MXPA97005145A - Agonistas/antagonistas de estrogenos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Los compuestos de esta fórmula sonútiles para el tratamiento o prevención de la obesidad, cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedades prostáticas.

Description

ñGONISTnS/flNTRGONISTOS DE ESTROGENOS Esta invención se refiere a agonistas y antagonistas de estrógenos y a sus usos farmacéuticos.

RNTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN El valor de los estrógenos que se producen de forma natural y de las composiciones sintéticas que demuestran actividad "estrogénica" está en sus usos médicos y terapéuticos. Una lista tradicional de la aplicación terapéutica de los estrógenos solos o en combinación con otros agentes activos incluyen: contracepción oral; alivio de los síntomas de la menopausia; prevención de la amenaza de aborto o del aborto habitual; alivio de la dismenorrea; alivio de hemorragias uterinas disfuncionales; una ayuda en el desarrollo de los ovarios; tratamiento del acné; disminución del crecimiento excesivo del vello corporal en mujeres (hirsutis o) ; la prevención de enfermedades cardiovasculares; tratamiento de la osteoporosis; tratamiento de carcinoma prostático; y supresión de la secreción láctea post-parto [Goodman & Gilman, The P ar acological Basis Of Therapeutics (Séptima Edición) tíacmilian Publishing Company, 1985 , páginas 1421-14233. Por consiguiente, ha habido un interés creciente en el hallazgo de composiciones sintetizadas nuevamente y nuevos usos para compuestos previamente conocidos que son demostrablemente estrogénicos, es decir, capaces de imitar la acción de los estr?genos en un tejido que responde a estrógenos. Desde el punto de vista de los farmacéuticos interesados en el desarrollo de nuevos fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades humanas y de trastornos patológicos específicos, lo más importante es producir compuestos con alguna función demostrable semejante a la de los estrógenos pero que carezcan de efectos secundarios proliferativos. Como ejemplo de este último punto de vista, la osteoporosis, una enfermedad en la que el hueso se hace cada vez más frágil, se alivia en gran medida mediante el uso de estrógenos completamente activos; sin embargo, debido al aumento de riesgo reconocido del cáncer de útero en pacientes tratados crónicamente con estrógenos activos, no es clínicamente conveniente tratar la osteoporosis en mujeres intactas con estrógenos completamente activos durante períodos de tiempo prolongados. Por consiguiente, los agonistas de estrógenos son el interés principal y el objetivo. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una disminución de la masa de hueso y por un deterioro del tejido óseo, con un consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a la fractura. En los Estados Unidos el trastorno afecta a más de 25 millones de personas y provoca más de 1.3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas de columna, 250.000 fracturas de cadera y 240.000 fracturas de muñeca, anualmente. Esto supone un coste a la nación superior a 10 mil millones de dólares. Las fracturas de cadera son las más serias, muriendo un 50-20% de pacientes en un año y quedando incapacitados más de un 50% de supervivientes. Las personas mayores son las que tienen mayor riesgo de osteoporosis, y por lo tanto es de esperar que el problema aumente significativamente con la edad de la población. Se pronostica que la incidencia de fracturas a nivel mundial aumentará tres veces durante los próximos 60 años y un estudio estima que habrá 4.5 millones de fracturas de caderas a nivel mundial en el 2050. Las mujeres tienen un mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres sufren una rápida aceleración de pérdida de hueso durante los cinco años siguientes a la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen fumar, el abuso del alcohol, un estilo de vida sedentario y una escasa toma de calcio. Los estrógenos son los agentes elegidos para prevenir la osteoporosis o la pérdida de hueso después de la menopausia en mujeres; es el único tratamiento que reduce inequívocamente las fracturas. Sin embargo, los estrógenos estimulan el útero y están asociados con un aumento del riesgo del cáncer de endorne rio. Aunque se cree que el riesgo de cáncer de endo etrio se reduce por un uso concurrente de un progestógeno, el uso de estrógenos aún está relacionado con un posible aumento del riesgo de cáncer de rnarna . Black, et al. En el Documento EP 0605193fil publican que los