , con t-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) , aliloxicarbonilo (Alloc) y trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) , siendo los más preferidos. Después de la copulación, los compuestos de la fórmula (VII) se desprotegen bajo condiciones de desprotección adecuadas (referirse a Greene, supra) y el grupo amino libre de la fórmula (VIII) se acila utilizando una forma activada de la fórmula (IX) para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) .

P504 Los alcoholes y aminas de la fórmula (V) pueden prepararse convenientemente según se ilustra en los Esquemas 2, 3 y 4. La alquilación de hidroxi-tetralona (XI) , que contiene substituyentes A,- B y C (en donde A de este ejemplo es hidroxi) sin agentes alquilantes adecuados, proporciona éteres de la fórmula (XII), Esquema 2. La reducción del carbonilo con DIBAL-H o con otros agentes reductores utilizados en la técnica proporciona el alcohol deseado de la fórmula (XIII) . Las aminas de la fórmula (XV) se han preparado por aminación reductiva de cetona (XIV) como se ilustra en el Esquema 3. La preparación de alcoholes de la fórmula (V) , en donde D no es hidrógeno se ilustra en el Esquema 4. El tratamiento de cetona (XVI) con una base de Schiff bajo condiciones acidas, por ejemplo ácido trifluoroacético o Ar-aldehídos bajo condiciones básicas proporciona enonas de la fórmula (XVII) . La hidrogenación catalítica proporciona la cetona (XVIII) que durante la reducción con diferentes agentes reductores de hidruro proporciona una mezcla de alcoholes sin (XlXb) y anti (XlXa) .

P504 Esquema 1 (VIH) Firmuta (I) Esquema 2 Esquema 3 ÍJ IVI Esquema 4 (XVtUl (XVDbl P504 Por lo tanto, la invención proporciona también un método para preparar compuestos de la fórmula (I) que comprende los pasos de: (a) copular un aminoácido de la fórmula (VI) con un alcohol o amina de la fórmula (V) , en donde X es 0 ó NRg para dar el éster o amida correspondiente de la fórmula (VII) ; (b) desproteger la amida de la fórmula (VII) para dar una amina de la fórmula (VIII) ; y (c) acilar la amina de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX) . Debe apreciarse por aquellos con pericia ordinaria en la técnica que una gran variedad de compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse fácilmente, de acuerdo a los procesos ilustrados en los Esquemas sintéticos 1 a 4. Los mismos procesos pueden emplearse para la síntesis de muchos productos finales diferentes, alterando las variables de los materiales de partida. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula (I) también pueden prepararse utilizando materiales de partida ópticamente activos, evitando así la necesidad de la resolución de los enantiómeros o la separación de los diastereó eros en una etapa tardía de la síntesis. El Esquema 5 ilustra un ejemplo de la preparación de alcoholes enantioméricamente puros de la fórmula (II 'a).

P504 El tratamiento de alcoholes (II*a) con varias lipasas ha proporcionado una mezcla de (S) -alcohol (Il'b) y (R)-acetato (II'c). La separación e hidrólisis de (II'c) proporciona el correspondiente (R) -alcohol.

Se apreciará también con a por aquellos con pericia ordinaria en este campo que los esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista íntegra de todos los medios mediante los cuales los compuestos o los intermediarios de esta invención pueden sintetizarse. Otros métodos o modificaciones de los esquemas generales anteriores serán evidentes para aquellos con pericia ordinaria en este campo. Los compuestos de la invención pueden modificarse anexándoles funciones adecuadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico dado (por ejemplo: sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumenta la disponibilidad oral, aumenta la solubilidad para permitir la administración por inyección, P504 altere el metabolismo y altera la velocidad de excreción. Los compuestos de esta invención se caracterizan por la capacidad de aumentar, restablecer o mantener la sensibilidad de las células MDR a los compuestos citotóxicos, como por ejemplo aquellos que se utilizan típicamente en la quimioterapia. Con base en esa habilidad, los compuestos de la invención se utilizan ventajosamente como agentes qui iosensibilizantes, para aumentar la efectividad de la quimioterapia en individuos que se ven afectados por cánceres resistentes a fármacos al igual que por tumores, metástasis o enfermedades resistentes a fármacos. Además, los compuestos de la invención son capaces de mantener la sensibilidad a los agentes terapéuticos o profilácticos en células no resistentes. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles para tratar o evitar resistencia a varios fármacos ("MDR") en un paciente. Más especificamente, estos compuestos son útiles para tratar de evitar la MDR mediada por MRP o la MDR mediada por P-glicoproteína. En el sentido que se utiliza en toda esta solicitud, el término "paciente" se refiere a mamíferos, inclusive humanos. Y el término "célula" se refiere a células mamíferas, inclusive células de humano. En el sentido utilizado aqui el término "agente sensibilizante" "sensibilizador", "agente P504 quimiosensibilizante", "quimiosensibilizador" y "modificador MDR" denota un compuesto que tiene la habilidad de aumentar o restablecer la sensibilidad de una célula MDR o de mantener la sensibilidad de una célula no resistente, a uno o más agentes terapéuticos o profilácticos. El término "sensibilización MDR" y "sensibilización" y "resensibilización" se refieren a la acción de estos compuestos en mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad a los fármacos. Los compuestos de esta invención pueden emplearse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos y bases orgánicas o inorgánicas. Entre estos se incluyen las sales de ácido siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, como por ejemplo sales de sodio y P504 potasio, sales de metales alcalinotérreos como por ejemplo sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como por ejemplo sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos como por ejemplo arginina, lisina y etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo inferior como por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos dispersables o solubles en agua o aceite que se obtienen de éstos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente,, parenteralmente, por rociado por inhalación, tópicamente, rectal ente, nasalmente, bucalmente, vaginal ente o por un recipiente implantado en formulaciones de dosis que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos de tipo convencional, así como adyuvantes y vehículos de este tipo. El término "parenteral" como se utiliza aquí incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e PS04 intracranial. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier portador farmacéuticamente aceptable o adyuvante o vehículo. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como por ejemplo albúmina de suero de humano, substancias buffer o reguladoras como por ejemplo fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como por ejemplo sulfato de protamina, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. De acuerdo a esta invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión oleaginosa o P504 acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo a las técnicas conocidas en el campo utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un solvente o diluyente no tóxico y parenteralmente aceptable, como por ejemplo una solución de 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de dextrosa al 5% y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como medio de suspensión o medio solvente. Para este fin, cualquier aceite fijo blando puede emplearse como por ejemplo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites farmacéuticamente aceptables como el aceite de oliva o el aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas suspensiones o soluciones de aceite también pueden contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante de este tipo como por ejemplo Ph. Helv o alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma oral en cualquier forma de dosis oralmente aceptable entre las que se incluyen, sin P504 limitación, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que se utilizan normalmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes como el estearato de magnesio también se añaden en forma normal. Para la administración oral en forma de cápsula los diluyentes útiles incluyen a la lactosa y almidón de maíz en estado seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de suspensión y emulsificantes. Si se desea, también pueden añadirse algunos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse por mezclado del agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse tópicamente, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, inclusive P504 enfermedades del ojo, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuado.

