MXPA97006143A - Formulacion transdermica - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para la preparación de una condición asociada con la modulación de los receptores muscarínicos, utilizando una formulación transdérmica de 3-[4-(butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il]-1-azabiciclo [2.2.2]octano. La invención proporciona las formulaciones de parches transdérmicos deseadas de 3-[4-(butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il]-1-azabiciclo [2.2.2]octano.

Description

FORMULACIÓN TRANSDERMICA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una nueva formulación transdérmica que contiene el compuesto farmacéuticamente activo 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano.

El compuesto 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, descrito en la Patente Norteamericana No. 5,260,314 ( 314), es un compuesto que tiene actividad muscarinica la cual es indicada para el tratamiento de la Enfermedad Alzheimer, condiciones de dolor severas y glaucoma. Como se describe en la Patente '314, el 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano puede ser preparado en una forma sólida para el uso oral, en la forma de supositorios para la administración rectal, o en la forma de soluciones estériles inyectables para el uso parenteral. Se proporciona una formulación para una tableta tipica; no obstante, la patente no sugiere que podria ser posible o deseable el preparar una formulación de parche transdérmico de 3-[4- (butiltio) -l,2,5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano .

REF: 25260 Los solicitantes han descubierto que la formulación de parche transdérmico del 3-[4-(butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano de esta invención, proporciona efectos benéficos sorprendentes. La presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, y condiciones de dolor severo con menores efectos colaterales que están típicamente asociados con los agonistas muscarinicos como el 3-[4-(butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano. La formulación transdérmica de esta invención proporciona la dosificación consistente del ingrediente activo, logra concentración plasmática sostenida del agente farmacéuticamente activo, y refuerza el cumplimiento del paciente. La presente invención proporciona una formulación de parche transdérmico del 3-[4- (butiltio)-l,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano que comprende una actividad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, de 0.1 a 10 partes en peso de azono, de 30 a 69.8 partes en peso de etanol, de 29 a 50 partes en peso de agua, de 0 a 30 partes en peso de propilenglicol, y de 1 a 5 partes en peso de Klucel HFRM. Además, se proporciona una formulación de parche transdérmico de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2 ,2]octano que comprende una actividad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano y desde aproximadamente 70 a 99.8% en peso de adhesivo de acrilato. Se proporciona un parche transdérmico en donde el 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano está intimamente distribuido en una matriz. Además, se proporciona una formulación de parche transdérmico de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano que comprende una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano de 85 a 97 partes en peso de etanol y de 2 a 14.9 partes en peso de Klucel HFRM. Finalmente, se proporciona un método para el tratamiento de una condición asociada con la modulación de un receptor muscarinico que comprende el administrar el 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano transdérmicamente utilizando una formulación de parche.

Como se usa en la presente, "3-[4- (butiltio - 1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano" se referirá una base libre, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La base libre es preferida. La base libre del compuesto tiene la siguiente estructura: ía Las formulaciones de parche transdérmico de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l- azabiciclo[2.2.2]octano de la presente invención, proporcionan propiedades benéficas sorprendentes. La tableta de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l- azabiciclo[2.2.2]octano puede estar asociada con efectos parasimpaticomiméticos indeseados cuando se administra a humanos. Los solicitantes han descubierto que la formulación del parche transdérmico puede minimizar tales efectos, al tiempo que proporciona más altos niveles plasmáticos suspendidos del agente farmacéuticamente activo. Aunque las formulaciones de parche transdérmico reclamadas en la presente son preferidas para la distribución transdérmica de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, pueden ser empleadas otras formulaciones transdérmicas . La distribución percutánea o transdérmica de agentes farmacológicamente activos ha llegado a ser factible en años recientes, principalmente debido a vehículos para los mismos, los cuales permiten la permeación incrementada de dichos agentes dentro de la superficie corporal a la cual se aplica. Tales agentes los cuales pueden ser útiles para la preparación de la formulación de parche transdérmico del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano incluyen, pero no están limitadas a, dimetilsufóxido (Patente Norteamericana No. 3,551,554); diversas azacicloalcan-2-onas 1-sustituidas, tales como el azono (Patentes Norteamericanas Nos. 4,562,075, 4,405,616, 4,326,893 y 3,989,816), esteres de azúcar en combinación con sulfóxido u óxido de fosfina (Patentes Norteamericanas Nos. 4,130,667, 4,130,643, 4,046,886, 3,952,099, y 3,896,238); amidas de alquilo inferior (Patente Norteamericana No. 3,472,931); ciertos sulfóxidos alifáticos (Patente Norteamericana No. 3,903,256); una composición que contiene monooleato de glicerol, etanol y miristato de isopropilo (Patente Norteamericana No. 4,335,115); una mezcla binaria de la l-dodecilazacicloheptan-2-ona y una compuesto seleccionado de un diol o una segunda azacicloalquil-2-ona N-sustituido (Patente Norteamericana No. 4,557,934); y monolaurato de polietilenglicol (Patente Norteamericana No. 4,568,343). Las Patentes Norteamericanas Nos. 3,551,554, 4,562,075, 4,405,616, 4,326,893, 3,989,816, 4,130,667, 4,130,643, 4,046,886, 3,952,099, 3,896,238, 3,472,931, 3,903,256, 4,335,115, 4,557,934 y 4,568,343 son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Se contempla que las formulaciones del parche transdérmico de esta invención, encontrará una utilidad en humanos y en animales, por ejemplo, tendrán aplicaciones médicas y veterinarias para proporcionar absorción percutánea incrementada del agente farmacéuticamente activo. Como se utiliza en la presente, el término "percutáneas" se refiere al paso de tales agentes a través de la piel (típicamente intactos) .

