MXPA97006967A - Indazolcarboxamidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las indazolcarboxamidas se usan como antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT4 de la serotonina y proporcionan métodos terapéuticos para el tratamiento de desórdenes causados por o afectados por la disfunción del receptor 5-HT4.

Description

INDAZOLCARBOXAMIDAS La presente invención pertenece al campo de la farmacología y química orgánica sintética, y proporciona una i serie de indazolcarboxamidas que son agonistas parciales y antagonistas del receptor 5-HT, de la serotonina. Los procesos en el cerebro y otros órganos que involucran la serotonina como un neurotransmisor han sido un campo principal de la investigación farmacológica durante algunas décadas. Se han identificado un gran número de procesos que dependen de la serotonina, y numerosos compuestos terapéuticos que afectan tales procesos son de amplio uso. Se han identificado más de una docena de receptores que actúan sobre la serotonina. Se han identificado algunos de los mecanismos fisiológicos de los , receptores, y otros aún son el asunto de investigación extensa y activa. Uno de los receptores de serotonina identificados más recientemente es conocido como 5-HT4. Los métodos terapéuticos que hacen uso del receptor 5-HT, han sido refrenados por la carencia de compuestos que afectan al receptor 5-HT4 sin efecto substancial en otros receptores. La presente invención proporciona una serie de nuevos agentes farmacéuticos que tienen alta afinidad y selectividad al receptor 5-HT«.

REF: 25643 La presente invención proporciona compuestos de la fórmula en donde : R es hidrógeno, alquilo Cí -C1 , cicloalquilo C3-C«; R1 es hidrógeno, halo, alquilo Ci-C, , hidroxi, alcoxi d-C4 s alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- o di (alquilo -C,) carboxamido; m, n y o son independientemente 0-5, provistos tal que la suma de m, n y o es 2-5; Rs es hidrógeno, alquilo Ci-C,; R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1,2, 3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2, 3-dihidro-l- indolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo o 1- hexametileneiminilo, substituidos con fenilo, naftilo, (fenilo o naftilo) (alquilo C\- C3), (fenilo o naftilo) (alcanoilo CJ-CJ), amino, mono- o di (alquilo -C amino, o un grupo de la fórmula -NH-Y-R5; provistos tal que un grupo piperazinilo o morfolinilo no puedan ser substituidos con amino, mono- o di (alquilo C^-C amino, o -NH-Y-R*; en donde un grupo fenilo o naftilo es no * substituido o substituido con 1-3 halo, grupos alquilo -C, o alcoxi -Cj,-Y es carbonilo, sulfonilo, aminocarbonilo u oxicarbonilo; Rs es alquilo C^C,, cicloalquilo C3-C, , biciclo- o tricicloalquilo Ct-Cl (fenilo o naftilo) (alquilo Ci-Cj), fenilo o naftilo; en donde un grupo cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo, fenilo o naftilo es no substituido o substituido con grupos 1-3 hidroxi, halo, alquilo CÍ-CJ o alcoxi Ci-Ca,-o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable y proporciona métodos farmacéuticos que comprenden el uso de los compuestos de Fórmula I, así como de compuestos adicionales en donde el grupo heterocíclico formado por la combinación de R1 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos es no substituido. Los métodos farmacéuticos de la presente invención incluyen un método de afectación al receptor 5-HT4, y en particular de proporcionar actividad agonista parcial y antagonista en ese receptor. Por lo tanto, la invención proporciona métodos para el tratamiento o profilaxis de los desórdenes causados por o afectados por la disfunción del receptor 5-HT4, así como el uso de los compuestos de Fórmula * I para los propósitos recién establecidos. Tales desórdenes para los que los presentes compuestos proporcionan tratamiento o profilaxis incluyen patologías del sistema nervioso central tal como ansiedad, dolor, depresión, esquizofrenia, desórdenes de memoria, y demencia; patologías del tracto gastrointestinal tal como síndrome de intestino irritable, náusea, enfermedad de reflujo gastroesofágeo, dispepsia, desórdenes de movilidad gastrointestinal, y constipación; desórdenes cardiovasculares tal como fibrilación atrial, arritmias y taquicardia; y desórdenes génito urinarios tal como retención urinaria, incontinencia urinaria, y dolor o urinación. La invención proporciona además un método de preparación de los compuestos de fórmula I en donde R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1- pirrolidinilo, 1,2, 3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3- dihidro- i- indolinilo, 1-piperidinilo o 1- hexametileneiminilo, substituidos con un grupo de la fórmula -NH-Y-R5; Y es carbonilo; R5 es cicloalquilo C3-C,, biciclo- o tricicloalquilo C«-Cllf (fenilo o naftilo) (alquilo Cj.-C,) , fenilo o naftilo; en donde un grupo cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo, fenilo o naftilo es substituido con grupos 1-3 hidroxi; A o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; que comprende un compuesto reaccionante de fórmula I en donde R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar amino substituidos 1-pirrolidinilo, 1,2,3, 4-te rahidro-2-isoquinolinilo, 2, 3 -dihidro-'1-indolinilo, 1-piperidinilo o 1-hexametileneiminilo, con un compuesto de la fórmula H0,C-Rs en presencia de un agente acoplador para las reacciones formadoras de amida. En el presente documento, todas las expresiones de concentración, porciento, relación y similares serán expresadas en unidades de peso a menos que se establezca lo contrario, excepto para mezclas de solventes que se expresarán en unidades de volumen. Todas las temperaturas sin establecer lo contrario se expresarán en grados Celsius.

