MXPA97005305A - Polimeros fijadores de fosfato para administracion oral - Google Patents

Abstract

Se proporcionan polímeros fijadores de fosfato para eliminar el fosfato del aparato gastrointestinal. Los polímeros son administrados oralmente, y sonútiles para el tratamiento de la hiperfosfatemia.

Description

POLÍMEROS FIJADORES DE FOSFATO PARA ADMINISTRACIÓN ORAL Fundamentos de la Invención Esta invención se refiere a polímeros fijadores de fosfatos para administración oral. Las personas con una insuficiente función renal, hipoparatiroidismo, o ciertos otros estados médicos tienen con frecuencia hiperfosfatemia, lo cual significa niveles de fosfato en suero por encima de 6 mg/dl. La hiperfosfatemia, especialmente si está presente durante períodos de tiempo prolongados, conduce a graves anormalidades en el metabolismo del calcio y del fósforo, manifestado con frecuencia por una calcificación aberrante en articulaciones, pulmones y ojos. Los esfuerzos terapéuticos para reducir fosfato en suero incluyen diálisis, reducción de fosfato en la dieta y administración oral de fijadores de fosfato insolubles para reducir la absorción gastrointestinal. La diálisis y una cantidad reducida de fosfato en la dieta son usualmente insuficientes par invertir suficientemente la hiperfosfate-mia, de tal manera que se requiere rutinariamente el uso de fijadores de fosfato para tratar a estos pacientes. Los fijadores de fosfato incluyen sales de calcio o aluminio, o polímeros orgánicos tales como resinas intercambiadoras de iones . Se han utilizado ampliamente sales de calcio para fijar fosfato intestinal e impedir la absorción. El calcio ingerido ee combina con fosfato para formar sales insolubles de fosfato de calcio tales como Ca3(P04)2, CaHP04 o Ca(H2P04)2. Se han utilizado diferentes tipos de sales de calcio, incluyendo carbonato, acetato (tal como el producto farmacéutico "PhosLo^), citrato, alginato de calcio y sales de cetoácidos, para fijar el calcio. El problema principal con todos estos productos terapéuticos es la hipercalcemia que resulta con frecuencia de la absorción de las altas cantida-des de calcio ingerido. La hipercalcemia causa graves efectos secundarios tales como arritmias cardíacas, insuficiencia renal y calcificación de la piel y las visceras. Se requiere una frecuente vigilancia de los niveles de calcio en suero durante un tratamiento con fijadores de fosfato basados en calcio. Se han utilizado también fijadores de fosfato basados en aluminio, tales como el gel de hidróxido de aluminio "Amphojel®, para tratar la hiperfosfatemia. Estos compuestos se co plejan con el fosfato intestinal para formar fosfato de aluminio muy insoluble; el fosfato fijado no está disponible para su absorción por el paciente. El uso prolongado de geles de aluminio conduce a acumulaciones de aluminio, y con frecuencia a una toxicidad por aluminio, acompañada por tales síntomas como encefalopatía, osteomala-cia y miopatía. Los polímeros orgánicos que se ha utilizado para fijar fosfato han sido típicamente resinas intercambiadoras de iones. Las resinas ensayadas incluyen resinas intercambiadoras de aniones Dowex® en la forma de cloruro, tales como XF 43311, XY 40013, XF 43254, XY 40011 y XY 40012. Estas resinas tienen varios inconvenientes para el tratamiento de la hiperfosfatemia, incluyendo una mala eficacia de fijación, por lo cual se necesita el uso de altas dosis para una reducción significativa del fosfato absorbido. Además, las resinas intercambiadoras de iones fijan también eales biliares. Sumario de la Invención En general , la invención presenta un método para eliminar fosfato a partir de un paciente mediante un intercambio de iones, lo cual implica la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que contiene al menoe un polímero fijador de foefato que es no tóxico y estable una vez ingerido. Los polímeros de la invención pueden reticularse con un agente de reticulación. Los ejemplos de agentes de reticulación preferidos incluyen epiclorhidrina, 1,4-butanodioldiglici-dil-éter, 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter , 1 , 3-dicloropropano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 3-dibromopropano, 1 ,2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, tolueno-diisocianato, cloruro de acriloílo y dianhídrido piromelíti-co. El agente de reticulación está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peso, con mayor preferencia desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso. Por "no tóxico" se entiende que cuando se ingiere en cantidades terapéuticamente eficaces, ni loe polímeros ni cualquiera de los iones liberados dentro del organismo al efectuar el intercambio de iones, son perjudiciales. Por "estable" se entiende que cuando se ingiere en cantidades terapéuticamente eficaces, loe polimeros no se dieuelven o ee descomponen de otra manera para formar eubproductos potencialmente perjudiciales, y permanecen sustancialmente intactos, de tal manera que pueden transportar el fosfato fijado fuera del organismo. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de la composición que, cuando se administra a un paciente, causa una reducción del fosfato en suero. En un aspecto, el polímero se caracterizada por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en la que n es un número entero y cada R representa, independientemente, H o un grupo alquilo infer-i or (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive), alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomoe de carbono, amboe inclueive, tal como etilamino) o arilo (p.ej., fenilo). En un segundo aspecto, el polímero se caracteriza por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la miema, en la que n es un número entero, cada R representa, independientemente, H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomoe de carbono, ambos inclusive), alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomoe de carbono, ambos inclueive, tal como etilamino) o arilo (p,ej., fenilo), y cada X" es un ion de carga opuesta intercambiable cargado negativamente. Un ejemplo de un copolímero de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, se caracteriza por una primera unidad periódica que tiene la fórmula en la que n es un número entero, cada R representa, independientemente, H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, amboe inclueive), alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o arilo (p,ej., fenilo), y cada X" es un ion de carga opuesta intercambiable cargado negativamente; y caracterizado adicionalmente por una segunda unidad periódica que tiene la fórmula en la que n es un número entero, y cada R representa, independientemente, H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, amboe inclueive), alquilaraino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o arilo (p,ej . , fenilo) . En un cuarto aspecto, el polímero ee caracteriza por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en la que n es un número entero, y R repreeenta H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomoe de carbono, ambos inclusive), alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o arilo (p,ej . , fenilo) . Un ejemplo de un copolíraero de acuerdo con el segundo aspecto de la invención se caracteriza por una primera unidad periódica que tiene la fórmula en la que n ee un número entero, y R representa H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclueive), alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o arilo (p,ej., fenilo); y caracterizado adicionalmente por una segunda unidad periódica que tiene la fórmula en la que n, independientemente, ee un número entero, y R representa H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive), alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomoe de carbono, amboe inclusive, tal como etilamino) o arilo (p,ej. fenilo). En un quinto aspecto, el polímero se caracteriza por un grupo periódico que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en el que n es un número entero, y cada Rx y R2 representa, independientemente, H o un grupo alquilo inferior (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, amboe inclusive), y alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o arilo (p.ej., fenilo), y cada X" es un ion de carga opuesta intercambiable cargado negativamente. En un polímero preferido de acuerdo con el quinto aspecto de la invención, al menos uno de loe grupos R es un átomo de hidrógeno. En un sexto aspecto, el polímero se caracteriza por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolimero de la misma, en la que n es un número entero, cada Rx y R2 representa, independientemente, H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomos de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o un grupo arilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono (p.ej., fenilo) . En un séptimo aspecto, el polímero se caracteriza por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en la que n es un número entero, cada Rx, R2 y R3 representa, independientemente, H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilamino (que tiene, p.ej., entre 1 y 5 átomoe de carbono, ambos inclusive, tal como etilamino) o un grupo arilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono (p.ej., fenilo) y cada X" es un ion de carga opuesta intercambiable cargado negativamente. En todos los aepectoe, loe iones de carga opuesta cargados negativamente pueden ser iones orgánicos, iones inorgánicos o una combinación de los mismos. Los iones inorgánicos adecuados para su uso en esta invención incluyen haluros (especialmente cloruro), foefato, foefito, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, eulfito y eulfuro. Los adecuados iones orgánicos incluyen acetato, ascorbato, benzoato, citrato, dihidrógeno-citrato, hidrógeno-citrato, oxalato, succinato, tartrato, taurocolato, glicocolato y colato. La invención proporciona un tratamiento eficaz para reducir el nivel en suero de fosfato, fijando el fosfato en el tracto gastrointestinal, sin aumentar de manera simultánea la absorción de ningún material clínicamente indeseable, particularmente calcio o aluminio. Otras características y ventajas serán evidentes a partir de la siguiente deecripción de lae realizaciones preferidas y a partir de las reivindicaciones. Descripción de las Realizaciones Preferidas Los polímeros preferidos tienen las eetructura expuestas en el Sumario de la Invención, anteriormente mencionado. Loe polímeroe eetán reticulados con preferencia, en algunoe caeos mediante la adición de un agente de reticulación a la mezcla de reacción durante la polimerización. Los ejemplos de agentes de reticulación adecuados son diacrilatos y di etacrilatos (p.ej., diacrilato de dietilen-glicol , diacrilato de propilen-glicol, diacrilato de butilen-glicol , dimetacrilato de etilen-glicol, dimetacrilato de propilenglicol, dimetacrilato de butilen-glicol , dimetacrilato de polietilenglicol) y diacrilato de polietilenglicol), raetilen-bisacrilamida, metilen-biemetacrilamida, etilen-bieacrilamida, epiclorhidrina, tolueno-diisocianato, etilen-bismetacrila ida, etiliden-bisacrilamida, divinil-benceno, dimetacrilato de biefenol A, diacrilato de bisfenol A, 1 , 4-butanodiolglicidil-éter , 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter , 1,3-dicloropropano, 1 , 2-dicloroetano, 1 ,3-dibromopropano, 1, 2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, cloruro de acriloílo o dianhidrido piromelítico. La cantidad de agente de reticulación es típicamente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 % en peso, y con preferencia entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 % en peso, basado en el peso combinado de agente de reticulación y monómero. En otra realización, el agente de reticulación está presente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 % en peso. En algunos casos, loe polímeroe ee reticulan deepués de la polimerización. Un método para obtener tal reticulación implica la reacción del polímero con agentes de reticulación difuncionales, tales como epiclorhidrina, dicloruro de succinilo, el éter diglicidílico de bisfenol A, dianhídrido piromelítico, tolueno-diisocianato y etilendiamina. Un ejemplo típico es la reacción de polietilenimina con epiclorhidrina. En eete ejemplo, la epiclorhidrina (de 1 a 100 partes) se añade a una solución que contiene polietilenimina (100 partes) y ee calienta para activar la reacción. Otro método de inducir la reticulación eobre materiales ya polimerizados incluyen, pero sin eetar limitados a ellos, la exposición a una radiación ionizante, radiación ultravioleta, haces de electronee, radicalee y pirólieie. Ejemplos Se eneayaron polímeroe candidatoe agitándoloe en una solución que contenía fosfato a pH 7 durante 3 h. La solución se ideó para imitar las condiciones presentes en el intestino delgado.

