MXPA97006872A

MXPA97006872A - Derivados de piperazinona sustituidos por heterociclico como antagonistas de receptor de taquiquinina

Info

Publication number: MXPA97006872A
Application number: MXPA/A/1997/006872A
Authority: MX
Inventors: P Burkholder Timothy; M Kudlacz Elizabeth; Le Tieubinh
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1995-03-15
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 1998-07-03

Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de piperazinona sustituidos de la fórmula (1), estereosiómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y con su uso como antagonistas de receptor de taquiquinina. Estos antagonistas sonútiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por taquiquinina, descritas en la presente, incluyendo:asma, tos, y bronquitis. La presente invención también se relaciona con intermediariosútiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (1).

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINONA SUSTITUIDOS POR HETEROCICLICO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TAOUIOUININA La presente invención se relaciona con derivados de piperazinona sustituidos (referidos en la presente como compuestos o compuestos de la fórmula (1) ) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y su uso como antagonistas de receptor de taquiquinina. Estos antagonistas son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por taquiquinina, y condiciones descritas en la presente incluyendo: asma, tos, y bronquitis. La presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula (2) , útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de la fórmula (1) .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (1) : en donde Gj es -CH2- ó -CÍO) -; Ar¡ es un radical escogido a partir del grupo: en donde es de sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,- R? es hidrógeno, una radical de la fórmula, O ó -(CH2)qAr2, ó -CH2C(0)Ar2 en donde q es un entero de 1 a 4, y Ar2 es un radical de la fórmula en donde Z2 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -CHO-; R3 es hidrógeno o un radical escogido a partir del grupo en donde Z3 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos, que son intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (1) , los compuestos de la fórmula (2) : fórmula { 2 en donde Art es un radical escogido a partir del grupo en donde Z] es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -CHO; R3 es hidrógeno o un radical escogido a partir del grupo en donde Z3 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,- R5 es hidrógeno, bencilo, ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidrógeno, ó -C(0)OR7, en donde R7 es bencilo, ó alquilo de l a 4 átomos de carbono; o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Como lo apreciará uno de experiencia ordinaria en la técnica, los compuestos de la fórmula (1) y de la fórmula (2) existen como estereoisómeros. La designación Cahn-Ingold-Prelog de (R) - y (S) - para la estereoquímica de los compuestos representados por la fórmula (1) y la fórmula (2) , depende de la naturaleza de los sustituyentes presentes. Se pretende que cualquier referencia en la solicitud a uno de los compuestos de la fórmula (1) y de la fórmula (2) , abarque ya sea estereoisómeros específicos o una mezcla de estereoisómeros. Los estereoisómeros específicos se pueden preparar mediante síntesis estereoespecífica, o se pueden separar y recuperar mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como cromatografía en fases estacionarias quirales, formación de amida con un ácido quiral seguida por la separación de las amidas diaestereoméricas resultantes e hidrólisis al estereoisómero deseado, o recristalización de sales de adición formadas mediante reactivos usados para ese propósito, como se describe en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , J. Jacques, A. Collet, y S. H. ilen, Wiley (1981) . Como se usa en la presente solicitud: a) el término "halógeno" se refiere a un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo; b) el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un radical de alquilo de cadena ramificada o recta, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, etcétera; c) el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alcoxi recto o ramificado, que contiene de l a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, etcétera,-d) la designación -C(0)- ó C(0) se refiere a un grupo carbonilo de la fórmula: O e) la designación " " se refiere a un enlace para el cuál no está designada la estereoquímica. f) como se usa en las preparaciones y los ejemplos,- el término "g" se refiere a gramos; el término "mg" se refiere a miligramos; el término "kg" se refiere a kilogramos; el término "mmol" se refiere a milimoles; el término "mL" se refiere a mililitros,- el término "°C" se refiere a grados Celsius; el término "Rf" se refiere a factor de retención,- el término "mp" se refiere a punto de fusión,- el término "dec" se refiere a descomposición; el término "THF" se refiere a tetrahidrofurano; el término "DMF" se refiere a dimetilformamida; el término "[a]2D°" se refiere a rotación específica de la línea D de sodio a 20°C, obtenida en una celda de 1 decímetro; el término "c" se refiere a la concentración en gramos/mililitro; el término "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; el término "M" se refiere a molar,- el término "HPLC" se refiere a cromatografía de líquido de alto rendimiento,- el término "HRMS" se refiere a espectro de masa de alta resolución; g) con la designación se entiende que el radical está unido en la posición 1, y el sustituyente o sustituyentes representados por Z pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5, ó 6; h) con la designación se entiende que el radical puede estar unido en ya sea la posición 1 ó la posición 2, también se entiende que cuando el radical está unido en la posición 1, el sustituyente o sustituyentes representados por Z pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y que cuando el radical está unido en la posición 2, el sustituyente o sustituyentes representados por Z pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; i) el término "sales farmacéuticamente aceptables de los mismos" se refiere ya sea a una sal de adición acida, o a una sal de adición básica. Se pretende que la expresión "sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables" aplique a cualquier sal de adición acida no tóxica, orgánica o inorgánica de los compuestos base representados mediante la fórmula (1) o la fórmula (2) . Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y sales de metal acidas tales como mono-ortofosfato ácido de sodio, y sulfato ácido de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di-, y tricarboxílico. Ilustrativos de estos ácidos son por ejemplo los ácidos acético, glucólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinnámico, salicíclico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico, y los ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico. Estas sales pueden existir en una forma ya sea hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición acidas de estos compuestos son solubles en agua y en diferentes solventes orgánicos hidrofílicos, y en comparación a sus formas de base libre, generalmente demuestran puntos de fusión más elevados.