Compuestos En la fórmula general anterior, los términos químicos generales tienen su significado usual. Por ejemplo, los términos alquilo C^-C3, alquilo -C, y alquilo C-C3 incluyen grupos tal como metilo, etilo, propilo, isobutilo, isopropilo, ¿-butilo, 2-etilbutilo, hexilo, isohexilo y similares. Los términos cicloalquilo Cj-C4 y cicloalquilo C3-Ct incluyen grupos tal como ciclopropilo, ciclopentilo, i ciclohexilo y ciclooctilo. Los grupos alcoxi Ci-C,, alquiltio \-C4 y alcoxi -Cj incluyen los grupos alquilo correspondientes ligados por medio de un átomo de oxígeno o átomo de azufre. El término alcanoilo C¡,-C incluye carbonilo, acetilo y propionilo. El término biciclo- o tricicloalquilo CÍ-CH incluye grupos tales como biciclo [2.2.0] hexilo, biciclo [2.1.1] hexilo, biciclo[3.2.0] heptilo, espiro[3.4] octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo [ .2.0] octilo, espiro [3.5] nonilo, biciclo [5.2.0] nonilo, biciclo [7.2. OJundecilo, biciclo [3.3.0] octilo, norbornilo, espiro [4.4] nonilo, biciclo [4.3.0] nonilo, biciclo [3.2.1] octilo, espiro [4.5] decilo, biciclo [0.3.5] decilo, espiro[4.6]undecilo, adamantilo, triciclo [1.3.3.0] non ilo, triciclo[1.3.3.0]nonilo, triciclo [3.3.0.0] octilo, y espiro [ciclopentil - 1- 7 • ] norbornilo. El término halo incluye cloro, flúor, bromo y yodo. El anillo de seis miembros del grupo indazol podría estar substituido en cualquiera de las cuatro posiciones disponibles con uno de los grupos R1, tal como flúor, etil, hidroxi, propoxi, metiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, N-etilcarboxamido o N,N-dipropilcarboxamido. La posición 1 del átomo de nitrógeno del indazol podría estar substituida con un grupo R tal como metilo, propilo o i ¿ ciclopen ilo. R El grupo enlazante alquileno podría estar substituido con un grupo alquilo R1, tal como metilo o isopropilo. Se verá que el grupo enlazante comprende de 2 a 5 grupos metileno, y que cualquiera de los grupos metileno podría estar ausente. Así, el grupo enlazante podría estar substituido en cada metileno, o podría estar no substituido, o podría tener un substituyente de alquilo R en cualquier posición en el grupo. Por consiguiente, grupos enlazantes adecuados incluyen etileno, propileno, pentileno, y los siguientes grupos: CH, CHaCH, CH, •CHrCH- -CH-CHrCHr -CH-CH- I CH, •CHrCHrCHí-CH. -CHrCH-CH-CHrCHj- CH, En el concepto de los conceptos nuevos de la invención y los compuestos para usar en los métodos de tratamiento de la presente invención, los grupos R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico. Bn el concepto de nuevos compuestos de la presente invención, el grupo heterocíclico así formado es * substituido, y en el concepto de compuestos usados en los presentes métodos, el grupo heterocíclico podría ser no substituido o substituido. Los grupos cíclicos que son substituyentes en el grupo heterocíclico, o que son componentes de un substituyente en el grupo heterocíclico, podrían ser no substituidos o substituidos con uno o mas grupos tales como cloro, hidroxi, bromo, metilo, metoxi, etilo, propoxi o isopropilo. Dado que los grupos heterocíclicos formados por R3 y R4 pueden ser algo complejos en su substitución, un número de tales grupos típicos será ilustrado abajo para asegurar la comprensión total para el lector. 3-fenil-1-piperidinilo 3- (4-cloro-6-etil-2-naftil) -1-piperazinilo 5- [2- (3 -metilfenil) etil] -1,2, 3, 4 -tetrahidro- 2 - isoquinolinilo 5- (2,4,'6-triclorofenil)acetil-2, 3-dihidro-l- indolinilo 3- (2-norbornilcarbonilamino) -1-pirrolidinilo 3- (ciclooctilsulfonilamino) -1-piperidinilo 3- (hexilaminocarbonilamino) -l-hexametileneiminilo 4- Í2- (4-cloro-3 , 5-dimetilfenil) etil] - oxicarbonilamino-1-piperidinilo 2 - ( -bromo -3 -etoxi -1-naftil) carboni lamino- 1- pirrolidinilo * 4- (6-f luoro-8-propil-2-naf til) metilsulf onil-amino-1- indolinilo 3- (l-adamantil)oxicarbonilamino-l-pirrolidinilo 6- (4-etil-2, 6-dif luorofenil )aminocarbonilamino- 2, 3- dihidro- 1 - indol inilo 3- (3-fenilpropil) carbonilamino-1-piperidinilo 3- (4-hidroxi-2-norbornilcarbonilamino) - 1 - pirrolidinilo 3- (3-hidroxicicloheptilsulfonílamino) -1-piperidinilo 2- (4 -hidroxi- 2- f luoro -1 -naf til) carbonilamino-1- pirrolidinilo Como se describió en la fórmula I, la invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula anterior. Los compuestos de esta invención reaccionan con un número de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición acidas son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como p-toluensulfónico, ácido metanosul fónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son por consiguiente sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato * monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-l,4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metonosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, y similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y los formados con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido metanosulfónico. Todos los compuestos descritos en el presente documento son activos y útiles, pero ciertos grupos de los compuestos son particularmente interesantes y preferidos. Del siguiente listado salen varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los enlistados podría estar combinado con otros enlistados para crear grupos adicionales, mas amplios o mas limitados de los compuestos preferidos. a) R es hidrógeno. b) R es alquilo -Cj o cicloalquilo C5-Ct. c) R es hidrógeno o alquilo d) R es hidrógeno o alquilo secundario C1 -Ct . e) R1 es hidrógeno. f) R1 es hidrógeno, halo, alquilo o alcoxi. g) R3 es hidrógeno o metilo. h) R3 es hidrógeno. i) La suma de m, n y o es 2-4. j ) R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar l-pirrolidinilo, l- piperazinilo o l-piperidinilo. ) El substituyente en el grupo heterocíclico formado por R3 y R4 y el átomo de nitrógeno es fenilo, naftilo o (fenilo o naftilo) (alquilo Ct-C3) . 1) El substituyente en el grupo heterocíclico formado por R3 y R4 y el átomo de nitrógeno es amino, o mono- o di (alquilo C. -C, ) amino. m) El substituyente en el grupo heterocíclico formado por R3 y R4 y el átomo de nitrógeno es -NH-Y-R*. n) Y es carbonilo o sulfonilo. o) Y es aminocarbonilo u oxicarbonilo. p) R* es alquilo o cicloalquilo. q) R* es adamantilo o norbornilo. r) Rs es fenilo, naftilo o (fenilo o naftilo) * (alquilo CÍ-CJ) . s) Rs está substituido con grupos 1-3 hidroxi. t) R5 es adamantilo substituido con grupos 1-3 hidroxi . u) R5 es cicloalquilo substituido con grupos 1-3 hidroxi. v) El compuesto es una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Síntesis Los compuestos de la presente invención se preparan a partir del ácido lH-indazol-3 -carboxílico, que porta el substituyente R1 deseado, los cuales son compuestos bien conocidos. La reacción básica en la síntesis es la formación de una carboxamida entre el ácido indazolcarboxílico y un compuesto amina hecho del grupo de enlace y el sistema -N(R3) (R4) . La formación de la amina se realiza fácilmente de una forma convencional, así como con 1, 1 * -carbonildiimidazol un agente activador en cualquier solvente inerte a una temperatura moderada. El tetrahidrofurano es usualmente un solvente conveniente y preferido, en un proceso llevado a cabo a una temperatura de aproximadamente 0° a aproximadamente 50°, usualmente de preferencia a temperatura ambiente. La síntesis del reactante amina es convencional, puesto i que el reactante está hecho de unidades reactivas usadas convencional y fácilmente. Se entenderá que los reactantes que tienen grupos amino libres, grupos hidroxi y similares necesitarán ser protegidos de manera convencional durante la reacción, y los grupos de protección se retiran antes de aislar el producto. Además, los grupos substituyentes del grupo R3 y R4 combinado heterocíclico podrían frecuentemente ser adicionados convenientemente como una segunda etapa, como la reacción de tal grupo con, por ejemplo, un haluro de aroilo para proporcionar un substituyente benzoilo o naf ilcarbonilo, por ejemplo. Similarmente, los haluros de sulfonilo substituidos podrían ser usados como el reactante para proporcionar los substituyentes sulfonamido substituidos donde Y es sulfonilo. Se prefiere usualmente adicionar el eubstituyente R en una segunda etapa, después que el resto de la molécula ha sido sintetizada. La reacción con un derivado substituido de yodo del substituyente R deseado, en presencia de una base muy fuerte tal como hidruro de sodio, proporciona rápidamente el producto deseado. La reacción se lleva a cabo mejor a una temperatura fría en el rango de 0o a aproximadamente temperatura ambiente; la dimetilformamida es frecuentemente un solvente preferido. El proceso preferido particularmente de esta invención, i ilustrado en los ejemplo 37 y 38 posteriormente, proporciona compuestos de fórmula I que tienen grupos Rs substituidos de hidroxi de una forma inesperadamente sencilla. Un artesano esperaría que el grupo hidroxi del compuesto inicial debe ser protegido para evitar la formación de substancias poliméricas indeseables. Los ejemplos siguientes demuestran, sin embargo, que la reacción con los compuestos hidroxi no protegidos procede calmadamente con rendimiento y pureza excelentes . El proceso podría llevarse a cabo a temperaturas de aproximadamente 0°C a 80°C, de preferencia de temperatura ambiente a 60°C, en solventes próticos tal como alcanos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloruro de etileno, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, y éteres tales como éter dietílico y tetrahidrofurano. No es necesaria protección especial de humedad u oxígeno. El agente acoplador preferido es carbonildiimidazol, pero es útil cualquier agente acoplador tales como los que se usan comúnmente para ayudar en la formación de enlaces amida, especialmente química de péptidos. Ver, p. ej . , The peptides. Gross and Meinhoffer, Eds., Academic Press (1979), Ch. 2, para tales agentes acopladores. Información adicional sobre la síntesis de los presentes compuestos podría obtenerse de los ejemplos preparativos siguientes. El lector con práctica entenderá que los ejemplos i son ilustrativos pero no exhaustivos, y numerosas variaciones útiles del proceso se le ocurrirán al lector.

Bjemplo l Preparación de clorhidruro de N- [2- (l-piperidinil)etil] -1H- indazol -3-carboxamida A una solución de ácido lH-indazol-3 -carboxílico (0.778 g, 4.8 mmol) en 25 mL de tetrahidrofurano, se le adicionó 1, l1 -carbonil-diimidazol (0.778 g, 4.8 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se adicionó por goteo una solución de l- (2-aminoetil) piperidina (0.615 g, 4.8 mmol) disueltos en 3 mL de tetrahidrofurano. Esta solución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 h, y se evaporó y diluyó con agua. La extracción con acetato de etilo seguida de lavados de agua y salmuera dio 1.14 g de sólido de fusión baja. La cristalización de la sal de clorhidruro a partir del acetato de etilo/etanol proporcionó 0.407 g de cristales sin color. Mp 252°C. Espectro de masa, m*=273. Anal (C,5H2¡C1N40) teórico C, 58.34; H, 6.85; N, 18.14; encontrado C, 58.57; H, 6.97; N, 18.02.