Contenido de la Solución Foefato 10-20 mM Cloruro de Sodio 80 mM Carbonato de Sodio 30 mM El pH ee ajuetó a pH 7, una vez al comienzo del eneayo y de nuevo al final del ensayo, utilizando o bien NaOH acuoso o HCl acuoso. Al cabo de 3 horas, el polímero ee eeparó por filtración y la concentración de foefato remanente en la solución de ensayo ee determinó mediante espectro-fotometría. La diferencia entre la concentración de foefato inicial y la concentración final ee utilizó para determinar la cantidad de foefato fijado al polímero. Eete resultado ee expreea en miliequivalentes por cada gramo de polímero de partida (meq/g) . La tabla siguiente presenta los resultados obtenidos para varios polímeros. Los números más altos indican un polímero más eficaz.

Polímero Fosfato Fijado (meq/g)* Poli ( alilamina/epiclorhidrina ) 3 1 Poli(alilamina/butanodiol-diglicidil-éter) 2 7 Poli ( alilamina/etanodiol-diglicidil-éter) 2 3 (Poli(cloruro de aliltrimetilamonio) 0 3 Poli(etilenimina/cloruro de acriloílo) 1 2 Polietilenimina "C" 2 2 Polietilenimina "A" 2 2 Poli(DET/EPI) 1 5 Polietilenimina "B" 1 2 Poli ( dimetilaminopropilacrilamida) 0 8 Poli(PEH/EPI) 0 7 Poli (cloruro de trimetilamoniometil-estireno) 0 7 Poli ( pentaetilenhexaminometacrilamida ) 0 7 Poli(tetraetilenpentaminometacrilamida) 0 7 Poli(dietilentriaminometacrilamida) 0 -5 Poli ( trietilentetraminometacrilamida) 0 ,5 Poli ( aminoetilmetacrilamida) 0 ,4 Poli ( vinilamina) 0 ,4 Poli(MAPTAC) 0 ,25 Poli (metacrilato de metilo/PEI) 0 ,2 Poli(cloruro de dimetiletilenimina) 0 , 2 Poli ( dietilaminopropilmetacrilamida ) 0 ,1 Poli (guanidinoacrilamida) 0 ,1 Poli (guanidinobutilacrilamida) 0 , 1 Poli (guanidinobutilmetacrilamida) 0 ,1 * Los valores se aplican cuando loe niveles de fosfato en la eolución remanente eon de ~ 5 mM. La tabla siguiente presenta los resultadoe obtenidos utilizando otros diversos materiales para fijar foefato.

Polímero Foefato Fijado (meq/g) * Cloruro de calcio 4,0 Lactato de calcio 2,4 Ox-Absorb® 0,5 Maalox Plue® 0,3 Sephadex DEAE A-25, 40--125 m 0,2 Hidróxido de aluminio, Gel Seco 0,2 * Loe valores se aplican cuando los niveles de fosfato en la solución remanente son de ~ 5 mM. La tabla siguiente presenta los resultados obtenidos para una divereidad de ealee producidas a partir de polietilenimina y ácidos orgánicos e inorgánicos.