Las formulaciones transdérmicas de la presente invención, pueden ser administradas utilizando una variedad de dispositivos los cuales han sido descritos en la técnica anterior. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, y 4,292,303 cada de una de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Las formas de dosificación de la presente invención pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables, los cuales son convencionales en la técnica. Estos incluyen, pero no están limitados a, agentes gelificantes, bases para crema y ungüento, y similares . El 3-[4- (butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-i1]-1-azabiciclo[2.2.2]octano está presente en la formas de dosificación reclamadas, en una cantidad efectiva. El término "una cantidad efectiva" se referirá a una cantidad calculada para lograr y mantener niveles sanguíneos que dará origen al efecto benéfico o terapéutico deseado sobre el periodo de tiempo deseado. Estas cantidades variarán dependiendo de la cantidad del agente farmacológicamente activo requerido para elaborar el efecto benéfico o terapéutico deseado, si van a ser administrados simultáneamente uno o más parches con la formulación específica del parche, la edad y la condición del paciente a ser tratados y similares. Tales técnicas convencionales de la trituración a la dosis, familiares para el experto en la técnica, pueden ser utilizadas para determinar la cantidad de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano presente en la forma de dosificación farmacéutica final para cualquier situación específica. Típicamente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg del compuesto por parche. Más preferentemente, la cantidad efectiva está entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg del compuesto. La cantidad efectiva puede estar entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 300 mg del compuesto. La cantidad efectivamente contenida en el parche dependerá de los factores descritos, así como de los días de tratamiento proporcionados por el parche.

El 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadíazoi-3-ill-l-azabiciclo[2.2.2]octano farmacológicamente activo es administrado mediante técnicas conocidas tales como la colocación del parche que contiene el agente y la formulación transdérmica para el mismo, sobre una superficie corporal y manteniendo dicha fuente sobre la superficie corporal en relación de transmisión de agente y composición, a ésta. Una de las formulaciones de parche transdérmico de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, utiliza etanol, agua, azono y opcionalmente propilenglicol para mejorar la permeación del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano farmacológicamente activo. Como se notó anteriormente, el azono es conocido por ser útil para el mejoramiento de la permeación transdérmica y es químicamente 1-dodecilazaciloheptan-2-ona. El azono puede ser preparado como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,316,893, incorporada por referencia en la presente. La formulación de las composiciones reclamadas puede ser lograda mediante métodos convencionales, como por simple mezclado de todos los componentes perfectamente. El experto apreciará que las composiciones que contienen dioles diferentes del propilenglicol y alcoholes diferentes del etanol (por ejemplo, 2-propanol) pueden encontrar utilidad en las composiciones transdérmicas del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2 ,2]octano como un componente de la formulación. Al grado en que tal formulación muestra las características de las presentes composiciones, considera que tales formulaciones caen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención proporciona una formulación de parche transdérmico de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano que comprende una cantidad efectiva del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano desde 0.1 hasta 10 partes en peso de azono, de 30 a 69.8 partes de etanol, de 29 a 50 partes en peso de agua, de 0 a 30 partes en peso de propilenglicol, y de 1 a 5 partes en peso de Klucel HF. Los intervalos preferidos para la formulación incluyen de 2 a 4 partes en peso de azono, de 30 a 55 partes en peso de etanol, de 0 a 20 partes en peso de propilenglicol, de a 45 partes de agua, y de 2.5 a 3.5 partes de Klucel HF. Una modalidad preferida es omitir el propilenglicol de la formulación.

