MXPA97006522A - Uso de supresores de la angiogenesis para inhibir el crecimiento del pelo - Google Patents
Uso de supresores de la angiogenesis para inhibir el crecimiento del peloInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método de inhibición del crecimiento del pelo en un mamífero, incluye la aplicación, a unaárea de piel en el cual se desea la reducción del crecimiento del pelo, una composición aceptable dermatológicamente que contiene un supresor no-esteroideo de la angiogénesis.
Description
USO DE SUPRESORES DE LA ANGIOGENESIS PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE PELO
La invención se refiere a un método de inhibición -del crecimiento de pelo indeseado en mamíferos.
Una función principal del pelo de un mamífero es 7-proporcionar protección del medio ambiente. Sin embargo, esa -función considerablemente se ha perdido en humanos, en el cual el pelo se conserva o se elimina de varias partes del cuerpo, esencialmente por razones cosméticas. Por ejemplo generalmente se prefiere tener pelo sobre el cuero cabelludo, pero no en la cara .
Varios procedimientos se han empleado para eliminar el pelo indeseado, incluyendo el afeitado, la electrólisis, las cremas o lociones depiladoras, la parafinación , el pelado, y -los antiandrogénos terapéuticos. Generalmente estos procedimien tos convencionales tienen inconvenientes asociados a ellos. El afeitado, por ejemplo, puede causar cortes y heridas, y puede dejar una percepción de un aumento en la velocidad del crecimiento del pelo. También el afeitado puede dejar una barba cer dosa indeseable. La electrólisis, en otro sentido, puede dejar una área tratada libre de pelo por periodos de tiempo prolonga d0 pero puede ser caro, doloroso, y algunas veces deja cicatri *ef. 025525 zación. Las cremas depiladoras aunque muy efectivas, típica - mente no son recomendadas para uso frecuente debido a su alto potencial de irritabilidad. La parafinación y el pelado pue-- den causar dolor, molestia y deficiencia en la eliminación de pelo corto. Finalmente, los antiandrogenos los cuales se han usado para tratar el hirsutismo femenino pueden tener efectos laterales indeseados.
Previamente se ha revelado que la velocidad y carac ter de crecimiento de pelo se puede alterar aplicando a la - piel inhibidores de ciertas enzimas. Estos inhibidores de 5-al^ fa reductasa, de carboxílasa de ornitina, decarboxílasa de S- adenosilmetionina, transpéptidasa de gama glutamilo, y trans- glutaminasa. Véase, por ejemplo, Breuer et al., U.S. Patente No. 4,885,289; Shander, U.S. Patente No. 4,720,489; Ahluwalia, U.S. Patente No. 5,095,007; Ahluwalia et al., U.S. Patente No.
,096,911; Shander et al., U.S. Patente No. 5,132,293; y Shander et al., U.S. Patente No. 5,143,925.
La angiogenesis, el desarrollo de nuevos vasos san^ guineos, es el efecto acumulativo de muchos procesos bioquímicos y existen principalmente durante el crecimiento embrióni- co, cicatrización de la lesión y el desarrollo cíclico del en- dometrio uterino. También la angiogenesis juega un papel en la retinopatía diabética, aterosclerosis y crecimiento del tumor.
La angiogenesis involucra la degradación de ambos la membrana basal del vaso de origen y la matriz intersticial proporcio nando un pasaje para el nuevo vaso; la migración de las células endoteliales hacia un estímulo angigénico; la formación -de un vaso sanguíneo y la iniciación del flujo sanguíneo. Estos procesos están bajo el control de factores de crecimiento, citoquinas, péptidos, inmunomoduladores, así como otros facto res que pueden actuar como estimulantes directos de la angiogenesis o como estimulantes indirectos por la atracción de — factores inflamatorios.
Hay al menos 7 importantes caminos para contribuir a la angiogenesis.
El primer camino comprende los proteoglicanos de — sulfato de heparina (HSPG). Los HSPG enlazan el factor de ere cimiento del fibroblasto básico (bFGF) y estimula la angiogenesis en la presencia de iones de cobre. Los HSPG se forman -de heparina por la enzima sulfotransferasa .
El segundo camino comprende la histamina, la cual -estimula la angiogenesis una vez que enlaza a los receptores de histamina específicos. La histamina se forma del aminoácido de histidina por la enzima decarboxilasa de la histidina -(HDC). Esta reacción sintética toma lugar en la células ceba-das, y la histamina se libera de las células cebadas en su de granulación .
