MXPA97008652A - Metodo para hacer acido (s)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico - Google Patents

Abstract

El compuesto que tiene la formula:1 donde R1 y R2 son lo mismo o diferentes y son hidrógeno, C1-C6 alquilo, aril, benzil, o C3-C6 cicloalquilo.

Description

MÉTODO PARA HACER ÁCIDO (S) - 3 - (AMINOMETIL) - 5 - METILHEXANÓICO CAMPO DE LA INVENCIÓN. Esta invención se refiere a un método para hacer ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico y a un método para obtener el ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico a partir del ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, el cual también es llamado ácido ß -isobutil - ? - aminobutírico o isobutil - GABA, es un potente anticonvulsivo. El isobutil -GABA se refiere al neurotransmisor inhibidor endógeno ácido ? - aminobutírico o GABA, el cual se involucra en la regulación de la actividad neuronal del cerebro.

Se cree que las convulsiones se pueden controlar al controlar el metabolismo del ácido ? - aminobutírico de los neurotransmisores. Cuando la concentración de GABA disminuye abajo de un nivel límite en el cerebro, resultan las convulsiones (Karlsson, A., et al., Biochem Pharmacol., 1974; 23 : 3053-3061), y cuando el nivel de GABA aumenta en el cerebro durante las convulsiones, terminan los ataques (Kayashi T., Physiol., (Londres), 1959; 145 : 570-578). El término "ataque" significa actividad neuronal desincronizada excesiva que interrumpe la función normal.

Debido a la importancia de GABA como neurotransmisor inhibidor y su efecto en estados convulsivos y otras disfunciones motoras, se han tomado varios acercamientos para incrementar la concentración de GABA en el cerebro. En un acercamiento, los compuestos que activan el ácido L - glutámico descarboxilasa (GAD) se han utilizado para incrementar las concentraciones de GABA, cuando las concentraciones de GAD y GABA varían de forma paralela y concentraciones incrementadas de GAD resultan en concentraciones incrementadas de GABA (Janssens de Varebeke P., et al., Biochem. Pharmacol., 1983; 32 : 2751-2755; Loscher W. Biochem. Pharmacol., 1982; 31 : 837-842; Phillips N., et al., Biochem. Pharmacol., 1982; 31 : 2257-2261). Por ejemplo, el compuesto ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, un activador GAD, tiene la habilidad de suprimir ataques mientras evita los efectos laterales indeseables de la ataxia.

Se ha descubierto que el efecto anticonvulsivo del isobutil - GABA es estereoselectivo. Eso es, el S - estereoisómero de isobutil - GABA muestra mejor actividad anticonvulsiva que el R - estereoisómero. Vea, por ejemplo, Yuen, et al., en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4 (6) : 823-826. Así, sería benéfico tener un proceso eficiente para la síntesis del S - estereoisómero de isobutil - GABA.

Actualmente, el ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico se ha preparado por dos rutas sintéticas. Cada una de estas rutas utiliza reacciones que requieren n - butilitio y ambas rutas contienen un paso que se debe realizar a bajas temperaturas (< - 35°C.) bajo condiciones cuidadosamente controladas. Estas rutas sintéticas incluyen el uso de (4R, 5S) -4 - metil - 5 - fenil - 2 - oxazolidinona como un auxiliar quiral para introducir la configuración estereoquímica necesaria en el producto final. Vea, por ejemplo, el número de serie de los Estados Unidos 08/064,285, el cual se incorpora en la presente como referencia. Aunque estas rutas proporcionan el compuesto objetivo con alta pureza enantiomérica, son difíciles de conducir a gran escala y utilizar reactivos caros que son difíciles de manejar.

En adición, el (+) - isobutil GABA se puede sintetizar se acuerdo a Andruszkiewicz, et al., Synthesis, 1989; 953. La síntesis descrita en la presente utiliza compuestos nitro potencialmente inestables, incluyendo nitrometano y un intermediario que contiene un grupo funcional nitro, el cual se reduce a una amina en una reacción potencialmente exotérmica y peligrosa. La síntesis también utiliza Litio bis (trirnetilsililamida) a -78°C. El presente método no utiliza compuestos nitro, requiere bajas temperaturas o requiere condiciones fuertemente básicas.

La presente invención proporciona una síntesis eficiente de isobutil - GABA y proporciona para la resolución de isobutil - GABA racémico para obtener el S - estereoisómero de isobutil - GABA que evita los problemas que se identifican anteriormente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los compuestos donde Rt y R2 son lo mismo o diferentes y son hidrógeno, d Ce alquilo, aril, benzil o C3 - Cß cicloalquilo; metal alquilo o un metal alcalino; La resente invención proporciona un método para hacer ácido (±) - 3 - (aminometil) con un álcali o hidróxido de metal alcalino para formar un álcali o sal de carboxilato de metal alcalino; e hidrogenar el álcali o sal de carboxilato de metal alcalino para formar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, Ci - C6 alquilo, aril, benzil o C3 - Ce cicloalquilo.

Un método predilecto de hacer ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico U COU rR- comprende la condensación del isovaleraldehído con 2o?;1 para formar < CO2R2 ' principalmente una fuente de cianuro para formar para formar un álcali o sal de carboxilato de metal alcalino; e hidrogenar el álcali o sal de carboxilato de metal alcalino para formar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.