Se proporciona un parche para formulación transdérmica en donde una cantidad efectiva de 3-[4-(butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano es simplemente distribuida en una matriz. Una matriz preferida de este tipo es un adhesivo sensible a la presión. Además, se proporciona una formulación de parche transdérmica del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano que comprende una cantidad efectiva del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano y de aproximadamente 70 hasta 99.8% de adhesivo de acrilato. Un intervalo preferido de adhesivo acrílico comprende desde aproximadamente 66 hasta aproximadamente 99.8% en peso de adhesivo acrílico. Un intervalo preferido adicional del adhesivo acrílico comprende desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 98% en peso de adhesivo acrílico. Otro intervalo preferido para el adhesivo de acrilato es desde aproximadamente 80 hasta 98 partes en peso. El adhesivo de acrilato es comercialmente disponible y puede ser adquirido por ejemplo de National Starch and Chemical Corporation, Bridge ater, New Jersey 08807, número de catálogo 80-1054. El adhesivo de acrilato contiene típicamente 48% de sólidos en 33% de acetato de etilo/28% de heptano/34% de isopropanol/5% de tolueno en peso. Un intervalo preferido para el adhesivo de acrilato es desde aproximadamente 80 hasta 98 partes en peso. Además, se proporciona una formulación de parche transdérmico del 3-[4- {butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano que comprende una cantidad efectiva del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, de 85 a 97 partes en peso de etanol y de 2 a 14.9 partes de Klucel HF. El Klucel HF es un agente gelificante comercialmente disponible. Por ejemplo, Klucel HF puede ser adquirido de Aqualon. Otros agentes de gelificación apropiados pueden ser seleccionados por el experto en la técnica. Los intervalos preferidos para la formulación son de 92 a 96 partes en peso de etanol y 2.5 a 3.5 partes de Klucel HF u otros agentes de gelificación apropiados. Otro intervalo preferido para tales formulaciones comprende desde aproximadamente 93 hasta aproximadamente 95 partes en peso de etanol y desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 3.5 partes del agente gelificante. El compuesto 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]sctano puede ser preparado como se describe en la Patente Norteamericana No. ,260,314 Sauerberg y colaboradores (x314) la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Como se describe en la Patente ?314 el 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad Alzheimer, varias condiciones de dolor severo, glaucoma y para la estimulación de la función cognositiva del cerebro anterior y del hipocampo de mamífero. La formulación en cápsulas de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano y la formulación en suspensión oral han sido administrados a pacientes que sufren de una condición dolorosa severa. Tales formulaciones de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano pueden ser asociadas con efectos parasimpaticomiméticos no deseados, cuando se administran a un grupo de sujetos. Sorprendentemente, la formulaciones transdérmicas actualmente reclamadas de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano minimizan o eliminan tales efectos, al tiempo que mantienen una concentración plasmática deseable, consistente del agente farmacológicamente activo.

Esta invención proporciona un método para tratar una condición asociada a la modulación de un receptor muscarínico, con efectos mínimos o no parasimpaticomiméticos que comprenden la administración de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano transdérmicamente.. Los ejemplos de tales condiciones asociadas con la modulación de un receptor muscarínico incluyen, pero no están limitadas de ningún modo a la cognición disminuida de la enfermedad Alzheimer, y condiciones dolorosas severas. Las formulaciones de parches transdérmicos preferidas incluyen, pero no están limitadas a una formulación de parche que comprenden una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, azono, etanol, agua, opcionalmente propilenglicol y Klucel HF; una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano íntimamente distribuida en una matriz; una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2 ,2]octano y un adhesivo acrílico; una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, etanol, y Klucel HF; descritas en la presente.

Como se reporta en la presente, los niveles plasmáticos son determinados utilizando los métodos de cromatografía de gases, familiares para el experto en la técnica. El experto puede establecer las condiciones apropiadas para el análisis cromatográfico de gas; no obstante, un grupo de condiciones sugeridas incluyen las siguientes: Una columna capilar de 30 cm x .25 µm (J & Scientific por ejemplo) ; velocidad de flujo del hidrógeno de 3.2 ml/min, velocidad del flujo del helio de 14.3 ml/min, y flujo de aire de 115.0 ml/min. Se sugiere que la temperatura de la columna en gradiente sea de 90 a 270°C, el detector a 250°C, y el inyector a 250°C. Un tipo de detección sugerido es nitrógeno-fósforo. El experto reconocerá que otras condiciones serán efectivas también, no obstante, las presentes condiciones son proporcionadas como guía para ayudar al experto a elegir los parámetros más deseados para las presentes condiciones. Se entenderá que otros mejoradores y sustancias apropiadas, benéficas para el flujo por la piel de la sustancia medicamentosa, pueden ser preferentemente incluidos en la formulaciones reclamadas en la presente.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más completamente la invención reclamada en la presente. Los ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención, de ningún modo.