Se pretende que la expresión "sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables" aplique a cualesquier sales de adición básicas no tóxicas, orgánicas o inorgánicas, de los compuestos representados por la fórmula (l) o la fórmula (2) . Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalino terreo tales como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, o bario; amoniaco, y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas, o aromáticas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, y picolina. Con esos compuestos se pueden formar sales mono- o di-básicas. Al igual que con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que posean una utilidad genérica particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los compuestos de la fórmula (1) y de la fórmula (2) en su aplicación de uso final. A continuación se dan las modalidades preferidas de la fórmula (1) : 1) Se prefieren los compuestos en los que Rj es hidrógeno ó -CH2C(0)Ar2; 2) Se prefieren los compuestos en los que Gj es -C(O)-,- 3) Se prefieren los compuestos en los que R2 es hidrógeno; 4) Se prefieren los compuestos en los que R3 es hidrógeno; 5) Se prefieren los compuestos en los que Arj es el radical Se entiende que se pueden seleccionar más de las modalidades preferidas de la fórmula (1) , por medio de requerir una o más de las modalidades 1 hasta 5 de la fórmula (1) , o mediante referencia a los ejemplos dados en la presente. A continuación se dan las modalidades preferidas de la fórmula (2) : 1) Se prefieren los compuestos en los que R5 es metilo,- 2) Se prefieren los compuestos en los que R6 es -C(0)OR7, en donde R7 es t-butilo,- 3) Se prefieren los compuestos en los que R2 es hidrógeno; 4) Se prefieren los compuestos en los que R es hidrógeno; 5) Se prefieren los compuestos en los que Arj es el radical Se entiende que se pueden seleccionar más de las modalidades preferidas de la fórmula (2) , por medio de requerir una o más de las modalidades 1 hasta 5 de la fórmula (2) , o mediante referencia a los ejemplos dados en la presente . Los compuestos ilustrativos que abarca la presente invención incluyen los siguientes. Se pretende que esta lista sea solamente representativa, y no se pretende que limite el alcance de la invención de ninguna manera: (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina,-(R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-feniletil) -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina,- (S) -3- (ÍH-Indol-3 -ilmetil) -1- (2-feniletil) -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2 , 2-bis-feniletil) -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2, 2-bis-feniletil) -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (hidroxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,-(S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (hidroxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] - 1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina; (R) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -4- [2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] - 1- (2, 2-bis-feniletil) -2-oxo-piperazina; (S) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] - 1- (2, 2-bis-feniletil) -2 -oxo-piperazina,• (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] - 1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etí?] - 1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -1- [2- [4- (hidroxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] - 1- [2- [4- (hidroxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [ (S) -piroglutamoil] -1- (2-fenil-etil] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -4- [ (S) -piroglutamoil] -1- (2-fenil-etil] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [ (R) -piroglutamoil] -1- (2-fenil-etil] -2-oxo-piperazina,- (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [ (R) -piroglutamoil] -1- (2-fenil-etil] -2-oxo-piperazina,- (R) -3 - (lH-Indol -3 -ilmetil) -4 - [2 -fenil -2 -oxo-etil] -l- (2 -feniletil) -2-oxo-piperazina; (S)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2-fenil-2-oxo-etil] -l-(2-feniletil) -2-oxo-piperazina; (R)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [(fenil) metil] -1- (2-fenil-etil] -2-oxo-piperazina,- (S)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [(fenil) metil] -l-(2-fenil-etil] -2 -oxo-piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina; (S) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3 -ilmetil) -1- (2-naft-2-il-etil] -2-oxo-piperazina,- (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-naf -2-il-etil] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-naft-1-il-etil] -2-oxo-piperazina,- (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-naft-1-il-etil] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (cloro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (cloro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (fluoro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,-(S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (fluoro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (metil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (metil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (metoxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (metoxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R)-3- (ÍH-Indol-3 -ilmetil) -1- [2- [4- (trifluorometil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (S)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (trifluorometil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (benciloxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (benciloxi) fenil] etil] ] - 2 -oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (hidroxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,-(S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (hidroxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [3- (benciloxi) fenil] etil] ] - 2-oxo-piperazina,- (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [3- (benciloxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [3- (hidroxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [3- (hidroxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,-(R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (cloro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (cloro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (fluoro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (fluoro) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (ÍH-Indol-3 -ilmetil) -1- [2- [2- (metil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,-(S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (metil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R) -3- (ÍH-Indol-3 -ilmetil) -1- [2- [2- (metoxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,- (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (metoxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina; (R)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (trifluorometil) fenil] etil] ] -2 -oxo-piperazina ; (S)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [2- (trifluorometil) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina,-2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2 , 2-bis-fenil-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2, 2-bis-fenil-etil) -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- --(t-butoxicarbonil) -N- (2-naft-2-il-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-naft-2-il-etil) -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-naft-l-il-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-naft-l-il-etil) -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [4- (metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [(2- [4- (trifluorometil) fenil-etií] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [(2- [4- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [2- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [2- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [3- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- [3- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- 2- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; [(R) -2- (lH-Ind?l-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- 2- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- "'(t-butoxicarbonil) -N- [ ( 2 - 2- (metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2 - [ (R) -2- (lH-Ind?l-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [ (2- (metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil ) -N- [ 2- [2- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [(2- [2- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina,- 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2-fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2-fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2 , 2-bis-fenil-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2 , 2-bis-fenil-etil) -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2-naft-2-il-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2-naft-2-il-etil) -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2-naft-l-il-etil) -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2-naft-1-il-etil) -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4-(cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4-(metil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- t(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4-(metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [4- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2-"[2- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2-(benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [3- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [3- (benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (cloro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2-(fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (fluoro) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (metil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2-(lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2-(metiloxi) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina; 2- [(R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [ (2- [2- (trifluorometil) fenil-etil] ] -etilamina. En el Esquema A se establece un procedimiento sintético general para preparar estos compuestos de la fórmula (1) . Los reactivos y materiales de partida están disponibles fácilmente para uno de experiencia ordinaria en la técnica. En el Esquema A, todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, son como se definieron previamente. fórmula (2) en donde R6 es -C(0)OR7 ) en donde R6 es En el Esquema A, paso a, se ponen en contacto una amina apropiada de estructura (3) , o una sal de la misma, y un aldehido apropiado de estructura (4) , dentro de una aminación de reducción para dar un compuesto de la fórmula (2) , en donde R6 es -C(0)OR7. Una amina apropiada de estructura (3) es una en la que R2 y R5 son como se definieron para la fórmula (2) , y la estereoquímica es como se desee en el producto final de la fórmula (1) . Para la preparación de los compuestos de la fórmula (1), se prefiere una amina de estructura (3) en donde R5 sea metilo. Un aldehido apropiado de estructura (4) es uno en donde Arj y R3 son como se desee en el producto de la fórmula (1) o que den origen después de la desprotección a un grupo como se desee en el producto final de la fórmula (1) , y Rg es -C(0)OR7 como se definió para la fórmula (2) . Para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) , se prefiere un aldehido de estructura (4) en donde R sea t-butilo. Por ejemplo, un aldehido apropiado de estructura (4) se pone en contacto con una amina apropiada de estructura (3) , o una sal de la misma, en una aminación de reducción. La reacción se realiza usando un exceso molar de un agente de reducción adecuado, tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, siendo el preferido cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como metanol, dimetilformamida, diclorometano, mezclas de metanol/dimetilformamida, y mezclas de metanol/diclorometano. La reacción se realiza a temperaturas de desde 0°C hasta 50°C. La reacción generalmente requiere de 24 a 72 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema A, paso b, se desprotege un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg es -C(0)0R7, para dar un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo, en donde R es hidrógeno. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg es -C(0)0R7 en donde R7 es t-butilo, con un ácido prótico, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. La reacción se realiza en un solvente, tal como agua, acetato de etilo, dioxano, metanol, o etanol. La reacción generalmente requiere desde 1 hasta 48 horas, y se realiza a temperaturas de desde -20°C hasta 50°C. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. Es bien conocida y apreciada en la técnica la remoción de grupos protectores diferentes de -C(0)0R7 en donde R7 es t-butilo. En el Esquema A, paso opcional c, un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg es hidrógeno o una sal del mismo, sufre una reacción de ciclización, para dar un compuesto de la fórmula (1), en donde Gj es -C(0)- y Rj es hidrógeno. Por ejemplo, se cicliza un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg sea hidrógeno o una sal del mismo. La reacción se realiza a la temperatura de reflujo de un solvente adecuado, tal como tolueno o xileno. Cuando se usa una sal de un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg es hidrógeno, la reacción se realiza en la presencia de aproximadamente una cantidad equimolar de una base adecuada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina. La reacción generalmente requiere de 12 a 72 horas . El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (1) se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (2) mediante los pasos opcionales d y e del Esquema A, como se explica posteriormente. En el Esquema A, paso opcional d, se hidroliza un compuesto de la fórmula (2) en donde R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para dar un compuesto de la fórmula (2) , en donde R5 sea hidrógeno. La hidrólisis de esteres, tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene, es bien conocida y apreciada en la técnica. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (2) en donde R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un agente de hidrolización adecuado, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o carbonato de sodio. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como agua o mezclas de agua/metanol , mezclas de agua/etanol, mezclas de agua/tetrahidrofurano. Las reacciones se realizan a temperaturas de desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente, y generalmente requiere de 30 a 48 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como acidificación, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema A, paso opcional e, un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg y R5 son hidrógeno o una sal del mismo, sufre una reacción de ciclización, para dar un compuesto de la fórmula (1), en donde Gj es -C(0)- y Rj es hidrógeno. Esta reacción de ciclización puede proceder a través de un intermediario activado, tal como un anhídrido mezclado, o un (O) -hidroxibenzotriazol, que se puede preparar pero no se aisla necesariamente antes de la ciclización. Por ejemplo, se pone en contacto un compuesto de la fórmula (2) en donde Rg y R5 son hidrógeno o una sal del mismo, con aproximadamente una cantidad equimolar de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en la presencia de un ligero exceso molar de un agente de acoplamiento adecuado, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida. La reacción se realiza en la presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, y dimetilformamida; y a temperaturas de desde -50°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción generalmente requiere de 1 hora a 48 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. Como notará un experto en la técnica, en el Esquema A el orden en el que se realizan el paso opcional d y el paso b, dependerá del compuesto de la fórmula (2) que se usa, y del compuesto de la fórmula (1) que se desea. Para algunos de los compuestos de la fórmula (2) , pudiera ser conveniente realizar una hidrólisis con éster, paso opcional d, antes de la remoción del grupo R6, que es -C(0)0R7, en el paso b. En el esquema A, paso opcional f, se puede desproteger o modificar un compuesto de la fórmula (1) , para dar un compuesto de la fórmula (1) . Una reacción de desprotección abarca la hidrólisis de esteres, la remoción de un grupo protector hidroxi, la remoción de un grupo protector indol, o la remoción de un grupo protector amino. Es bien conocida y apreciada en la técnica la selección, uso y remoción de grupos protectores, utilizando grupos protectores adecuados tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene . Una reacción de modificación abarca la formación de amidas, la alquilación de una amina, una reacción de adición a un nitrógeno de indol, y la formación de un amidato. Se alquila un compuesto de la fórmula (1) en donde Rj es hidrógeno, con un agente de alquilación apropiado para dar un compuesto de la fórmula (1) en donde R] es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)qAr2, ó -CH2C(0)Ar2. Un agente de alquilación apropiado es uno que transfiere un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH)qAr2, ó -CH2C(0)Ar2, tal como yodometano, bromometano, yodoetano, bromoetano, bromopropano, bromobutano, bencilbromuro, bencilcloruro, fenetilbromuro, fenetilcloruro, 3-cloro-l-fenil-propano, 4-cloro-l-fenil-butano, a-cloroacetofenona, a-bromoacetofenona, 3- [ (cloro) acetil] -indol, etcétera. Por ejemplo, una desprotección puede involucrar que se desproteja un compuesto de la fórmula (1) en donde Arj está sustituido por benciloxi, para dar un compuesto de la fórmula (1) en donde rj está sustituido por hidroxi. Se pone en contacto un compuesto de la fórmula (1) en donde Arj tiene un sustituyente benciloxi, con ácido trifluoroacético. La reacción se puede realizar usando tioanisol como un solvente. La reacción se realiza a temperaturas de entre 0°C y 60°C. La reacción requiere de 1 a 24 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como evaporación, cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, una modificación puede involucrar que se ponga en contacto un compuesto de la fórmula (1) en donde Rj es hidrógeno, con un ligero exceso molar de un agente de alquilación apropiado. La reacción se realiza en la presencia de un ligero exceso molar de una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, diisopropil-etilamina, o trietilamina. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, etanol, xileno, tolueno, tetrahidrofurano, mezclas de tetrahidrofurano/agua, o sulfóxido de dimetilo. La reacción se puede realizar en la presencia de un catalizador adecuado, tal como yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, yoduro de trimetilbencilamonio, yoduro tetraetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de trimetilbencilamonio, bromuro de tetraetilamonio, sulfato ácido de tetrabutilamonio, sulfato ácido de trimetilbencilamonio, sulfato ácido de tetraetilamonio, etcétera. La reacción se realiza a temperaturas de desde 20°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción generalmente requiere de 1 a 48 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema A, paso opcional g, se reduce un compuesto de la fórmula (1) en donde Gj es -C(0)-, para dar un compuesto de la fórmula (1) en donde Gj es -CH2- . Por ejemplo, se pone en contacto un compuesto de la fórmula (1) en donde Gj es -C(0)-, con un agente de reducción adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio, borano, complejo de dimetilsulfuro de borano, o aluminohidruro de litio, siendo preferidos el hidruro de diisobutilaluminio y el complejo de dimetilsulfuro de borano. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o tolueno. La reacción se realiza a temperaturas de desde -20°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. Después de un tratamiento apropiado, como es bien conocido en la técnica, el tratamiento usado depende de los productos producidos y del reactivo de reducción usado. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. Como es bien conocido y apreciado en la técnica, el paso opcional f del Esquema A se puede realizar después de los pasos opcionales c, e ó f, según se requiera para preparar los compuestos de la fórmula (1) , y además, que los pasos opcionales f y g del Esquema A se pueden realizar en cualquier orden que permita la incorporación apropiada de los grupos como se desee en el producto final de la fórmula (1) . Los siguientes ejemplos y preparaciones presentan síntesis típicas, según se describió en el Esquema A. Se entiende que estos ejemplos son ilustrativos solamente, y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera .

EJEMPLO 1 Síntesis de (R) -3- (ÍH-Indol-3 -ilmetil) -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina 2- r (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilaminol -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina Esquema A. paso a: CombinarN-t-butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2-fenil-etilamina (5.03 gramos, 19.0 milimoles) y sal de hidrocloruro de (R) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamina (sal de hidrocloruro de éster de (R) -triptofanmetilo) (4.9 gramos, 19.42 milimoles) en metanol (50 mililitros), y agitar durante 30 minutos. Agregar cianoborohidruro de sodio en solución (15.0 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 15.0 milimoles), y agitar bajo una atmósfera inerte durante 16.5 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo, y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice, lixiviando con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento, para dar el compuesto del título.