La presente invención también proporciona un método para obtener ácido (S) - 3 -(aminometil) - 5 - metilhexanóico apartir del ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico, el cual comprende la combinación de ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico y ácido (S) mandélico en agua, un alcohol o una mezcla de agua y un alcohol; permitiendo formar un precipitado; introduciendo el precipitado dentro de un solvente aprótico polar o una mezcla se solvente aprótico polar y agua para formar una mezcla; y recoger el sólido de la mezcla.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo al esquema I a continuación, la presente invención proporciona una síntesis eficiente de isobutil - GAMA racémico y un método para obtener (S) - isobutil -GABA de isobutil - GABA racémico.

ESQUEMA I VIII x donde R] y R2 son lo mismo o diferente y son hidrógeno, Cj - Cß alquilo, aril, benzil o C - Cß cicloalquilo; y M es hidrógeno, un metal alquilo o un metal alcalino.

El esquema I ilustra un método de hacer ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico (VII o racémico ácido - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico), el método comprende la condensación del isovaleraldehído (I) con (II) para formar (II); haciendo reaccionar (III) con una fuente de cianuro para formar (IV); descarboxilar (IV) para formar (V); hidrolizar (V) con un álcali o hidróxido de metal alcalino para formar (VI); e hidrogenar (VI) para formar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhéxanóico (VII).

En un ejemplar predilecto del presente método, el ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico se puede hacer al condensar isovaleraldehído (I) con (II) para formar (III); hacer reaccionar (III) con una fuente de cianuro para formar (IV); hidrolizar y descarboxilar (IV) para formar (VI); e hidrogenar (VI) para formar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico (VII).

También se proporciona por la presente invención un método para obtener ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico (IX) a partir de ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico (VII), el método comprende la combinación de ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico y ácido (S) - mandélico en agua, un alcohol o una mezcla de agua y un alcohol; permitiendo un precipitado para formar; introduciendo el precipitado dentro de un solvente aprótico polar o un solvente aprótico polar y agua, para formar una mezcla y recoger el sólido de la mezcla.

En un paso del presente método para hacer ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, el isovaleraldehído se condensa con donde Ri y R2 son lo mismo o diferentes y son hidrógeno, Ci - C6 alquilo, aril, benzil o C3 - C6 cicloalquilo. Este tipo de reacción es conocida para aquellos con la habilidad en la técnica como una condensación de Knoevenagel y las condiciones bajo las cuales una condensación de knoevenagel se pueda realizar son bien conocidas por aquellos con la habilidad en la técnica. Por ejemplo, la condensación se puede lograr usando una cantidad de catalizador de una base como di - n - propilamina. Otros catalizadores apropiados son conocidos en la literatura. Vea por ejemplo, Tietze L. F., y Beifuss U. en Co prehensive Organic Synthesis, 1991; 2 : 341-394 (Trost B. M., de ), Pregamon Press. Ejemplos representativos de catalizadores adecuados incluyen pirrolidona, ß - alanina, acetato de amonio, di - isopropilamina y di - n - propilamina. Estos catalizadores básicos también se pueden utilizar en combinación con un ácido como el ácido p - tolueno sulfónico o ácido acético. Un sistema de catalizador predilecto en el presente método es di - n - propilamina y ácido acético.

En general, la reacción se realiza en un solvente hidrocarbono al reflujo que incluye, pero no se limita a, tolueno, hexano, heptano, metil tert - butil éter o ciclohexano con el retiro azeotrópico del agua. Un solvente predilecto es el hexano. Se nota que los regioisómeros olefín también se pueden formar en la reacción, pero se convierten al producto deseado en un paso subsecuente en la secuencia de la reacción.

Ejemplos representativos de los grupos Ci - Cß alquilo incluyen metil, etil, propil, n - butil, isobutil, tert - butil, pentil y hexil. Los ejemplos representativos de C3 - C6 cicloalquilo incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. Ejemplos representativos de los grupos aril incluyen fenil y fenil substituido, naftil, piridinil y similares. La mitad aril se puede substituir con uno o mas substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes.

Ejemplos de dichos grupos incluyen Ci - C6 alquilo, Ci - C6 alcoxi y halógeno. De preferencia Ri y R2 son etil.

/C02 R1 En general, el isovaleraldehído y * se agregan al solvente ^C02R2 junto con el catalizador y se somete a reflujo con retiro azeotrópico del agua. También se contempla que se puede agregar un catalizador adicional cuando el rango de recolección de agua azeotrópica disminuye. El progreso de la reacción de condensación se puede monitorear por métodos bien conocidos en la técnica. Un método de monitoreo predilecto es la cromatografía de gas (GC). se hace En general, ro en un solvente prótico polar como el etanol, metanol, n - propanol, isopropanol, una mezcla de agua y alcoholes o solventes apróticos polares como el dimetil sulfóxido (DMSO) o DMSO / agua y después se trata con un ácido. Ejemplos de fuentes apropiadas de cianuro incluyen, pero no se limitan a, cianuro de hidrógeno, cianohidrin de acetona o un metal álcali o un cianuro de metal alcalino como el cianuro de sodio, cianuro de potasio o cianuro de magnesio.

E1 en este paso se puede utilizar en el siguiente paso sin purificación, es decir, en su forma cruda, o se puede purificar. Ejemplos de ácidos adecuados son ácido acético, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido p - toluenosulfónico y similares.