El tercer camino comprende la angiotensina II, la -cual estimula la angiogenesis una vez que enlaza a los receptores de la angiotensina II. La angiotensina II se forma de -la angiotensina I por la angiotensina que convierte la enzima (ACE).
El cuarto camino comprende la prostaglandina El, -la. cual estimula la angiogenesis. La síntesis de la prostagland¿ na El se cataliza por la enzima sintasa de prostaglandina.
El quinto camino comprende la Substancia P, una mo-lécula endógena que funciona como un neurotransmisor y en la regulación de la inflamación. También la Substancia P posee -propiedades angigénicas por la acción a través del receptor de neuroquinina 1 (N 1).
El sexto camino comprende el factor que activa la -plaqueta (PAF), una proteína andogena que enlaza a un recep— tor específico y estimula la quimitaxía y la infiltración de leucocitos los cuales pueden llevar a la estimulación de la -angiogenesis.
El séptimo camino comprende el raetabolito 12 (R)-HETrE del ácido araquidónico , el cual angiogénico por sus -efectos en la permeabilidad capilar, la quimiotoxina del neu-trófilo, la vasodilatación , y mitogenesis de la célula endote lial. El metabolito se forma de 5 HETE por la enzima reducta-sa de citocromo P450.
Un aspecto de la invención es el uso de supresores no-esteroideos de la angiogenesis para inhibir el crecimiento de pelo. Actualmente se ha encontrado que el crecimiento de -pelo indeseado en un mamífero (incluyendo el humano) particularmente el crecimiento de pelo estimulado por un androg^ no se puede inhibir aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un supresor no-esteroi—* deo de la angiogenesis en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de pelo. El crecimiento de pelo indeseado, el cual se puede reducir, el crecimiento de pelo normal o el ere cimiento de pelo que resulta de una condición anormal o de ejn fermedad .
Los supresores de la angiogenesis incluyen los compuestos que impiden uno o más de los 7 caminos principales de la angiogenesis previamente descritos. Hay al menos 12 clases de compuestos que se han encontrado para impedir uno de esos caminos, y por lo tanto se pueden usar para inhibir el creci-miento de pelo. Las 12 clases de compuestos son fijados des— pues en la figura.
Con relación a la figura la primera clase de los <— compuestos inhibe la enzima sulfotransferasa . Los ejemplos in clyen el P-nitrocatecol y la catequina. La inhibición de la -sulfotransferasa impide la transformación de la heparina a —
HSPG.
La segunda clase de compuestos son antagonistas que enlazan la heparina, los cuales inhiben el enlace de HSPG con bFGF. Los ejemplos incluyen el polisulfato de pentosano y qujL nacrina .
La tercera clase de compuestos son queladores de co bre, los cuales también inhiben el enlace de HSPG con bFGF. -Los ejemplos incluyen el disulfonato de batocuproina y el áci do pentaacético de dietilentriamina .
La cuarta clase de compuestos inhiben la enzima HDC.
Los ejemplos incluyen la O-p-nitrohidroxilamina y la alfa-fluo rometilhistidina . La inhibición de la HDC impide la conversión de histidina a histamina.
La quinta clase de compuestos inhiben la degranulación de la célula cebada, y estos impiden la liberación de --la histamina de las células cebadas. Los ejemplos incluyen el -ácido micofenólico , la bromocriptina y el cromoglicato .
La sexta clase de compuestos son los antagonistas -del receptor de histamina, los cuales impiden el enlace de la histamina con los receptores de la histamina específica. Los -ejemplos incluyen la terfenadina, la tripelennamina , la clor-feniramina y la cimetidina.
La séptima clase de compuestos inhiben la ACE . Los ejemplos incluyen el enalapril y el lisinopril. La inhibición de la ACE impide la conversión de la angiotensina I a la an— giotensina II.
La octava clase de compuestos son antagonistas del receptor angiotensina II, los cuales impiden el enlace de la angiotensina II con los receptores de la angiotensina II específicos. Los ejemplos incluyen los Índoles 1 , -substituidos , tales como; aquellos descritos en la Poss et al., Bioorganic ^ Medicinal Chemistry Letters, 4:145-150 (1994); los derivados de la dihidropiridina parecidos a la nifedipina y otros des— critos en Webster et al .,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:133-138 (1994); los derivados de 2 , -dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-onas ( triazolinona) que portan una cadena lateral en la posición N como se describe por Chang et al. (Bioorga- nic & Medicinal Chemistry Letters, 4:115-120 (1994)); los áci dos carboxílicos de tetrahidroisoquinolina ; los derivados de la imidazopiridina parecidos a los análogos del ácido carboxí lico de tetrahidroimidazopiridina y Losartan.