Disal de hidrocloruro de 2- \ (R) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboxi-metil-etilaminol -N- (2-fenil-etil) -etilamina Esquema A. paso b: Combinar 2- [ (R) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina (1.64 gramos, 3.53 milimoles) y diclorometano (30 mililitros) . Pasar lentamente gas de ácido clorhídrico a través de la solución durante 20 minutos. Agitar durante 1 hora. Agregar éter de dietilo (150 mililitros) para formar un sólido.

Filtrar y secar bajo vacío para dar el compuesto del título.

Análisis Elemental calculado para C22H27N302 • 0.75 H20: C, 58.70; H, 6.98; N, 9.14. Encontrados: C, 58.71; H, 6.98; N, 9.14.

(R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina . Esquema A. paso opcional c: Disolver disal de hidrocloruro de 2- [ (R) -2- (1H-indol-3-il) -1- carboximetil-etilamino] -N- (2-fenil-etil) -etilamina (3.80 gramos, 8.67 milimoles) en tolueno (40 mililitros) . Agregar piridina (20 mililitros) y calentar al reflujo durante 23 horas. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice, lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento, y metanol/diclorometano al 6 por ciento, para dar el compuesto del título.

Sal de hidrocloruro de (R) -3- (lH-indol-3-ilmetil) -1- (2-feriil-etil) -2-oxo-piperazina Disolver (R) -3- (lH-indol-3 -ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -2 -oxo-piperazina (0.687 gramos, 1.50 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) . Enfriar a 0°C. Pasa gas de ácido clorhídrico a través de la solución durante 15 minutos . Evaporar al vacío para obtener un residuo. Disolver el residuo en etanol caliente (5 mililitros) y agregar éter de dietilo. Enfriar y filtrar para dar el compuesto del título. Análisis Elemental calculado para C^H^^O • HCl: C, 68.19; H, 6.54; N, 11.36. Encontrados: C, 67.79; H, 6.73; N, 11.20. Rotación específica [a]2D°= +113° (c=1.00, sulfóxido de dimetilo).

EJEMPLO 2 Síntesis de (S) -3- (ÍH-Indol -3 -ilmetil) -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina 2- f (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1 -carboximetil -etilaminol -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina Esquema A, paso a: CombinarN-t-butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2-fenil-etilamina (5.10 gramos, 19.16 milimoles) y sal de hidrocloruro de (S) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamina (sal de hidrocloruro de (S) -triptofanmetiléster) (4.90 gramos, 19.23 milimoles) en metanol (50 mililitros) y agitar durante 10 minutos. Agregar cianoborohidruro de sodio en solución (19.0 mililitros, 1M de tetrahidrofurano, 19.0 milimoles), y agitar bajo una atmósfera inerte durante 18 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgSO^ filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice, lixiviando con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento, para dar el compuesto del título.

Disal de hidrocloruro de 2- r (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboxi etil-etilaminol -N- (2-fenil-etill -etilamina Esquema A. paso b: Combinar 2- [ (S) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina (4.77 gramos, 10 milimoles) y éter de dietilo (50 mililitros) .

Enfriar a 0°C en un baño de hielo. Pasar lentamente gas de ácido clorhídrico a través de la solución durante 30 minutos.

Agitar durante 4 horas a 0°C. Calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora. Evaporar al vacío para dar un residuo. Disolver el residuo en metanol y triturar el residuo con éter de dietilo para formar un sólido. Filtrar y secar bajo vacío para dar el compuesto del título. Análisis Elemental calculado para C22H27N302 • 0.50 H20: C, 59.06; H, 6.76; N, 9.39. Encontrados: C, 58.90; H, 7.01; N, 9.18.

(S) -3- (lH-Indol-3 -ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -oxo-piperazina Esquema A, paso opcional c: Disolver disal de hidrocloruro de 2- [ (S) -2- (1H-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2 -fenil-etil) -etilamina (3.12 gramos, 7.13 milimoles) en tolueno (40 mililitros) . Agregar piridina (20 mililitros) y calentar al reflujo durante 15 horas. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento y metanol/diclorometano al 6 por ciento para dar el compuesto del título.

Sal de hidrocloruro de (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -oxo-piperazina Disolver (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -oxo-piperazina (0.545 gramos, 1.64 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) . Enfriar a 0°C. Pasar gas de hidrocloruro a través de la solución durante 15 minutos. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Triturar con éter de dietilo para dar un sólido. Filtrar y secar al vacío para dar el compuesto del título. Elemento Analizado calculado para C21H23N3° • HC1 • °-8 H20: > 65.74; H, 6.70; N, 10.95. Encontrado: C, 66.14; H, 6.96; N, 10.57. Rotación específica [a]2D°= -104° (c = 1.00, Sulfóxido de Dimetilo).

EJEMPLO 3 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- f2- T4- (benciloxi: fenill etill -2 -oxo-piperazina 2- r (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil -etilaminol -N- (t-butoxicarbonil) -N- f2- f (4-benciloxi) fenil-etill 1 -etilamina Esquema A, paso a: Combinar N-t-butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2- [4-benciloxi) fenil) fenil] -etilamina (8.31 gramos, 22.49 milimoles) y sal de hidrocloruro de (R) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamina ( (R) -sal de hidrocloruro de triptofano) (5.46 gramos, 21.44 milimoles) en metanol (100 mililitros) y agitar durante 30 minutos. Agregar cianoborohidruro de sodio en solución (19.0 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 19.0 milimoles) y agitar bajo una atmósfera inerte durante 24 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir' el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 30 por ciento y acetato de etilo/hexano al 50 por ciento para dar el compuesto del título, acetato de etilo/hexano al 70 por ciento) . Espectro de masa de alta resolución calculado para C28H29N3°2 572.3124. Encontrado 572.3109.

Disal de hidrocloruro de 2- T (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboxi-metil-etilaminol -N- \2 - [ (4-benciloxi) fenil-etill 1 -etilamina Esquema A, paso b: Combinar 2- [ (R) -2- (lH-indol-3 -il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina (6.00 gramos, 10.5 milimoles) y 4M de ácido clorhídrico en dioxano (40 mililitros) . Permitir que se agite durante 1 hora. Evaporar al vacío para dar el compuesto del título.

R-3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -1- \2 - \A - (benciloxi) fenill etill -2-oxo-piperazina Esquema A. paso opcional c: Disolver disal de hidrocloruro de 2- [ (R) -2- (1H- Indol-3-il) -1-carboximetil -etilamino] -N- (4-benciloxi) fenil-etil) -etilamina (5.49 gramos, 10.08 milimoles) en tolueno""(60 mililitros) . Agregar piridina (30 mililitros) y calentar al reflujo durante 16 horas. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento y metanol/diclorometano al 6 por ciento para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención: 0.44 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) . Análisis Elemental calculado para C28H29N3? • 0.25 H20: C, 75.74; H, 6.70; N, 9.46. Encontrado: C, 75.54; H, 6.55; N, 9.32.

EJEMPLO 4 Síntesis de (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- \ 2 - Í4- (benciloxi) fenill etill -2-oxo-piperazina 2- í (S) -2- (lH-Indol-3-il) - 1-carboximetil -etilaminol -N- (t-butoxicarbonil) -N- \2 - f (4-benciloxi) fenil-etill 1 -etilamina Esquema A, paso a: Combinar N-t-butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2- [4-benciloxi) fenil) fenil] -etilamina (0.37 gramos, 1.0 milimoles) y sal de hidrocloruro de (S) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamina ( (S) -sal de hidrocloruro de triptofano) (0.25 gramos, 1.0 milimoles) en metanol (10 mililitros) y agitar durante 5 minutos. Agregar cianoborohidruro de sodio en solución (0.8 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 0.8 milimoles) y agitar bajo una atmósfera inerte durante 24 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con metanol/diclorometano al 5 por ciento para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención: 0.62 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) .

Disal de hidrocloruro de 2- f (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboxi-metil-etilaminol -N- \2 - f (4-benciloxi) fenil-etill 1 -etilamina Esquema A, paso b: Combinar 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina (2.1 gramos, 3.67 milimoles) y 4M de ácido clorhídrico en dioxano (20 mililitros) . Permitir que se agite durante 1 horas . Evaporar al vacío para dar el compuesto del título como un sólido: TLC Factor de retención: 0.54 (gel de sílice, cloroformo al 85 por ciento, metanol al 10 por ciento, ácido acético al 5 por ciento) .

(S) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -1- T2- - (benciloxi) fenill etill -2-oxo-piperazina Esquema A. paso opcional c: Disolver disal de hidrocloruro de 2- [ (S) -2- (1H- Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- [2- [ ( 4 -benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina (1.94 gramos, 3.56 milimoles) en tolueno (33 mililitros) . Agregar piridina (11 mililitros) y calentar al reflujo durante 16 horas. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento y metanol/diclorometano al 5 por ciento para dar el compuesto del título como un sólido blanco: TLC Factor de retención: 0.42 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) . Análisis Elemental calculado para C28H29N30 « 0.25 H20: C, 75.74; H, 6.70; N, 9.46. Encontrado: C, 75.82; H, 6.66; N, 9.49.

EJEMPLO 5 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2.2-bis-fenil-etil) -2-oxo-piperazina 2-T(R)-2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilaminol -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2 , 2-bis-fenil-etil) 1 -etilamina Esquema A. paso a: CombinarN-t-butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2 , 2-bis-fenil] -etilamina (0.22 gramos, 0.69 milimoles) y sal de hidrocloruro de (R) -2- (lH-indol-3-il) -1-carboximetil-etilamina ((S)-sal de hidrocloruro de éster de triptofanometilo) (0.20 gramos, 0.79 milimoles) en metanol y agitar durante 10 minutos. Agregar cianoborohidruro de sodio en solución (0.55 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 0.55 milimoles) y agitar bajo una atmósfera inerte durante 24 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento para dar el compuesto del título. 2- r (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino1 -N- (2.2-bis-fenil-etil) 1 -etilamina Esquema A. paso b: Combinar 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- ( t -butoxicarbonil ) -N- (2 , 2 -bis -fenil -etil ) ] -etilamina (0.22 gramos, 0.41 milimoles) y diclorometano (5 mililitros) . Pase lentamente gas de ácido clorhídrico a través de la solución durante 30 minutos. Agitar durante 1 hora. Evaporar al vacío para dar un residuo. Triturar el residuo con éter de dietilo y evaporar al vacío para dar un residuo. Secar bajo vacío para dar el compuesto del título.