El Oxabsorb® es un polímero orgánico que encapsula calcio, de tal manera que el calcio está disponible para fijarse a tales iones como fosfato, pero no puede ser liberado por el polímero y por lo tanto se supone que no es absorbido por el paciente. La cantidad de fosfato fijado por todos estos materiales, tanto polímeros como geles inorgánicos, se espera que varíe a medida que varía la concentración de fosfato. La representación gráfica siguiente muestra la correlación entre la concentración de fosfato en la solución y la cantidad de fosfato fijado a poli (dimetilaminopropilacril-amida). Podría esperarse que otros polímeros presenten una correlación eimilar, Concentración de Fosfato en la Solución (mM) En un tipo de ensayo alternativo, el polímero se expuso a un medio ácido antee de eu exposición a fosfato tal como podría euceder en el estómago de un paciente. El sólido (0,1 g) se suspendió en 40 ml de NaCl 0,1 M. Esta mezcla se agitó durante 10 min, y el pH se ajuetó a un valor de 3,0 con HCl 1 M, y la mezcla ee agitó durante 30 min. La mezcla ee centrifugó, el material eobrenadante se decantó, y el sólido se volvió a suspender en 40 ml de NaCl 0,1 M. Esta mezcla se agitó durante 10 min, el pH se ajustó a un valor de 3,0 con HCl 1 M, y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se centrifugó, el material eobrenadante ee decantó, y el reeiduo eólido ee utilizó en el ensayo usual de fosfato. Los resultados se presentan a continuación para una diversidad de polímeros y para un gel seco de hidróxido de aluminio. En la mayoría de los casos, los valores para la cantidad de fosfato fijado son más altoe en este eneayo que en el ensayo ueual MODELO DE EXCRECIÓN DE FÓSFORO DIETÉTICO EN RATAS Seis ratas Sprague-Dawley de 6-8 semanae de edad ee introdujeron en jaulae etabólicae y ee alimentaron con polvo de comida para roedores semi-purificada que contenía 0,28 % de fósforo inorgánico. Las dietas ee complementaron con 11,7 % de RenaStat® (es decir, poli(alilamina/epiclorhi-drina)) o celulosa microcristalina; los animales sirvieron como sus propios testigoe recibiendo celuloea o RenaStat® en orden aleatorio. Lae ratae ee alimentaron ad líbitum durante tres días para aclimatarse a la dieta. Se recogieron las heces excretadas durante las 48 horas siguientes, ee liofilizaron, y ee trituraron para formar un polvo. El contenido en fósforo inorgánico se determinó de acuerdo con el método de Tauseky y Shorr: Microdeter inación de P Inorgánico. Un gramo de hecee en polvo ee quemó para eliminar el carbono, se redujo luego a cenizas en un horno a una temperatura de 600 °C y ee añadió luego HCl concentrado para dieolver el fóeforo. El fósforo ee determinó con reactivo de eulfato ferroso-molibdato de amonio. Se determinó la intensidad del color azul a 700 nm en un espectrofotómetro Perkin-Elmer a través de una célula de 1 cm. Loe reeultadoe se presentan en la siguiente representación gráfica. La concentración de fosfato fecal aumentó en todos los animales. EFECTO DEL RENASTAT® SOBRE LA EXCRECIÓN DE FÓSFORO FECAL EN RATAS - (11,7 % DE RENASTAT, 0,28 % Pi ) TRATAMIENTO EXCRECIÓN DE FOSFATO EN ORINA EN RATAS PARCIALMENTE NEFRECTOMIZAPAS Se nefrectomizaron al 75 % ratas Sprague-Dawley , de aproximadamente 8 semanas de edad. Un riñon se extirpó quirúrgicamente; se ligó aproximadamente 50 % del flujo de la arteria renal al riñon contralateral . Los animales se alimentaron con una comida para roedores semi-purificada que contenía 0,385 % de fóeforo inorgánico y, o bien 10 % de RenaStat® o celuloea. Se recogió orina y ee analizó para determinar el contenido en foefato en días especificados. El fosfato dietético absorbido se excreta en la orina para mantener el fosfato en suero. Los resultados se muestran en la siguiente representa-ción gráfica. Ninguno de los animales se volvió hiperfosfa-témico o urémico, lo cual indica que la función renal remanente era suficiente para filtrar la carga de fosfato absorbido. Los animales que recibieron RenaStat® mostraron una tendencia hacia una excreción reducida de fosfato, lo cual es indicativo de una absorción reducida de fosfato. EFECTO DEL RENASTAT® SOBRE LA EXCRECIÓN DE FOSFATO EN ORINA EN RATAS PARCIALMENTE NEFRECTOMIZADAS TRATAMIENTO SÍNTESIS Hidrocloruro de poli (alilaminal . A un recipiente de reacción provisto de una camisa exterior, de 5 1 de capacidad, equipado con 1) un condensador con una entrada de gas nitrógeno en la parte superior y 2) un termómetro y 3 ) un sistema de agitación mecánico, ee le añadió ácido clorhídrico concentrado (2.590 ml). El ácido se enfrió a 5°C utilizando agua de circulación en la camisa del recipiente de reacción a una temperatura de 0°C. Se añadió gota a gota alila ina (2.362 ml ; 1798 g) con agitación, manteniendo una temperatura de 5-10 °C. Después de que la adición hubo sido completa, se eliminaron 1.338 ml de líquido por destilación a vacío a una temperatura de 60-70 °C. Se añadió dihidrocloruro de azobis(amidinopropano) (36 g) suspendido en 81 ml de agua. El recipiente se calentó a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación, durante 24 h. Se añadió de nuevo dihidrocloruro de azobis(amidino-propano (36 g) suependido en 81 ml de agua, y el calentamiento y agitación continuaron durante 44 h adicionalee. Se añadió agua deetilada (720 ml ) y la solución se dejó enfriar con agitación. El líquido se añadió gota a gota a una solución de metanol sometida a agitación (30 1). El sólido se eliminó por filtración, se volvió a suspender en metanol (30 1), se agitó durante 1 hora, y se recogió por filtración. Este lavado con metanol se repitió una vez más y el sólido se eecó en una estufa de vacío para proporcionar 2.691 g de un sólido granular de color blanco (hidrocloruro de poli(alilamina) ) . Polifalilamina/epiclorhidrina) . A una cubeta de 18,93 litros de capacidad se le añadió hidrocloruro de poli (alilamina) (2,5 kg) y agua (10 1). La mezcla se agitó para que se disolviera y el pH se ajustó a un valor de 10 con NaOH sólido. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente en la cubeta y se añadió epiclorhidrina (250 ml ) todo de una vez con agitación. La mezcla se agitó suavemente haeta que ee hubo gelificado al cabo de aproximadamente 15 minutos. El gel se dejó que continuara curándose durante 18 h a temperatura ambiente. El gel se retiró luego y se introdujo en un mezclador con isopropanol (aproximadamente 7,5 1). El gel ee mezcló en el mezclador con aproximadamente 500 ml de isopropanol durante 3 minutos para formar partículas gruesae, y el sólido se recogió luego por filtración- El sólido se lavó tres veces suspendiéndolo en 34,1 1 de agua, agitando la mezcla durante 1 h, y recogiendo el sólido por filtración. El sólido se lavó una vez suspendiéndolo en isopropanol (601), agitando la mezcla durante 1 h, y recogiendo el sólido por filtración. El sólido se secó en una estufa de vacío durante 18 h para proporcionar 1,55 kg de un sólido granular, quebradizo, de color blanco. Poli ( alilamina/butanodioldiglicidil-éter) . A una cubeta de pláetico de 18,93 1 de capacidad se le añadieron hidrocloruro de poli(alilamina) (500 g) y agua (2 1). La mezcla se agitó para que se disolviera y el pH se ajustó a un valor de 10 con NaOH sólido (142,3 g) . La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente en la cubeta y se le añadió 1 , 4-butanodioldiglicidil-éter (130 ml) todo de una vez con agitación. La mezcla se agitó suavemente haeta que ee hubo gelificado al cabo de 4 minutoe. Se dejó que el gel continuara curándose durante 18 h a temperatura ambiente. El gel se retiró luego y se secó en una estufa de vacío a una temperatura de 75°C durante 24 h. El sólido seco se trituró y se tamizó para malla -30 y se suspendió luego en 22,7 litros de agua. Después de agitar durante 1 h, el sólido se separó por filtración y ee repitió el procedimiento de lavado dos veces más. El sólido ee lavó doe vecee con ieopropanol (11,36 litros), y se secó en una estufa de vacío a una temperatura de 50 °C durante 24 h, para proporcionar 580 g de un sólido de color blanco. Poli ( alilamina/etanodioldiglicidil-éter) . A un vaso con pico de 100 ml de capacidad ee le añadieron hidrocloruro de poli(alilamina) (10 g) y agua (40 ml). La mezcla se agitó para que se disolviera y se ajuetó el pH a un valor de 10 con NaOH sólido. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente en el vaso con pico, y se le añadió 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter (2 ml) todo de una vez, con agitación. La mezcla se dejó que continuara curándose durante 18 h a temperatura ambiente. El gel se retiró luego y se mezcló en 500 ml de metanol. El sólido se separó por filtración y se suspendió en agua (500 ml). Despuée de agitarse durante 1 h, el sólido se eeparó por filtración y ee repitió el procedimiento de lavado. El sólido se lavó dos veces con isopropanol (400 ml ) , y se secó en una estufa de vacío a una temperatura de 50 °C durante 24 h, para proporcionar 8,7 g de un sólido de color blanco. Polifalilamina/succinato de dimetilo). A un matraz de fondo redondo de 500 ml de capacidad se le añadieron hidrocloruro de poli(alilamina) (10 g) , metanol (100 ml) y trietilamina (10 ml). La mezcla se agitó y se le añadió succinato de dimetilo (1 ml). La solución se calentó a reflujo y se detuvo la agitación al cabo de 30 minutos. Al cabo de 18 h, la eolución se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración y se suspendió en agua (1 1). Despuée de agitarse durante 1 h, el sólido se separó por filtración y el procedimiento de lavado se repitió dos vecee más. El sólido se lavó una vez con isopropanol (800 ml), y se secó en una eetufa de vacío a una temperatura de 50 °C durante 24 h, para proporcionar 5,9 g de un eólido de color blanco. PolKcloruro de aliltrimetilamonio) . A un matraz con tres bocas, de 500 ml de capacidad, equipado con un sietema de agitación magnético, un termóme-tro y un condensador provisto en la parte superior de una entrada de nitrógeno, se le añadieron poli(alilamina) reticulada con epiclorhidrina (5,0 g) , metanol (300 ml), yoduro de metilo (20 ml) y carbonato de sodio (50 g) . La mezcla se enfrió luego y se añadió agua hasta un volumen total de 2 1. Se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que no resultara ninguna formación de burbujas adicional, y el sólido remanente se separó por filtración. El sólido se lavó dos veces con NaCl acuoso al 10 % (1 1) agitando durante 1 h, seguido por una filtración para recuperar el sólido. El sólido ee lavó luego tree veces suspendiéndolo en agua (2 1), agitando durante 1 h y filtrando para recuperar el sólido. Finalmente, el sólido se lavó como anteriormente con metanol y ee secó en una estufa de vacío a una temperatura de 50 °C durante 18 h, para proporcionar 7,7 g de un eólido granular de color blanco.