El se puede descarboxilar para formar R1°2C' C02R2 al calentar en un solvente con una sal. Ejemplos de solventes R2 adecuados incluyen mezclas de agua y un solvente polar como el etanol o dimetilsulfóxido (DMSO). Ejemplos de sales adecuadas incluyen metal álcali y haloides metal alcalinos como el cloruro de sodio y el metal álcali y cianuros de metal alcalino como el cianuro de sodio, cianuro de magnesio y similares.

El se puede hidrolizar con un hidróxido de metal álcali o un hidróxido de metal alcalino para formar un álcali o sal de carboxilato de metal alcalino. El álcali o hidróxido de metal alcalino puede ser cualquier álcali o hidróxido de metal alcalino conocidos para aquellos con habilidad en la técnica. Ejemplos de hidróxido de metal álcali apropiados incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio. Los ejemplos de hidróxidos de metal alcalino apropiados incluyen hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio. La reacción, usualmente se lleva a cabo en un solvente prótico apropiado como una mezcla de agua y un solvente prótico polar como el metanol, etanol o isopropanol.

La sal de carboxilato se puede reducir para dar el álcali o sal de metal alcalino de ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico. La sal de carboxilato se puede protonar con ácidos minerales o ácidos carboxílicos para dar el ácido carboxílico y después el grupo nitrilo del ácido carboxílico se puede reducir.

De manera inversa, el grupo nitrilo de la sal carboxilato se puede reducir y subsecuentemente protonar para formar el ácido carboxílico. La sal se puede tratar con ácidos minerales o ácidos carboxílicos para dar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico. Aquellos con habilidad en la técnica están familiarizados con la reducción de los grupos nitrilo funcionales. Un método común de reducir un nitrilo utiliza un catalizador de hidrogenación, como níquel en esponja, en presencia de hidrógeno. Otros catalizadores incluyen paladio, platino, rodio, cobalto y níquel. En general, la reacción se realiza en un sistema de solventes como lo es una mezcla de agua y un solvente prótico polar.

El carboxilato amino que se forma después de la reducción del nitrilo se puede obtener en la forma acida al tratar el carboxilato de amino con un ácido. Los ácidos minerales como el ácido clorhídrico se pueden utilizar. Los ácidos carboxílicos, como el ácido acético también se pueden usar. De preferencia el ácido es ácido acético, como un biproducto formado por la reacción es MOAc donde M es un álcali metal ion (Na, K y similares) y OAc es un ion acetato La sal de MOAc es mas soluble en solventes alcohólicos que en sales inorgánicas como el cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares. Así, el aislamiento del producto se simplifica y la necesidad por el tratamiento de intercambio de iones para quitar el exceso de sales se evita.

El ácido ciano también se puede reducir usando un catalizador de hidrogenación adecuado, como el níquel de esponja y el hidrógeno, en un solvente polar como el metanol, etanol o isopropanol en combinación con amoniaco o una mezcla de amoniaco y agua.

Ejemplos de otros catalizadores de hidrogenación adecuados incluyen paladio, platino, rodio cobalto y níquel. se puede hidrolizar utilizando un álcali o un hidróxido de metal terrestre como el hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en un solvente de alcohol, lo que promueve la descarboxilación. Una hidrólisis adicional utilizando un álcali o hidróxido de metal alcalino en agua, un alcohol o una mezcla de agua y un alcohol, da el carboxilato (VI), el cual se puede reducir con un catalizador de hidrogenación, seguido por un tratamiento con un ácido mineral para dar ácido racémico 3- (aminometil) - 5 metilhexanóico.

El ácido racémico 3 - aminometil) - 5 - metilhexanóico se puede resolver, es decir, separados los enantiómeros, por cristalización selectiva con ácido (S) mandélico. El ácido racémico 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico y el ácido (S) mandélico se pueden combinar en un solvente como el agua o un alcohol o una mezcla de agua y un alcohol para formar la sal. Ejemplos de alcoholes adecuados incluyen metanol, etanol, n - propanol, isopropanol, n - butanol, tert - butanol y similares. En general los precipitados de la sal S, S de la solución y el diastereómero, la sal R, S, permanece en solución. La pureza diasteriomérica de la sal S,S se puede mejorar por cristalizaciones adicionales. El ácido (S) mandélico adicional se puede incluir en las recristalizaciones para mejorar el enriquecimiento diastereomérico. En general se utiliza un exceso de ácido mandélico. También se hace notar que el ácido mandélico se puede usar en combinación con otro ácido de acuerdo con el método "Pope - Peachy" conocido en la técnica.

El retiro del ácido (S) mandélico de la sal para dar el ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico enriquecido se puede hacer utilizando un solvente aprótico polar como el dimetilsulfóxido o mezclas de dimetüsulfóxido y agua o tetrahidrofurano y agua a temperaturas típicamente en el rango de aproximadamente 0°C a 100°C.

La trituración para obtener el S - enantiómero tiene la ventaja de que es simple operacionalmente y mas económico que los métodos tradicionales ácido / base o de intercambio de iones.

De manera alternativa, el ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico se puede obtener al combinar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico con ácido R -mandélico para dar la sal R, R que se cristaliza de la solución, dejando la solución enriquecida con ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico el cual se aisla entonces de la solución por los métodos bien conocidos para aquellos con habilidad en la técnica.