(R)-3- (lH-Indol-3 -ilmetil) -1- (2.2-bis-fenil-etil) -2-oxo-piperazina Esquema A, paso opcional c: Combinar 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (2, 2-bis-fenil-etil) ] -etilamina (0.16 gramos, 0.31 milimoles) y tolueno (5 mililitros). Agregue piridina (2.5 mililitros) y caliente al reflujo durante 16 horas.

Enfriar a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla de la reacción al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con metanol/diclorometano al 6 por ciento para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención = 0.37 (gel de sílice , metanol/diclorometano al 6 por ciento) .

EJEMPLO 6 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- ? 2 - T4- (hidroxi) fenill etill 1 -2-oxo-piperazina (R)-3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- \2 - Í4- (hidroxi) fenill etill 1 -2-oxo- iperazina Esquema A. paso opcional f de desprotección: Combinar (R) -3- (1H- Indol -3 -ilmetil ) -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina (0.6 gramos, 1.36 milimoles) , tioanisol (8 mililitros) , y ácido trifluoroacético (27 mililitros) . Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora.

Concentrar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con metanol/diclorometano al 5 por ciento para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención = 0.39 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) .

Análisis Elemental calculado para C2jH23N3?2 • 0.75 H20: C, 69.50; H, 6.80; N, 11.58. Encontrado: C, 69.64; H, 6.81; N, 11.52.

EJEMPLO 7 Síntesis de (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- \2 - \4 - (hidroxi) fenil-etill -2-oxo-piperazina (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- T2- Í4- (hidroxi) fenill etill 1 -2-oxo-piperazina Esquema A, paso opcional f de desprotección: Combinar (S) -3- (lH-Indol-3 -ilmetil) -1- [2- [4-(benciloxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina (0.13 gramos, 0.3 milimoles), tioanisol (1.76 mililitros), y ácido trifluoroacético (6 mililitros) . Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con metanol/diclorometano al 3 por ciento y metanol/diclorometano al 5 por ciento para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención = 0.49 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) . Espectro de masa de alta resolución calculado para C2]H23N302 349.1790.

Encontrado 349.1790 PREPARACIÓN 1 Síntesis de 3- í (cloro) acetill -indol De conformidad con el método de J. Bergman y colaboradores Tet. 29. 971-976 (1973), combinar indol (1.7 gramos, 100 milimoles), piridina (8.1 mililitros,. 100 milimoles) , y tolueno (250 mililitros) . Calentar a 55°C. Agregar por goteo una solución de cloruro de cloroacetilo (8 mililitros, 100 milimoles) en tolueno (10 mililitros) . Después de 2 horas, enfriar a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo y extraer con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS0 , filtrar y evaporar al vacío para dar un residuo. Cristalizar nuevamente el residuo a partir del etanol para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 8 Síntesis de (R) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -4- \2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (R) -3- (ÍH-Indol-3-ilmetil) -4- \2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina Esquema A, paso opcional f de modificación: Disolver (R)-3- (lH-Indol-3- ilmetil)- l-(2-fenil-etil) -2 -oxo-piperazina (0.50 gramos, 1.50 milimoles) en acetonitrilo (15 mililitros) . Agregar 3- [ (cloro) acetil -indol (0.33 gramos, 1.70 milimoles), bicarbonato de potasio (0.60 gramos, 0.16 milimoles) . Calentar al reflujo durante 2 horas.

Evaporar al vacío para obtener un residuo. Disolver el residuo en acetato de etilo y extraer con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar y evaporar al vacío para dar un residuo. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento y metanol/diclorometano al 6 por ciento. Cristalizar nuevamente a partir del cloroformo para dar el compuesto del título como un sólido: TLC Factor de retención = 0.55 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) . Análisis Elemental calculado para C31H30N4O2: C, 75.89; H, 6.16; N, 11.42. Encontrado: C, 75.37; H, 6.27; N, 11.12. Espectro de masa de alta resolución calculado (M+H) 491.2447. Encontrado 491.2447.

EJEMPLO 9 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- f2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1- (2.2, -bis-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- \2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1-(2.2, -bis-fenil-etil) -2-oxo-piperazina Esquema A, paso opcional f de modificación: Disolver (R) -3- (lH-Indol-3- ilmetil)- l-(2,2-bis-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (0.50 gramos, 1.22 milimoles) en acetonitrilo (15 mililitros) . Agregar 3- [ (cloro) acetil -indol (0.26 gramos, 1.34 milimoles), bicarbonato de potasio (0.50 gramos, 5.0 milimoles), y yoduro de tetrabutilamonio (0.055 gramos, 0.15 milimoles) . Calentar al reflujo durante 2 horas. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Disolver el residuo en acetato de etilo y extraer con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar y evaporar al vacío para dar un residuo. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento. Cristalizar nuevamente a partir del cloroformo para dar el compuesto del título como un sólido: Espectro de masa de alta resolución calculado para C3gH34N402: 567.2760. Encontrado 567.2733.

EJEMPLO 10 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- Í2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1- \2 - T4- (benciloxi) fenill etill -2-oxo-piperazina (R)-3- (ÍH-Indol-3 -ilmetil) -4- \2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1- \ 2 - \A - (benciloxi) fenill etill -2-oxo-piperazina Esquema A, paso opcional f de modificación: Combinar (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2 -oxo-etil] -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil -2 -oxo-piperazina (0.67 gramos, 1.53 milimoles), 3- [ (cloro) acetil] -indol (0.31 gramos, 1.63 milimoles), y diisopropiletilamina ) 0.31 mililitros) en acetonitrilo (30 mililitros) . Calentar al reflujo durante 16 horas. Evaporar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando secuencialmente con acetato de etilo/hexano al 50 por ciento y metanol/diclorometano al 3 por ciento. Cristalizar nuevamente a partir del cloroformo para dar el compuesto del título como un sólido blanco: TLC Factor de retención = 0.67 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 10 por ciento) ,- punto de fusión; 175-176°C. Análisis Elemental calculado para C3jH0N4O2 • 0.25 H20: C, 75.20; H, 6.21; N, 11.32. Encontrado: C, 75.20; H, 6.16; N, 11.33.

EJEMPLO 11 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- \2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill -1- \ 2 - f4- (hidroxi) fenill etill -2-oxo-piperazina (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- \2 - (lH-indol-3-il) -2-oxo-etill 1- \ 2 - T4- (hidroxi) fenill etill -2-oxo-piperazina Esquema A. paso opcional f de desprotección: Combinar (R) -3, 4-bis- (lH-indol-3-ilmetil) -4- [2- (1H-indol-3-il) -2-oxo-etil] -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] -2-oxo-piperazina (0.19 gramos, 0.32 milimoles) , tioanisol (1.90 mililitros) , y ácido trifluoroacético (6 mililitros) . Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar al vacío. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con metanol/diclorometano al 5 por ciento para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención = 0.57 (gel de sílice, metanol/diclorometano al 5 por ciento) . Espectro de masa de alta resolución calculado para C3oH30N4?3 : 507.2396. Encontrado 507.2392.

EJEMPLO 12 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- r (S) -piroglutamoill -l- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (R) -3 - ( lH- Indol -3 - ilmetil ) -4 - r ( S) -piroglutamoill -2 -oxo-etip 1 - ( 2 - fenil - etil ) - 2 -oxo-piperazina Esquema A, paso opcional f de modificación: Disolver (R) -3- (lH-indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (0.50 gramos, 1.50 milimoles) en dimetilformamida (15 mililitros). Agregar (S) -ácido piroglutámico (0.22 gramos, 1.67 milimoles), hidrocloruro de 1- (3 -dimetil -aminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.23 gramos, 1.67 milimoles). Después de 24 horas, verter la mezcla de reacción en acetato de etilo. Extraer con agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, secar la capa orgánica sobre MgS04. filtrar, y evaporar al vacío para dar un residuo. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con metanol/diclorometano al 6 por ciento para dar un residuo. Cristalizar nuevamente el residuo obtenido mediante cromatografía a partir de etanol para dar el compuesto del título. Análisis Elemental calculado para C2H28N4?3 « 0.25 H20: C, 69.55; H, 6.40; N, 12.48. Encontrado: C, 69.46; H, 6.48; N, 12.75.

EJEMPLO 13 Síntesis de (R) - 3 - ( 1H- indol -3 - ilmetil ) -4 - f 2 - fenil -2 -oxo-etill - 1 - ( 2 - fenil - etil - 2 - oxo -piperaz ina O (R) -3- (lH-indol-3-ilmetil) -4- f2-fenil-2-oxo-etil1 -1- (2-fenil-etil-2 -oxo-piperazina Esquema A, paso opcional f de modificación: Preparar mediante un método similar al del Ejemplo 8 usando (R) -3- (lH-incol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) - 2-oxo-piperazina y a-cloroacetofenona para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 14 Síntesis de (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- r (fenil)metill -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (R) -3- (lH-3-ilmetil) -4- \ (fenil) metill -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina Esquema A. paso opcional f de modificación: Disolver (R) -3- (lH-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (0.50 gramos, 1.50 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) . Agregar bromuro de bencilo (1.70 milimoles), y carbonato de potasio (6.0 milimoles). Calentar al reflujo durante 24 horas. Evaporar al vacío para obtener un residuo. Disolver el residuo en acetato de etilo y extraer con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío para dar un residuo. Pasar por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 15 Síntesis de (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -piperazina (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -piperazina Esquema A, paso a: Combinar aluminohidruro de litio (100 milimoles) y tetrahidrofurano (75 mililitros). Agregar (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina (25 milimoles) por porción. Calentar al reflujo. Después de 24 horas, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua cuidadosamente (3.8 mililitros) , solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 por ciento (3.8 mililitros), y agua (10.5 mililitros). Agitar vigorosamente durante 1 hora. Filtrar, enjuagar la torta de filtración repetidamente con tetrahidrofurano. Concentrar el filtrado al vacío para obtener un residuo. Pasar por cromatografía para dar el compuesto del título. En el Esquema B se expone un procedimiento sintético general para la preparación de aldehidos de la fórmula (4) . Los reactivos y materiales de partida están disponibles fácilmente para alguien experto en la técnica. En el Esquema B, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, están definidos previamente.

ESQUEMA B paso opcional b ESQUEMA B (continuación) (9) (10) paso d En el Esquema B, paso a, se protege una ariletilamina apropiada de la estructura (7) o sal de la misma con un carbamato apropiado formando un reactivo para dar una ariletilamina protegida con carbamato de la estructura (8) . Una ariletilamina apropiada de la estructura (7) es una en la cual Arj y R3 son como se desean en el compuesto final de la fórmula (1) , o se pueden desproteger para dar ARj y R3 como se desean en el compuesto final de la fórmula (1) . Por ejemplo, se pone en contacto una ariletilamina apropiada de la estructura (7) o sal de la misma con un reactivo formador de carbamato apropiado, tal como cloroformato de metilo, etilcloroformato, cloroformato de bencilo, dicarbonato de di-t-butilo, etcétera. Cuando se usa una ariletilamina apropiada de la estructura (7) , la reacción se realiza en la presencia de una cantidad equimolar de una base apropiada, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, o di-isopropiletilamina. La reacción se realiza en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo, o mezclas de acetato de dimetilformamida/ acetato de etilo. Las reacciones se llevan a cabo generalmente a temperatura ambiente. Se puede aislar y purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización . En el Esquema B, el paso opcional f, se puede convertir un sustituyente en R3 o Arj de una ariletilamina protegida por carbamato de la estructura (8) a un grupo según se desea en el producto final de la fórmula (1) para dar una ariletilamina de carbamato de la estructura (9) . Por ejemplo, una ariletilamina protegida por carbamato de estructura (8) en la cual Arj tiene un sustituyente hidroxi, se pone en contacto con un reactivo de alquilación apropiado, tal como yodometano, bromoetano, bromopropano, cloropropano, bromobutano, clorobutano, bromuro de bencilo, cloruro de bencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, etcétera. La reacción se realiza en la presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, carbonato de sodio, o diisopropiletilamina. Las reacciones se realizan generalmente a temperatura ambiente y generalmente requieren de 1 a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. De manera alternativa, dicha reacción se puede realizar bajo catálisis de transferencia de fase, usando un catalizador adecuado, tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, o sulfato ácido de tetrabutilamonio, etcétera. La reacción se realiza en un sistema de solvente adecuado, tal como diclorometano/agua, tolueno/agua, o acetato de etilo/agua. La reacción de dos fases se realiza en la presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Las reacciones se realizan a temperatura ambiente. La reacción generalmente requiere de 1 a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.

En el Esquema b, paso c, se alila la ariletilamina protegida por carbamato de la estructura (9) para dar una alilamina protegida por carbamato de la estructura (10) . Por ejemplo, una ariletilamina protegida por carbamato de estructura (9) se pone en contacto con un exceso de bromuro de alilo o cloruro de alilo. La reacción se realiza en la presencia e una base adecuada, tal como hidruro de sodio, n-butillitio, o diisopropilamida de litio. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, o mezclas de tetrahidrofurano/dimetil-formamida. La reacción se realiza a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción puede requerir bromuro de alilo o cloruro de alilo adicionales después de 1 a 24 horas para poder incrementar la producción del producto alilado. Se puede aislar y purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema B, paso d, una alilamina protegida por carbamato de estructura (10) se convierte a un aldehido de estructura (4) . Una alilamina protegida por carbamato de estructura (10) se puede convertir a un aldehido de estructura (4) mediante ya sea: ozonólisis en la presencia de metanol seguido por un tratamiento reductivo, o una formación mediada por tetraóxido de osmio de un diol intermediario seguida por una disociación oxidante con tetraacetato de plomo.

Por ejemplo, una alilamina protegida por carbamato de estructura (10) se pone en contacto con ozono en la presencia de metanol. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como diclorometano. La reacción se realiza a temperatura ambiente o de aproximadamente -100°C hasta aproximadamente -60°C, siendo preferida aproximadamente -70°C. La reacción se trata de manera reductiva mediante la adición de un agente de reducción adecuado, tal como tributilfosfina o dimetilsulfuro. Se puede aislar el producto mediante evaporación y se puede usar sin purificación adicional . Se puede purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía y recristalizació?. De manera alternativa, por ejemplo, una alilamina protegida por carbamato de estructura (10) se pone en contacto con tetraóxido de osmio para dar un diol intermedio. La reacción se puede realizar usando equivalente molares de 0.01 a 0.05 de tetraóxido de osmio y un ligero exceso molar de un oxidante, tal como N-metilmorfolin-N-óxido o metaperiodato de sodio. La reacción se realiza en un solvente, tal como mezclas de acetona/agua. La reacción se realiza a temperatura ambiente y generalmente requiere de 12 a 48 horae. Se agrega la mezcla de la reacción a una solución saturada de bisulfito de sodio o de tiosulfato de sodio y se aisla el diol intermedio mediante extracción y evaporación y se usa sin purificaciones adicionales. El diol intermedio se pone en contacto con un ligero exceso molar de tetraacetato de plomo. La reacción del tetraacetato de plomo se realiza en un solvente, tal como cloroformo. La reacción se realiza generalmente a temperatura ambiente y generalmente requiere de 30 minutos a 8 horas. Se puede aislar el producto mediante extracción y evaporación y se puede usar sin purificación adicional. Se puede purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía y recristalización. Los siguientes ejemplos y preparaciones presentan la síntesis típica como se describió en el Esquema B. Se entiende que estas preparaciones son ilustrativas solamente y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera .

PREPARACIÓN 2 Síntesis de N-t- Butoxicarbonil- N- (2-oxo-etil) -2-fenil-etilamina N-t-Butoxicarbonil-2-fenil-etilamina Esquema B, paso a: Combinar hidrocloruro de fenetilamina (15.8 gramos, 100 milimoles) y N-metilmorfolina (11 mililitros, 100 milimoles) en diclorometano (100 mililitros), enfriar a 0°C.

Agregar dimetilaminopiridina (1.0 gramo, 8.2 milimoles) y dicarbonato de di-t-butilo (22.0 gramos, 100 milimoles) y permitir que se agite a 0°C durante 1 hora. Calentar a temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. Evaporar al vacío y extraer con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío para dar el compuesto del título.

N-t-Butoxicarbonil-N-alil-2-fenil-etilamina Esquema B, paso c: Combinar N-t-Butoxicarbonil-2-fenil-etilamina (22.1 gramos, 100 milimoles) y tetrahidrofurano (100 mililitros) bajo una atmósfera inerte. Enfriar a 0°C en un baño de hielo. Agregar hidruro de sodio por porción (0.206 gramos, 110 milimoles) y permitir que se agite hasta que cese la evolución del hidrógeno. Agregar bromuro de alilo (9.50 mililitros, 110 milimoles) y calentar a temperatura ambiente. Enfriar nuevamente a 0°C en un baño de hielo. Agregar hidruro de sodio (0.92 gramos, 40 milimoles) y permitir que se agite hasta que cese la evolución del hidrógeno. Agregar bromuro de alilo (3.0 mililitros, 35.0 milimoles) y calentar al reflujo durante 18 horas. Enfriar a temperatura ambiente. Agregar una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mililitros) y extraer con acetato de etilo. Secar la capa orgánica sobre MgS0 , filtrar, y evaporar al vacío para dar el compuesto del título .

PREPARACIÓN 3 Síntesis de N-t- Butoxicarbonil- N- (2-oxo-etil) -2- T(4-benciloxi) -fenill -etilamina N-t-Butoxicarbonil-2- f (4-hidroxi-fenil) 1 -etilamina Esquema B. paso a: Combinar hidrocloruro de 2- [(4-hidroxi -fenil)] -etilamina (3.47 gramos, 20.0 milimoles), diisopropiletilamina (3.48 mililitros, 20.0 milimoles) , y dicarbonato de di-t-butil (4.36 gramos, 20.0 milimoles) en dimetilformamida/acetato de etilo al 1/1 (40 mililitros) . Agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir con acetato de etilo y extraer "con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención = 0.32 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 30 por ciento) .

N-t-Butoxicarbonil-2- f (4-hidroxi-fenil) 1 -etilamina Esquema B, paso opcional b: Combinar N-t-butoxicarbonil-2- [ (4-hidroxi-fenil) ] -etilamina (2.93 gramos, 12.34 milimoles), hidróxido de sodio (0.99 gramos, 24.7 milimoles), bromuro de tetrabutilamonio (0.397 gramos, 1.23 milimoles), y bromuro de bencilo (1.48 gramos, 12.3 milimoles) en agua (60 mililitros) y diclorometano (60 mililitros). Agitar durante 20 horas.

Agregar hidróxido de sodio (0.99 gramos, 24.7 milimoles), agua (40 mililitros), y bromuro de bencilo (0.71 gramos, 6.2 milimoles) y agitar durante 5 horas. Agregar bromuro de bencilo (0.71 gramos, 6.2 milimoles) y agitar durante 20 horas más. Extraer la mezcla de reacción con agua. Secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío. Pasar por cromatografía lixiviando secuencialmente hexano y acetato de etilo/hexano al 10 por ciento para dar el compuesto del título como un aceite.

N-t-Butoxicarbonil-N-alil-2- T (4-benciloxi-fenil) 1 -etilamina Esquema B, paso b: Combinar N-t-butoxicarbonil-2- [ (4-benciloxi-fenil) ] -etilamina (1.27 gramos, 3.90 milimoles) y dimetilformamida (8 mililitros) y tetrahidrofurano (70 mililitros) bajo una atmósfera inerte. Enfriar a 0°C en un baño de hielo, agregar hidruro de sodio (0.206 gramos, 8.58 milimoles) y permitir que se agite hasta que cese la evolución del hidrógeno. Agregue bromuro de alilo (2.02 mililitros, 23.4 milimoles) y calentar al reflujo. Enfriar nuevamente a 0°C en un baño de hielo. Agregar hidruro de sodio (0.10 gramos, 4.4 milimoles) y permitir que se agite hasta que cese la evolución del hidrógeno. Agregar bromuro de alilo (1.0 mililitros, 12.7 milimoles) y calentar al reflujo. Agregar una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mililitros) y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre MgS04. filtrar, y evapora al vacío. Pasar por cromatografía lixiviando secuencialmente con hexano y acetato de etilo/hexano al 10 por ciento para dar el compuesto del título. Factor de retención = 0.72 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 30 por ciento) .