Polif etilenimina/cloruro de acriloílo. En un matraz con tree bocae, de 5 1 de capacidad, equipado con un eietema de agitación mecánico, un termómetro y un embudo de adición, se añadieron polietilenimina (510 g de una solución acusa al 50 % - equivalente a 255 g de polímero seco) e isopropanol (2,5 1). Se añadió cloruro de acriloílo (50 g) gota a gota por medio del embudo de adición durante un periodo de 35 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 29°C. La solución se calentó luego a 60°C con agitación durante 18 h. La solución se enfrió y el sólido se separó inmediatamente por filtración. El sólido se lavó tree vecee euspendiéndolo en agua (7,57 1), agitando durante 1 h y filtrando para recuperar el sólido. El eólido se lavó una vez suspendiéndolo en metanol (7,57 1), agitando durante 30 minutos y filtrando para recuperar el sólido. Finalmente, el eólido ee lavó como anteriormente con isopropanol y se secó en una estufa de vacío a una temperatura de 50 °C durante 18 horas, para proporcionar 206 g de un sólido granular de color naranja claro.

Poli (dimetilaminopropilacrila ida . Se disolvieron dimetilaminopropilacrilamida (10 g) y metilenbisacrilamida (1,1 g) en 50 ml de agua en un matraz con tres bocas, de 100 ml de capacidad. La solución se agitó bajo una atmóefera de nitrógeno durante 10 minutoe. Se dieolvieron pereulfato de potaeio (0,3 g) y metabieulfito de eodio (0,3 g) , cada uno en 2-3 1 de agua y luego ee mezcla-ron. Al cabo de unos pocos segundos, esta solución se añadió a la solución de monómeros, todavía bajo una atmósfera de nitrógeno. Se formó un gel inmediatamente y se dejó que reposara durante una noche. El gel se retiró y se mezcló con 500 ml de isopropanol. El sólido se separó por filtración y se lavó tres vecee con acetona. El polvo sólido de color blanco se eeparó por filtración y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 6,1 g.