Los parches tópicamente transdérmicos también pueden emplearse. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en el ungüento adecuado que contiene al componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, polietilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, ceras emulsificantes y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una crema o loción adecuada que contiene a los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencilo y agua. Para usos oftálmicos, las composiciones P504 farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en soluciones isotónicas, soluciones estériles con pH ajustado o de preferencia como soluciones salinas estériles de pH ajustado e isotónicas, ya sea con o sin conservadores como el cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento como la vaselina. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse por inhalación o aerosol nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo a técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéuticas y pueden prepararse como soluciones en soluciones salinas, empleando alcohol bencilo u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocar onos y/u otros agentes de dispersión o solubilización convencionales. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosis variarán dependiendo del huésped a tratar y el modo particular de administración. Debe entenderse, sin embargo, que la dosis específica y el régimen de tratamiento específico de cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico P504 empleado, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración y la velocidad o régimen de excreción del compuesto, la combinación farmacológica particular y la opinión del médico tratante así como la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de ingrediente activo también puede depender del agente profiláctico o terapéutico, en su caso, con el cual va a co-administrarse el ingrediente. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para evitar la resistencia a múltiples fármacos o para mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad a los fármacos en células MDR. Cuando los compuestos de la invención se administran en combinación con terapias con otros agentes, pueden administrarse de manera secuencial o concurrente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo a la invención podrán comprender una combinación de un compuesto de la invención y otros agentes terapéuticos o profilácticos. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo agentes quimioterapéuticos (como son actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etoposide, amsacrina, mitoxantrona, P504 tenipasida, taxol y colchicina) y/o un agente quimiosensibilizante (como por ejemplo ciclosporina A y análogos, fenotiazinas y tioxanteros) , con objeto de aumentar la susceptibilidad de las células MDR dentro del paciente hacia el agente o agentes. De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar o evitar resistencias a varios fármacos en un paciente, administran una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. Los niveles de dosis efectivos para tratar o evitar MDR varían entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención. Una composición típica para usarse en el tratamiento MDR contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% del compuesto o compuestos activos (P/P) ya sea uno solo de los compuestos de la invención o una combinación de éstos y otros agentes quimioterapéuticos o quimiosensibilizantes. De preferencia, las preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y 80% del compuesto activo. Con objeto de que la invención pueda comprenderse más completamente, se establece en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el propósito de ilustración solamente F504 y no deben interpretarse en ningún sentido como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS Métodos Generales Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (!H NMR) se registraron a 500 MHz en un aparato Bruker AMX 500. Los desplazamientos químicos se reportaron en partes por millón (d) con relación a Me Si (d 0.0). La cromatografía líquida analítica de alta resolución se efectuó ya sea en el cro atógrafo de líquidos Waters 600E o en Hewlett Packard 1050.

EJEMPLO 1 (Compuesto 1) 7-(piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona: A una solución de 7-hidroxi-l-tetralona (15.0 g, 92.59 mmol) en di etilsulfóxido (150 mL) se añadieron porciones de carbonato de potasio en polvo (30.66g, 0.11 mol) seguidas por la adición de clorhidrato de cloruro de 4-picoilo (18.22g, 0.22 mol). La mezcla resultante se calentó a 50°C por 30 minutos. La mezcla café obscura resultante se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL) . La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (300 mL) y los extractos se combinaron P504 y secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacio. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 40-60% acetato de etilo: hexanos) proporcionó 20.82 g del Compuesto 1 como un aceite que cristalizó durante el reposo.

EJEMPLO 2 (Compuesto 2) 7-(piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol: A una solución del Compuesto 1 (16.41 g, 64.9 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) a 0°C se añadió gota a gota una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (97.3 mL) . Después de 1 hora, la reacción se detuvo con tartrato de sodio y potasio acuoso y se diluyó con acetato de etilo seguido por el calentamiento a temperatura ambiente. Después de agitar por 1 hora más, las capas se separaron y la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) proporcionó 12.96 gramos del Compuesto 2 como un aceite que cristalizó durante el reposo.

P504 EJEMPLO 3 (Compuesto 2 (S)) 7-(piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronafatalen-1 (S)-ol y Compuesto 3 (R) ) 1(R)-Accedas-7- (piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno: Una solución del Compuesto 2 (12.96, 50.82 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se diluyó con terc-butilmetiléter (260 L) seguido por la adición de acetato de vinilo (19.1 L, 0.21 mol) y Amano PS-30 Lipasa (13.0 g) . Después de agitar por 8 horas, la reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice (elución con 20% acetona:hexanos) proporcionó 7.41 gramos de acetato 3 (R) como un material cristalino blanco. La elución adicional con 60% acetona:hexanos proporcionó 6.1 g del Compuesto 2(S) como un material cristalino blanco. La pureza enantiomérica del Compuesto 2(S) se estableció por HPLC utilizando una columna Chiralpak OD para ser >99.8% ee.

