MXPA97008338A - Metodos para hacer acido(s)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico - Google Patents
Metodos para hacer acido(s)-3-(aminometil)-5-metilhexanoicoInfo
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Abstract
La presente invención proporciona un método para hacerácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico que comprende la condensación de isovaleraldehido con un cianoacetato alquilo para formar unácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquiloéster, la reacción delácido 2- ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquiloéster con un malonato dialquilo para formarácido 3 - isobutilglutárico;la formación del anhídrido deácido 3 - isobutilglutárico;la reacción del anhídrido con amonia para formarácido (+-) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico;la reacción deácido (+-) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (R) - (+) - alfa - feniletilamina para obtener la sal del (R) - (+) - alfa - feniletilamina deácido (R) - (-) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico;combinar la sal con unácido para obtenerácido (R) - (-) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico;y la reacción deácido (R) - (-) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con un reactivo Hofmann para obtener (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
Description
MÉTODO PARA HACER ACIDO (S) - 3 - (AMEHOMETIL) - 5 - METILHEXANÓICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para hacer ácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) -5 - metilhexanóico. Esta invención también se refiere a los compuestos ácido (±) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico, ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, la sal (R) - (+) -a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico y la sal (S) -( - ) - a - feniletilamina de ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
ANTECEDENTES DE LAINVENCIÓN Ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, que también se llama ácido ß - isobutil - ? - aminobutírico o isobutil - GABA, es un potente anticonvulsivo. El isobutil - GABA está relacionado con el ácido ? - aminobutírico neurotransmisor inhibitorio endógeno o GABA, que está involucrado en la regulación de la actividad neuronal del cerebro.
Se piensa que las convulsiones se pueden controlar al controlar el metabolismo del ácido ? - aminobutírico neurotransmisor. Cuando la concentración de GAMA disminuye debajo de un nivel de entrada en el cerebro, resultan convulsiones (Karlsson A., et al., Biochem. Pharmacol., 1974;23:3053 - 3061) y cuando el nivel de GABA se leva en el cerebro durante las convulsiones, los ataques terminan (Hayashi T., Physiol. (Londres) 1959; 145:570 - 578). El término "ataque" significa excesiva actividad neuronal no sincronizada que interrumpe la función normal.
Debido a la importancia de GABA como un neurotransmisor inhibitorio y sus efectos sobre los estados convulsivos y otras disfunciones motoras, una variedad de planteamientos se han tomado para incrementar la concentración de GABA en el cerebro. En un planteamiento, los compuestos que activan la decarboxilasa de ácido L - glutámica (GAD) se han utilizado, como las concentraciones de GAD y GABA muy en paralelo y las concentraciones de GAD incrementadas resultan en concentraciones incrementadas de GABA (Janssens de Varebeke P., et al., Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751 - 2755; Loscher W., Biochem. Pharmacol., 1982;31 :837 - 842; Phillips N., et al., Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257 - 2261). Por ejemplo, el compuesto ácido (±) - 3 - (aminometil) -5 - metilhexanóico, un activador de GAD, tiene la estabilidad para suprimir ataques mientras evita el efecto secundario indeseable de ataxia.
Se ha descubierto que el efecto anticonvulsivo de isobutil - GABA es esteroselectivo. Es decir, el S - esteroisómero de isobutil - GABA muestra mejor actividad anticonvulsiva que el R - estereoisómero. Véase, por ejemplo, Yuen, et al., en Cartas de Química
Bioorgánica y Medicinal, 1994; (Volumen 4, número 6):823 - 826. Así, sería benéfico tener un proceso eficiente para la síntesis del S - estereoisómero de isobutil - GABA.