Poli (cloruro de metacrilamidopropiltrimetila onio') -rPolifMAPTAC^ 1. Cloruro de [ 3- (metacriloilamino)propil]trimetilamonio (38 ml de una eolución acuoea al 50 %) y metilenbiemetacri-la ida (2,2 g) , se agitaron en un vaso con pico a te peratu-ra ambiente. Se añadió metanol (10 ml) y la solución se calentó a 40 °C para disolver totalmente la bisacrilamida. Se añadió persulfato de potasio (0,4 g) y la solución se agitó durante 2 min. Se añadió metabisulfito de potasio (0,4 g) y se continuó la agitación. Al cabo de 5 min, la solución ee pueo bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 20 min, la eolución contenía un precipitado importante y la eolución se dejó en reposo durante una noche. El sólido se lavó tres vecee con ieopropanol y se recogió por filtración. El sólido se euependió luego en agua (500 ml) y se agitó durante variae horas antes de recogerse por centrifugación. El eólido se lavó de nuevo con agua y se recogió por filtración. El sólido se secó luego en una eetufa de vacío, para proporcionar 21,96 g.

Poli(etilenimina) "A". Se disolvió en agua (100 ml ) polietilenimina (50 g de una solución acuosa al 50 %; Scientific Polymer Products). Se añadió gota a gota epiclorhidrina (4,6 ml ) . La solución se calentó a 55 °C durante 4 h, después de lo cual se había gelificado. El gel se retiró, se mezcló con agua (1 1) y el sólido se separó por filtración. Éste se volvió a suspender en agua (2 1) y se agitó durante 10 min. El sólido se separó por filtración, ee repitió el lavado una vez con agua y dos veces con isopropanol, y el gel resultante se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 26,3 g de un sólido semejante a caucho. Polif etilenimina) "B" y Poli (etilenimina) "C" Se produjeron de una manera similar, excepto por el uso de 9,2 y 2,3 ml de epiclorhidrina, respectivamente. Copolimero de metacrilato de metilo y divinilbenceno.

Se disolvieron metacrilato de metilo (50 g) y divinilbenceno (5 g) y azobisisobutironitrilo (1,0 g) , en ieopropa-nol (500 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 18 h bajo una atmósfera de nitrógeno. El precipitado sólido de color blanco se separó por filtración, ee lavó una vez con acetona (recogido por centrifugación), una vez con agua (recogido por filtración) y se eecó en una estufa de vacío, para proporcionar 19,4 g.

Poli (dietilentriaminometacrilamida) . Se suspendió copolímero de metacrilato de metilo y divinilbenceno (20 g) en dietilentriamina (200 ml ) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. El sólido se recogió por filtración, se volvió a suspender en agua (500 ml), se agitó durante 30 min, se separó por filtración, ee volvió a suspender en agua (500 ml), se agitó durante 30 min, ee eeparó por filtración, ee lavó brevemente con isopropanol y se eecó en una estufa de vacío para proporcionar 18,0 g.

Poli f pentaetilenhexaminometacrilamida , Poli f tetraeti-lenpentamino etacrilamida) , y Poliftrietilentetraminometa-crilamida . Se produjeron de una manera similar a la polifdieti-lentriaminometacrilamida) a partir de pentaetilenhexamina, tetraetilenpentamina y trietilentetramina, reepectivamente.

Polif etacrilato de metilo/PEI . Se añadió copolímero de metacrilato de metilo y divinilbenceno (1,0 g) a una mezcla que contenía hexanol (150 ml) y polietilenimina (15 g en 15 g de agua). La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido se separó por filtración, se suspendió en metanol (300 ml), se agitó durante 1 h y se eeparó por filtración. Se repitió el lavado una vez con ieopropanol y el sólido se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 0,71 g.

Polifaminoetilmetacrilamida) . Se euependió copolímero de metacrilato de metilo y divinilbenceno (20 g) en etilendiamina (200 ml ) , y la euepensión ee calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. El sólido se recogió por centrifugación, se lavó volviéndolo a suspender en agua (500 ml ) , agitando durante 30 min y separando el sólido por filtración. El sólido se lavó dos vecee máe con agua, una vez con isopropanol, y ee eecó en una eetufa de vacío para proporcionar 17,3 g.

Poli (dietilaminopropilmetacrilamidal . Se suspendió polímero de metacrilato de metilo y divinilbenceno (20 g) en dietilaminopropilamina (200 ml) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. El sólido se recogió por filtración, se volvió a suepender en agua (500 ml), se separó por filtración, se volvió a euepender en agua (500 ml), se recogió por filtración, se lavó brevemente con isopropanol y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 8,2 g.

Acrilato de NHS. Se disolvió N-hidroxisuccinimida (NHS, 157,5 g) en cloroformo (2.300 ml) en un matraz de 5 1 de capacidad. La eolución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de acriloílo (132 g) , manteniendo la temperatura a < 2°C. Despuée de que la adición hubo sido completa, la solución se agitó durante 1,5 h, se lavó con agua (1.100 ml) en un embudo de separación y se secó eobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó bajo vacío y se añadió al residuo una pequeña cantidad de acetato de etilo. Esta mezcla se vertió en hexano (200 ml) con agitación. La solución se calentó a reflujo, añadiendo más acetato de etilo (400 ml). El NHS insoluble se eliminó por filtración, se añadió hexano (1 1), la solución se calentó a reflujo, se añadió acetato de etilo (400 ml) y la solución se dejó enfriar a <10°C. El sólido se separó luego por filtración y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 125,9 g. Una eegunda cantidad de 80 g se recogió posteriormente mediante un enfriamiento adicional.

Poliíacrilato de NHS). Se mezclaron acrilato de NHS (28,5 g) , metilenbisacril-amida (1,5 g) y tetrahidrofurano (500 ml ) en un matraz de 1 1 de capacidad y ee calentó a 50 °C bajo una atmóefera de nitrógeno. Se añadió azobieieobutironitrilo (0,2 g) , la eolución se agitó durante 1 h, se filtró para eliminar el exceso de N-hidroxieuccinimida , y se calentó a 50 °C durante 4,5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La eolución ee enfrió luego y el eólido ee separó por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 16,1 g.

Poli (guanidinobutilacrilamida . Se suspendió poli (acrilato de NHS) (1,5 g) en agua (25 ml ) que contenía agmatina (1,5 g) que ee había ajustado a pH 9 con NaOH sólido. La solución se agitó durante 4 días, después este tiempo el pH había caído a un valor de 6,3. Se añadió agua hasta un total de 500 ml , la solución se agitó durante 30 min y el sólido se separó por filtración. El sólido se lavó dos veces con agua, dos veces con isopropanol y se secó en una eetufa de vacío para proporcionar 0,45 g.

Polifcloruro de metacriloílo) . Cloruro de metacriloílo (20 ml), divinilbenceno (4 ml de una pureza del 80 %), AIBN (0,4 g) y THF (150 ml ) , se agitaron a una temperatura de 60 °C bajo una atmóefera de nitrógeno durante 18 h. La solución ee enfrió y el eólido se separó por filtración, se lavó con THF, luego con acetona y se eecó en una estufa de vacío para proporcionar 8,1 g.