La sal ( R ) mandélica del ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico se puede aislar como un intermediario, tratarse con un solvente aprótico polar o mezcla de agua y un solvente aprótico polar para dar el ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.

También es posible obtener el ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico de isobutil - GABA racémico por métodos estándar de resolución conocidos para aquellos con habilidad en la técnica. Se nota que los sólidos aislados se pueden secar en cada etapa en la resolución o llevarlo a cabo al siguiente paso como sólidos humedecidos en el solvente con resultados comparables.

También se proporciona por la presente invención los siguientes compuestos nuevos: donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, Ci - C6 alquilo, aril, benzil o C3 - C6 cicloalquilo: donde M donde Ri También se contempla que los compuestos del presente método se puedan encontrar o aislar en la forma de hidratos o solvatos, los cuales se considera que caen dentro del alcance de la presente invención.

Los ejemplos a continuación se pretende que sirvan para ilustrar ejemplares específicos de la invención y no se pretende que sean limitantes para el alcance de la especificación, incluyendo las Reivindicaciones de alguna manera.

EJEMPLOS Preparación del ácido 2 - carboxiclil - 5 - inetilhex - 2 - enóico etil éster El Isovaleraldehído (361.6 kg, 4198.3 moles) se combina con malonato de dietil (640.8 kg, 4000.7 moles), hexano (1000L), di - n - propilamina (20.0 kg, 197.6 moles), y ácido acético glacial (24.0 kg, 399.7 moles) en un recipiente de 4000 L. La mezcla se calienta hasta el reflujo (la temperatura de la cubierta se pone a 90°C.) con retiro continuo de agua hasta que la proporción de recolección de agua disminuye significativamente (69.4 kg de agua se recolectan contra los 72.0 kg. esperados en teoría.) En este punto, la mezcla se enfría a menos de 60°C. y se lleva a cabo la adición de un segundo catalizador al cargar di - n - propilamina (20.0 kg, 197.6 moles) y ácido acético glacial (24.0 kg, 399.7 moles) a la mezcla. (La adición del segundo catalizador es opcional, pero ayuda a que la reacción se complete mas rápido. Esta modificación muestra perfiles de pureza mejorada y se produce en algunos casos contra una carga de catalizador sencilla).

La mezcla se calienta al reflujo (con la temperatura de la cubierta de 90°C) con retiro continuo de agua por 22.5 horas adicionales o hasta que se juzga que la reacción está completa por el ensayo GC ( > 90% combinando el producto y el isómero). La mezcla se pone a < 40°C. y se lava con agua (2 x 800 L). La capa orgánica se concentra por destilación de presión atmosférica hasta que se quita la mayoría del hexano. El resto del aceite se concentra adicionalmente por destilación al vacío a 40°C. por 2 - 18 horas.

El producto se obtiene como un líquido incoloro (810.0 kg, 88.7% producido) y contiene una mezcla de isómeros de olafín (ambos de los cuales se convierten al mismo producto en el siguiente paso sintético. El isómero mayor es el ácido 2 - carboxietil - 5 -metilex - 2 - enóico, etil éster ; el isómero menos, (típicamente del 10-13% de ácido 2 -carboxietil - 5 - metilex - 3 - enóico etil éster; 87-88% total de ambos isómeros. 1H NMR, nota: Los cambios químicos y multiplicidades se reportan como observadas por una muestra de la mezcla preparada por el proceso descrito anteriormente. Los resultados de integración observados son ligeramente diferentes de lo que se esperaría para el ácido 2 -carboxietil - 5 - metilex - 2 - enóico etil éster puro debido a la presencia de dos isómeros olefín. Así, la integración se ha reportado como la que se esperaría para el ácido 2 -carboxietil -5 - metilex - 2 - enóico etil éster puro debido a la presencia de dos isómeros olefín. Así, la integración se ha reportado como la que se esperaría para una muestra pura de 2 - carboxietil - 5 - metilhex - 2 - enóico etil éster. 1H NMR (CDC12, 200 MHz) : d 0.91-1.02 (m, 6H), 1.23-1.37 (m, 6H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.16-2.23 ( , "H) 4.19-4.36 ( , 4H), 7.02 (t, 1H, J = 7.9 Hz). Punto de ebullición: las muestras purificadas se pueden obtener por destilación al vacío: 101-104°C. a 1.1-1.2 mm Hg; o 132°C. a 5 mm Hg.

Preparación del ácido 2 - carboxietil - 3 - ciano - 5 - metilhexanóico. etil éster.

Et Se carga el ácido 2 - carboxílico - 5 - metilex - 2 - enóico etil éster (692.7 kg, 3034 moles) a un contenedor de 4000 L que contiene cianuro de potasio (172.6 kg, 2650 moles) y 2B de etanol (700 kg). La mezcla resultante se revuelve a 25 - 40°C. por al menos 18 horas o hasta que el ensayo HPLC en proceso indique menos del 5% de ácido 2 - carboxietil - 5 -metilhex - 2 - enóico, etil éster (típicamente 22-24 horas). El hexano (890 L) se carga a la mezcla. El ácido acético glacial (175 kg, 2914 moles) se agrega lentamente manteniendo la temperatura < 35°C. A la mezcla espesa resultante se le agrega agua (820 L) y se revuelve.

Las capas se separan. La capa acuosa se extrae con hexano (1 x 890 L). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con agua (1 x 420 L). La capa de agua se separa y la solución orgánica restante se destila a presión atmosférica hasta que se retira la mayoría del hexano.

El aceite entonces se concentra adicionalmente por destilación al vacío a 40°C. por 2-19 horas. El producto se obtiene como un líquido (752.6 kg, 93.8%). Descripción: Líquido incoloro a naranja.. Ensayo de HPLC : 83-86% de ácido 2 - carboxietil - 3 - ciano - 5 - metilhexanóico, etiléster. 1H NMR (DMSO - d6, 200 MHz) : d 0.92 (t, 6H, J = 6.1 Hz), 1.15-1.21 (m, 6H), 1.23-1.36 (m, 1H). 1.54-1.68 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.97 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.10-4.25 (m, 4H).

Preparación de ácido 3 - ciano - 5 - metilhexanóico. etil éster.

Un recipiente de 800 L se carga con cloruro de sodio (21 kg, 359 moles), ácido 2 -carboxietil - 3 - ciano - 5 - metilhexanóico, etil éster (80.0 kg, 313 moles), dimetilsulfóxido (238 kg), y agua (10.8 kg, 600 moles). La mezcla se calienta a 137-148°C. por 8.5 horas. La mezcla se enfría a menos de 50°C. y se trata con metil tert - butil éter (125 kg). La mezcla se enfría a 0 - 10°C. y se trata con agua (160 L) en partes para mantener la temperatura abajo de los 40°C. Después de revolver por 15-30 minutos, se separan las fases. La fase acuosa se extrae con metil tert - butil éter (125 kg). Los extractos orgánicos se combinan con un enjuague en un recipiente (25 kg de metil tert - butil éter) y se extrae con agua (110 L). Se separa la fase de agua. La fase de metil tert - butil éter se concentra por destilación con presión atmosférica a una temperatura de lote de aproximadamente 65°C. El lote se enfría a 30-40°C y se concentra de manera adicional por destilación al vacío hasta que el contenido del solvente es aceptable (< 5% de metil tert - butil éter por análisis de área % GS) El producto se obtiene como un aceite café (51.3 kg, 87.5%). Descripción: Aceite incoloro a café obscuro. Ensayo GC (% del área) : 86.20%. Punto de ebullición : 99-103 a 1.3-1.5 mm Hg. 1H NMR (CDC13 200 MHz) : d 0.88-0.99 (m, 6H), 1.19-1.40 (m, 4H), 1.57-169 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H)„ 2.53 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, J = 16.6 Hz), 2.70 (dd, 1H, J - 7.4 Hz, J = 16.5 Hz), 2.99-3.10 (m, 1H), 4.21 (q, 2H, J = 7.1 Hz).

Preparación del ácido racémico 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.

Un recipiente de 800 L se carga con ácido 3 - ciano - 5 - metil hexanóico, etil éster (50.1 kg, 273 moles) y etil alcohol 2B (53 kg). Se agrega una solución de hidróxido de potasio (17.8 kg, 317 moles) en agua (56 L) controlando la proporción de adición para mantener la temperatura del lote en menos de 25°C. La mezcla se revuelve a 20-25°C. por aproximadamente 1.5 horas.

El lote se transfiere a un hidrogenador que contiene níquel en esponja (15.0 kg, 50% humedecido por agua), seguido de un enjuague de etil alcohol 2B (27 kg). La mezcla se trata con hidrógeno a aproximadamente 50 psi por aproximadamente 19 horas ( se detiene la fijación de hidrógeno) El níquel se retira por filtración y la torta del filtro se enjuaga con una mezcla de 39 kg de etil alcohol 2B y 111 L de agua. Al filtrado se le agrega ácido acético glacial (22.8 kg, 380 moles) manteniendo la temperatura del lote a menos de 40°C. El lote se calienta a 70-75°C. para disolver los sólidos. El lote se enfría lentamente a 0-5°C. para cristalizar el producto.

El sólido se recoge en un centrifugado y se enjuaga con 160L de isopropil alcohol que se enfría previamente a 0-5°C.

El sólido húmedo se seca en una charola secadora de vacío a 35-45°C. (28 horas) para dar 31.4 kg (75.1%) del ácido racémico 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico.

El producto se caracteriza por HPLC y NMR. El contenido del agua para este producto es de 9.51% por peso (Karl Fisher). El producto puede contener una cantidad variable de agua que va de aproximadamente anhídrido, hasta aproximadamente el 10.2%» (monohidrato). Descripción : Sólido blanco a blancuzco. Ensayo HPLC : 102.05%» w/w. Punto de ebullición : 166.0-167.5°C. 1H NMR (D2O, 200 MHz) : d 0.86-0.90 (m, 6H), 1.21 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.62-1.69 (m, 1H), 2.12-2.35 (m, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H).

Preparación del ácido racémico 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico Un recipiente de 2000 L se carga con ácido 2 - carboxietil - 3 - ciano - 5 - metil hexanóico, etil éster (286 kg, 1120 moles) y metil alcohol (100 L). Se agrega una solución de hidróxido de potasio (60.8 kg, 1046 moles) en metil alcohol (260 L), controlando la proporción de adición para mantener la temperatura del lote a aproximadamente 20-35°C. Se agrega un enjuague de 40 L de metil alcohol al lote y la mezcla se calienta hasta el reflujo por 4-5 horas. El lote se enfría a 25-30°C y se agrega una solución de hidróxido de potasio (121.6 kg, 2167 moles) en agua (200 L) manteniendo la temperatura del lote abajo de los 50°C.

El lote se concentra por destilación al vacío a aproximadamente 580 L de volumen.

Se agrega agua (100 L) y se continúa la destilación a un volumen de aproximadamente 510 L. El lote se transfiere a un hidrogenador de 800 L que contiene 44.8 kg de níquel en esponja (humedecido con el 50% de agua), junto con una mezcla de 20 L de agua y 30 kg de etil alcohol 2B como enjuague. La mezcla se trata con hidrógeno a aproximadamente 50 psi por aproximadamente 18-19 horas (se detiene la fijación del hidrógeno).

Al lote se le agregan 58 kg de etil alcohol 2B y el níquel se retira por filtración. La torta del filtro se enjuaga con una mezcla de 100 kg de etil alcohol 2B y 270 L de agua.

El filtrado se transfiere a un recipiente de 2000 L que contiene 222 kg (3697 moles) de ácido acético glacial a 50-60°C controlando el rango de adición para controlar la evolución del gas y mantener la temperatura a 50-60°C. Se agrega un enjuague de 40 L de agua al lote y se incrementa la temperatura a 70-75°C para disolver los sólidos. El lote se enfría lentamente a 0-5°C. para cristalizar el producto.

El sólido se recolecta en una centrífuga y se enjuaga con 570 L de isopropil alcohol.

El sólido húmedo se seca en una charola de vacío a 35-45°C. (22 horas) para dar 108.1 kg (72.7%) del ácido racémico 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico. El producto se caracteriza por HPLC y NMR. El producto puede contener cantidades variables de agua que van de aproximadamente anhidro (1.68% por peso en este ejemplo) hasta aproximadamente 10.2% (monohidrato).

Descripción : sólido blanco a semi - blanco. Ensayo HPLC : 99.67%» w/w. Punto de fusión : 166.0-167.5°C. 1H NMR (D2O), 200 MHz) :d 0.88-0.92 (m,. 6H), 1.23 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.13-2.37 (m, 3H), 2.96-3.01 (m, 2H).

Resolución del ácido racémico 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico Una solución de 3% v/v de agua en isopropil alcohol se prepara al mezclar el agua (9kg) e isopropil alcohol en un reactor de 400 L. Esto se repite. El solvente se almacena en tambos plásticos y se utilizan conforme se necesite (Esto se describe mas adelante).

Un recipiente de 400 L se carga con el ácido racémico 3 - aminometil - 5 -metilhexanóico (29.7 kg, 168 moles), ácido (S) (+) - mandélico (39.3 kg, 258 moles) y 3% v/v de agua/solución de alcohol isopropil (244 kg) preparado anteriormente. La mezcla se calienta para disolver los sólidos (aproximadamente 65-80°C), se enfría y se siembra con la sal S, S para cristalizar la mezcla de las sales de mandelato distereomérico enriquecido en el isómero S, S. El sólido se recolecta en un centrifugado y se enjuaga con agua / isopropanol al 3% (21.54 kg). (proporción del isómero S, R : 93.7% S : 6.3% R. El sólido se puede secar opcionalmente en esta etapa y efectuarlo como un solvente sólido - húmedo).

La sal humedecida se carga a un recipiente de 400 L junto con el ácido (SD) - (+) mandélico (5.8 kg, 38 moles) y agua : isopropil alcohol al 3% (121 kg). La mezcla se calienta para disolver los sólidos (aproximadamente 65-80°C), se enfría y se siembra si es necesario con la sal S, S para cristalizar la mezcla de las sales mandelato distereoméricas enriquecidas adicionalmente en el isómero S, S. El sólido se recolecta en un centrifugado y se enjuaga con agua / isopropil alcohol al 3% (33.3 kg). El sólido se puede secar opcionalmente en esta etapa o efectuarse como un solvente sólido húmedo (proporción del isómero S/R : 99.5% S : O 0.5 % R). La sal S, S secada típicamente tiene las siguientes características: Descripción : sólido blanco a semi - blanco; punto de ebullición 133-134°C; 1H NMR (D2O, 200 MHz) : d 0.87-0.92 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55-1.76 (m, 1H), 2.11-2.52 (m, 3H), 3.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.43 (s, 5H).

Las sales húmedas se transfieren a un reactor de 400 L con tetrahidrofurano (195 L) y agua (10 kg). La mezcla se calienta a 60-65°C. y se enfría a 0-5°C. El sólido crudo (S) -isobutil GABA se recolecta en una centrífuga y se enjuaga con una mezcla de tetrahidrofurano (28 L) / agua (1 kg). El sólido se puede secar opcionalmente en esta etapa o llevarse como un solvente sólido húmedo (proporción del isómero S / R : 100% de S : < 0.05 % del isómero R (no detectado)).

El sólido húmedo se transfiere a un recipiente de 200 L con isopropil alcohol (113 L) y agua (38 kg). La mezcla se calienta para disolver los sólidos (aproximadamente 75-80°C), se filtra mientras está caliente y se enfría a 0-5°C para cristalizar el (S) - isobutil GABA. El sólido se recoge en una centrífuga y se enjuaga con 25 L de isopropil alcohol. El sólido húmedo se seca en una charola de vacío a 35-45°C. para dar 7.4 kg de (S) - isobutil GABA.

Descripción : sólido blanco a semi - blanco. Ensayo HPLC : 99.4% w/w. Pureza quiral (HPLC) : 100%» S; no se detectó en el isómero R (límite de detección 0.05%) Punto de fusión : 177-179°C. ( se descompone). 1H NMR (D2O, 20 MHz) : d 0.88-0.92 (m, 6H), 1.23 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 3H), 2.96-3.01 (m, 2H).

Resolución del ácido racémico 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico Una solución de agua v/v al 3% en isopropil alcohol se prepara al mezclar el agua (5.7 kg) e isopropil alcohol (184 L) en un reactor de 400 L. El solvente se almacena y se utiliza cuando sea necesario (como se describe mas adelante).

Un reactor de 2000 L se carga con ácido racémico 3 - aminometil - 5 -metilhexanóico (117.6 kg, 673 moles). Un recipiente de 2000 L se carga con agua (336 L), ácido S - (+) - mandélico (153.0 kg, 1006 moles) e isopropil alcohol (1170 L). La mezcla de ácido mandélico se calienta a 55-65°C y la solución resultante se transfiere al reactor que contiene el ácido racémico 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico. El lote se calienta a 50-65°C. justo lo suficiente para disolver los sólidos.

[Nota: El calentamiento del lote y la temperatura se mantienen al mínimo necesario para disolver sólidos y de esta manera minimizar la descomposición catalizada del ácido racémico 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico para los lactamos correspondientes Esta descomposición no se desea porque disminuye la producción del producto].

La mezcla se enfría a 40-45°C. se siembra con sal S, S (20 g) y se enfría adicionalmente a 20-25°C. para cristalizar la mezcla de las sales de mandelato distereomérico enriquecido en el isómero S, S. Después de mantener la temperatura a 20- 25°C. por al menos 12 horas, el sólido se recolecta en un centrifugado y se enjuaga con una solución agua / isopropanol (100 kg) preparado con anterioridad.

[Nota: proporción del isómero S/R : 92.5% de S : 7.5 % de R. El sólido se puede secar opcionalmente o llevarse como un solvente sólido húmedo.].

La sal S / S del solvente húmedo se carga en un reactor de 800 L. Un recipiente de 800 L se carga con agua (14.4 kg), ácido (S) - (+) mandélico (23.0 kg, 151 moles) e isopropil alcohol (468 L). La mezcla del ácido mandélico se calienta a 65-70°C. y la solución resultante se transfiere al reactor que contiene la sal del solvente húmeda. El lote se calienta a 60-70°C. justo lo suficiente para disolver los sólidos o, si los sólidos no se disuelven, hasta que la temperatura del lote alcance 70°C.

[Nota : el calentamiento del lote y la temperatura se mantienen en el mínimo necesario ya sea para disolver los sólidos o para alcanzar 70°C. para minimizar la descomposición catalizada del ácido a la correspondiente lactama. Esta descomposición no se desea por su baja producción del producto].

La mezcla se enfría a 50-55°C. El sembrado con la sal S, S a este rango de temperatura es opcional, pero típicamente no es necesario inducir la cristalización o un enriquecimiento diastereomérico adicional. El lote se enfría de manera adicional a 0-5°C. para cristalizar la mezcla de las sales de mandelato diastereomérico enriquecida en el isómero S, S. Después de mantener la temperatura a 0-5°C. por al menos 12 horas, el sólido se recolecte en un centrifugado y se enjuaga con una solución de agua / isopropanol al 3% (100 kg) preparado previamente.

[Nota : Proporción del isómero S R : 98.6% de S : 1.4% de R. El sólido se puede secar opcionalmente en esta etapa o llevarse como un solvente sólido húmedo. La sal S, S seca típicamente tiene las siguientes características: Descripción: sólido blanco a semi - blanco; punto de fusión de 133-134°C. [36832 x 88]; ! H ^^O, 200 MHz) : dO.87-0.92 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55-1.76 (m, 1H), 2.11-2.52 (m, 3H), 3.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.43 (s, 5H).].

Un reactor de 800 L se carga con agua (31 L), la sal del solvente S, S húmeda y tetrahidrofurano (595 L). La mezcla se calienta a 50-55°C. y se enfría a 0-5°C. Después de mantener la temperatura a 0-5°C. por al menos 12 horas, el sólido se recolecta en un centrifugado y se enjuaga con tetrahidrofurano (50 L) y después con isopropil alcohol (50 L).

[Nota: proporción del isómero S / R : 99.94% de S : 0.06% de R. El sólido se puede secar opcionalmente en esta etapa o llevarse como solvente sólido húmedo].

Un reactor de 800 L se carga con agua (155 L), el solvente húmedo Cl - 1008, e isopropil alcohol (465 L). La mezcla se calienta para disolver los sólidos (aproximadamente 75-80°C), se filtra mientras está caliente, se enfría a 40-45°C. , se siembra con Cl - 1008 (10 g) y se enfría adicionalmente a 0-5°C para cristalizar el Cl - 1008. El sólido se recolecta en un centrifugado y se enjuaga con isopropil alcohol (50 L). El sólido húmedo se seca en una charola de vacío a 35-45°C. para dar 32.4 kg de Cl - 1008 (60.4% de producción). Descripción: Sólido blanco a blancuzco. Ensayo (HPLC): 100% de S; el isómero de R no se detectó (límite de detección 0.05%) 1H ÑMR (D2O, 200 MHz) : d 0.86-0.90 (m, 6H), 1.21 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.62-1.65 (m, 1H), 2.15-2.35 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 2H). [CD 2586] Punto de fusión : 177-179°C. (se descompone).