EJEMPLO 4 (Compuesto 2 (R) ) 7-(piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 (R) -ol: A una solución del Compuesto 3 (R) (6.1 g, 20.9 mmol) en metanol (35 mL) se añadió carbonato de potasio en polvo (2,88 g, 20.9 mmol). Después de agitar por 45 minutos, la reacción se concentró al vacío. El residuo se P504 recuperó en cloruro de metileno y salmuera al 50%. Las capas se separaron y la fase acuosa se re-extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4.7 g del Compuesto 2 (R) como un material cristalino blanco. La pureza enantiomérica del Compuesto 2(S) se estabilizó por HPLC utilizando la columna Chiralpak OD para que sea >99.4% ee.

EJEMPLO 5 (Compuesto 4) 1-alil éster 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) éster del ácido (S)-piperidina-l,2-dicarboxílico. A una solución del Compuesto 2 (663 mg, 2.60o mmol) de ácido Alloc-(S) -pipecólico (610 mg, 2.86 mmol) y dimetilaminopiridina (32 mg, 0.26 mmol) en cloruro de metileno (5 L) se añadió clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (548 mg, 2.86 mmol) . Después de agitar por 24 horas la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío.

P504 La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 20% acetona:hexanos) proporcionó 940 mg del Compuesto 4 como una mezcla de diastereómeros.

EEMPLO 6 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) éster del ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (Compuesto 5) . A una solución del Compuesto 4 (940 mg, 2.09 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) se añadió morfolina (1.1 L, 12.6 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (O) (241 mg, 0.21 mmol). Después de l hora, la mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera al 50%, bicarbonato de sodio al 5%, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 50 a 100% de acetona:hexanos) proporcionó 510 mg del Compuesto 5.

EJEMPLO 7 (Compuesto 6) 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(S)-il) éster del ácido l-(2-oxo-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil) -piperidin-2 (S) -carboxílico y (Compuesto 7) 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l(R)-il) éster del ácido l-(2-oxo-2 (3,4,5- PS04 trimetoxifenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico. A un solución del Compuesto 5 (510 mg, 1.4 mmol) y ácido 3 , 4 , 5-trimetoxibencilfórmico (505 mg, 2.1 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se añadió clorhidrato de (3-dimetilamino-porpil)-3-etil-carbodiimida (400 mg, 2.1 mmol) . Después de agitar por 24 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, la lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con acetona:hexanos al 25%) proporcionó 558 mg del producto como una mezcla de diastereómeros. La HPLC de fase inversa proporcionó el Compuesto 6 diastereoméricamente puro y el Compuesto 7. Alternativamente, el reemplazo del Compuesto 2 con el Compuesto 2(S) resuelto en los Ejemplos 5 y 6 y el ejemplo anterior proporcionó el Compuesto 6 directamente, mientras que el Compuesto 2 (R) proporcionó el Compuesto 7. Compuesto 6: 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.53 (d) , 8.55(d), 7.38 (s) , 7.34-7.28 (m) , 7.17 (s), 7.05 (d) , 7.01 (d) , 6.88-6.79 (m) , 6.64 (d) 6.00 (t) , 5.93 (t) , 5.39 (br d) , 5.05-5.00 (m) , 4.58 (br d) , 4.34 (br d) , 3.93-3.88 (m) , 3.79 (s) , 3.49 (br d) , 3.28 P504 (dt) , 3.02 (dt), 2.80 (dt) , 2.73-2.60 (m) , 2.36-2.28 (m) , 2.08-1.49 (m) , 1.37-1.27 (m) . Compuesto 7: *H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.56-8.54 (m, 7.35 (s) , 7.29-7.28 (m) , 7.16 (S) , 7.05 (d) , 7.00 (d) , 6.86-6.81 (m) , 6.73 (d) , 6.00 (t) , 5.87 (t) , 5.35 (br d), 5.07-4.93 ( ) , 4.58 (br d) , 4.34 (m) , 3.94-3.89 (m) , 3.84 (s) , 3.45 (br d) , 3.22 (dt) , 3.09 (dt) , 2.79 (dt), 2.72-2.60 (m) , 2.25 (m) , 2.10 (m) , 2.03-1.47 (m) , 1.40-1.30 (m) , 1.27-1.17 (m) .

EJEMPLO 8 (Compuesto 8) 2-( (6-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronftalen-1-il) éster del ácido l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico: El Compuesto 8 se preparó como se describe en los Ejemplos 1 y 2 y 5 a 7 utilizando 6-hidroxi-l-tetralona en lugar de 7-hidroxi-l-tetralona para proporcionar el Compuesto 8 como una mezcla de diastereómeros. ^-H NMR como una mezcla de diastereómeros y rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.59 (d) , 7.38 (s) , 7.37 (s) , 7.33 (m) , 7.22 (d) , 7.18 (dd) , 7.04 (d) , 6.77 (dt) , 6.70 (m) , 6.64 (m) , 6.04 (m) , 5.92 (t) , 5.88 (t) , 5.35 (m) , 5.06 (s) , 5.05 (s) , 5.03 (s) , 4.58 (m) , 4.31 (dd) , 3.94 (s) , 3.93 (s) , 3.92 (s) , 3.87 (s) , 3.86 (s) , 3.47 (br d) , 3.27 (dq) , 3.13 (dt) , 3.07 (dt) , 2.87-2.61 (m) , 2.34 (br d) , 2.26 (br d) , 2.18-1.18 P504 (m).