N-t-Butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2- r (4-benciloxi) -fenill -etilamina Esquema B. paso d: DisolverN-t-Butoxicarbonil-N-alil-2- [ (4-benciloxi-fenil) ] -etilamina (7.88 gramos, 21.44 milimoles) " en diclorometano (180 mililitros) y metanol (20 mililitros) que contenga piridina (0.08 mililitros). Enfriar a -78°C. Pasar oxígeno ozonizado a través de la solución hasta obtener un color azul claro persistente. Pasar nitrógeno a través de la solución hasta que se disipe el color azul claro. Agregar sulfuro de dimetilo (34 mililitros) . Permitir que se caliente la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío para dar el compuesto del título: TLC Factor de retención = 0.32 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 30 por ciento) .

PREPARACIÓN 4 Síntesis de N-t-Butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2.2-bis-fenil-etilamina N-t-Butoxicarbonil-2 , 2-bis-fenil-etilamina Esquema B. paso a: Combinar 2, 2 -bis-fenil-etilamina (20.0 gramos, 100.0 milimoles) y diclorometano (200 mililitros) y enfriar en un baño de hielo a 0°C. Agregar dimetilaminopiridina (1.0 gramo, 8.2 milimoles) y dicarbonato de t-butilo (22.0 gramos, 100.0 milimoles) . Después de completar la adición, calentar a temperatura ambiente durante 5 horas . Evaporar al vacío para dar un residuo. Disolver el residuo en acetato de etilo y extraer con 0.1 M de una solución de ácido clorhídrico, agua y solución de cloruro de sodio. Separar la capa orgánica y secar sobre MgS04, filtrar y evaporar al vacío para obtener un residuo. Pasar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano al 10 por ciento para dar el compuesto del título.

N-t-Butoxicarbonil-N-alil-2.2-bis-fenil-etilamina Esquema B. paso c: Combinar N-t-Butoxicarbonil-N-alil-2 , 2 -bis-fenil-etilamina (2.0 gramos, 7.73 milimoles) y tetrahidrofurano (20 mililitros) y enfriar en un baño de hielo seco/acetona a -78°C. Lentamente, agregar n-butilitio (4.4. mililitros, 1.6 molar en hexano, 7.04 milimoles) y permitir que repose durante 30 minutos. Agregar bromuro de alilo (0.7 mililitros, 8.09 milimoles) manteniendo la temperatura a -78°C. Calentara temperatura ambiente y permitir que repose durante 1.5 horas y después calentar al reflujo durante 5 horas. Enfriar a temperatura ambiente y permitir que repose durante 18 horas. Extraer la mezcla de la reacción con una solución de cloruro de amonio saturada y separar las capas . Extraer la capa acuosa con éter de dietilo y combinar las capas orgánicas. Extraer la capa orgánica combinada con agua y una solución de cloruro de sodio saturada. Separar la capa orgánica y secar sobre MgS04, filtrar y evaporar al vacío para obtener un residuo. Pasar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice lixiviando con acetato de etilo/hexano al 5 por ciento para dar el compueeto del título.

N-t-Butoxicarbonil-N- (2-oxo-etil) -2.2-bis-fenil-etilamina Esquema B. paso d: Combinar N-t-butoxicarbonil-N-alil-2 , 2-bis-fenil-etilamina (0.23 gramos, 0.68 milimoles) y diclorometano (10 mililitros) y metanol (0.5 mililitros) . Enfriar a -78°C. Pasar oxígeno ozonizado a través de la solución hasta que se obtenga un color azul claro. Pasar nitrógeno a través de la solución hasta que se dieipe el color azul claro. Agregar sulfuro de dimetilo (2.0 mililitros) . Permitir que se caliente la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y agitar durante 5.5 horas. Concentrar al vacío para obtener un residuo. Diluir el residuo con acetato de etilo y extraer con agua. Separar las capas, secar la capa orgánica sobre MgS04, filtrar, y evaporar al vacío para dar el compuesto del título. Las taquiquininas son una clase de neuropéptidos que comparten una secuencia común con terminal C, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Las taquiquininas se distribuyen ampliamente en el sistema nervioso central y periférico en donde se enlazan a cuando menos tres tipos de receptores. Los receptores NKj , NK , y NK3 se definen por la afinidad de enlace preferida de la sustancia P, neuroquinina A (NKA) , y neuroquinina B (NKB) , respectivamente . El uso de antagonistas de taquiquininas se indica como terapia para una variedad de enfermedades y condiciones mediadae por taquiquininas incluyendo: cistitis,-broncodilatación; reacciones de hiperseneibilidad; el tratamiento de dolor; neuropatía periférica,- neuralgia poeherpética,- reacciones inmunológicas adversas,- enfermedades respiratorias, tales como asma, bronquitis, tos, rinitis, y alergias y similares,- enfermedades oftálmicas, tales como conjutivitis y conjutivitis primaveral; enfermedades cutáneas, tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, y urticaria; enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis, y similares; condiciones gastrointestinales, tales como la enfermedad de Crohn, vómito, y colitis ulcerativa; condiciones debido a vasodilatación, tales como angina y migraña; y enfermedades y condiciones del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, demencia. Se entiende que las enfermedades y las condiciones mediadas por taquiquininas son aquellas enfermedades y condiciones en las que están involucradas las taquiquininas, ya sea completamente o en parte, en su(s) manifestación (es) clínica(s). Por otra parte, la implicación de lae taquiquininae no ee neceeariamente caueante de una enfermedad y condición mediada por taquiquinina. Los antagonistas de la taquiquinina son útiles para controlar o proporcionar alivio terapéutico de aquellas enfermedades y condiciones mediadas por taquiquininas . La presente invención proporciona antagonistas de taquiquinina nuevos y útiles de la fórmula (1) o estereoisómeros o salee farmacéuticamente aceptablee de loe miemos. Particularmente, la presente invención proporciona compuestoe de la fórmula (1) loe cuales son antagonistae del receptor NK2. En una modalidad adicional, la preeente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedadee y condiciones mediadas por taquiquininas en un paciente con necesidad de las mismas que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1) . Muchas enfermedades y condicionee deecritas para ser tratadas en la presente, son bien conocidas y apreciadas por aquellos expertos en la técnica. También se reconoce que alguien experto en la técnica puede afectar las enfermedades y condiciones asociadas por medio de tratar a un paciente que padezca actualmente las enfermedades o las condiciones o por medio de tratar de manera profiláctica a un paciente que padezca las enfermedades o las condiciones con una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula (1) . Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero el cual padece una enfermedad o condición mediada por taquiquinina particular. Se entiende que los conejillos de Indias, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas, y humanos son ejemploe de animalee dentro del alcance del significado del término. Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la fórmula (1) se refiere a una cantidad que es efectiva para controlar las enfermedades y condiciones mediadas por taquiquinina. Se pretende que el término "controlar" se refiera a todos los procesos en donde pueda haber un retardamiento, interrupción, suspeneión, o detención de la progresión de las enfermedades y condiciones descritas en la presente, pero no necesariamente indica una eliminación total de todoe los síntomas de la enfermedad o la condición, y se pretende que incluya el tratamiento profiláctico de las enfermedades y condiciones mediadas por la taquiquinina. El experto en diagnósticos puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente efectiva, como también lo puede hacer alguien experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y por medio de observar los resultados obtenidos bajo circunstanciae análogae. El experto en diagnósticos considera varios factores al determinar" la cantidad terapéuticamente efectiva, la dosie, incluyendo, pero no limitadoe a: la eepecie del mamífero, eu tamaño, eu edad, y eu salud general; la enfermedad específica involucrada,- el grado de o la implicación o la severidad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; la manera de administración, la característica de biodisponibilidad de la preparación administrada,- el régimen de dosie seleccionado; el uso de la medicina acompañante; y otras circunstanciae relevantes. Se espera que una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1) varíe desde aproximadamente 0.1 miligramoe por kilogramo de peeo corporal por día (miligramo/kilogramo/día) haeta aproximadamente 100 (miligramos/kilogramo/día) . Alguien experto en la técnica puede determinar lae cantidadee preferidas. Al efectuar el tratamiento de un paciente que sufre de las enfermedades y condiciones mediadas por taquiquinina descritas anteriormente, se puede administrar un compuesto de la fórmula (1) en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas oral y parenteral. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente los compuestos de la fórmula (1) , mediante la inhalación de un aerosol o polvo seco, de manera subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranaeal, rectal, tópica, y eimilares. Generalmente se prefiere la administración oral o por inhalación para el tratamiento de enfermedades y condiciones respiratorias, por ejemplo, asma. Alguien experto en la técnica para preparar formulaciones, puede seleccionar fácilmente la forma y el modo apropiados de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, la enfermedad o condición que se va a tratar, la etapa de la enfermedad o la condición, y otras circunstanciae relevantee . (Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing Co. (1990)). Se pueden administrar los compuestos de la presente invención solos o en la forma de una composición farmacéutica en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determina mediante la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la ruta de administración escogida, y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la presente invención, aunque son efectivos por eí miemoe, ee pueden formular y adminietrar en la forma de sus salee farmacéuticamente aceptablee, talee como sales de adición acidas o sales de adición básicas, para propósitos de estabilidad, conveniencia de cristalización, solubilidad incrementada y similares. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (l)"en mezcla o de otra manera en asociación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las compoeicionee farmacéuticae se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El portador o excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o líquido el cual puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los portadores o excipientee adecuados son bien conocidos en la técnica. Se puede adaptar la composición farmacéutica para uso oral, inhalación, parenteral, o tópico y se puede administrar al paciente en la forma de tabletas, cápsulas, aerosolee, inhaladoree, supositorios, solución, suspensión, o similares. Se pueden administrar los compuestoe de la presente invención oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador que se puede comer. Estos pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina o comprimidos en tabletas. Para el propóeito de la administración terapéutica oral, se pueden incorporar los compuestos con excipientes y usarse en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elíxires, suepen-siones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener cuando menos un 4 por ciento del compueeto de la presente invención, el ingrediente activo, pero se puede variar dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente entre 4 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento del peso de la unidad. La cantidad"del compueeto preeente en las composicionee ee tal que ee obtendrá una doeie adecuada. Alguien experto en la técnica puede determinar lae compoeiciones y preparacionee preferidae de conformidad con la presente invención. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares puede contener también uno o más de los siguientee adyuvantes: aglutinantes tales como la celulosa microcristali-na, goma de tragacanto o gelatina,- excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desintegrantee tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares,- lubricantes tales como un estearato de magnesio o Sterotex,- glidantes tales como un dióxido de silicio coloidal; y se pueden agregar agentes endulzantes tales como la sacarosa o la sacarina o agentes saborizantes tales como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como glicol de polieti-leño o un aceite grasoso. Otras formas de unidad de dosis pueden contener otros materiales diferentes los cualee modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, como revestimientos. De esta manera, se pueden revestir las tabletas o pildoras con azúcar, laca, u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacaroea como un agente endulzante y ciertoe preeervativos, tintas y colorantes y sabores. "Los materiales usadoe en la preparación de estas composicionee deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantida-des usadas. Para el propósito de la administración terapéutica parenteral, se pueden incorporar los compuestos de la presente invención dentro de una solución o suepensión. Estae preparaciones deben contener cuando menos 0. l por ciento de un compuesto de la invención, pero se pueden variar para que sean de entre 0.1 y aproximadamente 50 por ciento del peso del mismo. La cantidad del compuesto de la fórmula (1) presente en dichae compoeicionee ee tal que ee obtendrá una dosis adecuada. Alguien experto en la técnica puede determinar las composiciones y preparaciones preferidas.

También se pueden administrar los compuestoe de la presente invención mediante inhalación, tal como mediante aerosol o polvo seco. Se puede hacer la administración mediante un gas licuado o comprimido o mediante un eietema de bomba adecuado el cual administra los compuestos de la presente invención o una formulación de los mismoe. Se pueden administrar las formulaciones para la administración por inhalación de los compuestos de la fórmula (1) en sistemas de una sola faee, bifásicos o trifásicoe. Está disponible una variedad de sietemae para la adminietración mediante aeroeol de loe compuestos de la fórmula (1) . Las formulaciones de polvo seco se preparan mediante ya sea hacer pelotitae o moler el compueeto de la fórmula (1) a un tamaño de partícula adecuado o mediante mezclar el compueeto hecho pelotitas o molido de la fórmula (1) con un material portador adecuado, tal como lactosa y similaree. La adminietración mediante inhalación incluye el contenedor neceeario, activadores, válvulas, subcontenedoree, y similares. Alguien experto en la técnica puede determinar las formulaciones en aerosol y en polvo seco preferidas para la administración mediante inhalación. También se pueden administrar los compuestos de la presente invención tópicamente, y cuando se hace así, el portador puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, glicoles de polietileno, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsificantes y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula (1) o sus salee farmacéuticas desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 por ciento en peso/volumen (peeo por volumen de unidad) . Lae eolucionee o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, eolución salina, aceites fijos, glicoles de polietileno, glicerina, glicol de propileno u otros solventee eintéticoe; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparaben,- antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio,- agentes quelantes tal como ácido de etileno diamintetraacético; reguladores del pH tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede encerrar en ampolletas, jeringas desechablee o botellitae de dosis múltiples hechae de vidrio o de pláetico. Alguien experto en la técnica puede determinar la afinidad del receptor NKj y el receptor NK2 in vitro como sigue. Se evalúa la afinidad del receptor Ñíj -des* antagonistas de taquiquinina en los pulmones de conejillos de Indias (Keystone Biologicals, Cleveland, OH) y la afinidad del receptor NK2 en células HSKR-1 (las cuales son fibroblastoe 3T3 de ratón que expresan el receptor NK2 del yeyuno humano) . Los tejidos o células se homogeneizan con un Polytron en 15 volúmenes de regulador de pH de 50mM de Tris-HCl (pH 7.4, 4°C) y ee centrifugan. La pildora se suspende nuevamente en regulador de pH de Tris-HCl y se centrifuga,- se lava dos veces la pildora mediante resuspeneión. La pildora final se suepende nuevamente a una concentración de 40 miligramoe/mililitro para loe tejidoe y 20 miligramos/mililitro para las células en regulador de incubación y permanece a temperatura ambiente durante cuando menos 15 minutos antes de usaree. Se inicia el enlace receptor mediante la adición de preparación de membrana de 250 ul en duplicado a 0.1 nM de los siguientee radioligan-dos : sustancia P etiquetada 125I-Bolton Hunter Lys-3 y 125yo-dohietidil-1-neuroquinina-A; en un volumen final de 500 ul de regulador del pH que contiene 50mM de Tris-HCl (pH 7.4 a temperatura ambiente), albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, 2 mM de MnCl2, 40 ug/mililitro de bacitracin, 4 µm/mililitro de leupeptina y quimostatina, 10 µm de tiorfano y diferentes dosie de loe antagonietae de taquiquinina putativa. Lae incubacionee ee realizan a temperatura ambiente durante 90 minutoe (ensayos de receptor NKj) o 2 horas (ensayos de receptor NK2) ,- se termina el enlace mediante la adición de regulador del pH de 50 mM de Tris-HCl (pH 7.4, 4°C) y filtración bajo vacío a través de filtros GF/B previamente remojados con polietilenimina al 0.1 por ciento (ensayos de receptor NKj) o albúmina de suero bovina al 0.5 por ciento (ensayos de receptor NK2) . Se cuantifica la radioactividad del enlace de filtro en un contador gama. Se define el enlace no específico como un enlace en la presencia de lµm de la sustancia P o la neuroquinina A. Se calcula el enlace específico mediante la sustracción del enlace no específico del enlace total. Se expresa la competencia del enlace de SP o NKA yodados mediante compuestos o estándares de prueba como un porcentaje de este enlace máximo. Los valores IC50 (concentración requerida para inhibir el 50 por ciento del enlace receptor) se generan para cada uno de los compuestoe de prueba mediante regreeión no lineal usando un programa de ajuste de curva iterativa (GraphPAD Inplot, San Diego, CA) . Alguien experto en la técnica también puede determinar la afinidad del receptor NKj y el receptor NK2 in vitro como sigue. Se mide la acumulación de fosfatidilinositol mediado por taquiquinina (Pl, foefato de inoeitol) en célulae UC11 o SKLKB2#3 en la presencia y ausencia de los antagonistas de los receptores NKj o NK2, respectivamente. Se incuban los tejidos en regulador del pH Krebs-Henseleit a 37 °C con saturación por gas de 02 al 95 por ciento - C02 al 5 por ciento. Después se incuban los tejidos con regulador del pH fresco que contiene 100 µCi de mositol de mío- [2- H(N) ] a 37°C durante 60 minutos con saturación por gas ligera. Después de lavar dos veces en 5 mililitros de regulador del pH que contiene 10 mM de LiCl a temperatura ambiente, los tejidos se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente con un cambio de regulador del pH a los 15 minutos . Se remueve el regulador del pH y se agrega regulador del pH de Krebs-Henseleit (que contiene 40 µg/mililitro de bacitracin, 4 µg/mililitro de cada uno de leupeptina y quimoetatina, albúmina de euero bovina al 0.1 por ciento y 10 µm de tiorfano y 10 mM de LiCl) incluyendo el compueeto de prueba. Deepués de 15 minutos, se agrega SP a las células UC11 o NKA a las células SKLKB82#3 a diferentes concentraciones para empezar la reacción. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, se termina la reacción mediante la adición de 930 µl de cloroformo: metanol (1:2 en volumen) a cada tubo, seguido por 310 µl de cloroformo y 310 µl de agua destilada dos veces. La mezcla se pone en vórtice y se carga sobre un Bio-Rad AG 1-X8 al 50 por ciento (forma de formato, malla de 100-200) columna de intercambio (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) . Se lavan las columnas, en orden, con: 1) 10 mililitros de agua destilada dos veces, 2) 5 mililitros de 5mM de tetraborato de disodio/60 mM de formato de eodio, y 3) 5 mililitros de l M de formato de amonio/0.1 M de ácido fórmico. Se recolecta la tercera lixiviación y 1 mililitro contado en 7 mililitroe de fluido de destello. Se remueve una alícuota de 50 µl de la fase orgánica (inferior) , se seca en una botellita de destello y se cuenta en 7 mililitros de fluido de destello. Se calcula el índice de DPM en la alícuota de fase acuosa (fosfatoe de inoeitol totalee) al DPM en loe 50 µl de alícuota de fase orgánica ( [3H] inositol incorporado total) para cada muestra. Los datos se expresan como un porcentaje de acumulación inducida por agonista de los fosfatoe de [3H] -inositol sobre los niveles básales. Se comparan los índices en la presencia del compuesto de prueba y/o estándaree a loe índicee para lae muestras de control (es decir, agonista no estimulante) . Se construyen las gráficas de dosis-respuesta y la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la producción de fosfatidiinoeitol inducido por taquiquinina determinada con la ayuda de un programa de computadora. Loe datos se expresan como porcentaje de estimulación de la acumulación de fosfato de inositol total sobre los niveles baeales y se normalizan a la reepueeta máxima producida por SP. El análieie de Schild ee realiza ueando curvas de respuesta de dosie para obtener un valor indicativo de la resistencia de un antagonista competitivo y se expresa como el pA2, el cual es el logaritmo negativo de la concentración molar del antagonista el cual reduce el efecto de una dosis de agonista a una mitad de aquella que se espera de la dosis del agonista.

Alguien experto en la técnica puede determinar que los compuestoe de la presente invención son antagonietae del receptor NKj in vivo mediante la evaluación de la capacidad de loe compueetoe para inhibir la extravaeación de proteína del plaema inducida por SP en la tráquea de conejilloe de Indiae . Se valora la filtración de proteína inducida por SP a travée de vénulae poecapilares por medio de medir la acumulación de tinta Evans Blue en la tráquea de los conejillos de Indias. Los animales se anestesian con pentobarbital y después se inyectan con tinta Evans Blue (20 miligramos/kilogramo, intravenoea, preparada en una eolución de NaCl al 0.9 por ciento) . Un minuto después de la administración de la tirita, se administra el antagonista (intravenosamente) seguida por SP (0.3 nmol/kilogramo, intravenosa) y, después de 5 minutos, ee remueve la tinta en exceeo de la circulación mediante una perfueión tranecardíaca con 50 mililitros de una solución de NaCl al 0.9 por ciento. Se remueven la tráquea y los bronquios primarios, se manchan en seco y ee peean. La cuantificación de la tinta ee realiza de manera eepectrofotométrica (620 nM) después de extraer los tejidos en formamida durante 24 horas a 50°C. Se sustraen los valores del antecedente (solamente tinta, no agonista) . Se calcula el ED50 (dosis del compuesto el cual inhibe la extravasación del plasma de la proteína inducida por SP en un 50 por ciento) a partir del análisie de regresión lineal.

Alguien experto en la técnica puede determinar que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor NK2 in vivo mediante la evaluación de la capacidad de los compuestos para inhibir los efectos respiratorios induci-dos por NKA. En adición, se puede evaluar el antagonismo de NKj y NK2 despuée de la adminietración de capsaicina, de la cual se sabe que libera tanto SP como NKA de los nervios sensorioe de lae víae reepiratorias. El antagonismo de NKA y capsaicina causante de efectos respiratorioe en conejilloe de Indias conscientes se realiza como sigue. Se realizan experimentos in vivo usando conejillos de Indias machos Duncan Hartley (250-350 gramos) . Se verifican los cambios en los patrones de respiración conscientes en cuatro animales simultáneamente usando pletismografía de cuerpo completo modificada que consiste de cuatro cajas pequeñas de plexiglás cada una conectada a una caja de referencia mediante transductores de presión diferencial Validyne DP 45-16. Las 4 cajas están equipadas con una línea de suministro de aire (también usada para la administración por aerosol) y una línea de escape de aire. Las líneas de euminietro y de eecape eon de la miema longitud y perforación angosta y surgen de una cámara de suministro común y salen a una cámara de escape común. Este eietema ee uea para aeegurar que las fluctuaciones en el suminietro de aire y de presión atmosférica permanezcan en fase y se eliminen desde la señal neta mediante los transduc-tores de presión diferencial. Se digitalizan las señales de presión análoga mediante un tablero de Traducción de Datos DT2821 A a D. Los datoe ee recolectan a una velocidad de 100 muestras/segundo/animal. Se analiza cada ciclo de cambio de presión usando los siguientes parámetros: el coeficiente de elevación y de descenso determinado entre las presiones mínima y máxima, el índice de la elevación sobre el coeficiente de desceneo, y la magnitud del cambio entre la presión completa inicial y la presión de ciclo pico. Usando estoe valoree (y obeervando a loe animales) los ciclos de presión se caracterizan en respiraciones normales, exhalaciones forzadas (aparentes por el abatimiento abdominal) , eventos respiratofioe significativos (SREs, por sus siglas en inglés; usualmente tos, menos frecuentemente estornudoe o jadeoe loe cuales están caracterizados por incrementos de presión transitorioe, extremadamente grandee los cuales se distinguen por el ruido) y movimiento/ruido con un PCAT 286 activando un eietema operativo Sistema V UNIX. La disnea se define como un aumento significativo, soetenido en la presión pletismográfica la cual está asociada con un cambio evidente a una respiración laboriosa en el animal . Durante el curso de un experimento típico en el cual se examina la reepueeta de lae vías respiratorias a diferentes agentes broncoconstrictoree, se adminietran aerosoles durante 19 minutos (0.33 mililitros/minuto) ueando un nebulizador ultrasónico DeVilbise Ultraneb 99 y los animales vigilados durante este tiempo. Antes de la nebulización, se recolecta 1 minuto de respiración de descanso para establecer una presión de línea base. En experimentos preliminares, se evaluaron diferentes concentraciones de los agentes broncoconstrictoree y la concentración eecogida que maximiza el número de animalee que exhiben disnea pero minimiza la severidad de la respueeta. Por lo tanto, se administra la neuroquinina A a una concentración final de 0.05 por ciento, y la capsaicina, 0.001 por ciento. El vehículo para la nebulización de todos los agentes broncoconstrictores es la solución salina regulada de fosfato (pH 7.4) la cual no produjo efectos respiratorios ella misma.

Los antagonietas de taquiquinina putativa se administran (de manera intravenosa) 20 minutos antes del inicio de la exposi-ción al aeroeol .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula en donde Gj es -CH2- ó -C(O) -,- Arj es un radical escogido a partir del grupo en donde Zj es de 1 a 3 suetituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-Rj es hidrógeno, una radical de la fórmula, O ó -(CH2)qAr2, ó -CH2C(0)Ar2 en donde q es un entero de 1 a 4, y Ar2 es un radical de la fórmula en donde Z2 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,- R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -CHO-; o R3 es hidrógeno o un radical escogido a partir del grupo en donde Z3 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Un compuesto de la fórmula en donde Arj es un radical escogido a partir del grupo: en donde Zj ee de 1 a 3 euetituyentee, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,- R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -CHO;

R3 es hidrógeno o un radical escogido a partir del grupo en donde Z3 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-R5 es hidrógeno, bencilo, ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- R6 es hidrógeno, -ó -C(0)OR7, en donde R7 es bencilo, ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o estereoieómeroe, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3. Un compuesto de la Reivindicación l, en donde

Rj es hidrógeno.

4. Un compuesto de la Reivindicación 3, en donde Gj es -C(O) - .

5. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina .

6. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto ee (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2-feniletil) -2-oxo-piperazina.

7. Un compueeto de la Reivindicación 1, en donde el compueeto es (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] ] -2-oxo-piperazina.

8. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] ] -2 -oxo-piperazina.

9. Un compueeto de la Reivindicación 1, en dónde el compuesto es (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- (2 , 2-bis-fenil-etil) -2 -oxo-piperazina.

10. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compueeto ee (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (hidroxi) -fenil] etil] -2-oxo-piperazina.

11. Un compueeto de la Reivindicación l, en donde el compueeto ee (S) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -1- [2- [4- (hidroxi) -fenil] etil] -2-oxo-piperazina.

12. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -1- (2-fenil-etil) -2-oxo-piperazina .

13. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto ee (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -1- (2, 2-bis-fenil-etil) -2-oxo-piperazina .

14. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -1- [2- [4- (benciloxi) fenil] etil] -2-oxo-pipe-razina.

15. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es (R) -3- (lH-Indol-3-ilmetil) -4- [(S) -piroglutamoil] -2-oxo-etil] -1- (2-fenil-etil] -2-oxo-piperazina .

16. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde R6 es -C(0)OR7.

17. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde Rg ee hidrógeno.

18. Un compueeto de la Reivindicación 2, en donde R5 ee metilo.

19. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina.

20. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etil-amino] -N- (2-fenil-etil] ] -etilamina.

21. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2-fenil-etil) -etilamina.

22. Un compueeto de la Reivindicación 2, en donde el compueeto ee 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etil-amino] -N- (2-fenil-etil] ] -etilamina.

23. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -1-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina.

24. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -l-carboximetil-etilamino] -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina.

25. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -l-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina.

26. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (S) -2- (lH-Indol-3-il) -l-carboximetil-etilamino] -N- [2- [ (4-benciloxi) fenil-etil] ] -etilamina .

27. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -l-carboximetil-etilamino] -N- (t-butoxicarbonil) -N- (2, 2-bis-fenil-etil) -etilamina .

28. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde el compuesto es 2- [ (R) -2- (lH-Indol-3-il) -l-carboximetil-etilamino] -N- (2, 2-bis-fenil-etil) -etilamina.

29. Un método para tratar enfermedades y condiciones mediadas por taquiquinina, en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

30. Un método para tratar el asma en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

31. Un método para tratar la tos en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

32. Un método para tratar la bronquitis en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.

34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1.

35. Una composición de conformidad con la Reivindicación 1, para usarse como un compuesto farmacéuticamente activo.

36. Una composición de conformidad con la Reivindicación 35, para usarse para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por taquiquinina.

37. Una composición de conformidad con la Reivindicación 35, para usaree para tratar el aema.

38. Una composición de conformidad con la Reivindicación 35, para usaree para tratar la tos.

39. Una composición de conformidad con la Reivindicación 35, para usarse para tratar la bronquitis.

40. Una composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 34, para tratar enfermedades y condiciones mediadas por taquiquinina.

41. Una composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 34, para tratar el asma.

42. Una composición farmacéutica de conformidad'con la Reivindicación 34, para tratar la tos.

43. Una composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 34, para tratar la bronquitis.

44. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades y condiciones mediadas por taquiqui-nina.

45. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el asma.

46. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la tos.

47. El uso de un compuesto de la Reivindicación l, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la bronquitis.

48. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula en donde Gj es -CH2- ó -C(O) -,- rj es un radical escogido a partir del grupo: en donde Zj es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,- Rj es hidrógeno, una radical de la fórmula, O ó -(CH2)qAr2, ó -CH2C(0)Ar2 en donde q es un entero de 1 a 4, y Ar2 es un radical de la fórmula en donde Z2 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -CHO-; R3 es hidrógeno o un radical escogido a partir del grupo en donde Z3 es de 1 a 3 sustituyentes, cada uno escogido independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,-o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende (a) hacer reaccionar una amina de la fórmula en donde R2 es como se definió anteriormente, y R5 es hidróge-no, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; con un aldehido de la fórmula en donde R3 y Arj son como se definieron anteriormente, y Rg es -C(0)OR7, en donde R7 es bencilo ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en una aminación de reducción, usando un agente de reducción seleccionado a partir del grupo que consiete de borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio, para dar un compuesto protegido de la fórmula en donde R5, R2, Rg, R3 y Arj son como se definieron anteriormente; (b) desproteger el compuesto protegido para dar un compuesto desprotegido de la fórmula en donde R5, R2, R3 y Arj son como se definieron anteriormente, y Rg es hidrógeno,- y opcionalmente (c) ciclizar el compuestos desprotegido para dar un compuesto de la fórmula (1) , en donde Rj es hidrógeno,- o (d) hidrolizar el compuesto desprotegido para dar un ácido carboxílico de la fórmula en donde R2, R3, y rj son como se definieron anteriormente, y R6 es hidrógeno; y (e) ciclizar el ácido carboxílico para dar un compuesto de la fórmula (1) , en donde Rj es hidrógeno; y opcionalmente (f) modificar mediante la formación de amidas, la alquilación de una amina, una reacción de adición a un nitrógeno de indol, y la formación de un amidato y/o desproteger; y opcionalmente (g) preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante reacción adicional con un ácido aceptable o una base aceptable.