Ejemplo 1 Formulación Transdérmica de Base Libre Una muestra de 0.5 g de 3-[4- (butiltio) - 1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano como base libre se disuelve en 9.25 g de metanol (200 prueba) . Una muestra de 0.75 g de azono y una alícuota de 5.0 g de propilenglicol se agregan a la mezcla de etanol, con agitación. Se agrega a la mezcla una muestra de agua de 10 g. Finalmente se agregan 0.75 g de Klucel a la mezcla y se agita hasta que el Klucel se dispersa. La mezcla se deja reposar por 24 horas. Una muestra de 2.0 g de la formulación preparada como se describe en la presente, es dispersada por jeringa dentro de un sistema de adhesivo transdérmico tipo depósito. La formulación de parche, preparada como se describe, es aplicada a la piel rasurada de un perro. La concentración de la sustancia farmacológica como se mide por ng/ml del plasma del perro es verificada periódicamente a 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 32 y 48 horas después de la aplicación del parche. La concentración de la sustancia farmacológica en el plasma del perro demuestra que la formulación transdérmica efectivamente distribuye el fármaco a través de la barrera de la piel.

Ejemplo 2 Formulación Transdérmica sin Polietilenglicol Una muestra de 0.5 g de la base libre de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-i1]-1-azabiciclo[2.2.2]octano se disuelve con 13.0 g de etanol (200 prueba). Se agrega una muestra de 0.75 g de azono a la mezcla de etanol, con agitación. Se agrega a la mezcla una muestra de 11.25 g de agua. Finalmente, se agregan 0.75 g de Klucel de la mezcla y se agita hasta que Klucel se dispersa. La mezcla se deja reposar por 24 horas. Se prepara una muestra de 2.0 g de la formulación como se describe -en la presente, se surte por jeringa dentro de un sistema adhesivo transdérmico tipo depósito. La formulación de parche, preparada como se describe, se aplica a la piel rasurada de un perro. El paso de la sustancia farmacológica a través de la barrera de la piel, puede ser demostrada mediante la verificación periódica de la concentración de la sustancia farmacológica en el plasma del perro (ng/ml) a 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 y 48 horas después de la aplicación del parche. El paso de la sustancia farmacológica a través de la piel puede ser confirmado dentro de la aplicación de un parche preparado como se describe en la presente, al pecho rasurado de un mono. El parche puede ser retirado y muestras plasmáticas adicionales se toman para demostrar que la cantidad de la sustancia farmacológica disminuirá con el tiempo.

Ejemplo 3 3-[4- (butiltio) -l,2,5-tiadiazol-3-il]-l- azabiciclo[2.2.2]octano transdérmico en adhesivo acrílico Una muestra de 600 mg de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano como base libre, . se disuelve en 41.6 g del adhesivo acrílico sensible a la presión (número de catálogo 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807). La mezcla se agita por 2 horas sobre un molino de tres rodillos. La mezcla se recubre a lo largo de la longitud de un forro o revestimiento de liberación de 76.2 µm (3 milésimas de pulgada) de espesor, utilizando un recubridor de cuchilla que proporciona un espacio libre de 0.504 µm (20 milésimas de pulgada). El espacio libre de 0.504 µm (20 milésimas de pulgada) proporciona un recubrimiento efectivo de 0.504 µm (20 milésimas de pulgada) de espesor de la formulación sobre el forro de liberación. La muestra se deja secar al aire por 24 horas. La muestra se lamina sobre el recubierto de poliéster. Los parches preparados como se establece en la presente, son aplicados a ratas. Las ratas son sacrificadas en pares a diversos puntos de tiempo después de la aplicación, y los cerebros de la ratas se retiran y se congelan. El enlace del ligando antagonista MI, 3H-pirenzepina, a los receptores muscarínicos en el cerebro es determinado. La disminución en el enlace es indicadora del fármaco o metabolito presente en el cerebro. El efecto del fármaco después de la administración oral dura menos de 6 horas. El porciento de control ex vi vo del enlace de la pirenzepina es verificado periódicamente a las 6 horas, 12 horas, 24 horas, y 48 horas.

Además, los parches preparados como se describen en la presente son aplicados a la piel rasurada de un perro, y se verifican periódicamente los niveles plasmáticos del perro (ng/ml) a las 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 y 48 horas después de la aplicación del parche. El paso de la sustancia farmacológica a través de la piel puede ser confirmado mediante la aplicación de un parche preparado como se describe en la presente, al pecho rasurado de un mono. El parche puede ser retirado y se toman muestran adicionales de plasma, para mostrar que la cantidad de la sustancia farmacológica disminuirá con el tiempo.