EJEMPLO 9 (Compuesto 9) 2-( (5-piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) éster del ácido l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxipfenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico: El Compuesto 9 se preparó como se describe en los Ejemplos 1 y 2 y 5 y 7 utilizando 5-hidroxi-l-tetralona en lugar de 7-hidroxi-l-tetralona para dar el Compuesto 9 como una mezcla de diastereómeros. 1H NMR como una mezcla de diastereómeros y rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.64 (m) , 7.39 (m) , 7.27 (s) , 7.20 (d) , 7.17 (q) , 6.98 (d) , 6.92 (d) , 6.80 (t) , 6.73 (dd), 6.40 (d) , 6.10 (q) , 5.99 (t) , 5.95 (t) , 5.40 (m) , 5.12 (m), 5.12 (s) , 5.08 (d) , 4.60 (m) , 4.35 (m) , 3.96 (s) , 3.85 (s) , 3.94 (s) , 3.90 (s) , 3.89 (s) , 3.50 (br d) , 3.30 (dq) , 3.19-3.08 (m) , 3.0-2.86 (m) , 2.74-2.58 (m) , 2.38 (m) , 2.30 (m), 2.10-1.50 (m) , 1.45-1.25 (m) .

EJEMPLO 10 (Compuesto 10) l-amino-7-(piridin-4-ilmetoxi)- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen: A una solución del Compuesto 1 (1.71 g, 6.75 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (845 mg, 10.12 mmol) en etanol absoluto (20 mL) se añadió carbonato de potasio en polvo (2.25 g, 16.88 mmol) y la reacción se calentó al P504 reflujo. Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio al 5%, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 40% acetato de etilo:hexanos) proporcionó 1.9 g de oxima. A una solución de la oxima anterior en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (20.25 mL) y la reacción se calentó a reflujo y se agitó por 18 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con ácido clorhídrico metanólico saturado (20 L) y la reacción se volvió a calentar a reflujo y se agitó por 30 minutos más. La reacción se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo se recuperó en agua (10 mL) y se lavó con dietiléter (3x 20 mL) . La fase acuosa se ajustó a un pH de 8.0 con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío para dar 945 mg del Compuesto 10.

EJEMPLO 11 (Compuestos 11 A y 11B) 2-( (7-?iridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(R)-il) amida del P504 ácido 1- (2-0x0-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico y 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(S)-il) amida del ácido l-(2-oxo-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico. Los Compuestos HA y 11B se prepararon como se describe en el Ejemplo 5 a 7 reemplazando al Compuesto 2 con el Compuesto 10 para proporcionar una mezcla de diastereómeros. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 20% de acetona:hexanos) proporcionó el Compuesto HA. La elución adicional proporcionó el Compuesto 11B. Compuesto HA: 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.57 (m) , 7.36(d), 7.34 (s) , 7.30 (d) , 7.13 (s), 7.02 (t) , 6.97 (d) , 6.82 (dd) , 6.79 (dd) , 6.73 (d) , 6.11 (d) , 5.21 (m) , 5.18-5.08 (m) , 5.02 (s), 4.66 (br d), 4.18 (d) , 3.92 (s) , 3.87 (s) , 3.81 (s) , 3.60 (br d) , 3.32 (dt) , 2.81-2.64 (m) , 2.40 (br d) , 2.26 (m) , 2.11-2.01 (m) , 1.84-1.65 (m) , 1.51-1.42 (m) . Compuesto 11B: *H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.58 (m) , 8.48 (m) , 7.34 (s) , 7.33 (m) , 7.29 (m) , 7.21 (d) , 7.17 (s) , 7.02 (t) , 6.86 (d) , 6.86-6.76 (m) , 6.01 (d) , 5.19-5.10 (m) , 5.02 (m) , 4.99 (q) , 4.58 (br d) , 4.18 (d) , 3.93 (s) , 3.89 (s) , 3.86 (s) , 3.48 (br d) , 3.41 (dt) , 2.80-2.62 (m) , 2.41 (br d) , 2.21 (br d) , 2.12-2.00 (m) , 1.88-1.40 (m) .

P504 EJEMPLO 12 (Compuesto 12) N-bencil-l-amino-7-(piridin-4-il etoxi) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno: Una solución del Compuesto 1 (820 mg, 3.24 mmol) y bencila ina (354 µL, 3.24 mmol) en benceno (10 mL) se calentó a reflujo bajo condiciones azeotrópicas. Después, la cantidad calculada de agua se recolectó, la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se recuperó en etanol (5 mL) y se añadió a una pasta de borohidruro de sodio (246 mg, 6.48 mmol) en etanol (15 mL) . La reacción se calentó a 80°C, se agitó por 15 minutos, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo seguido por la lenta adición de ácido clorhídrico 1 N. Las capas se separaron. La fase acuosa se ajustó a un pH de 7 con hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con cloruro de metileno (2x) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (elución con 5% metanol:cloruro de metileno) proporcionó 1.09 g del Compuesto 12 como un aceite.

EJEMPLO 13 (Compuestos 13A y 13B) 1-terc-butiléster 2-(N-bencil- (7-piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen- P504 l(R)-il) amida del ácido (S)-piperidina-l,2-dicarboxílico y 1-terc-butiléster 2-(N-bencil-(7-piridin-4-ilmetoxi) -l,2,3,4-tetrahidronaftlen-l(S)-il) amida del ácido (S)-piperidina-l,2-dicarboxilico: A una solución del Compuesto 12 (1.09 g, 3.16 mmol) y del ácido Boc- (S) -pipecólico (868 mg, 3.79 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se añadió clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (725 mg, 3.79 mmol) . Después de agitar por 72 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacio. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 40% acetona:hexanos) proporcionó 601 mg del Compuesto 13A y la elución adicional proporcionó 181 mg del compuesto 13B como sólido blanco.

EJEMPLO 14 (Compuesto 14) 2- (N-bencil- (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) amida del ácido (S) -piperidina-2-dicarboxílico: A una solución del Compuesto 13A (601 mg, 1.08 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se añadió ácido PS04 trifluoroacético (1 -mL) . Después de agitar por 1.5 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se neutralizó con carbonato de potasio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 450 miligramos del Compuesto 14.