Ejemplo 2 Preparación de clorhidruro de N- [2- (l-piperidinil)etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida i Una porción de la base libre del Ejemplo 1 (1.41 g, 5.17 mmol) se agitó en 35 mL de dimetilformamida a temperatura ambiente mientras que se adicionó hidruro de sodio (0.207 g, 5.17 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a 15°C y se adicionó por goteo 2-iodopropano (0.57 mL, 5.7 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Después de lavar la solución de acetato de etilo con una solución de carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera, la evaporación proporcionó 1.76 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (85/15)] produjo 1.35 g de aceite. La cristalización de la sal de clorhidruro a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 1.109 g de cristales sin color. Mp > 250°C. Espectro de masa, m=3l4. Anal (CLH^CIN.O) teórico C, 61.61; H, 7.76; N, 15.97; encontrado C, 61.85; H, 7.79; N, Ejemplo 2 Preparación de N- [3- (1-piperidinil)propil] - 1H-indazol-3-carboxamida i Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol-3-carboxílico (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0.65 g, 4 mmol) y l-(3-aminopropil) piperidina (0.57 g, 4 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 0.906 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (100/10/0.5)] produjo 0.457 g de aceite. Espectro de masa, m*=287.

Ejemplo 4 Preparación de clorhidruro de N- [3- (l-piperidinil) propil] - 1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: producto del Ejemplo 3 (0.457 g, 1.6 mmol), hidruro de sodio (0.064 g, 1.6 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (0.18 mL, 1.76 mmol). La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (100/2.5/0.5)] produjo 0.366 g de aceite. La cristalización de la sal de clorhidruro a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.145 g de cristales sin color. Mp 156-158°C. Espectro de masa, m2=329. Anal (C1SH,,C1N40) teórico C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; encontrado C, 62.69; H, i 7.91; N, 15.60.

Bjemplo 5 Preparación de N- [4- (l-piperidinil) butil] - 1H-indazol-3-carboxamida A una solución de ácido lH-indazol-3-carboxílico (0.745 g, 4.6 mmol) en 20 mL de dimetilformamida, se le adicionó 1, 1' -carbonildiimidazol (0.745 g, 4.6 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se adicionó por goteo una solución de 1- ( -aminobutil) piperidina (0.718 g, 4.6 mmol) disueltos en 3 mL de dimetilformamida. Esta solución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 h, los volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con agua. La extracción con acetato de etilo seguida de lavados de agua y salmuera dio 1.40 g de aceite que fue suficientemente puro para usar en la siguiente reacción. Espectro de masa, m'=30l.

Bien.plo 6 Preparación de oxalato de N- [4- (l-piperidinil) util] -1- (2- propil) -1H-indazol-3-carboxamida A Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: producto del Ejemplo 5 (1.40 g, 4.66 mmol), hidruro de sodio (0.190 g, 4.66 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (0.52 mL, 5.13 mmol) . Los extractos de acetato de etilo produjeron 1.48 g de aceite. Dos cristalizaciones de la sal de oxalato a partir de 2 -propanol proporcionó 0.41 g de cristales sin color. Mp 143°C. Espectro de masa, m*=343. Anal (C2,H}iN405) teórico C, 61.09; H, 7.46; N, 12.95; encontrado C, 61.05; H, 7.51; N, 13.02.

Preparación 1 Preparación de 1- (2-aminoetil) -4- benciloxicarbonilaminopiperidina A una mezcla agitada fría (10°C) de 4-amino-l-bencil-piperidina (15.2 g, 80 mmol), bicarbonato de sodio (9.54 g, 110 mmol) , 310 mL de tetrahidrofurano y 155 mL de agua, se adicionó por goteo cloroformato de bencilo (14.0 mL, 98 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 5-10°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en 1000 mL de agua. La extracción con acetato de etilo, lavada con salmuera, secada y la evaporación del acetato de etilo dio un aceite viscoso. La trituración con hexanos proporcionó 18.56 g de sólido. Mp 74-76°C. Espectro de masa, m*=324. A El intermedio anterior (18.5 g, 57 mmol) se agitó en 300 mL de l, 2-dicloroetano y se enfrió en un baño de hielo a 5°C, mientras que se adicionó por goteo cloroformato de 1-cloroetilo (12.3 mL, 114 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó el 1,2-dicloroetano a un residuo. Se adicionaron 300 mL de metanol al residuo y la solución se calentó temperatura de reflujo durante 1 h. La evaporación del metanol, la adición de 300 mL de acetato de etilo y la filtración proporcionaron 15.67 g de sólido amarillo. Mp 178°C. Espectro de masa, m*=235. El intermedio anterior (2.07 g, 7.6 mmol), N-{2-bromoetil) ftalimida (1.94 g, 7.6 mmol) y carbonato de sodio (2.83 g, 26.6 mmol) se calentaron junto con 40 mL de dimetilformamida a 100°C durante 18 h, la evaporación de la dimetilformamida, dilución con agua y extracción con acetato de etilo seguido por lavado de agua, lavado de salmuera y secado proporcionó, después de la evaporación, 3.15 g de sólido. La cristalización a partir de etanol proporcionó 1.58 g de cristales sin color. Mp 159-161°C. Espectro de masa, m*=407. Anal (C33H„N304) teórico C, 57.80; H, 6.18; N, 10.31; encontrado C, 57.71; H, 6.32; N, 10.20.

El intermedio preparado como el anterior (11.9 g, 29.2 mmol) se agitó en 600 mL de etanol y mientras que se adicionó 15.8 mL de hidracina hidratada. Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar, el A precipitado se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo. A este residuo se adicionaron cuidadosamente 250 mL de solución de hidróxido de sodio ÍN, seguido de la adición de cloruro de sodio sólido hasta que se saturó la solución. Extracciones repetidas con éter dietílico, el secado y la evaporación dieron 8.19 g de aceite. Espectro de masa, m*=278.

Ejemplo 7 Preparación de N- [2- (4-benciloxicarbonilamino-l- piperidinil) etil] -1H-indazol-3 -carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 5. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol-3-carboxílico (4.70 g, 29 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (4.70 g, 29 mmol) y el intermedio de la preparación 1 (8.10 g, 29 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para dar 11.17 g de sólido que fue lo suficientemente puro para usarlo en la siguiente reacción. Mp 184-187°C. Espectro de masa, m* = 422.

Ejemplo a Preparación de oxalato de N- [2- (4-benciloxicarbonilamino-l- piperidiniDetil] -l- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida A Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: producto del Ejemplo 7 (ll.l g, 26.3 mmol) , hidruro de sodio (1.05 g, 26.3 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (2.90 mL, 29 mmol) . La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (95/5)] produjo 10.60 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/ etanol proporcionó cristales sin color. Mp 149-151°C. Espectro de masa, m* = 463. Anal (C2,H35N507) teórico C, 60.75; H, 6.37; N, 12.65; encontrado C, 60.53; H, 6.37; N, 12.47.

Ejemplo 9 Preparación de N- [2- (l-pirrolidinil) etil] - 1H-indazol-3 -carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol-3-carboxílico (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0.65 g, 4 mmol) y l-(2-aminoetil) pirrolidina (0.458 g, 4 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 0.754 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (100/10/0.5)] produjo 0.421 g de aceite. Espectro de masa, m* = 258. A Ejemplo 3.Q Preparación de clorhidruro de N- [2- (l-pirrolidinil)etil] -l- (2 -propil) -1H-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: producto del Ejemplo 9 (0.421 g, 1.63 mmol), hidruro de sodio (0.065 g, 1.63 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (0.18 mL, 1.77 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 0.526 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (100/5/0.5)] produjo 0.385 g de aceite. La cristalización de la sal de clorhidruro a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.197 g de cristales sin color. Mp 210-212°C. Espectro de masa, m*=300. Anal (CI7H25C1N40) teórico C, 60.61; H, 7.48; N, 16.63; encontrado C, 60.44; H, 7.21; N, 16.58.