estrógenos, particularmente cuando se toman oralmente, disminuyen los niveles en plasma de LDL y elevan los de las lipoproteínas de alta densidad beneficiosas (HDD. Sin embargo, la terapia con estrógenos a largo plazo se ha implicado en una diversidad de trastornos, incluyendo un aumento en el riesgo de cáncer de útero y posiblemente de cáncer de mama, haciendo que muchas mujeres este tratamiento. Regímenes terapéuticos sugeridos recientemente, que parecen disminuir el riesgo de cáncer, tales como la administración de combinaciones de progestógeno y estrógeno, hacen que el paciente sufra una hemorragia inaceptable. Además, la combinación de progesterona con estrógenos parece mitigar los efectos de disminución del colesterol en suero de los estrógenos. Los efectos indeseables significativos asociados con la terapia de estrógenos justifican la necesidad de desarrollar terapias alternativas para la hipercolesterolemia que tengan el efecto deseable sobre las LDL del suero pero que no provoquen efectos indeseables. Existe la necesidad de agonistas de estrógenoe mejorados que ejercen efectos selectivos sobre diferentes tejidos del cuerpo. El tamoxifen, l-(4-|3-dimetilaminoetoxifenil)-l,2-difenil-but-l-eno, es un antiestrógeno que tiene un efecto paliativo sobre el cáncer de mama, pero se ha publicado que tiene actividad estrogénica en el útero. Gill-Sharma, et al., 3. Reproduction a Fertility (1993) 99, 395, describen que el ta oxifen a una dosis de 200 y 400 íog/kg/día reduce el peso de los testículos y de los órganos sexuales secundarios en ratas macho. Recientemente se ha publicado (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 Abril 16/20 1993, pág. 29) que el ralo ifeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-C4-(2-piperidinoetoxi)benzoil3benzoCb_ltiofeno, imita a la acción favorable de los estrógenos sobre el hueso y sobre los lípidoe pero, a diferencia de los estrógenos, tiene un efecto esti ulatorio del útero mínimo. (Breast Cáncer Res. Treat. 10 (1). 1987 p 31-36 Jordán, V.C. et al.). Neubauer, et al-, The Prostate 23:245 (1993) muestra que el tratamiento con raloxifeno de ratas macho producía la regresión de la próstata ventral. El raloxifeno y los compuestos relacionados se describen como materiales antiestrogénicos y antiandrogénicos que son eficaces en el tratamiento de ciertos cánceres mamarios y de próstata. Véase la Patente de Estados Unidos 4,418,068 y Charles D. Jones, et al., 3. ne . Chem. 1984, 27, 1057-1066. Jones, et al. En la Patente de Estados Unidos 4.133.814 describe derivados de 2-fenil3-aroil-benzotiofeno y 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-l-óxidos que son útiles como agentes contra la fertilidad asi como para detener el desarrollo de tumores mamarios. Lednicer, et al. J. Med. n. , 12, 881 (1969) describieron antagonistas de estrógenos de la estructura en la que R2 es fenilo o ciclopentilo y R3 es H, o -CH2CHOHCH2OH. Bencze et al., J. ried. Chem., 10, 138 (1967) preparó una serie de tetrahidronaftalenos para conseguir la separación de actividades estrogénicas, contra la fertilidad e hipocolesterolémicas. Estas estructuras tienen la fórmula general en las que Rl es H u OCH3 ; R2 es H, OH, OCH3 , 0P0(0C2Hs)2, 0CH2CH2N(C2H5 )2, OCH2COOH U 0CH(CH3)C00H. La Patente de Estados Unidos No. 3.234.090 se refiere ? :Í<'?: a compuestos que tienen propiedades estrogénicas y antifüngicas de la fórmula Rh XCnH2n-2) en la que Ph es un radical 1,2-fenileno, Ar es un grupo arilo carbocíclico monocíclico sustituido con un amino terciario-alquilo inferior-oxi, en el cual el amino terciario está separado del oxi por al menos 2 átomos de carbono, R es hidrógeno, un radical alifático, un radical arilo carbocíclico, un radical aril-alifático carbocíclico, un radical arilo heterocíclico o un radical aril-alifático heterocíclico, el grupo de la fórmula -(CnH2n-2)- representa un radical alquileno no ramificado que tiene de tres a cinco átomos de carbono y que lleva los grupos Ar y R, y a sales, N-óxidos, sales de N-óxidoe o compuestos de amonio cuaternario de los mismos, así como a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos. La patente de Estados Unidos No. 3.277.106 se refiere a éteres básicos con efectos estrogénicos, hipocolesterolémicos y contra la fertilidad que tienen la fórmula en la que Ph es un radical 1,2-fenileno, Ar es un radical arilo monocíclico sustituido por al menos un grupo a ino-alquilo inferioi—oxi en el que el átomo de nitrógeno está separado del átomo de oxígeno por al menos 2 átomos de carbono, R es un radical arilo y la parte -(CnH2n-2 - representa un alquileno inferior que forma con Ph un anillo de seis o siete miembros, dos de los átomos de carbono del anillo llevan el grupo Ar y R, y a sales, N-óxidos, sales de N-óxidos y compuestos de amonio cuaternario de los mismos. Lednicer, et al., en J. Med. Chem. 1TJ, 78 (1967) y en la Patente de Estados Unidos No. 3.274.213, se refiere a compuestos de la fórmula donde Ri y R2 se seleccionan entre la clase compuesta por alquilo inferior y alquilo inferior unidos conjuntamente para formar un radical heterocíclico saturado de anillo de 5 a 7 miembros 0 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de la fórmula ? Í|Z:> A se selecciona entre CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N; Y es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (c) cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (d) cicloalquenilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre * ; (e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por -0--NR2 y -S(0)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por -0- -NR2 y -S(0)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; o (g) un sistema de anillo bicíclico que onsta de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenílico, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por -0- -NR2 y -S(0)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; Z es (b) -0(CH2 )PCRsR6-; (c) -0(CH2)pU(CH2)q ; (d) -0CHR2CHR3-; o (e) -SCHR2CHR3-; G es (a) -NR7R8; (b) donde n es O, 1 ó 2; m es l, 2 ó 3; Z2 es -NH- , -0-, -S-, o -CH2-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenílicos y opcionalmente sustituido de forma independiente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y, opcional e independientemente sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado entre R* ; o (c) una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, unida en estructura puente o condensada y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4 ; o Z* y G en combinación pueden ser l es (a) -CH2-; (b) -CH=CH- ; (c) -0-; (d) -NR2 - ; (c) -S(0)n ; (f) O (g) -CR2(0H) (h) C0NR2-; (i) -NR2C0-; (k) -C=C; R es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R2 y R31 son independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1-C4 ; R* es (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) alquilo Ci-Cß; (d) alco i Ci -C« ; (e) aciloxi Ci -C4 ; (f) alquiltio C1-C4; (g) alquilsulfinilo Ci -C4 ; (h) alquilsulfonilo Ci -C4 ; (i) hidroxialquilo (C1-C4); (j) arilalquilo (C?-C«); (k) -CO2H; ( 1 ) -CN ; (m) -C0NH0R; (n) -SO2NHR; (o) -NH2 ; (p) alquilamino C1-C4; (q) dialquilamino C1-C4; (r) -NHSO2R; (s) -NO2 ; (t) -arilo; u (u) -OH. R5 y Rß son independientemente alquilo Ci -Cß o conjuntamente forman un anil lo carbocíclico C3 -C10 R7 y Rß son independientemente (Aa) fenilo; (b) un anillo carbocíclico C3-C10, saturado o insaturado; (c) un anillo heterocíclico C3-C10 que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -0-, -N- y -S-; ( ) H ; (w) alquilo Ci -Ce ; o (f) forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R5 o R6 ; 7 y Rß en forma lineal o de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo Ci-Cß, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi; el anillo formado por R? y Rß puede estar condensado opcionalmente a un anillo fenílico; e es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3 n es 0, 1 ó 2 p es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; e isómeros ópticos y geométricos de los mismos; y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables no tóxicas, N-óxidos y sales de amonio cuaternario de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula: donde G es R* es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N. Son compuestos especialmente preferidos: Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-C4-(2-piperidin-l-il-etoxi ) - fenill -5 ,6,7,8, -tetrahidronaftalen-2-ol ; (-)-Cis-6-fenil-5-C4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil 3 -5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol ,- Cis-6-fenil-5-C4-(2-pírrolidin-l-il-etoxi) - fenill -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ; Cis-l-C6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno; l-(4'-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; Cis-6- ( 4-hidroxifenil -5-C -(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ; y l-(4'-Pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos para tratar o prevenir un trastorno seleccionado entre cáncer de mama, osteoporosie, endometrioeis o enfermedades cardiovasculares e hipercolesterolemia en mamíferos machos o hembras e hipertrofia prostática benigna y carcinomas prostéticos en mamíferos machos, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I y preferiblemente un compuesto preferido de los compuestos de fórmula I que se han descrito anteriormente, que sea eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno. En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la obesidad en mamíferos que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I y preferiblemente un compuesto preferido de fórmula I como se ha descrito anteriormente que sea eficaz en el tratamiento o prevención de la obesidad. En otro aspecto más, esta invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer de mama, la osteoporosis, la obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia, endometriosis y enfermedades prostéticas, que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona compuestos intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I. Estos son l--C2-C4-(6-Metoxi-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoxi3etil}pirrolidina y l-{2-t4-(2-Bromo-6-metoxi-3 ,4-dihidronaftalen-l-il)fenoxiletil}pirrolidina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos cloroalquilo C1 -C3 y fluoroalquilo C1 -C3 incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo sustituidos en cualquier grado deseado con átomos de cloro o flúor, desde ?n átomo a la sustitución completa. El término cicloalquilo C5-C7 incluye ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Halo significa cloro, bromo yodo y flúor. Arilo (Ar) incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno a tres suetituyentes seleccionados independientemente entre R* como se ha definido anteriormente. DTT significa ditiotreitol. DMSO significa dimetil sulfóxido.. EDTA significa ácido etilendiaminotetraacético. Los agonistas de estrógenos se definen en este documento como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios receptores de estrógeno en tejidos de mamíferos, imitando las acciones del estrógeno en uno o en varios tejidos. Los antagonistas de estrógenos se definen en este documento como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios receptores de estrógenos en tejidos de mamíferos, bloqueando las acciones de los estrógenos en uno o en varios tejidos. Un especialista habitual reconocerá que ciertos sustituyentee mostrados en esta invención serán químicamente incompatibles con otros o con los heteroátomos de los compuestos y que deben evitarse estas incompatibilidades en la selección de los compuestos de esta invención. De forma similar, ciertos grupos funcionales pueden requerir grupos protectoree durante los procedimientos sintéticos, que serán reconocidos por los químicos de experiencia habitual. El químico de experiencia habitual reconocerá que ciertos compueetos de esta invención contendrán átomos que puedan estar en una configuración óptica o geométrica particular. Todos dichos isómeros están incluidos en esta invención; como ejemplo, se prefieren los isómeros levo-rotatorios en la configuración cis. Similarmente, el químico reconocerá que pueden prepararse diversos esteres y sales farmacéuticamente aceptables a partir de ciertos compuestos de esta invención. Todos estos esteres y sales están incluidos en esta invención. Como se usa en esta solicitud, enfermedad prostética significa hiperplasia prostética benigna o carcinoma prostético. Los remedios para las enfermedades prostéticas, cáncer de mama, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia y osteoporosis de esta invención comprenden co o ingrediente activo, un compuesto de fórmula I o una sal o éster del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales de tipo no tóxico usadas habitualmente, tales como sales de ácidos orgánicos (por ejemplo ácido fórmico, acético, trifluoroacético, cítrico, rnaleico, tartárico, metanosulfónico, bencensulfónico o toluensulfónico) , de ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido 5 clorhídrico, bro hídrico, sulfúrico o fosfórico) y aminoácidos (por ejemplo, ácido aspártico o glutá ico). Estas sales pueden prepararee por loe procedimientos conocidos por los químicos de experiencia habitual. Los remedios para las enfermedades prostéticas, cáncer de mama, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia y osteoporosis de esta invención pueden administrarse a animales incluyendo el ser humano, oral o parenteralmente en la forma convencional de preparaciones tales como