(Compuesto 15) 2-(N-bencil (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) amida del ácido 1-(2-0x0-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico: El Compuesto 15 se preparó de acuerdo al Ejemplo 7, pero reemplazando al Compuesto 5 con el 14. H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.52 (d) , 8.39 (dd), 7.51 (m), 7.44 (s) , 7.37 (s) , 7.37 (t) , 7.30-7.15 (m), 7.09 (d) , 7.05 (d), 6.99 (d) , 6.89 (dd) , 6.74 (m) , 6.39 (m) , 5.69 (d) , 5.41 (m) , 5.21 (m) , 5.15 (q) , 4.90 (q) , 4.72 (d) , 4.64 (d) , 3.95-3.86 (m) , 3.70-3.67 (m) , 3.57 (br d) , 3.54 (d) , 3.48 (m) , 2.74-2.64 (m) , 2.20-1.58 (m) .

EJEMPLO 16 (Compuesto 16) (2-N-bencil (7-piridin-4-ilmetoxi) -l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il) amida del ácido PS04 1- (2-oxo-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -acetil) -piperidina-2 (S) -carboxílico: El Compuesto 16 se preparó de acuerdo al Ejemplo 14 y 15, pero reemplazando al Compuesto 13A con 13B. *H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.63 (d) , 7.37-7.33 (m) , 7.30-7.22 (m) , 7.13-7.10 (m) , 7.03 (dd) , 6.87 (br s) , 6.79 (dt) , 5.83 (m) , 5.06 (q) , 4.96 (q) , 4.90 (d) , 4.83 (q) , 4.38 (d) , 4.13 (d) , 3.94 (s) , 3.90 (s) , 3.87 (S), 3.85 (s), 2.70-2.62 (m) , 2.14 (m) , 1.91 (m) , 1.88-1.68 (m) , 1.54-1.44 (m) , 1.35-1.22 (m) .

EJEMPLO 17 (Compuesto 17) 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronafatalen-l(R)-il)éster del ácido 2-(2-oxo-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3 (S) -carboxílico: El Compuesto 17 se preparó de acuerdo a los Ejemplos 5 a 7 pero reemplazando el ácido (S)-Alloc-pipecólico con la (S)-Alloc-3-carboxil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina y utilizando el Compuesto 2 (R) . ^-H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.62 (d) , 8.54 (d) , 7.44 (s) , 7.33 (d) , 7.27 (d) , 7.26-7.08 (m) , 7.05 (d) , 7.01 (d) , 6.98 (d) , 6.88-6.78 (m) , 6.43 (d) , 5.93 (t) , 5.77 (t), 5.32 (t), 5.08 (d) , 5.02 (q) , 4.90 (s) , 4.83 (q) , 4.67 (d) , 4.57 (q) , 3.96-3.82 (m) , 3.34-3.20 (m) , 2.80 P504 (dt) , 2.77-2.57 (m) , 1.88-1.82 (m) , 1.79-1.64 (m) .

EJEMPLO 18 (Compuesto 18) 2-( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(S)-il) éster del ácido 2-(2-oxo-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3 (S) -carboxílico: El compuesto 18 se preparó de acuerdo a los Ejemplos 5 a 7 pero reemplazando el ácido (S)-Alloc-pipecólico con la (S)-Alloc-3-carboxil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y utilizando el Compuesto 2(S). *H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.61 (m) , 7.41 (s), 7.40 (s) , 7.31-6.96 (m) , 6.88-6.80 (m) , 6.47 (m), 5.88 (m) , 5.74 (m) , 5.39 (m), 5.07 (d) , 4.87-4.74 (m) , 4.60 (q) , 3.98-3.82 (m) , 3.28-3.18 (m) , 2.02-1.62 (m) , 1.53-1.45 (m) .

EJEMPLO 19 (Compuesto 19) ( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(R)-il) éster del ácido 3-bencil-2 (S)-( (2-0x0-2-((3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil) amino)propanoico: El Compuesto 19 se preparó de acuerdo a los Ejemplos 5 a 7 pero reemplazando el ácido (S)-Alloc-pipecólico con (S)-Alloc-fenilalanina y utilizando el Compuesto 2(R). 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 P504 MHz, CDCI3) d 8.57 (dd) , 7.66 (s) , 7.52 (d) , 7.32-7.23 (m) , 7.19 (d) , 7.05 (d), 6.87 (m) , 6.86 (s) , 6.00 (t) , 5.03 (q) , 4.88 (q) , 3.94 (s) , 3.88 (s) , 3.20 (dq) , 2.78 (dt) , 2.69-2.63 (m) , 1.97-1.73 (m) .

EJEMPLO 20 (Compuesto 20) ( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftlen-l(R)-il) éster del ácido 3-bencil-2 (S)-(metil- (2-0x0-2- (3,4,5-trimetoxifenil) -acetil) amino)propanoico: El Compuesto 20 se preparó de acuerdo a los Ejemplos 5 a 7 pero reemplazando el ácido (S)-Alloc-pipecólico con la (S)-Alloc-N-metil-fenilalanina y utilizando el Compuesto 2 (R) . 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.55 (d) , 8.52 (d) , 7.34 (s) , 7.31-7.19 (m) , 7.12 (m) , 7.06-6.99 (m) , 6.94-6.82 (m) , 6.06 (t), 5.94 (t), 5.05 (q), 4.99 (q) , 4.56 (q) , 3.90 (s) , 3.91 (s), 3.82 (s), 3.75 (s), 3.37 (dd) , 3.28 (dd) , 3.16 (dd) , 3.08 (s), 2.99 (dd) , 2.82-2.62 (m) , 2.76 (s) , 2.05-1.74 (m) .