Polif guanidinobutilmetacrilamida) . Polifcloruro de metacriloílo) (0,5 g) , sulfato de agmatina (1,0 g) , trietilamina (2,5 ml) y acetona (50 ml), se agitaron conjuntamente durante 4 días. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se agitó durante 6 h. El sólido ee separó por filtración y se lavó volviéndolo a suspender en agua (500 ml), agitando durante 30 min y separando el sólido por filtración. El lavado se repitió dos veces con agua, una vez con metanol y el sólido se secó en una estufa de vacío para proporcionar 0,41 g.

Polifguanidinoacrilamida) . Se siguió el procedimiento para la poli (guanidinobutil-acrilamida), sustituyendo la agmatina por bicarbonato de aminoguanidina (5,0 g) , proporcionando 0,75 g. PolifPEH/EPIl . Se añadió epiclorhidrina (21,5 g) gota a gota a una solución que contenía pentaetilenhexamina (20 g) y agua (100 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 65°C. La solución se agitó hasta que se hubo gelificado y el calentamiento ee continuó durante 4 h (a 65 °C). Deepués de reposar durante una noche a temperatura ambiente, el gel se retiró y se mezcló con agua (1 1). El sólido se separó por filtración, se añadió agua (1 1), y se repitieron la mezcladura y la filtración. El gel se suspendió en isopropanol y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 28,2 g.

Etilidenbisacetamida . Acetamida (118 g) , acelaldehído (44,06 g) , acetato de cobre (0,2 g) y agua (300 ml), se introdujeron en un matraz con tres bocas, de 1 1 de capacidad, equipado con un condensador, un termómetro y un sistema de agitación mecánico. Se añadió HCl concentrado (34 ml ) y la mezcla se calentó a 45-50 °C con agitación durante 24 h. El agua se eliminó luego a vacío para dejar un sedimento espeeo que formó crietalee al efectuar un enfriamiento a 5°C. Se añadió acetona (200 ml) y se agitó durante unoe pocos minutos, deepuée de lo cual el sólido se separó por filtración y se desechó. La acetona se enfrió a 0°C y el eólido ee eeparó por filtración. El eólido ee lavó con 500 ml de acetona y ee eecó al aire durante 18 h, para proporcionar 31,5 g.

Vinilacetamida . Etilidenbieacetamida (31,05 g) , carbonato de calcio (2 g) y celita 541 (2 g) ee introdujeron en un matraz con tree bocas, de 500 ml de capacidad, equipado con un termómetro, un sietema de agitación mecánico, y un cabezal de destilación en la parte superior de una columna Vigroux. La mezcla se destiló a vacío a una presión de 35 mm Hg calentando el matraz a 180-225°C. Se recogió solamente una única fracción (10,8 g) que contenía una gran porción de acetaraida además del producto (determinado por NMR). Este producto sólido se disolvió en isopropanol (30 ml) para formar la solución bruta utilizada para una polimerización.

Polifvinilacetamida) . Una solución de vinilacetamida bruta (15 ml), divinilbenceno (1 g, calidad técnica, pureza del 55 %, isómeros mezclados) y AIBN (0,3 g) se mezclaron y se calentaron a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 min, formando un precipitado sólido. La solución se enfrió, se añadió isopropanol (50 ml), y el sólido se recogió por centrifugación. El sólido ee lavó doe vecee con ieopropanol, una vez con agua y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 0,8 g.

Polifvinilamina) . Se introdujo poli(vinilacetamida) (0,79 g) en un matraz con una sola boca, de 100 ml de capacidad, que contenía agua (25 ml) y HCl concentrado (25 ml ) . La mezcla se pueo a reflujo durante 6 días, el sólido se separó por filtración, se lavó una vez con agua, dos veces con isopropanol y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 0,77 g. El producto de esta reacción (-0,84 g) se suspendió en NaOH (46 g) y agua (46 g) y se calentó a ebullición (~140°C). Debido a la formación de espuma, la temperatura ee redujo y se mantuvo a -100 "c durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) y el sólido se recogió por filtración. Deepuée de lavar una vez con agua, el sólido se euspendió en agua (500 ml) y se ajustó a pH a un valor de 5 con ácido acético. El sólido se separó de nuevo por filtración, se lavó con agua, luego con isopropanol, y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 0,51 g. Polifcloruro de trimetilamoniometilestireno) . Es el copolímero de cloruro de trimetilamoniometilesti-reno y divinilbenceno. PolifDET/EPI .. Es el polímero formado mediante la reacción de dieti-lentriamina y epiclorhidrina. Sales de poli etilenimina) . Polietilenimina (25 g disueltoe en 25 g de agua) se disolvió en agua (100 ml), y la solución se mezcló con tolueno (1 1). Se añadió epiclorhidrina (2,3 ml ) y la mezcla se calentó a 60 °C con una agitación mecánica enérgica durante 18 h. La mezcla se enfrió y el sólido se separó por filtración, ee volvió a euepender en metanol (2 1), ee agitó durante 1 h y ee recogió por centrifugación. El sólido se suependió en agua (2 1), se agitó durante 1 h, se separó por filtración, se suspendió en agua (4 1), se agitó durante 1 h, y se separó de nuevo por filtración. El sólido se suependió en acetona (4 1) y se agitó durante 15 min, el líquido se eeparó por vertido, ee añadió acetona (2 1), la mezcla ee agitó durante 15 min, la cetona ee separó de nuevo por vertido, y el sólido se secó en una estufa de vacío, para formar el producto intermedio "D" . Poli sulfato de etilenimina A). El producto intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (1,1 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se separó por filtración, y se eecó en una eetufa de vacío. Polifsulfato de etilenimina B) . El producto intermedio "D" (1,0 g) se suependió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (0,57 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el eólido se separó por filtración, se volvió a suepender en metanol (200 ml), ee agitó durante 5 min, ee eeparó por filtración, y ee eecó en una estufa de vacio. Polifsulfato de etilenimina C) . El producto intermedio "D" (1,0 g) se suependió en agua (150 ml), ee agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (0,28 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido ee separó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se separó por filtración, y se secó en una estufa de vacío. Polifsulfato de etilenimina D) . El producto intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (0,11 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se separó por filtración y se secó en una eetufa de vacío. Poliftartrato de etilenimina A). El producto intermedio "D" (1,0 g) ee euependió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcial-mente con ácido tartárico (1,72 g) . La mezcla ee agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se eeparó por filtración, ee volvió a suspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se eeparó por filtración y ee eecó en una eetufa de vacío. Poliftartrato de etilenimina B) . El producto intermedio "D" (1,0 g) ee euependió en agua (150 ml), ee agitó durante 30 min, y ee neutralizó parcialmente con ácido tartárico (0,86 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suepender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, ee eeparó por filtración y se eecó en una eetufa de vacío. Poliftartrato de etilenimina C) . El producto intermedio "D" (1,0 g) ee euspendió en agua (150 ml), ee agitó durante 30 min, y ee neutralizó parcialmente con ácido tartárico (0,43 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido ee separó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se eeparó por filtración y ee eecó en una eetufa de vacío. Poli (aecorbato de etilenimina A). El producto intermedio "D" (1,0 g) se euspendió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido ascórbico (4,05 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suepender en metanol (200 ml ) , se agitó durante 5 min, se separó por filtración y se secó en una estufa de vacío. Poli f ascorbato de etilenimina B) . El producto intermedio "D" (1,0 g) se suependió en agua (150 ml), ee agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido ascórbico (2,02 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, ee volvió a suspender en metanol (200 ral), se agitó durante 5 min, se eeparó por filtración y ee secó en una eetufa de vacío. Poli f aecorbato de etilenimina C). El producto intermedio "D" (1,0 g) se suependió en agua (150 ml ) , se agitó durante 30 min, y ee neutralizó parcial-mente con ácido aecórbico (1,01 g) . La mezcla ee agitó durante 30 minutoe adicionalee, el sólido ee eeparó por filtración, ee volvió a euspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se separó por filtración y se secó en una estufa de vacío. Polifcitrato de etilenimina A). El producto intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido cítrico (1,47 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suepender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se separó por filtración y se secó en una estufa de vacío. Polifcitrato de etilenimina B) . El producto intermedio "D" (1,0 g) se suspendió' en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido cítrico (0,74 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suepender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, se eeparó por filtración y ee eecó en una estufa de vacío. Polifcitrato de etilenimina C). El producto intermedio "D" (1,0 g) ee suspendió en agua (150 ml), se agitó durante 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido cítrico (0,37 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutoe adicionales, el sólido se eeparó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml ) , se agitó durante 5 min, se eeparó por filtración y ee eecó en una eetufa de vacío. Polifsuccinato de etilenimina A). El producto intermedio "D" (1,0 g) ee suspendió en agua (150 ml), ee agitó durante 30 min, y ee neutralizó parcialmente con ácido euccínico (1,36 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml ) , se agitó durante 5 min, se separó por filtración y se secó en una estufa de vacío. Polifsuccinato de etilenimina B) . El producto intermedio "D" (1,0 g) ee suspendió en agua (150 ml), ee agitó durante 30 min, y se neutralizó parcial-mente con ácido succínico (0,68 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, el sólido se separó por filtración, se volvió a suspender en metanol (200 ml), se agitó durante 5 min, ee eeparó por filtración y ee eecó en una estufa de vacío. Polifcloruro de etilenimina). Se disolvió polietilenimina (100 g en 100 g de agua) en agua (640 ml adicionalee) y el pH ee ajustó a un valor de 10 con HCl concentrado. Se añadió isopropanol (1,6 1), seguido por epiclorhidrina (19,2 ml ) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a una temperatura de 60 °C. Los sólidos se eepararon por filtración y se lavaron con metanol (300 ml ) eobre el embudo. El sólido ee lavó volviéndolo a euepender en metanol (4 1), agitando durante 30 min y eeparando el sólido por filtración. El lavado ee repitió doe vecee con metanol seguido por una nueva suspensión en agua (3,785 1). El pH se ajustó a un valor de 1,0 con HCl concentrado, el sólido se eeparó por filtración, ee volvió a euspender en agua (3,785 1), el pH se ajustó de nuevo a un valor de 1,0 con HCl concentrado, la mezcla se agitó durante 30 rain y el sólido se separó por filtración.