Preparación 2 Preparación de N- (2-aminoetil)hexametileneimina Hexametileneimina (5.7 mL, 50 mmol), N- (2- A bromoetil) ftalimida (12.7 g, 50 mmol) y carbonato de sodio (13.3 g, 125 mmol) se calentaron juntos en 250 mL de dimetilformamida a 100°C durante 18 h. La evaporación de la dimetilformamida, dilución con agua y extracción con acetato de etilo seguido por lavado de agua, lavado de salmuera y secado proporcionó, después de la evaporación, 12.71 g de aceite. La cristalización de la sal de tosilato a partir de 2-propanol proporcionó 13.29 g de cristales sin color. Mp 180-182°C. Espectro de masa, pf=272. Anal (C23H3lN20sS) teórico C, 62.14; H, 6.35; N, 6.30; encontrado C, 62.37; H, 6.19; N, 6.35. El intermedio anterior (como la base libre) (3.33 g, 12.2 mmol) se agitó en 220 mL de etanol mientras que se adicionó 5.0 mL de hidracina hidratada. Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo. Este residuo se diluyó cuidadosamente con una solución de hidróxido de sodio ÍN, seguido de la extracción con éter dietílico, el secado y la evaporación para dar 1.33 g de aceite. Este material fue adecuado para usarlo en la siguiente reacción.

Ejemplo 11 Preparación de N- [2- (1-hexametileneiminil) etil] - 1H-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 5. Se usaron las siguientes cantidades: Intermedio de la Preparación 2 (1.33 g, 9.3 mmol), ácido lH-indazol-3-carboxílico (1.51 g, 9.3 mmol) y 1, 1' -carbonildiimidazol (1.51 g, 9.3 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para un sólido. La adición de ciciohexano y la filtración proporcionaron 2.46 g de sólido. Mp 104-115CC. Espectro de masa, m* = 287.

Ejemplo 12 Preparación de clorhidruro de N-[2-(l- hexametileneiminil) etil] -1- (2-propil) -lH-indazol-3- carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: Producto del Ejemplo 11 (2.45 g, 8.55 mmol), hidruro de sodio (0.342 g, 8.55 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (0.94 mL, 9.4 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 3.0 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (85/15)] produjo 1.39 g de aceite. La cristalización de la sal de clorhidruro a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 1.05 g de cristales sin color. Mp 216-218°C. Espectro de masa, m* = 328. Anal (CnHJtClN40) teórico C, 62.54; H, 8.01; A N, 15.35; encontrado C, 62.52; H, 8.09; N, 15.48.

Ejemplo 13 Preparación de N- [2- (4-morfolinil)etil] - 1H-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo l. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol -3 -carboxílico (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0.65 g, 4 mmol) y 4- (2-a inoetil) morfolina (0.52 mL, 4 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 0.468 g de sólido. La cristalización a partir del acetato de etilo proporcionó 0.267 g de cristales sin color. Espectro de masa, m' = 274.

Ejemplo 14 Preparación de clorhidruro de N- [2- (4-morfolinil) etil] -1- (2 -propil ) - 1H- indazol-3 -carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: producto del Ejemplo 13 (0.267 g, 0.97 mmol), hidruro de sodio (0.040 g, 0.97 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (0.107 mL, 1.07 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 0.324 g de aceite. Dos * cristalizaciones de la sal de clorhidruro a partir de acetato de etilo/metanol proporcionaron 0.122 g de cristales sin color. Mp 201-203°C. Espectro de masa, m*=316. Anal (Ct7HJSClN403) teórico C, 57.87; H, 7.14; N, 15.88; encontrado C, 57.71; H, 7.04; N, 16.07.

Preparación 3 Preparación de 1- (2-aminoetil) -4-bencilpiperazina l-bencilpiperazina (8.81 g, 50 mmol), N-(2-bromoetil) ftalimida (12.7 g, 50 mmol) y carbonato de sodio (13.25 g, 125 mmol) se calentaron junto con 250 mL de dimetilformamida a 100°C durante 18 h. La evaporación de la dimetilformamida, dilución con agua y extracción con acetato de etilo seguido por lavado de agua, lavado de salmuera y secado, proporcionó, después de la evaporación, 18.47 g de aceite. La cristalización de la sal de diclorhidruro a partir metanol proporcionó 8.70 g de cristales sin color. Mp > 250°C. Espectro de masa, m*=349. Anal (C^H^Cl^O;) teórico C, 59.72; H, 5.97; N, 9.95; encontrado C, 60.04; H, 6.00; N, 10.04.

Bl intermedio anterior (8.48 g, 20 mmol) se agitó en 400 mL de etanol mientras que se adicionó 10.0 mL de hidracina hidratada. Bsta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el * filtrado se evaporó a un residuo. Este residuo se diluyó cuidadosamente con 300 mL de una solución de hidróxido de sodio ÍN, seguido de la extracción con éter dietílico, el secado y la evaporación para dar 3.69 g de aceite. Espectro de masa, m* = 219.

Ejemplo 15 Preparación de N- [2- (4-bencil-l-piperazinil) etil] - 1H-indazol-3 -carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 5. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol-3-carboxílico (2.72 g, 16.7 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (2.72 g, 16.7 mmol) y el intermedio de la Preparación 3 (3.68 g, 16.7 mmol). Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 5.72 g de sólido. Espectro de masa, m* = 364.

Ejemplo le Preparación de diclorhidruro de N- [2- (4-bencil-l- piperaziniDetil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida A Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: Producto del Ejemplo 15 (5.72 g, 15.7 mmol), hidruro de sodio (0.630 g, 15.7 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (1.73 mL, 17.3 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 7.24 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (93/7)] produjo 2.85 g de aceite. La cristalización de la sal de diclorhidruro a partir de 2 -propanol proporcionó cristales sin color. Mp 242°C. Espectro de masa, m* = 405. Anal (C24H!3C1,NS0) teórico C, 60.25; H, 6.95; N, 14.64; encontrado C, 60.04; H, 7.01; N, 14.53.

Ejemplo 17 Preparación de N- [2- (1-piperazinil) etil] -1- (2-propil) - 1H-indazol-3 -carboxamida El producto del Ejemplo 16, como la base libre (2.35 g, 5.8 mmol), reaccionó con gas hidrógeno en presencia de 5% de Pd/C (40°C/18h/60 PSI) en una solución de etanol. Después de filtrar el catalizador, el etanol se evaporó para 1.49 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (100/15/0.5)] produjo 0.951 g de aceite. Espectro de masa, m* = 315.

Ejemplo 18 Preparación de oxalato de N- [2- (4-benzoil-l- piperaziniDetil] -l- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 17 (0.315 g, l mmol) y trietilamina (0.146 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de benzoilo (0.116 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente, se filtró y evaporó para un aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.284 g de cristales sin color. Mp 105°C. Espectro de masa, m*=4l9. Masa exacta teórica, 419.2321; encontrada 419.2315.

Preparación 4 Preparación de 1- (2-aminoetil) -4-bencilpiperidina 4-bencilpiperidina (5.30 mL, 30 mmol), N-(2-bromoetil) ftalimida (7.6 g, 30 mmol) y carbonato de sodio (7.95 g, 75 mmol) se calentaron junto con 150 mL de dimetilformamida a 100°C durante 18 h. La evaporación de la dimetilformamida, dilución con agua y extracción con acetato de etilo seguido por lavado de agua, lavado de salmuera y secado, proporcionó, después de la evaporación, 11.61 g de * aceite. La cristalización de la sal de tosilato a partir etanol proporcionó 10.39 g de cristales sin color. Mp 194-196°C. Espectro de masa, m*=348. Anal (C3íH32N305S) teórico C, 66.90; H, 6.20; N, 5.38; encontrado C, 66.68; H, 6.40; N, 5.16. El intermedio anterior como la base libre (5.05 g, 14 mmol) se agitó en 225 mL de etanol mientras que se adicionó 5.0 mL de hidracina hidratada. Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo. Este residuo se diluyó cuidadosamente con una solución de hidróxido de sodio ÍN, seguido de extracciones con éter dietílico, el secado y la evaporación para dar 3.13 g de aceite. Espectro de masa, m* = 218.

Ejemplo 19 Preparación de N- [2- (4-bencil-l-piperidinil)etil] - 1H-indazol-3 -carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 5. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol-3-carboxílico (1.62 g, 10 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1.62 g, 10 mmol) y el intermedio de la Preparación 4 (2.18 g, 10 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para un sólido. La adición de ciciohexano * y la filtración proporcionaron 3.52 g de sólido. Espectro de masa, m* = 363.