(Compuesto 21) ( (7-piridin-4-ilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(S)-il) éster del ácido 3-bencil-2(S)-(metil- (2-0x0-2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -acetil) amino) propa- P504 noico: El Compuesto 21 se preparó de acuerdo a los Ejemplos 5 a 7 pero reemplazando el ácido (S)-Alloc-pipecólico con (S)-Alloc-N-metil-fenilalanina y utilizando el Compuesto 2(S). 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHZ, CDC13) d 8.58 (dd) , 8.53 (dd, 7.36 (d) , 7.31-7.20 (m) , 7.14 (s), 7.13-7.08 (m) , 7.04 (d) , 6.97 (dd) , 6.88- 6.84 (m) , 6.04 (m) , 5.18 (t) , 5.13 (q) , 4.98 (q) , 4.53 (q) , 3.89 (s) , 3.88 (s) , 3.78 (s) , 3.67 (s) , 3.44 (dd) , 3.22 (dd) , 3.19 (dd) , 3.03 (s) , 2.98 (dd) , 2.82-2.62 (m) , 2.78 (s), 2.01-1.87 (m), 1.83-1.73 (m) .

EJEMPLO 22 (Compuesto 22) ácido 4-(6-metil-5,7-dimetoxife-nil) butírico: A una solución de 2,4-dimetoxibenzaldehído (5.1 g, 28.3 mmol) y bromuro propanoico de trifenilfosfonio (14.4 g, 34.9 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) a 0°C se añadió t-butóxido de potasio 1.0 M en tetrahidrofurano (70 mmol) . La reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La reacción se extinguió con la adición de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se P504 sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución con 5% metano:cloruro de metileno) para proporcionar 5.81 gramos de aceite amarillo. Este material se disolvió en acetato de etilo (20 mL) , se trató con paladio sobre carbón al 10% (581 mg) y se hidrogenó a 40 psi. Después de 12 horas, el hidrógeno se reemplazo con nitrógeno, la reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 5.73 g del Compuesto 22.

EJgMPLQ ?3 (Compuesto 23) 6-metil-5,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrhidronaftalen-1-ona: A una solución del Compuesto 22 (5.73 g, 24.07 mmol) y 85% de ácido fosfórico (2.36 g, 24.07 mmol) en acetonitrilo (50 L) a 50°C se añadió anhídrido trifluoroacético (3.5 L, 25 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo:hexanos 5%) proporcionó 3.54 g del Compuesto 23.

PS04 (Compuesto 24) 6-metil-5,7-dipropoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona: A una solución del Compuesto 23 (3.54 g, 16.1 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió cloruro de aluminio (10.7 g, 80.5 mmol) en porciones. Una vez que la adición terminó, la mezcla se calentó a reflujo, se agitó por 30 minutos y se enfrió a 0°C. La reacción se extinguió por la adición de ácido clorhídrico 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice (elución con 20% acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 2.78 g de diol. Este material se disolvió en 2-butanona (25 mL) , se trató con 1-bromopropano (6.6 mL, 72.6 mmol) y un carbonato de potasio en polvo (9.68 g, 72.6 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 12 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y concentraron al vacio. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 10% acetato de etilo:hexanos) proporcionó 3.42 g del Compuesto 24.

P504 EJEMPLO 25 (Compuesto 25) 6-metil-5,7-dipropoxi-2-piridin-3-ilmetilen-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona: A una solución del Compuesto 24 (3.42 g, 12.4 mmol) y 3-piridinacarboxaldehído (1.59 g, 14.9 mmol) en etanol absoluto (25 mL) se añadió hidróxido de potasio (350 mg, 6.2 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo lavado con agua, salmuera, secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 50% acetato de etilo:hexanos) proporcionó 4.26 g del Compuesto 25 como un sólido blancuzco.

EJEMPLO 26 (Compuesto 26) 6-metil-5,7-dipropoxi-2-(piridin-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ona: Una mezcla del Compuesto 25 (3.96 g, 10.8 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (600 mg) en metanol absoluto (100 mL) se hidrogenaron a 1 atm por 12 horas. El hidrógeno se reemplazó con nitrógeno, la reacción se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 20% acetato de etilo:hexanos) proporcionó 2.72 g del Compuesto 26.

P504 EJEMPLO 27 (Compuesto 27) Sin-6-metil-5,7-dipropoxi-2-(piridin-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrhidronaftalen-1-ol y (Compuesto 28) anti-6-metil-5,7-dipropoxi-2-(piridin-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ol: A una solución del Compuesto 26 (1.10 g, 2.98 mmol) en metanol absoluto (10 mL) se añadió lentamente borohidruro de sodio (226 mg, 2.98 mmol). Después de agitación por 1 hora, la reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con 10% acetato de etilo:hexanos) proporcionó 502 mg del Compuesto 27. La elución adicional proporcionó 475 mg del Compuesto 28.

EJEMPLO 28 (Compuestos 29A y 29B) (6-metil-5,7-dipropoxi-2 (R) - (piridin-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1 (S) -il) éster del ácido l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil) acetil) piperidina-2(S) -carboxílico y (6-metil-5,7-dipropoxi-2 (S) -(piridin-3-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(R)-il) éster del ácido l-(2-oxo-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil) piperidina-2 (S) -carboxílico: P504 Los compuestos 29A y 29B se prepararon como se describe en los Ejemplos 5 a 7 pero reemplazando el Compuesto 2 con el Compuesto 27 para proporcionar una mezcla diastereomérica. La cromatografía de la mezcla sobre gel de sílice (elución 10% acetona:hexanos) proporcionó el Compuesto 29A. La elución adicional proporcionó el Compuesto 29B. Compuesto 29A: 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.54-8.43 (m) , 7.60 (d) , 7.41 (s) , 7.31 (s) , 7.30-7.28 (m) , 6.61 (s) , 6.57 (s) , 5.97 (d) , 5.93 (d) , 5.40 (d) , 4.63 (br d) , 4.43 (d) , 3.98 (s) , 3.97-3.68 (m) , 3.93 (s) , 3.89 (s) , 3.50 (br d) , 3.32 (dt) , 3.22 (dt) , 3.01 (dt) , 2.91 (m) , 2.78 (dq) , 2.56 (quintet) , 2.44 (m) , 2.23-2.10 (m) , 2.17 (s) , 1.85-1.71 (m) , 1.69-1.49 (m) , 1.1 (t) , 1.03 (t) , 1.00 (t) . Compuesto 29B: XH NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.49 (s) , 8.47 (s) , 7.54 (m) , 7.36 (S) , 7.38-7.21 (m) , 6.62 (s) , 6.53 (s) , 6.03 (d) , 5.39 (d) , 4.55 (br d) , 4.38 (d) , 3.96 (s) , 3.95 (s) , 3.93 (s) , 3.90 (s) , 3.83 (dt) , 3.69 (dt) , 3.48 (q) , 3.44 (br d) , 3.16 (dt) , 3.00 9br d) , 2.83 (dd) , 2.72-2.49 (m) , 2.45 (br d) , 2.18 (m) , 2.15 (s) , 2.14 (s) , 1.94-1.68 (m) , 1.61 (m) , 1.49 (m) , 1.35 (m) , 1.20 (t) , 1.04 (t) , 0.97 (t) .

EJEMPLO 29 (Compuestos 30A y 30B) (6-metil-5,7-dipropoxi-2 (R) - (piridin-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1 (R) -il) éster del ácido 1- (2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil) acetil)piperidina-2 (S) -carboxílico y (6-metil-5, 7-dipropoxi-2 (S) - (piridin-3-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l(S)-il) éster del ácido l-(2-oxo-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -acetil)piperidina-2 (S) -carboxílico: Los compuestos 30A y 30B se prepararon como se describe en los Ejemplos 5 a 7, pero reemplazando el Compuesto 2 con el Compuesto 28 para proporcionar una mezcla diastereomérica. La cromatografía de la mezcla sobre gel de sílice (elución de 10% de acetona:hexanos) proporcionó el Compuesto 30A. La elución adicional proporcionó al Compuesto 30B. Compuesto 30A: 1H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDC13) d 8.48 (m) , 7.57 (m) , 7.37 (s) , 7.33-7.27 (m) , 7.20 (s) , 6.51 (s) , 6.49 (s) , 5.85 (d) , 5.38 (d) , 4.60 (br d) , 4.39 (d) , 3.97 (s) , 3.95-3.28 (m) , 3.94 (S) , 3.87 (S), 3.73 (t) , 3.50 (dd) , 3.30 (dt) , 2.98 (dt) , 2.84-2.65 (m) , 2.51 (dd) , 2.42 (br d) , 2.32 (m) , 2.17 (t) , 1.98 (m) , 1.87-1.73 (m) , 1.68-1.50 (m) , 1.47 (m) , 1.09 (t) , 1.07 (t) , 1.04 (t) , 0.99 (t) . Compuesto 30B: *H NMR como una mezcla de rotómeros (500 MHz, CDCI3) d 8.49 (m) , 8.43 (d) , 8.32 (d) , 7.57 (m) , 7.36 (s) , 7.35 (s) , 7.30-7.25 (m, 7.18 (s) , 6.63 (s) , 6.48 (s) , 6.35 (s) , 6.02 (d) , 5.87 (d) , 5.77 (d) , 5.38 (m) , 4.66 (br d) , 4.44 (d) , 3.98-3.67 (m) , 3.52 (br d) , 3.44 (br d) , 3.33 (dt) , 3.26 (dt) , 3.14 (dt) , 3.01 (br d) , 2.88-2.49 (m) , 2.32 (m) , 2.17 (s) , 2.16 (s) , 2.12 (s) , 2.01 (m) , 1.87-1.72 (m) , 1.68-1.53 (m) , 1.09 (t) , 1.04 (t) , 1.02 (t) , 0.98 (t) .

EJEMPLO 30 ENSAYOS DE SENSIBILIZACIÓN MDR Para valorar la habilidad de los compuestos de acuerdo a esta invención en el sentido de su aumento de la actividad antiproliferativa de un fármaco, pueden utilizarse las líneas celulares que son conocidas como resistentes a un fármaco particular. Estas líneas celulares incluyen, sin limitación, las líneas celulares L1210, P388D, CHO y MCF7. Alternativamente, las líneas celulares resistentes pueden desarrollarse. La línea celular se expone al fármaco al cual es resistente o al compuesto de prueba, la viabilidad celular se mide entonces y se compara con la viabilidad de las células que están expuestas al fármaco en la presencia del compuesto de prueba. Hemos efectuado valoraciones utilizando células de leucemia de ratón L1210 transformadas con el retrovirus P304 pHMDRl/A que lleva un ADNc de MDR1, como se describe por Pastan et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 85, pp. 4486-4490 (1988). La línea resistente, marcada L1210VMDRC.06, se obtuvo de Dr. M. M. Gottesman del Instituto Nacional del Cáncer. Estos transfectantes resistentes a fármacos se han seleccionado por células cultivadas en 0.06 mg/ml colquicina. Las valoraciones de resistencia a varios fármacos se efectuaron por la siembra en placa de células (2 x 103, 1 x 104 ó 5 x 104 células/cavidad) en placas de microtitulación de 96 cavidades y exponiéndolas a un intervalo de concentración de doxorrubicina (50 nM-10 µM) en presencia o ausencia de los compuestos modificadores de la resistencia a varios fármacos ("inhibidores MDR") de esta invención (0.5, 1.0, ó 2.5 µM) como se describe en Ford et al., Cáncer Res.. 50, pp. 1748-1756 (1990). Después de cultivar por 3 días, la viabilidad de las células se cuantificó utilizando colorantes MTT (Mossman) ó XTT para determinar la función mitocondrial. Todas las determinaciones se hicieron 4 u 8 veces. Referirse también a Mossman T. , J. Immunol- Methods. 65, pp. 55-63 (1983. Los resultados se determinaron comparando la IC50 de la doxorrubicina sola con la IC50 de la doxorrubicina+ inhibidor MDR. Se calculó una proporción MDR (IC50 Dox/IC50 Dox + Inhibidor) y el valor entero se utilizó por P504 comparación de las potencias de los compuestos. En todos los ensayos, los compuestos de acuerdo a la invención se probaron en cuanto a actividad antiproliferativa intrínseca o actividad citotóxica. Los resultados se resumen en el Cuadro 2 siguiente.