Actualmente, el ácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico se ha preparado mediante dos rutas sintéticas. Estas rutas usan cada una reacciones que requieren n - butillitio, y cada ruta contiene un paso que se debe llevar acabo a bajas temperaturas (< -35°C) bajo condiciones cuidadosamente controladas. Estas rutas sintéticas incluyen el uso de (4R, 5S) - 4 - metil - 5 - fenil - 2 - oxazolidinone como un quiral auxiliar para introducir la configuración estereoquímica necesaria n el producto final. Véase, por ejemplo, la solicitud de Patente de los Estados Unidos número de serie 08/064,285, que se incorpora a la presente como referencia. A pesar de que estas rutas proporcionan el compuesto objetivo en alta pluridad enantiomérica, son difíciles de llevar a cabo a gran escala y utilizan reactivos que son ya sea costosos o difíciles de manejar o ambos.
La presente invención proporciona un método estereoselectivo eficiente para hacer el S - esteroisómero de isobutil - GABA que evita los problemas arriba identificados y procede con menos pasos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para hacer ácido (S) - (+) - 3 -(aminometil) - 5 - metilhexanóico que comprende la condensación de isovaleraldehido con un alquilo cianoacetato para formar un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster; la reacción del ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con un malonato dialquilo para formar ácido 3 - isobutilglutárico; la formación del anhídrido de ácido 3 -isobutilglutárico; la reacción del anhídrido con amonia para formar ácido (±) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; la reacción de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico con (R) - (+) - a - feniletilamina para obtener la sal del (R) - (+) - a -feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico; combinar la sal con un ácido para obtener ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; y la reacción de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con un reactivo Hofmann para obtener (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
La presente invención también proporciona los compuestos novedosos ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, la sal (R) - (+) - a - fenilmetilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico y la sal (S) - ( - ) - a - feniletilamina de ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con el Esquema I adelante, la presente invención proporciona un método estereoselectivo eficiente para hacer el S - estereoisómero de isobutil - GABA.
ESQUEMA I
VI
NaOBr ,NH- H30* HG 0 VIII El método del Esquema I generalmente comprende la condensación de isovaleraldehido (I) con un alquilo cianoacetato (II) para formar un ácido 2 - ciano - 5 -metilhex - 2 - enóico alquilo éster (lia); la reacción del ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 -enóico alquilo éster con un malonato dialquilo para formar ácido 3 - isobutilglutárico (III); la formación del anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico (IV); la reacción del anhídrido con amonia para formar ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (V); la reacción de ácido (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (R) - (+) - a - feniletilamina para obtener la sal del (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 -metilhexanóico (VI); combinar la sal con un ácido para obtener ácido (R) - ( - ) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (VII); y la reacción de ácido (R) - ( - ) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con un reactivo Hofmann para obtener (S) - (+) - 3 -(aminometil) - 5 - metilhexanóico (VIII).
En un paso del método, el isovaleraldehido se condensa con un alquilo cianoacetato para formar un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster. En general, esta reacción se lleva a cabo en la presencia de una base como es di - n - propilamina, dietilamina, diisopropilamina o piperidina, o una combinación de ácido y base como es di - n - propilamina y ácido acético, en un solvente inerte como es hexano, heptano, tolueno o similar. El término "solvente inerte" significa un líquido en el cual la reacción se puede llevar a cabo que no interactue en detrimento de los materiales iniciales o los productos. Sin embargo, se nota que la reacción procederá en la ausencia de un solvente. Además, el ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster que se forma también puede contener 2 -ciano - 5 - metilhex - 3 - enóico alquilo éster.
El grupo alquilo, R, en el Esquema I, del alquilo cianoacetato es de preferencia alquilo d - C6, cadena recta o ramificada, a grupo cicloalquilo o benzil C3 hasta C6. Ejemplos representativos de grupos alquilo Ci - Ce incluyen metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert - butil, pentil y hexil. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo C3 hasta Ce incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. De preferencia el alquilo Ci - Ce es etil.