Ejemplo ¿o Preparación de oxalato de N- [2- (4-bencil-l- piperidiniDetil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: Producto del Ejemplo 19 (3.50 g, 9.7 mmol), hidruro de sodio (0.390 g, 9.7 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2 -iodopropano (1.07 mL, 10.7 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 4.30 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (93/7)] produjo 2.52 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de etanol proporcionó 2.51 g de cristales sin color. Mp 149°C. Espectro de masa, m* = 404. Anal (C27H34N405) teórico C, 65.57; H, 6.93; N, 11.33; encontrado C, 65.32; H, 6.86; N, 11.48.

Preparación 5 Preparación de 2- (2-aminoetil) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina A 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina (3.76 mL, 30 mmol) , N-(2-bromoetil) ftalimida (7.6 g, 30 mmol) y carbonato de sodio (8.0 g, 75 mmol) se calentaron junto con 150 mL de dimetilformamida a 100°C durante 18 h. La evaporación de la dimetilformamida, dilución con agua y extracción con acetato de etilo seguido por lavado de agua, lavado de salmuera y secado, proporcionó, después de la evaporación, 10.46 g de aceite. La cristalización de la sal de tosilato a partir etanol proporcionó 10.30 g de cristales sin color. Mp 196-198°C. Espectro de masa, m*=306. Anal (C3íH36N305S) teórico C, 65.26; H, 5.48; N, 5.85; encontrado C, 65.37; H, 5.45; N, 5.95. El intermedio anterior como la base libre (3.06 g, 10 mmol) se agitó en 220 mL de etanol mientras que se adicionó 5.0 mL de hidracina hidratada. Esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo. Este residuo se diluyó cuidadosamente con una solución de hidróxido de sodio ÍN, seguido de extracción con éter dietílico, el secado y la evaporación para dar 1.62 g de aceite. Espectro de masa, m* = 176.

Ejemplo 21 Preparación de N- [2- (1,2, 3,4-tetrahidro-2- isoquinolinil) etil] -1H-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 5. Se usaron las siguientes cantidades: ácido 1H-indazol-3-carboxílico (1.49 g, 9.2 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1.49 g, 9.2 mmol) y el intermedio de la Preparación 5 (1.62 g, 9.2 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para un sólido. La adición de ciciohexano y la filtración proporcionaron 2.73 g de sólido. Espectro de masa, m' = 321.

Ejemplo 22 Preparación de oxalato de N- [2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2- isoquinolinil) etil] -1- (2-propil) -lH-indazol-3-carboxamida Se siguió el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2. Se usaron las siguientes cantidades: Producto del Ejemplo 21 (2.70 g, 8.5 mmol), hidruro de sodio (0.340 g, 8.5 mmol, como una dispersión de aceite mineral al 60%) y 2-iodopropano (0.94 mL, 9.4 mmol) . Los extractos de acetato de etilo se evaporaron para 3.28 g de aceite. La cromatografía rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (97/3) ] produjo 2.62 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de etanol proporcionó 2.47 g de cristales sin color. Mp 191°C. Espectro de masa, m* = 362. Anal (C24H,,N405) teórico C, 63.70; H, 6.24; N, 12.38; encontrado C, 63.96; H, 6.47 ; N, 12.26. * Ejemplo 23 Preparación de dioxalato de N- [2- (4-amino-l- piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 8, como la base libre (8.71 g, 18.71 mmol), reaccionó con gas hidrógeno en presencia de 5% de Pd/C (25°C/l8h/60 PSI) en una solución de etanol. Después de filtrar el catalizador, el etanol se evaporó para 5.0 g de aceite. La cristalización de la sal de dioxalato a partir de metanol/agua proporcionó cristales sin color. Mp 232°C. Espectro de masa, m* = 329. Anal (C23H31N509) teórico C, 51.86; H, 6.13; N, 13.75; encontrado C, 51.61; H, 6.04; N, 13.48.

Ejemplo 24 Preparación de oxalato de N- [2- (4-metilsulfonilamino-l- piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol -3 -carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, l mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de metanosulfonilo (0.08 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para 0.401 g de aceite. La cromatografía * rápida [gel de sílice, cloruro de metileno/metanol (90/10)] produjo 0.147 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.149 g de cristales sin color. Mp 204"C. Espectro de masa, m*=407. Masa exacta teórica, 408.2069; encontrada 408.2066.

Ejemplo 25 Preparación de oxalato de N- [2- (4-benzoilamino-l- piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol -3-carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, 1 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de benzoilo (0.116 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se evaporó para 0.498 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.265 g de cristales sin color. Mp 130°C. Espectro de masa, m'=433. Anal (C37H„N50() teórico C, 61.94; H, 6.35; N, 13.38; encontrado C, 61.73; H, 6.35; N, 13.33.

Ejemplo 26 Preparación de oxalato de N- [2- (4-bencilcarbonilamino-l- piperidiniDetil] -1- (2-propil) -lH-indazol-3-carboxamida A El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.310 g, 0.94 mmol) y trietilamina (0.13 mL, 0.94 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de fenilacetilo (0.12 mL, 0.94 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para un aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.176 g de cristales sin color. Mp 168°C. Espectro de masa, m*=447. Anal (C2,H35N506) teórico C, 62.56; H, 6.56; N, 13.03; encontrado C, 62.61; H, 6.65; N, 12.83.

Ejemplo 27 Preparación de oxalato de N-[2-(4-(l- adamantilcarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) - 1H-indazol-3 -carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, 1 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en .0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó, en porciones, cloruro de 1-adamantanocarbonilo (0.199 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para 0.565 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de * etilo/metanol proporcionó 0.267 g de cristales sin color. Mp 228°C. Espectro de masa, m*=491. Anal (C31H43N,Ot) teórico C, 64.01; H, 7.45; N, 12.04; encontrado C, 63.89; H, 7.53; N, 12.12.

Ejemplo 23. Preparación de oxalato de N- [2- (4-acetilamino-l- piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, 1 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de acetilo (0.071 mL, l mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para 0.360 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.243 g de cristales sin color. Mp 176°C. Espectro de masa, rtT=371. Anal (C23H31N5O teórico C, 57.25; H, 6.77; N, 15.17; encontrado C, 56.95; H, 6.74; N, 14.99.

Ejemplo 29 Preparación de oxalato de N- [2- (4-propionilamino-1- piperidinil) etil] -l- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida A El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.310 g, 0.94 mmol) y trietilamina (0.13 mL, 0.94 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de propionilo (0.08 mL, 0.94 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para un aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.168 g de cristales sin color. Mp 169°C. Espectro de masa, m*=385. Anal (C23H33N5Oß) teórico C, 58.09; H, 6.99; N, 14.73; encontrado C, 57.79; H, 6.93; N, 14.46.

Ejemplo Q Preparación de oxalato de N- [2- (4-butirilamino-l- piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, l mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de butirilo (0.1 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para 0.389 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.149 g de cristales sin color. Mp 122°C. Espectro de masa, * m/=399. Anal (C34H3SNsO teórico C, 58.88; H, 7.21; N, 14.32; encontrado C, 58.60; H, 7.15; N, 14.30.

Ejemplo 31 Preparación de N- [2- {4-valerilamino-l-piperidinil)etil] -1- (2 -propil) -1H-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, 1 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de valerilo (0.12 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para 0.385 g de aceite. La cristalización a partir de éter dietílico proporcionó 0.176 g de cristales sin color. Mp 107-109°C. Espectro de masa, m*=413. Anal (C33H35Ns03) teórico C, 66.80; H, 8.53; N, 16.93; encontrado C, 66.59; H, 8.66; N, 17.04.

Ejemplo 32 Preparación de oxalato de N- [2- (4-isobutirilamino-l- piperidiniDetil] -1- (2-propil) -lH-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, 1 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de isobutirilo (0.10 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para 0.417 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir 2 -propanol proporcionó 0.194 g de cristales sin color. Mp 193°C. Espectro de masa, m*=399. Anal (C34H35N506) teórico C, 58.88; H, 7.21; N, 14.30; encontrado C, 58.60; H, 6.95; N, 14.11.

Ejemplo 33 Preparación de oxalato de N- [2- (4-trimetilacetilamino-l- piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3 -carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, 0.94 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) se agitaron en 10.0 mL de tetrahidrofurano y se enfriaron brevemente en un baño de hielo. A la mezcla se adicionó por goteo cloruro de trimetilacetilo (0.12 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para 0.384 g de aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir 2-propanol proporcionó 0.297 g de cristales sin color. Mp J94°C. Espectro de masa, m/=413. Anal * (C25H37N5Oß) teórico C, 59.63; H, 7.41; N, 13.91; encontrado C, 59.47; H, 7.62; N, 13.63.

Ejemplo 34 Preparación de oxalato de N-[2-(4-bencilaminocarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) - 1H-indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, l mmol) se agitó en 8 mL de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo a 10°C. A la mezcla se adicionó por goteo isocianato de bencilo (0.12 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 1.5 h a temperatura ambiente y se evaporó para un aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de etanol proporcionó 0.319 g de cristales sin color. Mp 168°C. Espectro de masa, m*=463. Masa exacta teórica, 463.2821; encontrada 463.2838.

Ejemplo 35 Preparación de oxalato de N- [2- (4-fenilaminocarbonilamino) - l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida A El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, l mmol) se agitó en 8 mL de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo a 10CC. A la mezcla se adicionó por goteo isocianato de fenilo (0.11 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 1.5 h a temperatura ambiente y se evaporó para un aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de etanol proporcionó 0.299 g de cristales sin color. Mp 198°C. Espectro de masa, m*=449. Anal (C2-H34NsO,) teórico C, 60.21; H, 6.36; N, 15.60; encontrado C, 60.42; H, 6.60; N, 15.47.

Bjemplo 36 Preparación de oxalato de N-[2-(4-(4- fluorofenilaminocarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -1- (2- propil) -1H-indazol-3 -carboxamida El producto del Ejemplo 23, como la base libre (0.330 g, l mmol) se agitó en 8 mL de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo a 10°C. A la mezcla se adicionó por goteo isocianato de 4-fluorofenilo (0.11 mL, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó 1.5 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para un aceite. La cristalización de la sal de oxalato a partir de acetato de etilo/metanol proporcionó 0.147 g de cristales sin color. Mp 158°C. Espectro de masa, m*=466. Anal (Cj-HJ3FNt0 teórico C, 58.27; H, 5.98; N, 15.10; encontrado C, 58.48; H, 6.23; N, 14.94. * Ejemplo 37 Preparación de oxalato de N- [2- (4- (3-hidroxi-1- adamantilcarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) - 1H-indazol-3-carboxamida Una mezcla de 1.07 g (5.45 mmol) de ácido 3 -hidroxi-l-adamantilcarboxílico y 0.88 g (5.45 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol en 10 mL de dimetilformamida se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta solución se adicionó por goteo 1.80 g (5.45 mmol) del producto del Ejemplo 23 en 7 mL de dimetilformamida. La reacción se agitó durante 18 h y entonces se concentró in vacuo, se diluyó con diclorometano y los sólidos se removieron por filtración. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía (sílice, 9:1 diclorometano-metanol) para proporcionar 1.30 g (47%) del producto deseado como una espuma. Además del tratamiento del producto con 0.23 g (2.62 mmol) de ácido oxálico en 20 mL de etanol se proporcionó, sobre la concentración de la solución, 1.51 g de la sal de oxalato (LSN343031) . lH NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 8.51 (t, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 7.9 (br S, 3H) , 7.78 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 5.06 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.24 (br t, 2H) , 3.07 (br t, 2H) , 2.11 (br s, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.64 (m, 6H) , 1.55 (m, 10H) , 1.48 (br S, A 2H) .

Ejemplo ?9 Preparación de oxalato de N- [2- (4- (4-hidroxi-l- adamantilcarbonilamins) -l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) - 1H- indazol-3-carboxamida Una mezcla de 0.50 g (2.55 mmol) de ácido 4-hidroxi-l-adamanti1carboxílico y 0.44 g (2.71 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol en 10 mL de dimetilformamida se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta solución se adicionó por goteo 0.90 g (2.75 mmol) del producto del Ejemplo 23 en 7 mL de dimetilformamida. La reacción se agitó durante 18 h y entonces se concentró in vacuo, se diluyó con diclorometano y los sólidos se removieron por filtración. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía (sílice, 9:1 diclorometano-metanol) para proporcionar 0.71 g (55%) del producto deseado como una espuma. Además del tratamiento de 500 mg del producto con 88 mg de ácido oxálico en 15 mL de etanol se proporcionó, sobre la concentración de la solución, 580 mg de la sal de oxalato (LSN343032) . '*H NMR (300 MHz, DMSO-d d 8.47 (t, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 6.3 (br s, 3H) , 5.04 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.59 (m, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H) , 1.69 (m, 13H) , 1.47 * (d, 6H) , 1.25 (d, 2H) .

Tratamiento Los compuestos representativos de la presente invención han sido probados biológicamente para demostrar su interacción con el receptor 5-HT4. La prueba se llevó a cabo en el músculo liso del esófago, recién retirado de las ratas Wistar macho pesando 250-300 g cada una. Las ratas se mataron por dislocación cervical, y el esófago se retiró y disecó libre de tejido conectivo. El esófago se usó para preparaciones longitudinales -- obteniendo dos preparaciones de cada animal. Los tejidos se ataron con fibras en cada extremo con el extremo inferior atado a una varilla de vidrio estacionaria y el extremo superior a un transductor de fuerza. Los tejidos se montaron en baños de órganos conteniendo 10 mL de solución de Krebs modificada de la siguiente composición (milimolar) NaCl 118.2; KCl 4.6; CaCl2 - 2H20 1.6; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; dextrosa 10.0; y NaHC03 24.8. Las soluciones del baño de tejidos se mantuvieron a 37°C y se airearon con 95% 03-5% C02. Los tejidos se colocaron bajo una fuerza de reposo óptima, 1 g, y se les permitió equilibrarse durante l hr antes de exponerlos a los fármacos. Las concentraciones isométricas se registraron como cambios en * gramos de fuerza del Modular Instruments Inc. (Malvern, Pa) sistema de adquisición de datos modelo M4000 con Sensotec (Columbus, Ohio) transductores modelo MBL 5514-02. Para estudios con agonistas parciales o antagonistas, los tejidos se preincubaron con el vehículo o antagonista durante 45 min. Todos los fármacos se prepararon diariamente en agua desionizada y se guardaron en hielo durante el curso del experimento. Los tejidos se contrajeron por incubación con carbamilcolina 10'7-10"5 M, y se relajaron por la adición de serotonina a 10"'-10"10 M, tratamiento que relajo el tejido y redujo la contracción causada por carbamilcolina. La adición de un compuesto de la presente invención antagonizó la respuesta de la serotonina y redujo las relajaciones observadas del tejido. Se llevaron a cabo repetidas pruebas de cada compuesto a varias concentraciones, y se calculó la concentración que causó un doble cambio del pliegue de la curva de relajación. Esa concentración se reportó aquí como el logaritmo negativo. En cada caso, el SEM de los resultados se ha calculado y se muestra abajo, así como el número de experimentos llevados a cabo con cada compuesto.

Compuesto del Ejemplo No -Los K. 1 i 7.5 ± 0.1(4) A 2 8.0 ± .3(9) 4 8.1 ± .4(3) 6 8.2 ± .1(5) 8 8.8 ± •2(15) 10 7.7 ± .1(3) 12 8.0 ± .6(4) 14 7.6 ± .2(7) 16 8.0 ± .3(6) 18 7.5 ± .4(4) 20 7.3 ± .2(5) 22 8.0 ± .3(4) 23 6.8 ± 1(4) 24 7.9 ± .6(4) 25 8.6 ± • 2(8) 26 8.2 ± .2(8) 27 9.9 ± .4(6) 28 8.3 ± .3(4) 29 8.5 ± .2(3) 30 7.8 ± .3(4) 31 7.7 ± .4(4) 32 8.6 ± .2(5) 33 8.5 ± .3(3) 34 8.3 ± .4(3) 35 8.0 ± .2(3) i A 36 7.6 ± .05(3) 37 8.9 38 8.7 Los resultados anteriores demuestran que los compuestos de la presente invención tienen extremadamente alta afinidad por el receptor 5-HT4. Además, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen útilmente una larga duración de acción in vivo. particularmente al compararlos a la cisaprida, un compuesto conocido actualmente con alta afinidad al receptor 5-HT4. También es notable que los compuestos de la presente invención son marcadamente mas potentes en su afinidad al receptor 5-HT4 que en otras actividades y a otros receptores; la selectividad es probada por medio de las diferencias de concentración aumentadas dos o aún mas órdenes de magnitud para lograr la misma potencia de enlace. Por lo tanto, los métodos de la presente invención son muy potentes en afectar al receptor 5-HT4, y particularmente en proporcionar un efecto antagonista a ese receptor. Los métodos de la presente invención se llevaron a cabo administrando un compuesto como se describió antes en una dosis efectiva a un sujeto que necesita de tal efecto al receptor 5-HT4, o que necesita de tratamiento o profilaxis de una disfunción o desorden del receptor 5-HT4. Una dosis efectiva, en contemplación de la presente invención, es una A cantidad de compuesto que es adecuada para proporcionar el efecto deseado, o para proporcionar tratamiento para el desorden. Los compuestos son efectivos, en general, a muy bajas dosis, y son efectivos sobre un rango de dosificación substancial. Las dosis efectivas caerán normalmente dentro del rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 30 mg/kg/día de peso corporal . Como es usual en los tratamientos farmacéuticos, la dosis diaria podría ser administrada en un bolo único, o en dosis divididas, al criterio del médico en turno. Un rango mas preferido de dosis es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3.0 mg/kg/día. Entenderá el lector que la dosis para un sujeto dado es siempre establecida por el criterio del médico que atiende, y que la dosis está sujeta a modificación basada en la talla del paciente, la naturaleza delgada o robusta del sujeto, las características del compuesto particular elegido, la intensidad de los síntomas del sujeto o enfermedad involucrada, y tal vez factores sicológicos que podrían afectar las respuestas sicológicas del sujeto. La invención es efectiva en mamíferos que poseen un receptor 5-HT4; el sujeto preferido es el humano.

Como se mencionó brevemente antes, una variedad de funciones sicológicas han sido demostradas ser influenciadas por el receptor 5-HT4. Por consiguiente, los métodos de la presente invención in?luyen métodos de tratamiento o * profilaxis de patologías del sistema nervioso central tal como ansiedad, dolor, depresión, esquizofrenia, desórdenes de memoria, y demencia; patologías del tracto gastrointestinal tal como síndrome de intestino irritable, náusea, enfermedad de reflujo gastroesofágeo, dispepsia, desórdenes de movilidad gastrointestinal, y constipación; desórdenes cardiovasculares tal como fibrilación atrial, arritmias y taquicardia; y desórdenes génito urinarios tal como retención urinaria, incontinencia urinaria, y dolor o urinación. Las velocidades de dosificación para el tratamiento de los desórdenes anteriores son los que han sido mencionados como efectivos para bloquear el receptor 5-HT4, dado que el tratamiento o profilaxis se obtiene mediante la actividad en ese receptor.

Composiciones farmacéuticas Es usual formular farmacéuticos para administración, para proporcionar control de la dosificación y estabilidad del producto empacado y almacenado, y los métodos usuales de formulación son completamente aplicables a los compuestos de Fórmula I. Tales composiciones, que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, son valiosos y nuevos debido a la presencia de los compuestos de Fórmula I en las mismas. Aunque los químicos farmacéuticos están bien enterados de muchas formas efectivas para formular farmacéuticos, que tal tecnología es aplicable a los * presentes compuestos, alguna discusión del tema se dará aquí por conveniencia del lector. Los métodos comunes de formulación usados en la ciencia farmacéutica y los tipos comunes de composiciones podrían ser usados, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, atomizadores intranasales o polvos, tabletas para disolver en la boca, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y del tipo de composición a ser usada. La cantidad del compuesto, sin embargo, se define mejor como la cantidad efectiva, es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesita de tal tratamiento. La actividad de los compuestos no depende de la naturaleza de la composición, así las composiciones se eligen y formulan solamente por conveniencia y economía. Cualquier compuesto podría ser formulado en cualquier forma deseada de composición. Alguna discusión de diferentes composiciones se proporcionará, seguida de algunas formulaciones típicas.

Las cápsulas se preparan mezclando los compuestos con un diluyente adecuado y llenando cápsulas con la cantidad apropiada de la mezcla. Los diluyentes usuales incluyen substancias en polvo inertes tal como almidón de muy * diferentes formas, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tal como fructosa, manitol y sacarosa, granos de harina y polvos comestibles similares . Las tabletas se preparan por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones incorporan usualmente diluyentes, enlazadores, lubricantes y desintegradores así como al compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tal como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los enlazadores de tableta típicos son substancias tal como almidón, gelatina y azúcares tal como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. Polietilén glicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como enlazadores. Un lubricante es necesario en una formulación de tableta para evitar que la tableta y el punzón se hundan en el molde. El lubricante se elige de los sólidos deslizantes tal como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados . Los desintegradores de tabletas son substancias que se hinchan cuando se humedecen para romper la tableta y liberar * el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Mas particularmente, almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, podrían usarse, así como sulfato de lauril sodio. Las formulaciones entéricas se usan a menudo para proteger un ingrediente activo del contenido fuertemente ácido del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble en medios ácidos, y soluble en medios ácidos. Ejemplos de películas son ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa. Las tabletas se recubren a menudo con azúcar como un saborizante y sellador, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Los compuestos podrían ser también formulados como tabletas masticables, usando grandes cantidades de substancias agradables al gusto tal como manitol en la formulación, como es ahora práctica bien establecida. Formulaciones en forma de tabletas de disolución instantánea también se usan ahora frecuentemente para asegurar que el * paciente consume la forma de dosificación, y evitar la dificultad de tragar objetos sólidos que molestan a los pacientes . Cuando se desea administrar la combinación como un supositorio, podían usarse las bases comunes. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorio, que podría modificarse por la adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de fusión. También son de amplio uso las bases de supositorio miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilén glicoles de varios pesos moleculares. Los parches transdérmicos han llegado a ser populares recientemente. Típicamente comprenden una composición resinosa en la que se disolverá el fármaco, o disolverá parcialmente, el que se mantiene en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Muchas patentes han aparecido en el campo recientemente. Otras composiciones de parche mas complicadas también son de uso, particularmente las que tienen una membrana agujereada con numerosos poros a través de los que el fármaco se bombea por acción osmótica.

Las siguientes fórmulas típicas se proporcionan para el interés e información del científico farmacéutico. i PormulacioiL-i i Las cápsulas de ^gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula? Ejemplo 27 20 mg Almidón, seco 200 mg Estearato de magnesio 10 mg Total 230 mg Formula i n 2 Una tableta prepara usando los siguientes ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Ejemplo 28 10 mg Celulosa, microcristalina 400 mg Dióxido de silicio, evaporado 10 mg Acido esteárico 5 mg Total 425 mg Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas pesando cada una 425 mg. i Formulación 3 4 Las tabletas, que contiene cada una 10 mg del ingrediente activo, se hacen como sigue: Cantidad (mq/cápsula) Ejemplo 8 10 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 mg Almidón de carboximetil sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 100 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de una malla No. 45 U.S. se criban y mezclan completamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se pasa entonces a través de una malla No. 14 U.S. de la criba. Los granulos así producidos se secan a 50=C y se pasan a través una malla No. 18 U.S. de la criba. El almidón de carboximetil sodio, estearato de magnesio y talco, se pasan previamente a través de una malla No. 60 U.S. de la criba y se adicionan entonces a los granulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de tabletas para * producir tabletas con 100 mg de peso cada una..

Formulación 4 Las cápsulas, que contiene cada una 30 mg del ingrediente activo, se hacen como sigue: Cantidad (mg/cápsula) Ejemplo 11 30 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 150 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de una malla No. 45 U.S. de la criba y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 150 mg.

Eormuiación 5 Los supositorios, que contienen cada uno 5 mg del ingrediente activo, se hacen como sigue: Cantidad (mg/cápsula) Ejemplo 21 5 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados 2 . QQQ mg Total 2,005 mg El ingrediente activo se pasa a través de una malla No. 60 U.S. de la criba y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2 g y se permite enfriar.

Formulación 6 Las suspensiones, que contienen 10 mg del ingrediente activo por 5 ml de dosis, se hacen como sigue: Cantidad (mg/cápsula) Ejemplo 6 10 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 ml Solución de ácido benzoico 0.10 ml Saborizante q.v. Color q.v. Agua purificada para un total 5 ml El ingrediente activo se pasa a través de una malla No. 45 U.S. de la criba y se mezcla con carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, saborizante y color se diluyen con una porción del agua y se adiciona con agitación. Se adiciona suficiente agua para obtener el volumen requerido.

Formulación 7 Se podría preparar una formulación intravenosa como sigue: Cantidad (mgc#psula) Ejemplo 32 10 mg Salino isotónico 1,000 ml

Claims (1)

REIVINDICACIONES l . Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: R es hidrógeno, alquilo C.-Cj, cicloalquilo C3-Cß; R1 es hidrógeno, halo, alquilo Ci-C4, hidroxi, alcoxi Cj.-C4 o alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- o di (alquilo C:-C,) carboxamido; m, n y o son independientemente 0-5, provistos tal que la suma de m, n y o es 2-5; R2 es hidrógeno o alquilo -C,; R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-2-isoqui olinilo, 2, 3-dihidro-l- indolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo o 1- hexametileneiminilo, substituidos con fenilo, naftilo, (fenilo o naftilo) (alquilo Cx - C3), (fenilo o naftilo) (alcanoilo Q-C,) , amino, mono- o di (alquilo C3-C4) amino, o un grupo de la fórmula -NH-Y-R'; provistos tal que un grupo piperazinilo o morfolinilo no puedan ser substituidos con amino, mono- o di (alquilo Cl-C4) * amino, o -NH-Y-R5; en donde un grupo fenilo o naftilo es no substituido o substituido con 1-3 halo, grupos alquilo Cl-C3 o alcoxi Ct-C3; Y es carbonilo, sulfonilo, aminocarbonilo u oxicarbonilo; R5 - es alquilo Q-Cs, cicloalquilo C3-C,, biciclo- o tricicloalquilo C3-Cx?, (fenilo o naftilo) (alquilo C3- C3) , fenilo o naftilo; en donde un grupo cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo, fenilo o naftilo es no substituido o substituido con grupos 1-3 hidroxi, halo, alquilo Ci-C3 o alcoxi Cj,-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m+n+o es 2-4. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es hidrógeno o alquilo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno, halo, alquilo o alcoxi. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo formado por la combinación de R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos está substituido con fenilo, naftilo, (fenilo o naftilo) (alquilo CÍ-CJ), o (fenilo o naftilo) (alcanoilo d-C,) . 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, A caracterizado porque el grupo formado por la combinación de R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos está substituido con un grupo de la fórmula -NH-Y-R5. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2 - (4- (3 -hidroxi-1-adamantilcarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol - 3 - carboxamida o N- [ 2 - ( 4 - ( 4 -hidroxi - 1 -adamantilcarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (4-benciloxicarbonilamino-l-piperidiniDetil] -1- (2-propil) -lH-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2 - (4-acetilamino-l-piperidiniDetil] -l- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (4- (1-adamantilcarbonilamino) -1-piperidiniDetil] -1- (2-propil) -1H-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación l. A 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 3. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 4. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 10. 15. Un método de afectar al receptor 5-HT4, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula R es hidrógeno, alquilo C. -C. , cicloalquilo C3-C6; Rl es hidrógeno, halo, alquilo C3-C4, hidroxi, alcoxi C,,-C4 o alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- o di (alquilo Ci-C4) carboxamido; m, n y o son independientemente 0-5, provistos tal que la * suma de m, n y o es 2-5; R2 es hidrógeno o alquilo Cl -C ; R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1,2, 3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2, 3 -dihidro-1- indolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo o 1- hexametileneiminilo, no substituidos o substituidos con fenilo, naftilo, (fenilo o naftilo) (alquilo Ct- C3) , (fenilo o naftilo) (alcanoilo Cj,-C3) , amino, mono- o di (alquilo d-C amino, o un grupo de la fórmula -NH-Y-R5; provistos tal que un grupo piperazinilo o morfolinilo no puedan ser substituidos con amino, mono- o di (alquilo Q-C,) amino, o -NH-Y-R*; en donde un grupo fenilo o naftilo es no substituido o substituido con 1-3 halo, grupos alquilo d-C, o alcoxi Ci-C3; Y es carbonilo, sulfonilo, aminocarbonilo u oxicarbonilo; R5 es alquilo C^. -C^ , cicloalquilo C3-C,, biciclo- o tricicloalquilo (fenilo o naftilo) (alquilo C„ - C3) , fenilo o naftilo; en donde un grupo cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo, fenilo o naftilo es no substituido o substituido con grupos 1-3 hidroxi, halo, alquilo Ct-C3 o alcoxi CÍ-CJ,* o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto es un compuesto e. donde m+n+o es 2-4, y R es hidrógeno o alquilo. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es N-[2-(4-(l-adamantilcarboxamido) -l-piperidinil) etil] -l- (2-propil) -1H-indazol-3 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método para proporcionar tratamiento o profilaxis para ansiedad, dolor, depresión, esquizofrenia, desórdenes de memoria, demencia, síndrome de intestino irritable, náusea, enfermedad de reflujo gastroesofágeo, dispepsia, desórdenes de movilidad gastrointestinal, constipación, fibrilación atrial, arritmias, taquicardia, retención urinaria, incontinencia urinaria, o dolor o urinación, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que necesita de tal tratamiento o profilaxis una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula R es hidrógeno, alquilo d-Cs, cicloalquilo C3-Cß; R1 es hidrógeno, halo, alquilo d-C,, hidroxi, alcoxi Q-C, o alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- o di (alquilo Q-C.) carboxamido; m, n y o son independientemente 0-5, provistos tal que la suma de m, n y o es 2-5; R2 es hidrógeno o alquilo C:-C4; R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, l-píperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2, 3-dihidro-l- indolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo o 1- hexametileneiminilo, no substituidos o substituidos con fenilo, naftilo, (fenilo o naftilo) (alquilo C- C3), (fenilo o naftilo) (alcanoilo C. -C3) , amino, mono- o di (alquilo C.-C4) amino, o un grupo de la fórmula -NH-Y-R5; provistos tal que un grupo piperazinilo o morfolinilo no puedan ser substituidos con amino, mono- o di (alquilo Cx-C4) amino, o -NH-Y-R"; en donde un grupo fenilo o naftilo es no substituido o substituido con 1-3 halo, * grupos alquilo Q-Cj o alcoxi Q-Cj,- Y es carbonilo, sulfonilo, aminocarbonilo u oxicarbonilo; Rs es alquilo -C», cicloalquilo C3-C,, biciclo- o tricicloalquilo (fenilo o naftilo) (alquilo C, ~ C3), fenilo o naftilo; en donde un grupo cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo, fenilo o naftilo es no substituido o substituido con grupos 1-3 hidroxi, halo, alquilo Ct-C3 o alcoxi CÍ-CJ,-o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto es un compuesto en donde m+n+o es 2-4, y R es hidrógeno o alquilo. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es N-[2-(4-(l-adamantilcarbonilamino) -l-piperidinil) etil] -l- (2 -propil) -1H-indazol-3 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Un método para preparar un compuesto de la fórmula en donde: R es hidrógeno, alquilo Ci-C,, cicloalquilo C^ -d ; R1 es hidrógeno, halo, alquilo Cj-C,, hidroxi, alcoxi C, -Ct o alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- o di (alquilo -C,) carboxamido; m, n y o son independientemente 0-5, provistos tal que la suma de m, n y o es 2-5; RJ es hidrógeno o alquilo CL-C4; R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro- 2-isoquinolinilo, 2 , 3 -dihidro-1- indolinilo, 1- piperidinilo o 1-hexametileneiminilo, substituidos con un grupo de la fórmula -NH-Y-R5; Y es carbonilo; R5 es cicloalquilo C3-C,, biciclo- o tricicloalquilo (fenilo o naftilo) (alquilo Ci-C3) , fenilo o naftilo; en donde un grupo cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo, fenilo o naftilo es substituido con grupos 1-3 hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de * fórmula I en donde R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar amino substituidos l-pirrolidinilo, 1, 2, 3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-1-indolinilo, 1-piperidiniloo

1-hexametileneiminilo, con un compuesto de la fórmula H02C-R5 en presencia de un agente acoplador para las reacciones formadoras de amida. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es un compuesto en donde R5 es cicloalquilo, biciclo- o tricicloalquilo hidroxi-substituido. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es un compuesto en donde Rs es adamantilo hidroxi-substituido.