P504 CUADRO 2 : EVALUACIÓN DE LOS COMPUESTOS PARA INVERTIR LA MDR EN L12l0vDQX EJEMPLO 32 INHIBICIÓN DE MDR MEDIADA POR MRP Con objeto de demostrar que los compuestos de esta invención son efectivos para invertir la MDR mediada por MPR, además de la MDR mediada por P-glicoproteína, se valoró la inhibición de una línea celular que no expresa P-glicoproteína. Se sembraron en placa células HL60/ADR en placas de microtitulación de 96 cavidades (4 x 104 células/cavidad) . Las células se expusieron entonces a varias concentraciones de doxorrubicina (50 nM a 10 µM) en la presencia o ausencia de diversos compuestos de esta invención a diferentes concentraciones (0.5 - 10 µM) . Después de cultivar lae células por 3 días, se cuantificó su viabilidad utilizando el método colorante XTT para determinar la función mitocondrial. Los resultados se expresaron como una proporción de la IC50 para la doxorrubicina sola respecto a la IC50 para la doxorrubicina más inhibidor MDR. Los valores IC50 se expresaron en nM. En todos los ensayos, - la actividad citotóxica y la actividad antiproliferativa intrínseca de los inhibidores MDR también se determinó para células HL60/ADR. Los resultados de esta valoración se establecen en el Cuadro 3 siguiente: P504 CUADRO 3 : INVERSIÓN DE LA MDR MEDIADA POR MRP EN CÉLULAS HL60/ADR Aunque se han descrito varias modalidades de la invención, es evidente que nuestras construcciones básicas pueden alterarse para proporcionar otras modalidades que utilicen los productos, procesos y métodos de la invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la invención no queda definido por las reivindicaciones anexas sino por las modalidades específicas que se han presentado a vía de ejemplo.

P504

Claims (19)

REIVINDICACIONES t

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) : Fopnula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A, B y C se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de (C1-C6) , O-alquilo de cadena recta o ramificada de (C1-C6), (CH2)n-Ar ó Y(CH2)n-Ar; en donde Y es 0, S ó NR¿; en donde R¿ es alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) e hidrógeno; n es un entero de 0 a 4; y Ar es un grupo aromático carboclclico que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo aromático heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, P304 tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquino-linilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, peridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo; y en donde: Ar puede contener uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, SO3H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) , O-alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) , 0-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi, carboxilo, morfolinilo, piperidinilo y NR2 3 y NR2 3 carboxamidas; en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y bencilo de cadena recta o ramificada (C1-C5) ; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno ó (CH2)m-E; en donde P504 E es Ar ó NR4R5; en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C5) y (CH2)Ar o pueden tomarse juntas para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y m es un entero de 1 a 3; X es 0 ó NRg; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) y (CH2)m-Ar; J y K son independientemente alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) o Ar-substituido con alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) o en donde J y K tomadas juntas forman un anillo de cinco 6 seis miembros o un anillo benzo-fusionado de cinco o seis miembros; M es alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C6) ó Ar; y la estereoquímica del carbón 1 y carbón 2 independientemente se selecciona de R ó S.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula (II) : P504 Formula (II)

3. El compuesto según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula (III) : r-nul-- (IB)

4. El compuesto según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula (IV) rmula <IV) en donde J se selecciona de metilo o hidrógeno y K se selecciona de alquilo recto o ramificado (C1-C6) o (CH2)m-Ar.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde K es bencilo.

6. El compuesto según cualquiera de las P504 reivindicaciones 1 a 5, en donde: A y C se seleccionan independientemente de 0-CH2-4-piridina, o-propil o hidrógeno; B se selecciona de 0-CH2~4-piridina, metilo o hidrógeno; y D se selecciona de CH2-3-piridina o hidrógeno.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde M es 3,4,5-trimetoxifenilo.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X se selecciona de oxígeno, NH2 y N-bencilo.

9. El compuesto según la reivindicación 2, que se selecciona de los compuestos 6, 7, 9, HA, 11B, 15, 16, 29A, 29B, 30A ó 30B.

10. El compuesto según la reivindicación 3, que se selecciona de los compuestos 17 ó 18.

11. El compuesto según la reivindicación 5, que se selecciona de los compuestos 19, 20 ó 21.

12. Una composición farmacéutica para tratar y prevenir la resistencia a varios fármacos, que comprende: a. una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9 a 12 efectiva para reducir la resistencia a varios fármacos; y b. Un vehículo, portador o adyuvante PS04 fisiológicamente aceptable.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, que además comprende un agente quimioterapéutico.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, que además comprende un quimiosensibilizador.

15. Un método para tratar o evitar la resistencia a varios fármacos, que comprende el paso de administrar al paciente una composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14.

16. Un método según la reivindicación 15, en donde la composición se administra oralmente.

17. El método según la reivindicación 16, en donde la resistencia a varios fármacos es mediada por P-glicoproteína.

18. El método según la reivindicación 17, en donde la resistencia a varios fármacos es mediada por MRP.

19. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , que comprende los pasos de: a. copular un alcohol o amina de la fórmula (V) con un aminoácido de la fórmula (VI) para dar el correspondiente éster o amida de la fórmula (VII) , PS04 póC yy ^ v c (V) (VI) (Vil) en donde P es un grupo protector según se define en la especificación; (b) desproteger los compuestos de la fórmula (VII) para dar la amina de la fórmula (VIII) ; y (vp> v-u> (c) acilar la amina de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX): (VIH) Mn-»k(D en donde a, B, C, D, J, K, M y X se definen como en la reivindicación 1. PS04 RE9PKE PB Itb IUVENCTÓy La presente invención se relaciona con compuestos que pueden mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de las células a los agentes profilácticos o terapéuticos. Esta invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención se adecúan en particular para el tratamiento de células resistentes a varios fármacos, para evitar el desarrollo de la resistencia a varios fármacos y para el uso del cáncer resistente a varios fármacos. Estos compuestos están representados por la fórmula (I) , en donde se definen los diferentes substitutos en la descripción. Fórmi-U (I) P504