Se repitió de nuevo el lavado con metanol y el sólido se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 112,4 g. Polifcloruro de dimetiletilenimina) . Se suependió polifcloruro de etilenimina) (5,0 g) en metanol (300 ml ) y se añadió carbonato de eodio (50 g) . Se añadió yoduro de metilo (20 ml ) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Se añadió agua hasta alcanzar un volumen total de 500 ml , la mezcla se agitó durante 15 min, y el sólido se separó por filtración. El sólido se suspendió en agua (500 ml ) , se agitó durante 30 min y se filtró. El sólido se suspendió en agua (1 1), el pH se ajustó a un valor de 7,0 con HCl concentrado y la mezcla se agitó durante 10 min. El eólido ee separó por filtración, se volvió a euepender en isopropanol (1 1), se agitó durante 30 min, se separó por filtración y se secó en una estufa de vacío, para proporcionar 6,33 g. Uso Los métodos de la invención implican el tratamiento de pacientes con hiperfosfatemia. Una elevada cantidad de fosfato está comúnmente presente en pacientes con insuficiencia renal , hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidiemo, acromegalia aguda ein tratar, eobremedicación con eales de fosfato, y destrucción aguda de tejidos tal como se presenta durante una rabdomiólisis y tratamiento de malignidadee. El término "paciente" utilizado en el presente documento se toma para significar cualquier paciente mamífero al que puede administrarse agentes fijadores de fosfato. Los pacientes especialmente propuestos para un tratamiento con los métodos de la invención incluyen seres humanos, así como primates no humanos, ovejas, caballos, ganado, cabras, cerdos, perroe , gato , conejoe, cobayoe , hámeteres, gerbos, ratae y ratones. Las compoeicionee utilizadae en loe métodos de la invención ee adminietran por vía oral en cantidadee terapéu-ticamente eficacee. Una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto es la cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre el estado particular que se está tratando. Tal como ee utiliza en el preeente documento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente fijador de fosfato significa una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de foefato en euero del paciente al que se adminietra. Las presentes composicionee farmacéuticae ee prepararan mediante procedimientoe conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la producción de las composicionee de la preeente invención, el agente polímero fijador de foefato puede estar presente solo, puede estar mezclado con un excipiente, diluido con un excipiente o englobado dentro de un excipiente que puede eetar en forma de una cápeula, boleita, papelillo u otro recipiente. Cuando el excipiente eirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el polímero. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillae, boleitae, eellos, elixiree, euepeneiones , jarabes, aeroeolee, (como un sólido o en un medio liquido), cápsulas de gelatina dura o blanda, polvos estérilee envaeadoe, y otrae eimilares. Ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, eacaroea, sorbitol, manitol, almidonee, goma arábiga, alginatoe, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celuloea microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, metil-celulosa, metilhidroxibenzoato , propilhi-droxibenzoatoe y talco. Deberá comprenderse, sin embargo, que se pretende que la descripción anterior de la invención sea meramente ilustrativa a modo de ejemplo únicamente, y que otras modificaciones, realizaciones y equivalentes pueden ser evidentes para las personae expertae en la técnica, sin apartarse de su espíritu.