Ejemplo 4 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-ill-l- azabiciclo[2.2.2]octano transdérmico en gel Una muestra de 1.0 g de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano como base libre, se disuelve en 47.5 g de etanol (200 prueba). Luego se agregan 1.5 g de una muestra de agente gelificante Klucel a la solución, y se agita hasta que se dispersa. El gel se deja reposar por 24 horas. Una muestra de 2.0 g de la formulación preparada como tal es surtida por jeringa en un sistema adhesivo transdérmico tipo depósito. Los parches preparados como se establece en la presente son aplicados a ratas. Las ratas son sacrificadas en pares a diversos puntos después de la aplicación y se retiran los cerebros de las ratas y se congelan. El enlace del ligando antagonista MI, 3H-pirenzepina, a los receptores muscarínicos en el cerebro es determinado. La disminución en el enlace es indicadora del fármaco o del metabolito activo presente en el cerebro. El efecto del fármaco, después de la administración oral dura menos de 6 horas. El porciento de control ex vi vo del enlace de la pirenzepina, es verificado periódicamente a las 6 horas, 12 horas, 24 horas, y 48 horas. Además, los parches preparados como se describen en la presente son aplicados a la piel rasurada de un perro, y se verifican periódicamente los niveles plasmáticos del perro (ng/ml) a las 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 y 48 horas después de la aplicación del parche. El paso de la sustancia farmacológica a través de la piel puede ser confirmado mediante la aplicación de un parche preparado como se describe en la presente, al pecho rasurado de un mono. El parche puede ser retirado y se toman muestran adicionales de plasma, para mostrar que la cantidad de la sustancia farmacológica disminuirá con el tiempo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de parche transdérmico del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, caracterizada porque contiene una cantidad efectiva del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano desde aproximadamente 0.1 hasta 10 partes en peso de azono, desde aproximadamente 30 hasta 69.8 partes en peso de etanol, desde aproximadamente 29 hasta 50 partes en peso de agua, desde aproximadamente 0 hasta 30 partes en peso de propilenglicol, y desde aproximadamente 1 hasta 5 partes en peso de agente gelificante.

2. Una formulación de parches transdérmicos del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación contiene 0 partes en peso de propilenglicol.

3. Una formulación de parches transdérmicos del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente gelificante es Klucel HF.

4. Una formulación de parches transdérmícos del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-i1]-1-azabiciclo[2.2.2]octano y desde aproximadamente 88 a 99.8% de adhesivo de acrilato.

5. Una formulación de parche transdérmico del 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la formulación contiene desde aproximadamente 80-98% de adhesivo acrílico .

6. Una formulación de parche transdérmico del 3-[4- (butiltio) -1,2,5-tiadiazol-3-i1]-1-azabiciclo[2.2.2]octano, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-i1]-1-azabiciclo[2.2.2]octano, desde aproximadamente 80 hasta 97 partes en peso de etanol y desde aproximadamente 2 hasta 20 partes de agente gelificante.

7. una formulación de parche transdérmico del 3-[4~ (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-i1]-1-azabiciclo[2.2.2]octano de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el peso del etanol es desde aproximadamente 85 hasta 97 partes y el agente gelificante es aproximadamente 2 hasta 15 partes de agente gelificante.

8. Una formulación de parche transdérmico del 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a la 7, caracterizada porque el agente gelificante es Klucel HF.

9. El 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano que utiliza transdérmicamente una formulación de parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado porque es para el uso de un tratamiento de una condición asociada con modulación de un receptor muscarínico.

10. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la condición es condición severamente dolorosa.

11. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la condición es enfermedad de Alzheimer.

12. Una formulación de parche transdérmico, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva de 3-[4- (butiltio) -1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano .

13. Una formulación de parche de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano se distribuye íntimamente en una matriz.

14. Una formulación de parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 13, caracterizada porque la matriz comprende una adhesivo sensible a la presión.

15. Una formulación de parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 14, caracterizada porque el adhesivo sensible a la presión comprende un adhesivo acrílico.

16. Una formulación de parche transdérmíco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 14, caracterizada porque contiene además un mejorador de la permeación.

17. Una formulación de parche transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 16, caracterizada porque el mejorador en la permeación es azono.

18. Una formulación de parche transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 17, caracterizada porque el 3-[4- (butiltio) -1,2, 5-tiadiazol-3-il]-l-azabiciclo[2.2.2]octano está presente en una cantidad de 0.1 al 35%, con referencia al peso total de la matriz.