cápsulae, microcápsulas, comprimidos, granulos, polvo, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Los remedios para las enfermedades prostéticas, cáncer de mama, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia y osteoporosis de esta invención pueden prepararse por los procedimientos empleados habitualmente usando aditivos orgánicos o inorgánicos convencionales, tales como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato calcico o carbonato calcico), un aglutinante (por ejemplo, celulosa, ?r. hiprornelosa, hidroxihipromelosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacaroea o almidón), un disgregante (por ejemplo, almidón, carboxihipromelosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, bicarbonato sódico, fosfato calcico, o citrato calcico), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico ligeramente anhidro, talco o lauril sulfato sódico), un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, rnentol, glicina o zumo de naranja en polvo), un conservante (por ejemplo, benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabén o propilparabén) , un estabilizante (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente de suspensión (por ejemplo, hipromelosa, polivinilpirrolídona o estearato de aluminio), un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilhipromelosa) , un diluyente (por ejemplo, agua), y una cera base (por ejemplo manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad de ingrediente activo en la composición médica puede estar a un nivel que ejerza el efecto terapéutico deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a 50 g en una dosificación unitaria tanto para la administración oral co o parenteral. El ingrediente activo normalmente puede administrarse de una a cuatro veces al día con una dosificación unitaria de 0.1 mg a 50 mg en pacientes humanos, pero la dosis anterior puede variarse adecuadamente dependiendo de la edad, del peso corporal y estado médico del paciente y del tipo de administración. Una dosis preferida es de 0.25 mg a 25 mg en paciente humanos. Se prefiere una dosis ñor día.

Los compuestos de esta invención se preparan fácilmente mediante las reacciones ilustradas en los esquemas que se muestran a continuación. Se preparan convenientemente ciertos compuestos de fórmula I a partir de un intermedio insaturado por hidrogenación con un catalizador de metal noble en ?n disolvente inerte a la reacción. La presión y las temperaturas no son críticas y normalmente la hidrogenación se realiza en pocas horas a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 137.895-551.580 kPa. El producto hidrogenado se aisla, se purifica si se desea y el grupo éter se escinde con un catalizador ácido en ?n disolvente inerte a la reacción a una temperatura comprendida entre 02C y 100 C dependiendo del catalizador ácido usado. Se ha observado que el bromuro de hidrógeno a temperaturas elevadas, el tribromuro de boro y el cloruro de aluminio de OQC a la temperatura ambiente son eficaces para esta reacción. El producto de Fórmula I e ^ísla y purifica por procedimientos convencionales.

En la Patente de Estados Unidos 3.274.213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med Chem. 10, 138 (1967); y J. Med Chem. 12_, 881 (1969), cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia, se describen intermedios de Fórmula II en la que A es CH2 , y B, D y E son CH. Estos también pueden prepararse por los procedimientos descritos más adelante. La preparación de los compuestos de Fórmula I en la que e=l, A=CH2 , Z1=OCH2CH2, G=cicloalquilamina y B=CH se muestra en el Esquema 1. Los compuestos 1-2 en los que D y E son CH se obtienen por alquilación de 4-bromofenol con la correspondiente N-cloroetilamina usando carbonato potásico co o base en un disolvente aprótico polar como dimetilformamida a temperaturas elevadas. Una temperatura preferida es 100QC. Los compuestos 1-2 donde D o E, o ambos son N se sintetizan usando una reacción de desplazamiento nucidofilo realizada sobre dibromuros (1-1) usando hidroxietil cicloalquilaminas bajo condiciones de transferencia de fase para producir bromoaminas (1-2). Synthesis, 77, 573 (1980). Después del intercambio de metal halógeno usando N-butil-litio o de metal magnesio, las bromoaminas (1-2) producen los correspondientes reactivos de litio o magnesio que se dejan reaccionar a baja temperatura en presencia de cloruro de cesio preferiblemente (sin cloruro de cesio también avanza la reacción) con 6-metoxi-1-tetralona para producir carbinoles (1-3) o estírenos (1-4) después del tratamiento ácido. El tratamiento de los carbinoles (1-3) o de los estírenos (1-4) con un agente de 7 7 bro ación tal como perbro uro de bromuro de piridinio produce brornoesti renos ( 1-5 ) . Los aril o heteroaril cloruros de cinc o los ácidos aril o heteroaril borónicos reaccionan con los bromuros ( 1-5 ) en presencia de un catalizador de metal paladio como tetraquis tri fenil fosfina paladio (0) para produci r diaril estírenos ( 1-6 ) . CPure & Applied Chem. 63 , 419 , ( 1991 ) y Bull . Chem . Soc . Jpn. 61 , 3008-3010 , ( 1988 ) 1. Para preparar los compuestos preferidos se usan en esta reacción los fenil cloruros de cinc sustituidos o los ácidos fenilborónicos sustituidos. Los aril cloruros de cinc se preparan inactivando el correspondiente reactivo de litio con cloruro de zinc anhidro. Los ácidos arilborónicos, que no están disponibles en el mercado, se preparan inactivando el correspondiente reactivo de aril-litio con borato de trialquilo, preferiblemente con el borato de trimetilo o de triisopropilo, seguido por tratamiento con ácido acuoso. Acta Chemica Sean. 4_7, 221-230 (1993). Los reactivos de litio que no están disponibles en el mercado se preparan mediante intercambio de metal halógeno del correspondiente bromuro o haluro con n-butil o t-butil-litio. Alternativamente, el reactivo d€> litio se prepara por litiaciones facilitadas por heteroátomos según se describe en Organic Reactions, Volumen 27, Capítulo 1. La hidrogenación catalítica de 1-6 en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón vegetal, por ejemplo, produce los correspondientes intermedios dihidrometoxi que posteriormente se desmetilan usando tribromuro de boro a OQC en cloruro de metileno o bromuro de hidrógeno al 48% en ácido acético a 80-130 C para producir las estructuras objeto (1-7). Estos compuestos son racémicos y pueden resolveree en los enantiómeros mediante cromatografía líquida de alta presión usando una columna con una fase estacionaria quiral semejante a las columnas Chiralcel OD, Alternativamente, puede llevarse a cabo la resolución óptica mediante recristalización de las sales diastereoméricas formadas con ácidos ópticamente puros, tales como 1,1'-binaftil-2,2'-diilhidrógeno fosfato (véase el Ejemplo 8). Los compuestos cis (1-7) pueden isomerizarse a los compuestoe trane con tratamiento con una base (véase el Ejemplo 2). Cuando D y/o E es nitrógeno, los intermedios (Fórmula II) y los compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir de las correspondientes dihalopiridinas o piri idinas según se ilustra en el Esquema 1 y como se describe completamente para el 6-fenil-5-C6-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)piridin-3-il3-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol en el Ejemplo 6. El éter metílico del compuesto de Fórmula I, en la que e=l, A=CH2 , Zi=0CH2CH2, G=pirrolidina, D, E, B=CH e Y=Ph, también puede prepararse convenientemente mediante una primera etapa de hidrogenación de nafoxidina (Uphohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001) en un disolvente inerte a la reacción en presencia de un catalizador de metal noble. La presión y la temperatura no son críticas; la reacción se realiza convenientemente en etanol a la temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas a 344,737 kPa. La segunda etapa es la escisión del grupo metoxi que se realiza convenientemente a la temperatura ambiente con ?n catalizador ácido tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte a la reacción o a 80-100QC con bromuro de hidrógeno en ácido acético. A continuación, el producto se aisla por procedimientos convencionales y se convierte en una sal de ácidos si se desea.

ESQUEMA 1 1-6 1-7 Los compuestos de Fórmula I en la que B es nitrógeno se preparan por los procedimientos ilustrados en el Esquema 2 y 3 y en los Ejemplos 3-5 y 10-12. Las síntesis de los compuestos de Fórmula I en la que B=N se muestra en el Esquema 2. Los cloruros de aril ácidos (2-1) con tratamiento con aminas primarias produce arilamidas secundarias (2-2), que se reducen con hidruro d4e litio y aluminio en disolventes etéreos para producir aminas secundarias (2-3). La posterior acilación (2-3) con cloruros de aroil ácidos produce amidae terciarias (2-4) que se ciclan en oxicloruro de fóeforo caliente para producir sales de dihidroisoquinolinio (2-5). La reducción con borohidruro sódico hasta obtener alcoxitetrahidro isoquinolinas; seguido por desmetilación con tribromuro de boro en cloruro de metileno produce las estructuras objeto.