En general, el isovaleraldehido y el alquilo cianoacetato se combinan en un solvente inerte con una base y se colocan bajo reflujo. El agua que se libera se recolecta azeotropicalmente. Cuando la reacción parece haber terminado, el solvente se puede remover para producir principalmente ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster. En general, el ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster que se forma no se aisla o purifica y se puede utilizar en el próximo paso en forma cruda. Se nota que la reacción procederá en la ausencia de un solvente y que ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 3 -enóico alquilo éster también se puede formar en la reacción.
El ácido 3 - isobutilglutárico se hace a partir de ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 -enóico alquilo éster mediante la reacción de ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con un dialquilo malonato seguida por hidrólisis y decarboxilación. Los grupos alquilo del dialquilo malonato pueden ser los mismos o diferentes. Ejemplos de grupos alquilo apropiados incluyen los grupos alquilo Ci - C6 y los grupos cicloalquilo C3 - C6 como se definen arriba y benzil. Un dialquilo malonato predilecto es dietil malonato.
En general, un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster se reacciona directamente con el dialquilo malonato y una base. Esto es, la reacción no se necesita llevar a cabo en un solvente inerte. La mezcla de la reacción se puede agregar entonces a una solución acuosa acidica como es ácido sulfúrico acuoso, ácido hidroclórico acuoso o ácido hidrobrómico acuoso, y se somete a reflujo para promover hidrólisis y descarboxilación. El progreso de la reacción se puede monitorear mediante 1H - NMR u otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y el ácido 3 - isobutilglutárico se asila mediante métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. La reacción se puede efectuar en un solvente como es hexano, etanol o metanol. Las bases que se pueden utilizar incluyen, pero sin estar limitadas a, dietilamina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert - butóxido de potasio y di - n - propilamina.
El anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico se puede hacer a partir de ácido 3 -isobutilglutárico utilizando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica para formar el anhídrido de un ácido. Por ejemplo, el anhídrido del ácido 3 -isobutilglutárico se puede obtener mediante el reflujo de cloruro acetil o anhídrido acético con ácido 3 - isobutilglutárico y entonces destilando la mezcla. Se nota que el anhídrido del ácido 3 - isobutilglutárico no se necesita aislar y purificar, sino que se puede utilizar directamente, en forma cruda, en pasos subsecuentes.
En otro paso del método, el anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico se reacciona con amonia para formar ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico. En este paso, el anhídrido cíclico se abre y uno de los grupos carbonil se convierte en una amida. El ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico se puede recristalizar a partir de un número de solventes que incluyen etilacetato, agua, cloroformo y 2 - butano.
El R - esteroisómero de ácido 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico se puede obtener mediante la reacción de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (R)
- (+) - a - feniletilamina para formar el ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico, la sal del ácido (R) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, que se pueden aislar. La sal se puede recristalizar utilizando varios solventes como es cloroformo, acetonitrilo, etil acetato tetrahidrofuran.
El ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico se puede obtener al disolver la sal en agua y acidificando la solución. De preferencia la resolución se lleva a cabo en un solvente orgánico como es cloroformo y menos de 1 equivalente molar de la (R) - (+)
- a - feniletilamina se utiliza con respecto al ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico.
Como una alternativa, el ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico se puede obtener al combinar ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (S) - ( - ) - a - feniletilamina en una solución para dar la sal (S) - ( - ) - a - feniletilamina del ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico, que se cristaliza de la solución que deja la solución enriquecida en ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico. El ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico se puede aislar entonces de la solución mediante métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
En otro paso del método, el ácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico se obtiene a partir del ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico vía una Reacción Hofmann, que es bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica. Las condiciones bajo las cuales la Reacción Hofmann se puede llevar a cabo son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, y cualquiera de dichas condiciones conocidas en la técnica se puede utilizar para obtener ácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 -metilhexanóico a partir de (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico. Un reactivo Hofmann apropiado es una hipoalita de metal álcali, que se puede preparar al combinar una base como es hidróxido de sodio con un halógeno como es el bromo. Otras bases de metal álcali o metal de tierra alcalina u otros halógenos se pueden utilizar. Otros reactivos Hofmann que se pueden utilizar incluyen, pero sin estar limitados a, 1,1 - bis(trifluoroacetoxi) - yodobenzeno, yodosobenzeno con ácido fórmico, [hidroxi(tosiloxi)yodo]benzeno, 1,1 -bis(acetoxi)yodobenzeno, tetraacetato de plomo, tribromuro de benziltrimetilamonia, N -bromosuccinimida en medio básico (como es solución de hidróxido de potasio) y N -bromosuccinimida en la presencia de mercurio (II) acetato o acetato de plata.
El aislamiento de ácido (S) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico después de llevar a cabo la Reacción Hofmann es más fácil que aislando la mezcla de enentiómeros debido a que las sales de cloruro de sodio o bromuro de sodio tienden a cristalizarse con el producto en el caso de una mezcla de enantiómeros. En contraste, en el método presente, las sales de cloruro o bromuro no se cristalizan con el producto. El análisis de haluro muestra que alrededor del 11% por peso de haluro (calculado como cloruro) en el producto crudo (sin cristalizar) comprende una mezcla de los enantiómeros y alrededor del 0.1% por peso en el producto en el método presente.
Más aún, el ácido (S) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico se puede hidrolizar fácilmente bajo reflujo en ácido hidroclórico acuoso para dar el ácido 3 -isobutilglutárico, que se puede utilizar para producir ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) -5 - metilhexanóico adicional.
Se contempla que los compuestos del presente método se puedan encontrar o aislar en la forma de hidratos o solvatos, que se consideran como dentro del ámbito de la presente invención.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar ejemplares particulares de la invención y no pretenden limitar la descripción, incluso las reivindicaciones, de cualquier manera.
EJEMPLOS Preparación de ácido 3 - isobutilglutárico Una mezcla de etil cianoacetato 862.4 g), hexano (70 mi), isocaleraldehido (52.11 g) y di - n - propilamina (0.55 g) se coloca bajo reflujo. El agua se recolecta azeotropicalmente utilizando un separador de agua. Cuando ya no se recolecta más agua adicional de la reacción, la reacción se enfria y se somete a destilación al vacío para remover el solvente. Se agregan dietil malonato (105.7 g) y di - n - propilamina (5.6 g) al aceite restante (principalmente ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico etil éster). La mezcla se revuelve a 50°C durante 1 hora para formar ácido 2 - ciano - 4 - etoxicarbonil - 3 -isobutilpentanedióico dietil éster y se vierte entonces en una solución acuosa de ácido hidroclórico (300 mi de 6N). La mezcla se coloca bajo reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo hasta que 1H - NMR indique que la hidrólisis y la descarboxilación se han terminado
(aproximadamente 72 horas). La reacción se enfría a 70° - 80°C y la mezcla acuosa se extrae con tolueno (1 x 250 mi, 1 x 150 mi). Los extractos de tolueno se combinan y el solvente se remueve mediante destilación para dar 88.7 g de ácido 3 - isobutilglutárico como un aceite. Cuando se purifica el ácido 3 - isobutilglutárico es un sólido con un punto de fusión en el rango de alrededor de 40°C hasta alrededor de 42°C. 1H NMR (CDC13, 200 MHz): d 0.92 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.23 (dd, 2H, Ji = 6.6 Hz, J2 = 6.5 Hz), 1.64 (m. 1H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.55 (m, 4H). 13C NMR (CDC13): d 22.4, 25.1, 29.5, 38.4, 43.4, 179.2 IR (KBr): 680.7, 906.4, 919.9, 1116.6, 1211.1, 1232.3, 1249.6, 1301.7, 1409.7,
1417.4, 1448.3, 1463.7, 1704.8, 2958.3, 3047.0 cm" 1.
Preparación de anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico Se combinan ácido 3 - isobutilglutárico (156 g) y cloruro de acetil (130 g) y se colocan bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla se destila a presión atmosférica hasta que una temperatura de reflujo destilado de 135°C se alcanza. La mezcla se enfría entonces y se coloca bajo destilación al vacío para dar 129 g del anhídrido del ácido 3 - isobutilglutárico
(punto de ebullición 127 - 128°C, 1 mm Hg). 1H NMR (CDC13, 200 MHz): d 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.20 - 1.24 (m, 2H), 1.52 -1.78 (m, 1H), 2.10 - 2.45 (m, 3H), 2.79 - 2.91 (m, 2H). 13C NMR (CDC13, 50 MHz): d 166.53, 43.99, 36.48, 26.79, 25.08, 22.57. IR (limpio): 559.3, 592.0, 609.4, 659.5, 837.0, 954.6, 1033.7, 1070.3, 1184.1, 1241.9, 1288.2, 1369.2, 1388.5, 1411.6, 1425.1, 1469.5, 1760.7, 1810.8, 2873.4, 2958.3, 3552.2 cpT 1.
Preparación de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetiD - 5 - metilhexanóico Se combinan amonia acuosa (308 g de 28% de hidróxido de amonia, 5.06 mol), agua (431 g) y metil tert - butil éter (200 g) y se enfrían a 15°C. Se agrega anhídrido del ácido 3 -isobutilglutárico y la mezcla de la reacción se permite calentar a 50 a 60°C. La mezcla de la reacción se enfría a 20 - 25°C. El solvente se evapora y el pH de la solución se ajusta a 1.0 con ácido hidroclórico concentrado. Se agrega agua (200 mi) y la mezcla se filtra. El sólido se lava con agua (200 mi). El sólido se seca bajo presión reducida para dar 408 g de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico que tiene un punto de fusión en el rango de alrededor de 107.5 hasta aproximadamente 108.5°C. 1H NMR (DMSO - d6, 200 MHz): d 0.84 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.07 - 1.17 (m, 2H), 1.50 - 1.72 (m, 1H), 1.98 - 2.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 11.6 (s, 1H). IR (KBr): 592.0, 655.7, 700.0, 1010.5, 1133.9, 1214.9, 1241.9, 1278.6, 1294.0, 1427.1, 1461.8, 1585.2, 1668.1, 1700.9, 2514.7, 2622.7, 2962.1, 3220.5, 3367.1 crn- 1.
Preparación de ácido (+ - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (sin aislamiento y purificación del anhídrido del ácido 3 - isobutilglutárico) Se combinan ácido 3 - isobutilglutárico (68.8 g) y anhídrido acético (44.5 kg) y se colocan bajo reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se coloca bajo destilación atmosférica seguida por destilación al vacío para remover el ácido acético y el anhídrido acético. El anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico sin destilar se disuelve en metil tert - butil éter (63 kg) y se agrega a una solución de amonia acuosa (49 kg de hidróxido de amonia al 28%) y agua (92 kg) a una temperatura de 25°C o menos. La mezcla se revuelve durante 35 minutos y se separan las capas. La capa acuosa se coloca bajo destilación al vacío para remover cualquier solvente no acuoso volátil restante. Se agrega ácido hidroclórico concentrado (51 kg) a la mezcla acuosa para obtener un pH de 1.5. La mezcla se enfría a 0 - 10°C y se filtra.
El sólido se lava con agua (50 1) y se seca bajo presión reducida. El sólido se disuelve entonces en etilacetato caliente (70°C) (237 kg) y se filtra. La solución se enfria a 0.5°C y el producto se recolecta mediante filtración. El sólido se lava con etil acetato frío (45 kg) y se seca bajo presión reducida para dar 47.5 kg de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico como un sólido casi blanco que tiene un punto de fusión en el rango de 106 hasta alrededor de 108°C.
Preparación de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetiD - 5 - metilhexanóico. sal de (R)
- (+) - q - feniletilamina Se coloca ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (17.0 g) en cloroformo (292 g) y etanol (3.2 g) se agregan. La mezcla se calienta a 55 °C y se agrega
(R) - (+) - a - feniletilamina (6.0 g) se agregan. Después de que se forme la solución se agregan adicionales (R) - (+) - a - feniletilamina (2.0 g) y cristales semilla de ácido (R) - ( - )
- 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico 850 mg) se agregan. La mezcla se enfria a 32°C y se filtra. El sólido se lava con cloroformo (30 mi). El sólido se seca bajo presión reducida para dar 10.5 g de la sal de (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico como un sólido blanco que tiene un punto de fusión en el rango de alrededor de 123°C hasta alrededor de 126°C. 1H NMR (DMSO - d6, 200 MHz): d 0.83 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.1 - 1.4 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, 6.6 Hz), 1 - 50 - 1.75 (m, 1H), 2.0 - 2.3 (m, 5H), 4.11 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 6.0 (s, (amplío), 3H), 6.72 (s, 1H), 7.2 - 7.5 (m, 6H).
IR (KBr): 700.0, 763 - 7, 1091.5, 1270.9, 1400.1, 1523.5, 1633.4, 1660.4, 2869.6,
2933.2, 2956.2, 2956.3, 3187.8, 3376.7 cm" 1. HPLC quiral: (Quiralcel OD - H (Chiral technologies, Inc., Exton, Pennsylvania) hexano/isopropanol/ácido fórmico, 96:4:0.1) pureza enantiomérica >99% (R) - ( - ) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
Preparación de ácido (R^ - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico La sal (R) - (+) - a - feniletilamina del ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico (10.9 g) se coloca en agua (35 mi). La mezcla se acidifica a pH 1.7 a 31°C con ácido hidroclórico concentrado. La mezcla se enfría a 4°C y se filtra. El sólido se lava con ácido hidroclórico (10 mi) frío (4°C) y se seca bajo presión reducida para dar 6.2 g de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico como un sólido blanco que tiene un punto de fusión en el rango de alrededor de 130° hasta alrededor de 133°C. 1H NMR (DMSO - d6, 200 MHz): d 0.84 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.09 - 1 - 15 (m, 2H), 1 - 50 - 1.65 (s, 1H), 2.01 - 2.27 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). IR (KBr): 624.8, 954.6, 1168.7, 1207.2, 1236.1, 1294.0, 1411.6, 1592.9, 1643.1, 1712.5, 2873.4, 2931.3, 2958.3, 3224.4, 3332.4, 3434.6 cm" 1. HPLC quiral: (Quiralcel OD - H, Hexano/isopropanol/ácido fórmico, 96/4/0.1) pureza de enantiómero >99% ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico
Preparación de ácido (S) - ( - ) - 3 - aminometl - 5 - metilhexanóico Se disuelve ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (30 g) en agua (28 g) y solución de hidróxido de sodio al 50% (12.6 g) y se enfrian a 5°C. En un frasco aparte se combinan agua (85 g), solución de hidróxido de sodio al 50% (53 g) y bromo (30.6 g) mientras que se mantiene una temperatura de menos de 10°C. La solución de bromo se agrega a la solución de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico y se calienta hasta que se alcanza una temperatura de 80°C. La solución se enfría a 45°C y se agrega a una solución de ácido hidroclórico al 37% (42 g). La mezcla se calienta a 89°C y se enfría entonces a 3°C. La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua (30 mi). El sólido se seca bajo presión reducida para dar 16.7 g del ácido (S) - ( - ) - 3 - aminometil) - 5 -metilhexanóico. Determinación de eneantiómero HPLC: Derivado con 1 - flúor - 2,3 - dinitrofenil - 5
- L - alanina amida (Hipersil BDS (de Kesytone Scientific, Inc., Bellefonte, Pennsylvania), 0.05 M de trietilamina (ajustada a pH 3 con ácido fosfórico/acetonitrilo, 62/38) pureza de enantiometría 99.8% ácido (R) - ( - ) - 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico.
El sólido (16.3 g) se recristaliza a partir de una mezcla de isopropanol (54 g) y agua (54 g) para dar 14.7 g de ácido (S) - ( - ) - 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico que tiene un punto de fusión en el rango de alrededor de 184°C hasta alrededor de 186°C - descompone.
1H NMR (D2O, 200 MHz): d 0.88 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.21 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.52 - 1.75 (m, 1H), 2.1 - 2.4 (m, 3H), 2.89 - 3.06 (m, 2H). IR (KBr): 700.0, 823.5, 860.1, 1278.6, 1334.5, 1369.2, 1417.4, 1645.0, 2210.0, 2603.4, 2690.2, 2775.1, 2844.5, 2873.4, 2896.6, 2923.6, 2956.3 cm" 1.
Preparación y Resolución de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetiQ - 5 -metilhexanóico seguida por la regeneración de ácido 3 - isobutilglutárico a partir de ácido (S) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetiD - 5 - metilhexanóico Ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (47 kg, 251 mol) se coloca en cloroformo (807 kg) y etanol (8.8 kg). La mezcla se calienta a 55°C y se agrega (R) - (+) - a - feniletilamina (16.7 kg) se agrega. Después se agrega una solución adicional de (R) - (+) - a - feniletilamina (5.5 kg) y cristales semilla de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico (100 g). La mezcla se enfría a 32°C y se filtra. El sólido se lava con cloroformo (100 kg) y se seca bajo presión reducida para dar la sal (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico. El sólido se disuelve en agua (138.5 kg) y se agrega ácido hidroclórico concentrado 9.4 kg). La mezcla se enfría a 0 - 10°C y se filtra. El sólido se lava con agua fría (20 1) y se seca bajo presión reducida para dar 17.7 kg de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico como un sólido blanco.
El filtrado de cloroformo se extrae con solución de hidróxido de sodio acuosa (25 kg de hidróxido de sodio al 50% disuelto en 106 kg de agua). El extracto acuoso se acidifica con ácido hidroclórico concentrado (94 kg) y e calienta bajo reflujo durante aproximadamente 24 horas. La mezcla acuosa se extrae con metil tert - butil éter (70.5 kg). La solución de metil tert - butil éter se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3 - isobutilglutárico (27.4 kg).
Claims (21)
- REIVINDICACIONES: 1. Un método para hacer ácido (S) - ( - ) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, el método comprende: a. La condensación de isovaleraldehido con un alquilo cianoacetato para formar un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster; b. La reacción del ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con un malonato dialquilo para formar ácido 3 - isobutilglutárico; c. La formación del anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico; d. La reacción del anhídrido con amonia para formar ácido (±) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; e. La reacción de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (R) -(+) - a - feniletilamina para obtener la sal del (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico; f. La combinación de la sal con un ácido para obtener ácido (R) - ( - ) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; y g. La reacción de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con un reactivo Hofmann para obtener (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
- 2. El método de la Reivindicación 1 en donde el alquilo cianoacetato es etil cianoacetato.
- 3. El método de la Reivindicación 1 en donde el isovaleraldehido se condensa con el alquilo cianoacetato utilizando di - n - propilamina.
- 4. El método de la Reivindicación 1 en donde el dialquilo malonato es dietil malonato.
- 5. El método de la Reivindicación 1 en donde el ácido isobutilglutárico se forma al reaccionar el ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico con un dialquilo malonato en la presencia de di - n - propilamina y agregando entonces una solución de ácido hidroclórico.
- 6. El método de la Reivindicación 1 en donde el anhídrido se forma al reaccionar el ácido 3 - isobutilglutárico con anhídrido acético o cloruro acetil.
- 7. El método de la Reivindicación 1 en donde el reactivo Hofmann es hipobromita de sodio.
- 8. Un método para hacer ácido (S) - ( - ) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, el método comprende: a. La condensación de isovaleraldehido con etil cianoacetato para formar un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster; b. La reacción del ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con malonato dietil para formar ácido 3 - isobutilglutárico; c. La formación del anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico mediante la reacción de ácido 3 - isobutilglutárico con cloruro acetil; d. La reacción del anhídrido con amonia para formar ácido (±) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; e. La reacción de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (R) - (+) - a - feniletilamina para obtener la sal del (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico; f. La disolución de sal en agua para formar una solución y acidificar la solución con ácido hidroclórico para obtener ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico sólido; g. La reacción de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con hidróxido de sodio y bromo para formar ácido (S) - (+) - 3 - aminometil - 5 -metilhexanóico; y h. Recolectar el ácido (S) - (+) - 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico.
- 9. El compuesto ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
- 10. El compuesto ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
- 11. El compuesto ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
- 12. El compuesto que es la sal (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
- 13. El compuesto que es la sal (S) - ( - ) - a - feniletilamina de ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico.
- 14. Un método para hacer ácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, el método comprende el paso de reaccionar ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 -metilhexanóico con hidróxido de sodio y bromo para formar ácido (S) - (+) - 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico.
- 15. Un método para hacer ácido S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico, el método comprende: a. La condensación de isovaleraldehido con un alquilo cianoacetato para formar un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster; b. La reacción del ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con malonato dialquilo para formar ácido 3 - isobutilglutárico; c. La formación del anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico; d. La reacción del anhídrido con amonia para formar ácido (±) - 3 -(carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; e. La combinación de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (S) - ( - ) - a - feniletilamina en una solución para obtener la sal (S) - ( - ) - a - feniletilamina de ácido (S) - (+) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico que se cristaliza fuera de la solución; f. El aislamiento de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico de la solución; y g. La reacción del ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico con un reactivo Hofmann para obtener el ácido (S) - (+) - 3 - aminometil - 5 - metilhexanóico.
- 16. El método de la Reivindicación 15 en donde el alquilo cianoacetato es etil cianoacetato.
- 17. El método de la Reivindicación 15 en donde el isovaleraldehido se condensa con el alquilo cianoacetato utilizando di - n - propilamina.
- 18. El método de la Reivindicación 15 en donde el dialquilo malonato es dietil malonato.
- 19. El método de la Reivindicación 15 en donde el ácido isobutilglutárico se forma mediante la reacción de ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con un dialquilo malonato en la presencia de di - n - propilamina y agregando entonces una solución de ácido hidroclórico.
- 20. El método de la Reivindicación 15 en donde el anhídrido se forma mediante la reacción de ácido 3 - isobutilglutárico con anhídrido acético o cloruro acetil.
- 21. El método de la Reivindicación 15 en donde el reactivo Hofmann es hipobromita de sodio. EXTRACTO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método para hacer ácido (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico que comprende la condensación de isovaleraldehido con un cianoacetato alquilo para formar un ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster, la reacción del ácido 2 - ciano - 5 - metilhex - 2 - enóico alquilo éster con un malonato dialquilo para formar ácido 3 - isobutilglutárico; la formación del anhídrido de ácido 3 - isobutilglutárico; la reacción del anhídrido con amonia para formar ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; la reacción de ácido (±) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con (R) - (+) - a - feniletilamina para obtener la sal del (R) - (+) - a - feniletilamina de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carboilmetil) - 5 - metilhexanóico; combinar la sal con un ácido para obtener ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico; y la reacción de ácido (R) - ( - ) - 3 - (carbamoilmetil) - 5 - metilhexanóico con un reactivo Hofmann para obtener (S) - (+) - 3 - (aminometil) - 5 - metilhexanóico.
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