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES 1 i El compuesto que tiene la Fórmula: donde Rí y R2 son lo mismo o diferentes y son hidrógeno, Ci - Cß alquilo, aril, benzil, o C3 - Cß cicloalquilo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 donde Rj y R2 son etil.
3. 3. El compuesto que tiene la Fórmula: donde M es hidrógeno, un metal alquilo o un metal alcalino y Ri es C» - Cß alquilo, aril, benzil o C3 - Cß cicloalquilo.
4. 4. El compuesto de la Reivindicación 3 donde M es sodio o potasio.
5. 5. El compuesto que es la sal del ácido mandélico del ácido 3 - (aminometil) - 5 metil hexanóico.
6. 6. El compuesto de la Reivindicación 5 donde el ácido mandélico es ácido (S) mandélico y el ácido 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico es ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
7. 7. El compuesto de la Reivindicación 5 donde el ácido mandélico es ácido (R) mandélico y el ácido 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico es ácido (R) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
8. 8. El compuesto de la Reivindicación 5 donde el ácido mandélico es ácido (R) mandélico y el ácido 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico es ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
9. 9. El compuesto de la Reivindicación 5 donde el ácido mandélico es ácido (S) mandélico y el ácido 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico es ácido (R) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
10. 10. Un método para obtener ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico a partir de ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico donde el método comprende: a. combinar el ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico y el ácido (S) mandélico en agua, alcohol o una mezcla de agua y un alcohol; b. permitir que se forme un precipitado; c. introducir el precipitado dentro de un solvente aprótico polar y agua para formar una mezcla; y d. recolectar el sólido de la mezcla.
11. 11. El método de la Reivindicación 10 donde el ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico y el ácido (S) mandélico se combinan en una solución al 3% de v/v de agua en isopropil alcohol.
12. 12. El método de la Reivindicación 10 donde el ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico y el ácido (S) mandélico se combinan en metanol e isopropanol.
13. 13. El método de la Reivindicación 10 donde el solvente aprótico polar es dimetilsulfóxido.
14. 14. El método de la Reivindicación 10 donde el solvente aprótico polar es tetrahidrofurano.
15. 15. Un método para hacer el ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, donde el método comprende: a. condensar un isovaleraldehído con: ' 02R! < C02R2 para formar principalmente: ' hacer reaccionar el: con una fuente de cianuro para formar: descarboxilar el: para formar: d. hidrolizar el: con un álcali o hidróxido de metal alcalino para formar un álcali o sal de carboxilato de metal alcalino; e hidrogenar el álcali o sal de carboxilato de metal alcalino para formar ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, Ci - Cß alquilo, aril, benzil o C3 - Cß cicloalquilo.
16. 16. El método de la Reivindicación 15 donde Ri y R2 de: -COoR- son etil. < •C02R2
17. 17. El método de la Reivindicación 15 donde el isovaleraldehído y: se condensan en la presencia de di - n - propilamina y ácido acético.
18. 18. El método de la Reivindicación 15 donde la fuente de cianuro es cianuro de potasio.
19. 19. El método de la Reivindicación 15 donde el metalhidróxido álcali es hidróxido de potasio.
20. 20. El método de la Reivindicación 15 donde la hidrogenación se realiza en presencia de hidrógeno y níquel de esponja.
21. 21. El método de la Reivindicación 15 el cual además comprende el paso de resolver el ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico para obtener ácido (S) - 3 -(aminometil) - 5 - metilhexanóico
22. 22. El método de la Reivindicación 21 donde el paso de la resolución comprende: a. combinar el ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico y el ácido (S) mandélico en agua, alcohol o una mezcla de agua y un alcohol; b. permitir que se forme un precipitado; c. introducir el precipitado dentro de un solvente aprótico polar y agua para formar una mezcla; y d. recolectar el sólido de la mezcla.
23. 23. Un método para hacer ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, donde el método comprende a. condensar un isovaleraldehído con: C0?R1 < C02R2 para formar principalmente: hacer reaccionar el: R2 con una fuente de cianuro para formar: descarboxilar el: para formar un álcali o sal de carboxilato de metal alcalino; y d. hidrogenar el álcali o sal de carboxilato de metal alcalino para formar ácido (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
24. 24. El método de la Reivindicación 23 donde Ri y R2 de C02R! < C02R2 son etil
25. 25. El método de la Reivindicación 23 donde el isovaleraldehído y se condensan en presencia de di - n - propilamina y ácido acético.
26. 26. El método de la Reivindicación 23 donde el compuesto cianuro es cianuro de potasio
27. 27. El método de la Reivindicación 23 donde la hidrogenación se realiza en presencia de hidrógeno y níquel de esponja.
28. 28. El método de la Reivindicación 23 el cual comprende de manera adicional el paso de resolver el ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico para obtener ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
29. 29. El método de la Reivindicación 28 donde el paso de la resolución comprende a. combinar el ácido (±) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico y el ácido (S) mandélico en agua, alcohol o una mezcla de agua y un alcohol; b. permitir que se forme un precipitado; c. introducir el precipitado dentro de un solvente aprótico polar y agua para formar una mezcla; y d. recolectar el sólido de la mezcla.