La novena clase de compuestos inhiben la enzima sin tetasa de prostaglandina. Un ejemplo es el piracetam. La inhi bición de la sintetasa de prostaglandina impide la formación de la prostanglandina El.
La decima clase de compuestos son los antagonistas del receptor NK1, los cuales impiden el enlace de la Substan— cia P con el receptor NK1. Los ejemplos incluyen la (3aR, 7aR)-7,7,-difenil-2-[l-imino-2-( 2-metoxifenil) etil Iperhidroisoindol-4-ona y la cis-2-(difenilmetil)-N-[ ( 2-metoxi-fenil)metil ]-l-az biciclo[2,2,2]octan-3-amina.
La décimo primera clase de compuestos son los anta gonistas del receptor del PAF, los cuales impiden el enlace -— del PAF con los receptores PAF. Los ejemplos incluyen el tioco nazol y la ( 3-[ 4-( 2-clorfenil)-9-metil-6H-tieno[ 2-f ]-[ 1 , 2 , 4 ]-triazol-[4, 3-a] f 1 , 4l-diazepan-2-il-l-(4-morfolinil)-l-propano-na .
La décimo segunda clase de compuestos son los inhi bidores de la enzima reductasa de citocromo P450. Un ejemplo -es el clotrimazol. La inhibición de la reductasa de citocromo P450 impide la formación de 12(R)-HETrE a partir de 5HETE.
Los compuestos no-esteroideos adicionales que pueden inhibir la angiogenesis pero los cuales pueden no — ser miembros de una de las 12 clases de compuestos descritos -anteriormente incluyen los derivados de fenil-etileno , -tal como el tamoxifeno y la nafoxidina; la irsogladina; el péjj tido de laminina sintética, la CDPGYIGSR-NH2 ; el radicicol; la eponemicina; la fumagilina (O-(cloroacetil-carbamoil) fumagilol) y análogos sintéticos de los mismos; El factor 4 de la plaqueta humana recombinante y los péptidos referidos; la protamina; los derivados de quitina sulfatada; los derivados de diaminoají traquinona; trombospondina ; la quinolin-3-carboxamida (linomi-da); los análogos de la diatamicina A; y el ácido aurintricar-boxílico .
Los compuestos anteriores son conocidos y algunos -son comercialmente disponibles.
Otro aspecto de la invención describe la inhibí— ción del crecimiento de pelo de un mamífero aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un iri hibidor de sulfotransferasa .
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un anfeago nista que enlaza la heparina.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un quela-dor de cobre.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un. mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un inhibidor de HDC.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero , aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un inhibidor de la degradación de la célula cebada.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un antagonista del receptor de la histamina.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un inhibidor de la ACE.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un antagonista del receptor ángiotensina II.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un inhibidor de sintetasa de prostaglandina.
Otro sapecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un antagonista del receptor NK1.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un antagonista del receptor PAF,.
Otro aspecto de la invención describe la inhibición del crecimiento de pelo de. un mamífero, aplicando a la piel una composición aceptable dermatológicamente que incluye un inhibidor de la reductasa de citocromo P450.
Los inhibidores de las enzimas y antagonistas receptores pueden ser irreversibles o reversibles. Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos o no-competitivos.
El "no-esteroideo" como se usa aquí, significa un -compuesto que carece de la estructura de anillo de 17 carbonos encontrado típicamente en un esteroide.
Otras características y ventajas de la invención — serán aparentes de la descripción de las modalidades de la misma, y de la reivindicación.
La figura es un resumen de las 12 clases de compues tos que impiden la angiogenesis.
El compuesto que inhibe el crecimiento de pelo se -incorpora en una composición tópica aceptable dermatológicamente, el cual preferiblemente incluye un vehículo o portador, el cual se adapta para untarse en la piel. Los ejemplos de los vehículos apropiados son la acetona, los alcoholes, o una crema, -loción, o gel, los cuales pueden efectivamente suministrar el -compuesto activo. Dicho vehículo se revela en la solicitud co-. pendiente PCT/US93/0506A. Además, un intensificador de penetra ción se puede adiconar al vehículo para además aumentar la efi cacia de la formulación.
La concentración del compuesto que inhibe el crecí miento de pelo en la composición puede variar en un rango amplio hasta una solución saturada, preferiblemente d"e~"0.1 hasta 30% en peso o incluso más; la reducción del crecimiento de pelo incrementada por la cantidad de compuesto aplicado, incre menta por unidad de área de piel. Efectivamente la cantidad má xima aplicada se limita solo por la velocidad a la cual el compuesto que inhibe el crecimiento de pelo penetra la piel. Generalmente, las cantidades efectivas fluctúan de 100 hasta 3000 -microgramos o más por centímetro cuadrado de piel.
La composición tópicamente se puede aplicar a una -área seleccionada del pelo, en la cual se desea inhibir el crecimiento de pelo. Por ejemplo, la composición se puede aplicar a la cara, particularmente a la área de la barba de la cara, es decir, la mejilla, el cuello, el labio superior, y la barbilla. También la composición se puede aplicar a las piernas, a los — brazos , al torso o las axilas. La composición es concretamente apropiada para inhibir el crecimiento de pelo indeseado en la -mujer que sufre de hirsutismo u otras condiciones . En humanos, la composición se puede aplicar una o 2 veces al día o incluso más frecuentemente, por al menos 3 meses para conseguir una re ducción percibida en el crecimiento de pelo. La reducción en -el crecimiento de pelo se muestra cuando la frecuencia o cabe— lio eliminado se reduce, o el sujeto percibe menor pelo sobre -el sitio tratado, o cuantitativamente, cuando el peso de pelo -eliminado se reduce por afeitado (es decir, masa de pelo).
Los pequeños roedores Golden Sirian son conside-rados modelos aceptables para el crecimiento de pelo en la baj: ba del humano, en que ellos muestran órganos en el flanco en -forma ovalada, uno en cada lado, cada uno de aproximadamente 8 mm de diámetro mayor, los cuales producen pelo áspero y grueso de co lor negro similar al pelo de la barba del humano. Esos órganos producen pelo en respuesta a los androgenos del roedor. Para -evaluar la eficacia de una composición que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento de pelo, los órganos del flanco de cada grupo de roedores son depilados aplicando un depilador químico basado en tioglicolato (Surgex). A un órgano de cada animal, se aplica 25 l de vehículo solo una vez al día, mientras que para el otro órgano de cada animal se aplica una cantidad igual de vehículo que contiene un compuesto que inhibe el crecimiento de pelo. Después de 13 aplicaciones (una aplicación por día en 5 días por semana), .los órganos del flanco son afeitados y la caí tidad de pelo recuperado (masa de pelo) de cada uno se pesa. El porciento de reducción del crecimiento de pelo se calcula por -la substracción del valor de masa de pelo (mg) de la parte tra tada con el compuesto de prueba, del valor de masa de pelo de la parte tratada con el vehículo; el valor delta o de diferen— cia obtenido, luego se divide por el valor de masa de pelo de -la parte tratada con el vehículo, y el número resultante se muj^ tiplica por 100.
El ensayo descrito anteriormente se referirá aquí -como el ensayo de "roedor Golden Sirian ". Las composiciones -preferidas proporcionan una inhibición en el crecimiento de pelo de al menos 20%, más preferiblemente al menos aproximadamente de 60% cuando se prueba en el ensayo del roedor Golden
Sirian.Un número de composiciones se probaron en el ensayo del roedor Golden Sirian. l°s resultados son dados en la tabla...
TABLA Masa de pelo Compuesto Dosis Vehículo J?ü Tratada (ing) Control (mg) % de Inhibición batocuproina 10% A 7.0 0.41 t .06 2.23 ± .20 81 ± 3 sulfato de p-nitrocatecol 10% A 9.0 0.58 t .08 2.39 i .21 74 ± 5 ácido aurintricarboxílico 10% A 4.0 0.92 : t .08 2.70 i .29 66 ± 2
ácido micofenólico 10% D 4.0 0.60 :t .13 1.85 ± .19 65 ± 8
nafoxidina 10% A 5.0 0.76 ¡t .19 1.70 ± .14 59 ± 8 s> tamoxifeno 10% A 4.5 0.72 jt -17 1.65 ± .24 56 ± 12 catequina 10% A 4.S 0.56 jb .12 1.31 i .12 56 i 8 quinacrina 10% A 6.0 1.27 it .23 2.50 i .40 50 ± 8 O-p-nitrohidroxilamina 10% A 4.0 0.94 ib -17 1.82 i .21 50 ± 5 ácido pentaacético de dietilentriamina 7.5% B 4.0 . 1.31 ; .22 2.44 ± .28 49 i 8 cimetidina 10% A ß.O 0.95 i : .14 1.85 ± .23 46 ± 7 lisinopril 7.5% A 5.0 0.79 i : .14 1.50 ± .23 44 ± 10 piracetam 10% A 6.0 0.89 i .18 1.44 ± .22 38 ± 10 enalapril 10% C 5.0 .1.25 .16 2.06 ± .11 38 ± 9 polisulfato de pentosan 10% A 6.5 1.07 i .16 1.57 ± .12 33 ± 7
TABLA (continuación) Masa de Pelo Compuesto Dosis Vehículo pH Tratada (mg) Control (mg) % de Inhibición,
terfenadina 5% B 8.0 1.50 ± .26 2.18 ± .26 32 ± 8 tripelennamina 10% A 6.5 1.20 t .23 1.80 i .23 30 ± 9 clorfeniramina 10% A 6.0 0.92 ± .16 1.40 ± .21 29 ± 12 ácido tranexámico 10% A 5.5 1.47 ± .13 2.01 i .15 21 ± 12
*vehículo A 68% de H20; 16% de etanol; 5% de propilen glicol; 4% de alcohol de bencilo; 2% de carbonato de propileno B - 80% de H„0; 10% de dipropilen glicol; 10% de etanol C - 80% de entanol; 17.5% de H20; 2% de dipelargonato de propilen glicol; 0.5% de propilen glicol 70% de etanol; 30% de dimetilsulfoxamina
Se apreciará por estos expertos en la técnica que -la invención se puede realizar dentro de un rango amplio de parámetros equivalentes de composición y condiciones, sin que se desvie del espíritu o alcance de la invención o de cualquier -otra modalidad de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el -mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en la siguientes.
Claims (82)
1. Un método cosmético de reducción del crecimiento del pelo de mamíferos, caracterizado porque comprende: seleccionar una área de piel, en la cual se desea -reducir el crecimiento de pelo; y aplicar a una dicha área de piel una composición aceptable dermatológicamente que comprende un supresor no-este-roideo de la angiogenesis en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
2. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho supresor es un compuesto que impide la acción de los proteoglicanos de sulfato de heparina.
3. El método de conformidad a la reivindicación 2, caracterizado porque dicho compuesto es un inhibidor de sulfotrans-ferasa .
4. El método de conformidad a la reivindicación 2, caracterizado porque dicho compuesto es un antagonista de enlace de la heparina.
5. El método de conformidad a la reivindicación 2, ca-racterizado porque dicho compuesto es un quelador de cobre.
6. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho supresor es un compuesto que impide la acción de la histamina.
7. El método de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto es un inhibidor de decarbox¿ lasa de histidina.
8. El método de conformidad a la reivindicación 6, ca-racterizado porque dicho compuesto es un inhibidor de la degranulación de la célula cebada.
9. El método de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto es un antagonista del recep-tor de histamina.
10. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho supresor es un compuesto que impide la acción de la angiotensina II.
11. El método de conformidad a la reivindicación 10, ca racterizado porque dicho comopuesto es un inhibidor de la angio tensina que convierte la enzima.
12. El método de conformidad a la reivindicación 10, caracterizado porque dicho compuesto es un antagonista del receptor angiotensina II.
13. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca-racterizado porque dicho supresor es un comopuesto que impide la acción de la prostaglandina El.
14. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es un inhibidor de sinteta-sa de prostaglandina.
15. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho supresor impide la acción de la Substancia P.
16. El método de conformidad a la reivindicación 15^ caracterizado porque dicho compuesto es un antagonista del receptor N 1.
17. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho supresor impide la acción del factor que activa la plaqueta.
18. El método de conformidad a la reivindicación 17, ca-racterizado porque dicho compuesto es un antagonista del receptor del factor que activa la plaqueta.
19. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho supresor impide la acción del 12-HETrE.
20. El método de conformidad a la reivindicación 19, ca racterizado porque dicho compuesto es un inhibidor de reductasa de citocromo P450.
21. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca-racterizado porque dicha composición adicional comprende un vehículo.
22. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de dicho supresor en dicha composición está entre 1% y 30% en peso.
23. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque la composición proporciona una reducción — del crecimiento de pelo de al menos 20% cuando se prueba en el ensayo del roedor Golden Sirian.
24. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque la composición proporciona una reducción en el crecimiento de pelo de al menos 50% cuando se prueba en el ensayo del roedor Golden Sirian.
25. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque la composición proporciona una reducción en -el crecimiento de pelo de al menos 70% cuando se prueba en el en sayo del roedor Golden Sirian.
26. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el supresor se aplica a la piel en una cantidad de 100 hasta 3000 microgramos de dicho inhibidor por centímetro cuadrado de piel.
27. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque dicho mamífero es un humano.
28. El método de conformidad a la reivindicación 27, ca racterizdao porque dicha área de piel está sobre la cara del humano .
29. El método de conformidad a la reivindicación 28, ca rectrizado porque dicho humano es una mujer que sufre de hirsu— tismo.
30. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogenesis comprende un inhibidor de sulfotransferasa en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
31. El método de conformidad a la reivindicación 30, ca racterizado porque dicho inhibidor es el p-nitrocatecol .
32. El método de conformidad a la reivindicación 30, ca racterizado porque dicho inhibidor es la catequina.
33. El método de conformidad a la reivindicación l,ca -racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogenesis comprende un antagonista de enlace de la heparina en una canti-dad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
34. El método de conformidad a la reivindicación 33, ca racterizado porque dicho antagonista es el polisulfato de pento-san .
35. El método de conformidad a la reivindicación 33, ca racterizado porque dicho antagonista es la quinacrina.
36. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca-racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogenesis comprende un quelador de cobre en una cantidad efectiva para — inhibir el crecimiento de pelo.
37. El método de conformidad a la reivindicación 36, ca racterizado porque dicho quelador de cobre es el disulfonato de butocuproina.
38. El método de conformidad a la reivindicación 36, ca racterizado porque dicho quelador de cobre es el ácido pentaa-cético de dietilentriamina .
39. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un inhibidor de la decarboxilasa de histidina en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
40. El método de conformidad a la reivindicación 39, ca racterizado porque dicho inhibidor es la O-p-nitrohidroxilami-na.
41. El método de conformidad a la reivindicación 39, ca racterizado porque dicho inhibidor es la alfa-fluorometilhis dina .
42. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un inhibidor de la degranulación de la célula ce bada en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
43. El método de conformidad a la reivindicación 42, caracterizado porque dicho inhibidor es el ácido micofenólico.
44. El método de conformidad a la reivindicación 42, caracterizado porque dicho inhibidor es la bromocriptina.
45. El método de conformidad a Ia reivindicación 42, caracterizado porque dicho inhibidor es el cromoglicato .
46. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca. racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un antagonista del receptor de la histamina en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
47. El método de conformidad a la reivindicación 46, -caracterizado porque dicho antagonista es la terfenadina.
48. El método de conformidad a la reivindicación 46, -caracterizado porque dicho antagonista es la tripelennamina.
49. El método de conformidad a la reivindicación 46, -caracterizado porque dicho antagonista es la clorfeniramina .
50. El método de conformidad a la reivindicación 46, -caracterizado porque dicho antagonista es la cimetidina.
51. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene--sis comprende un inhibidor de la angiotensina que convierte la enzima en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
52. El método de conformidad a la reivindicación 51, -caracterizado porque dicho inhibidor es el enalapril.
53. El método de conformidad a la reivindicación 51, caracterizado porque dicho inhibidor es el lisinopril.
54. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un antagonista del receptor angiotensina II en -una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
55. El método de conformidad a la reivindicación 54, -caracterizado porque el antagonista es un indol 1 , 4-substitui-do.
56. El método de conformidad a la reivindicación 54, -caracterizado porque dicho antagonista es un derivado de dihi-dropiridina .
57. El método de conformidad a la reivindicación 56, -caracterizado porque dicho antagonista es la nifedipina.
58. El método de conformidad a la reivindicación 54, -caracterizado porque dicho antagonista es un derivado de triazolinona .
59. El método de conformidad a la reivindicación 58, -caracterizado porque dicho derivado de triazolinona tiene una cadena lateral en la posición N4.
60. El método de conformidad a la reivindicación 54, -caracterizado porque dicho antagonista es un ácido carboxílico de tetrahidroisoquinolina .
61. El método de conformidad a la reivindicación 54, -caracterizado porque dicho antagonista es un derivado de la — imidazopipridina.
62 . El método de conformidad a la rei vindicación 61 , caracterizad o porque dicho derivado de la imidazopiridina es -un análogo del ácido carboxílico de tetrahidroimidazopiridina.
63. El método de conformidad a la reivindicación 54, -caracterizado porque dicho antagonista es el Losantano.
64. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un inhibidor de la sintetasa de prostaglandina -en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
65. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque dicho inhibidor es el piracetam.
66. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende unnantagonista del receptor NKl en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
67. El método de conformidad a la reivindicación 66, -caracterizado porque dicho antagoniosta es la (3a , 7aR)-7 , 7 , -difenil-2-[ l-imino-2-( 2-metoxifenil) etil]perhidroisoindol-4-na.
68. El método de conformidad a la reivindicación 66, -caracterizado porque dicho antagonista es la cis-2-(difenilme-til)-N-[ (2-metoxi-fenil)metil]-l-azabiciclo[2, 2 , 2 ] octan-3-ami-na .
69. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un antagonista del receptor del factor que activa la plaqueta en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
70. El método de conformidad a la reivindicación 69, caracterizado porque dicho antagonista es el tioconazol.
71. El método de conformidad a la reivindicación 69, -caracterizado porque dicho antagonista es la (3- [ 4-( 2-clorfe-nil)-9-metil-6H-tieno[2-f ]-[ 1 , 2 , 4"| triazol-[ 4 , 3-al [ 1 , 4 ]-diaze— pin-2-il-l-(4-morfolinil)-l-propanona.
72. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esteroideo de la angiogene— sis comprende un inhibidor de la reductasa de citocromo P450 en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de pelo.
73. El método de conformidad a la reivindicación 72, -caracterizado porque dicho inhibidor es el clotrimazol.
74. El método de conformidad a la reivindicación 1, ca racterizado porque el supresor no-esperoideo de la angiogenesis comprende una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de pelo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de derivados de fenil-etileno , tales como tamoxifeno y nafoxi-dina; la irsogladina; el péptido de laminina sintética, - CDPGYIGSR-NH2; radicicol; eponemicina; fumagilina (0-(cloroace til-carbamoil) fumagilol) y análogos sintéticos de los mismos; el factor 4 de la plaqueta del humano recombinante y péptidos referidos; protamina; derivados de quinina sulfatada; derivados de diaminoantraquinona; trombospondina; quinolin-3-carbox¿ mida (linomida); análogos de la diatamicina A; y ácido aurin-tricarboxílico .
75. El uso de un inhibidor no-esteroideo de la angiogji nesis para la fabricación de un medicamento, para inhibir el crecimiento de pelo de mamíferos.
76. El uso de acuerdo a la reivindicación 75, en donde dicho inhibidor es como se define en alguna de la reivindicación 2 hasta 74.
77. Un método de producción de una composición para in hibir el crecimiento de pelo en mamíferos, caracterizado por— que comprende la selección de un inhibidor no-esteroideo de la aniogenesis, y la combinación de dicho inhibidor, en una canti dad efectiva para re-ducir el crecimiento de pelo, con un ve -hículo o portador aceptable dermatológicamente, no tóxico.
78. Un método de conformidad a la reivindicación 77, -carcterizado porque dicho vehículo o portador se adapta para aplicarse en la piel de un mamífero.
79. Un método de conformidad a la reivindicación 77, -caracterizado porque dicho inhibidor es como se define en alguna de la reivindicación 2 hasta 74.
80. El nuevo uso de un inhibidor no-esteroideo de la angiogenesis para reducir el crecimiento de pelo.
81. Una composición cuando se usa para inhibir el crecimiento de pelo de algún mamífero, caracterizada porque in--cluye un inhibidor no-esteroideo de la angiogenesis en una — cantidad efectiva para reducir el crecimiento de pelo y un — vehículo o portador aceptable dermatológicamente, no tóxico.
82. Una composición de conformidad a la reivindicación 81, caracterizada porque dicho inhibidor es como se define en alguna de la reivindicación 2 hasta 74.
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