Claims (34)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para eliminar foefato a partir de un paciente mediante un intercambio de iones, que comprende adminietrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una compoeición que comprende al menoe un polímero caracterizado por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la miema, en la que n ee un número entero y cada R repreeenta, independientemente, H o un grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo, siendo dichos polímeros no tóxicos y estables una vez ingeridos.
2. 2.- El método de la reivindicación 1, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación eetá presente en dicha compoeición deede aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peeo.
3. 3.- El método de la reivindicación 2, en el que dicho agente de reticulación comprende epiclorhidrina, 1,4-butano-dioldiglicidil-éter , 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter, 1,3-di-cloropropano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 3-dibromopropano, 1,2-di-bromoetano, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, tolueno-diieocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico.
4. 4.- El método de la reivindicación 3, en el que dicho agente de reticulación comprende epiclorhidrina.
5. 5.- El método de la reivindicación 2, en el que dicho agente de reticulación eetá presente en dicha composición desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peeo.
6. 6.- Un método para eliminar fosfato a partir de un paciente mediante un intercambio de iones, que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un composición que comprende al menos un polímero caracterizado por una unidad periódica que tiene la estructura o un copolímero de la miema, en que cada n ee un número entero, cada R repreeenta, independientemente, H o un grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo, y cada H" ee un ion de carga opueeta intercambiable cargado negativamente, y en que dicho polímero ee no tóxico y eetable una vez ingerido.
7. 7.- El método de la reivindicación 6, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente está presente en dicha composición desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peso.
8. 8.- El método de la reivindicación 7, en el que dicho agente de reticulación comprende epiclorhidrina, 1,4-butano-dioldiglicidil-éter , 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter , 1,3-di-cloropropano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 3-dibroraopropano, 1,2-di-bromoetano, dicloruro de euccinilo, succinato de dimetilo, tolueno-diisocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico .
9. 9.- El método de la reivindicación 2, en el que dicho agente de reticulación está presente en dicha composición desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso.
10. 10.- El método de la reivindicación 6, en el que el polímero es un copolímero que comprende una eegunda unidad periódica que tiene la fórmula en la que cada n es, independientemente, un número entero y cada R representa, independientemente, H o un grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo.
11. 11.- El método de la reivindicación 10, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación está presente en dicha composición desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peso.
12. 12.- El método de la reivindicación 11, en el que dicho agente de reticulación comprende epiclorhidrina, 1,4-butano-dioldiglicidil-éter , 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter , 1,3-di-cloropropano, 1,2-dicloroetano, 1 , 3-dibromopropano, 1,2-di-bromoetano, dicloruro de succinilo, euccinato de dimetilo, tolueno-diieocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico.
13. 13.- El método de la reivindicación 11, en el que dicho agente de reticulación está presente en dicha composición desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso.
14. 14.- Un método para eliminar fosfato a partir de un paciente mediante un intercambio de iones, que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menoe un polímero caracterizado por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en la que n es un número entero, cada R represente, independientemente, H o un grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo, en que dicho polímero ee no tóxico y estable una vez ingerido.
15. 15.- El método de la reivindicación 14, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente está presente en dicha composición desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peeo.
16. 16.- El método de la reivindicación 15, en el que dicho agente de reticulación comprende 1 , 4-butanodioldiglicidil-éter, 1,2-etanodioldiglicidil-éter , 1 , 3-dicloropropano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 3-dibromopropano, 1 , 2-dibromoetano, dicloruro de euccinilo, euccinato de dimetilo, tolueno-diieocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico.
17. 17.- El método de la reivindicación 15, en el que dicho polímero eeta reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación eetá presente en dicha composición desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso.
18. 18.- El método de la reivindicación 14, en el que el polímero es un copolímero que comprende una segunda unidad periódica que tiene la fórmula X* en la que n es, independientemente, un número entero y R representa un grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo.
19. 19.- El método de la reivindicación 18, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación está presente en dicha composición deede aproximadamente 1 % a aproximadamente 75 % en peeo.
20. 20.- El método de la reivindicación 19, en el que dicho agente de reticulación comprende epiclorhidrina, 1,4-butano-dioldiglicidil-éter, 1 , 2-etanodioldiglicidil-éter , 1,3-di-cloropropano, 1, 2-dicloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,2-di-bromoetano, dicloruro de euccinilo, succinato de dimetilo, tolueno-diieocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico.
21. 21.- El método de la reivindicación 19, en el que dicho agente de reticulación eetá presente en dicha compoeición deede aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peeo.
22. 22.- Un método para eliminar foefato a partir de un paciente mediante un intercambio de iones, que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menos un polímero caracterizado por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolimero de la misma, en la que n es un número entero, y cada Ri y R2 representa, independientemente, H o un grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo, cada X" es un ion de carga opuesta intercambiable cargado negativamente, y en que dicho polímero ee no tóxico y eetable una vez ingerido.
23. 23.- El método de la reivindicación 22, en el que al menoe uno de dichoe grupos R es un átomo de hidrógeno.
24. 24.- El método de la reivindicación 22, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente está preeente en dicha composición desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peso.
25. 25.- El método de la reivindicación 24, en el que dicho agente de reticulación comprende 1,4-butanodioldiglicidil-éter, 1, 2-etanodioldiglicidil-éter , 1 , 3-dicloropropano, 1, 2-dicloroetaao, 1 , 3-dibromopropano, 1 ,2-dibroraoetano, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, tolueno-diisocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelíti-co.
26. 26.- El método de la reivindicación 24, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación está presente en dicha compoeición deede aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peeo.
27. 27.- Un método para eliminar foefato a partir de un paciente mediante un intercambio de ionee, que comprende adminietrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menoe un polímero caracterizado por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en la que n es un número entero, cada Rx y R2 representa, independientemente, H un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 carbonos, un grupo aminoalquilo, o un grupo arilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, y en que dicho polímero es no tóxico y eetable una vez ingerido.
28. 28.- El método de la reivindicación 27, en el que dicho polímero eetá reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente está presente en dicha composición desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peso.
29. 29.- El método de la reivindicación 28, en el que dicho agente de reticulación comprende 1 ,4-butanodioldiglicidil-éter, 1, 2-etanodioldiglicidil-éter , 1 , 3-dicloropropano, 1, 2-dicloroetano, 1 , 3-dibroraopropano, 1, 2-dibromoetano, dicloruro de euccinilo, euccinato de dimetilo, tolueno-diisocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico.
30. 30.- El método de la reivindicación 28, en el que dicho polímero esta reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación está presente en dicha composición desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso.
31. 31.- Un método para eliminar fosfato a partir de un paciente mediante un intercambio de iones, que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menos un polímero caracterizado por una unidad periódica que tiene la fórmula o un copolímero de la misma, en la que n es un número entero, cada R1; R2 y R3 representa, independientemente, H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo o un grupo arilo que contiene de 1 a 12 átomos, cada X" es un ion de carga opuesta intercambiable cargado negativamente, y en que dicho polímero es no tóxico y estable una vez ingerido.
32. 32.- El método de la reivindicación 31, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente está presente en dicha composición desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % en peso.
33. 33.- El método de la reivindicación 32, en el que dicho agente de reticulación comprende 1 , 4-butanodioldiglicidil-éter, 1,2-etanodioldiglicidil-éter , 1,3-dicloropropano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 3-dibromopropano , 1 , 2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, tolueno-diisocianato, cloruro de acriloílo o dianhídrido piromelítico .
34. 34.- El método de la reivindicación 32, en el que dicho polímero está reticulado con un agente de reticulación, en que dicho agente de reticulación está presente en dicha composición desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso.