MXPA97007183A - Un proceso y formas de cristal de 2-metil-tieno-benzodiazepina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la Forma II, una sustancia polimorfa estable y farmacéuticamente elegante de la olanzapina.

Description

UN PROCESO Y FORMAS DE CRISTAL DE 2-METIL-TIENO-BENZODIAZEPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está relacionada con una nueva forma de 2-metil~4-( 4-metil-l-piperazinil )-10H-tieno( 2,3-b ) ( 1,5 )ben-zodiazepina ( más adelante referida por su nombre genérico -" olanzapina " ) , más específicamente a una nueva forma cristalina del compuesto y a formulaciones farmacéuticas que contie-nen la forma nueva como un ingrediente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una nueva forma de cristal de olanzapina ha sido -ahora sintetizada y caracterizada, la cual posee marcadas venta jas sobre la forma previamente conocida, que es el material producido usando los métodos descritos en la Patente U. S. No. 5,229,382 ( más adelante referida como " la patente '382 " ) , y el cual es claramente distinguible por difractome-tría en polvo de rayos-x. La primera forma de la olanzapina ( más adelante referida como la " Forma I " ) , preparada por los procedimientos descritos en la patente ¡382, se ha encontrado que es metaestable y no muy adecuada para su uso comercial en formulaciones farmacéuticas. De manera que, de -acuerdo con la presente invención, una segunda sustancia poli- REF: 25520 morfa descubierta recientemente de olanzapina, la cual será -designada más adelante como la " Forma II ", se ha encontrado que se obtiene en forma altamente pura, que está libre -de la Forma I y libre de contaminación por solvatos tal co-mo agua ó acetonitrilo, es estable, farmacéuticamente elegante, y por tanto bien adaptada para su uso comercial en formulaciones farmacéuticas tal como tabletas.

La olanzapina muestra una gran promesa en el trátamiento de pacientes ps?cóticos y es actualmente evaluada para este propósito. Desafortunadamente, la olanzapina preparada usando los métodos descritos en la patente '382 típicamente -presenta un color el cual es indeseable para uso farmacéutico comercial, especialmente desde que se encontró que el color -cambia sobre un tiempo de exposición al aire. El tratamiento de carbono regular de la olanzapina preparada usando los meto dos descritos en la patente '382, no elimina todo el color indeseable. Tal formulación farmacéutica la cual cambia de color sobre un periodo de tiempo, será particularmente molesto para los pacientes psicóticos si una forma de dosificación, tal como una tableta, la cual fué elegida y en donde los -cambios de color resultan aparentes. Por tanto, la mayor pureza y la exención del cambio de color son deseables. La -sustancia polimorfa de esta invención proporciona precisamente las propiedades deseables y farmacéuticamente elegantes necesita das para una droga la cual será administrada a pacientes -psicopáticos, y tiene una estabilidad satisfactoria de color y está libre sustancialmente de agentes solvatantes indeseables, tal como agua y acetonitrilo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona la sustancia polimorfa de olanzapina denominada Forma II, la cual tiene un -patrón de difracción en polvo de rayos-x representado por los siguientes espaciamientos interplanares: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 d 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Un ejemplo característico de un patrón de difracción de rayos-x para la Forma II es el siguiente, en donde d -representa el espaciamiento interplanar e I/I representa las intensidades relativas características: d I/I1 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 d I/I? 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 Los patrones de difracción de rayos-x presentados a-quí, se obtuvieron usando un difractómetro en polvo de rayos-x Siemens D5000 que tiene una fuente de radiación K ?_ de coalfa bre de longitud de onda lambda = 1.541 A.

La invención además proporciona la sustancia polimorfa Forma II en forma sustancialmente pura.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica, tal como una tableta, que comprende la -Forma II como un ingrediente activo, asociada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad de la invención, esta proporciona un método para usar la Forma II en el tratamiento de una condición psicopática, ansiedad -poco severa, condiciones gastrointestinales y también proporcio-na formulaciones farmacéuticas para usarse en tales métodos.

La sustancia polimorfa que se obtiene por el proceso mostrado en la patente *382, será designada como la Forma I y tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-x característico sustancialmente como el que sigue, obtenido usando un difractómetro en polvo de rayos-x Siemens D5000, en donde d representa el espaciamiento interplanar: d 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 d 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Un ejemplo típico de un patrón de difracción de -rayos-x para la Forma I es el siguiente, en donde d representa el espaciamiento intérplanar e I/I representa las intensidades relativas características: d I/I1 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 d I/I? 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 Los patrones de difracción en polvo de rayos-x de aquí se obtuvieron con una k de cobre de longitud de -onda lambda = 1,541 A. Los espaciamientos interplanares en la columna marcada con " d " están en Angstroms. Las intensida— des relativas características están en la columna marcada con " I/I-^ ".

La forma nueva de olanzapina proporcionada por esta invención es algo difícil de preparar en forma sustancialmente pura. De manera que, de acuerdo con la invención, se ha -descubierto que cuando la olanzapina de pureza razonablemente alta, que es de grado técnico ( que es la olanzapina que -contiene menos de alrededor de 5 % de sustancias relacionadas indeseadas y preferentemente menos de alrededor de 1 % de sus tancias relacionadas indeseadas y ver Ejemplo 1 ), se disuelve en acetato de etilo bajo condiciones anhidras, la Forma II -puede ser cristalizada fuera de la solución así formada en -forma sustancialmente pura, que está libre de la sustancia -polimorfa indeseada ó libre de solvatos tal como el agua ó el acetonitrilo. Las condiciones anhidras se refiere a menos de uno porciento de agua presente en el acetato de etilo.

En la preparación de la Forma II de acuerdo con la invención, la olanzapina grado técnico puede disolverse en acetato de etilo por agitación, tal como agitado y los análogos. La cristalización de la solución resultante puede efectuarse por cualquier proceso convencional incluyendo el granado, la refrigeración, el raspado del vidrio del recipiente de -reacción, y otras técnicas comunes.

Como es usado aquí el término " sustancialmente pura " se refiere a la Forma II asociada con menos de alrededor de 5 % de la Forma I, preferentemente menos de alrededor de 2 % de la Forma I, y más preferentemente menos de alrededor de 1 % de la Forma I. Además, la Forma II " sustancialmente -pura " contendrá menos de alrededor de 0.5 % de sustancias re lacionadas, en donde el término " sustancias relacionadas " se refiere a impurezas químicas indeseadas ó a un solvente re-sidual ó al agua. En particular, la Forma II " sustancial en te pura " contendrá menos de alrededor de 0.05 % en contenido de acetonitrilo, más preferentemente, menos de alrededor de 0.005 % en contenido de acetonitrilo. Adicionalmente, la sustancia polimorfa de la invención contendrá menos del 0.5 % de agua asociada.

Ventajosamente, la sustancia polimorfa nueva de la -invención estará libre de solvatos, por ejemplo, existentes -como el anhidrato.

Las formulaciones farmacéuticas que contienen la Forma II, contendrán menos de alrededor de 10 % de la Forma I, más preferentemente menos de alrededor de 5 % de la sustancia polimorfa Forma I.

La olanzapina posee una actividad útil en el sistema nervioso central. Esta actividad se ha demostrado usando procedimientos bien establecidos, por ejemplo, como se describe -en la patente '382, La Forma II proporcionada por la presen te invención, parece tener el mismo perfil de actividad del receptor y tiene los mismos usos terapéuticos descritos para la olanzapina en la patente '382. Por tanto, la Forma II es útil para el tratamiento de la esquizofrenia, en los -transtornos esquizofreniformes, de la psicosis, en los estados de ansiedad poco severa, y en los transtornos del intestino funcional .

La Forma II es efectiva sobre un amplio rango de dosificaciones, siendo la dosis real administrada dependiente -de la condición a ser tratada. Por ejemplo, en el tratamien to de humanos adultos, las dosificaciones de alrededor de 0.25 a 50 mg, preferentemente de 1 a 30 mg, y más preferentemente de 1 a 20 mg por día, pueden ser usadas. Una dosis una vez al día es normalmente suficiente, aunque dosis divi— didas pueden ser admininistradas. Para el tratamiento de -trastornos del sistema nervioso central, una dosis en el rango de entre 1 a 30 mg, preferentemente de 2.5 a 20 mg por día, es adecuada.

La Forma II normalmente será administrada oralmente -y, para este propósito, usualmente es empleada en la forma -de una formulación farmacéutica.

Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas que comprenden a la Forma II como ingrediente activo, asociadas -con un portador farmacéuticamente aceptable pueden ser preparadas. En la elaboración de las composiciones de la invención, pueden usarse técnicas convencionales para la preparación de -las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el ingrediente -activo será usualmente mezclado con un portador, ó diluido - por un portador, ó encerrado dentro de un portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u -otro contenedor. Cuando el portador sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido ó líquido, el cual actúa -como un vehículo, excipiente ó medio para el ingrediente activo. El ingrediente activo puede ser adsorbido en un contenedor sólido granular, por ejemplo, en una bolsita. Algunos ejemplos de portadores adecuados son la lactosa, la dex-trosa, la sucrosa, el sorbitól, el manitol, los almidones, resina de acacia, fosfato de calcio, los alginatos, el tragacanto, la gelatina, el jarabe, la celulosa de metilo, el metil- y propil-hidroxi-benzoato, el talco, el estearato de -magnesio ó el aceite mineral. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, ser formuladas tanto como para pro porcionar una liberación rápida, continúa así como retardada -del ingrediente activo después de su administración al paciente. Por ejemplo, una formulación preferida de liberación rápida se describe en la Pantente U. S. Nos. 5,079,018, 5,039,540, 4,305,502, 4,758,598, y 4,371,516, incorporadas por este medio por referencia.

Dependiendo del método de administración, las composiciones para el tratamiento de las condiciones del sistema ner vioso central pueden ser formuladas como tabletas, cápsulas, gel ó suspensión para distribución transdérmica, suspensiones -ó elixires para uso oral ó supositorios. Preferentemente las composiciones son formuladas en una forma de dosificación unitaria, cada dosis con un contenido de 0.25 a 100 mg, más u-sualmente de 1 a 30 mg, del ingrediente activo. Cuando se desea una formulación de liberación continúa, la forma de dosificación unitaria puede contener de 0.25 a 200 mg del ingrediente activo. Una formulación preferida de la invención -es una cápsula ó tableta que comprende de 0.25 a 75 mg ó de 1 a 30 mg del ingrediente activo junto con un portador -farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los materiales de arranque para la presente invención pueden ser preparados por una variedad de procedimientos bien conocidos para aquéllos de experiencia ordinaria en el arte. El material a emplearse, como materiales de arranque en el -proceso de esta invención, pueden ser preparados por el procedimiento general que muestra Chakrabarti en la Patente U. S. No. 5,229,382 ( '382 ), incorporada aquí en su totalidad para referencia.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración, y no deben interpretarse como limitativos dentro del campo de aplicación de la invención demandada.

Los métodos de caracterización del compuesto incluyen, por ejemplo, análisis del patrón en polvo de rayos-x, análisis termogravimétrico ( TGA ) , calorimetría de exploración diferencial ( DSC ), análisis titulamétrico para el agua, y análisis H -NMR para el contenido de solvente.

EJEMPLO 1 Olanzapina Grado Técnico Intermediario 1 En un matraz de tres cuellos adecuado, se adiciona lo siguiente: Dimetilsulfóxido ( analítico ) 6 volúmenes Intermediario 1 75 g N-metilpiperazina ( reactivo ) 6 equivalentes El Intermediario 1 puede ser preparado usando los métodos conocidos para los artesanos expertos. Por ejemplo, la preparación del Intermediario 1 se muestra en la patente '382.

Una línea dispersa de nitrógeno sub-superficial se a-diciona para eliminar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calienta a 120°C y se mantiene a esta temperatura a lo largo de la duración de la reacción. Las reacciones fueron seguidas por HPLC hasta que menos o igual del 5 % del intermediario 1 queda sin reaccionar. Después de que la reacción ha concluido, se permite a la -mezcla enfriarse lentamente a 20°C ( alrededor de 2 horas ) . La mezcla de reacción se traslada entonces a un matraz de fondo redondo de tres cuellos apropiado y en un baño de a-gua. A esta solución con agitación se adicionan 10 volúmenes de metanol grado reactivo, y la reacción se agita a 20°C -por 30 minutos. Entonces, se adicionan lentamente tres volúmenes de agua durante más o menos 30 minutos. La lechada -de reacción se enfría de cero a 5°C y se agita por 30 mi-ñutos. El producto se filtra y la torta húmeda se lava -con metanol enfriado. La torta húmeda se seca en un vacío a 45°C por toda una noche. El producto se identifica como la olanzapina grado técnico.

Rendimiento: 76.7 %; Potencia: 98.1 % EJEMPLO 2 Forma II Una muestra de 270 g de 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazi-nil )-10H-tieno( 2,3-b ) ( 1,5 ) benzodiazepina grado técnico, se suspende en acetato de etilo anhidro ( 2,7 L ). La mezcla se calienta a 76°C y se mantiene a esta temperatura por 30 minutos. Se permite a la mezcla enfriarse a 25°C. El producto resultante se aisla usando una filtración al vacío. El producto se identifica como la Forma II usando un análisis en polvo de rayos-x.

Rendimiento: 197 g.

El proceso descrito anteriormente para la preparación de la Forma II, proporciona un producto farmacéuticamente elegante que posee una potencia mayor o igual que el 97 %, un total de sustancias relacionadas menor que el 0.5 % y un -rendimiento aislado mayor que el 73 %.

EJEMPLO 3 Formulación en Tableta ha formulación en tableta se elabora por el granula miento del ingrediente activo con un diluyente, lubricante, - desintegrante y aglutinante adecuado, y la compresión de la Forma II de olanzapina 10.0 mg Estearato de magnesio 0.9 mg Celulosa microcristalina 75.0 mg Povidona 15.0 mg Almidón, directamente compresible 204.1 mg EJEMPLO 4 Formulación en Tableta Una porción de la celulosa de hidroxipropilo se di— suelve en agua purificada para formar una solución para la -granulación. La celulosa de hidroxipropilo sobrante ( un total de 4.0 % p/p del peso final de la tableta ), la cual fué -de un grado extra fino, se combina con la Forma II ( 1.18 % p/p ), con lactosa ( 79.32 % p/p ) y una porción de crospovi-dona ( 5 % p/p ) en un granulador de gran corte. Todos los ingredientes fueron tamizados para seguridad antes de la adi-ción y mezclados en seco en el granulador. Entonces, la -mezcla fué granulada con la solución de celulosa de hidroxipropilo en el granulador de gran corte. La granulación fué calibrada en húmedo usando métodos estándar. La granulación -húmeda fué entonces secada en un secador de lecho fluidizado y calibrada. El material fué entonces adicionado a una mez— dadora de compartimiento giratorio.

Los polvos exteriores consistentes de celulosa micro-cristalina ( granular ) ( 10 % p/p ) , estearato de magnesio -( o.5 % p/p ), y el resto de la crospovidona, se adicionan a la granulación de calibración. La mezcla fué combinada y -comprimida con el mecanizado apropiado en el equipo de compre sión de la tableta.

Subrevestimiento: La metilcelulosa de hidroxipropilo ( 1.5 % p/p ) se -mezcla con agua purificada para formar una solución. El ' núcleo de las tabletas fué dividido en aproximadamente „ seccio-nes iguales y cubiertos por rocío con la solución de la -metilcelulosa de hidroxipropilo. La operación se lleva a cabo en un cazo peforado para el revestimiento.

Revestimiento del Núcleo de las Tabletas: La mezcla de color blanco ( metilcelulosa de hidroxipropilo, polietilen glicol', polisorbato 80, y dióxido de ti-*-tanio ) se mezcla con agua purificada para formar la suspen— sión de revestimiento. Las tabletas subrevestidas se dividen en aproximadamente secciones iguales y se revisten por rocío con la suspensión de revestimiento descrita anteriormente. La operación se lleva a cabo en un cazo perforado para el revestimiento.

Las tabletas revestidas fueron ligeramente espolvoreadas con cera de carnauba y grabadas con una identificación -apropiada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la -práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. La sustancia polimorfa de olanzapina denominada Forma II que tiene un patrón de difracción en polvo de -rayos-x como se representa por los siguientes espaciamientos inter lanares : d ( A ) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 d ( A ) 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007

2. La Forma II de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es sustancialmente pura.

3. La Forma II de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque contiene menos de alrededor del 5 % -de la Forma I como mas arriba se definió.

4. La Forma II de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque contiene menos de alrededor del 2 % - en contenido de la Forma I como mas arriba se definió.

5. La Forma II de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está libre de -solvatos .

6. La Forma II de conformidad con cualquiera de -las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es anhidra.

7. Una formulación farmacéutica que comprende como -un ingrediente activo a la Forma II de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, asociada con uno o -más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente acep tables de la misma.

8. Una formulación farmacéutica de conformidad con -la reivindicación 7, caracterizada porque es una tableta.

9. Un proceso para la preparación de la Forma II el cual comprende a la lechada de olanzapina grado técnico -en acetato de etilo bajo condiciones anhidras, y la cristalización de la Forma II a partir de la solución así formada.

10. La sustnacia polimorfa de olanzapina denominada Forma II para usarse en el tratamiento de una condición se- leccionada a partir del grupo consistente de psicosis, esquizofrenia, un transtorno de forma esquizofrénica, ansiedad poco severa, un transtorno gastrointestinal, y manía aguda.