ESQUEMA 2 La síntesis de los compuestos de Fórmula I en la que B = N también se describe más adelante en el Esquema 3. Las aminas secundarias (3-1) por acilación con cloruros (Je benciloxiaroílo (3-2) producen amidas terciarias (3-3) que por cielación con oxicloruro de fósforo caliente produce sales de dihidroisoquinolina (3-4). La reducción con borohidruro sódico de (3-4) seguida por desbencilación con ácido clorhídrico acuoso produce isoquinolinas (3-5) , que se alquilan con los cloruros funcionalizados apropiadamente y se desmetilan con tribromuro de boro para producir las estructuras objeto deseadas.

ESQUEMA 3 cocí T ;R? Los compuestos de esta invención son agonistas de estrógenoe valiosos y agentes farmacéuticos o intermedios de los mismos. Los que son agonistas de estrógenos son útiles para la contracepción oral; para el alivio de los síntomas de la menopausia; para la prevención de la amenaza de aborto o del aborto espontáneo; para el alivio de la dismenorrea; para el alivio de hemorragias uterinas disfuncionales; para el alivio de la endo etriosis; una ayuda para el desarrollo de los ovarios; para el tratamiento del acné; para la disminución del crecimiento excesivo del vello corporal en mujeres (hirsutismo) ; para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares; para la prevención y tratamiento de la aterosclerosis; para la prevención y tratamiento de la osteoporosis; para el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna, del carcinoma prostético y de la obesidad; y para la supresión de la secreción láctea post-parto. Estos agentes también tienen un efecto beneficioso sobre los niveles de lípidos en plaema y como tales son útiles en el tratamiento y prevención de la hipercolesterolemia. Aunque los compuestos de esta invención son agonistae de estrógenos en huesos, también son antiestrógenos en tejidos mamarios y como tales son útiles en íl tratamiento y prevención del cáncer de mama.

Control y Prevención de la Endometriosis El protocolo para inducir quirúrgicamente la endometriosis es idéntico al descrito por Dones, Acta Endocrinol (Copenh) 106: 282-8. Se usan ratas hembras adultas (200-240 g) Charles River Sprague-Dawley CD- . Se realiza una incisión ventral oblicua a través de la piel y de la musculatura de la pared corporal. Se extirpa un segmento de La trompa uterina derecha, se separa el mio etrio del endometrio y el segmento se corta longitudinalmente. Se sutura una sección de 5 x 5 mm del endometrio, con el revestimiento epitelial sobre la pared corporal, en sus cuatro ángulos con el músculo usando cordón de poliéster (Ethiflex, 7-0"). El criterio de un injerto viable es la acumulación de fluido similar a la que se produce en el útero como resultado de la estimulación con eetrógenos. Tres semanas después del trasplante del tejido endometrial (+ tres semanas) los animales se laparotomizan, se mide el volumen del explante (longitud x anchura x altura) en m con calibres y se comienza el tratamiento. A los animales se les inyecta eubcutáneamente durante tres semanas de 10 a 1000 µg/kg/día de un compuesto de Fórmula I. A los animales que llevan explantes endometriales se les inyecta subcutáneamente 0.1 ml/día de aceite de maíz durante 3 semanas y sirven como controles. Al final del período de tratamiento de 3 semanas (+ 6 semanas), los animales se laparotomizan y se determina el volumen del explante. Ocho semanas después del cese del tratamiento (+ 14 semanas) los animales se sacrifican y el explante se mide de nuevo. El análisis estadístico del volumen 3.1 del explante se realiza mediante un análisis de varianza.

Efecto sobre el Peso de la Próstata A ratas macho Sprague-Dawley con tres mesee de edad, se les administra por inyección subcutánea, vehículo (10% de etanol en agua), estradiol (30 mg/kg), testosterona (1 rng/kg) o un compuesto de fórmula I diariamente durante 14 días (n=6/grupo). Después de 14 días los animales se sacrifican, se retira la próstata y se determina el peso de la próstata en húmedo. Se determina el peso medio y la significación estadística (p < 0.05) en comparación con el grupo tratado con vehículo usando el ensayo t de ?tudent. Los compuestos de Fórmula I disminuyen significativamente (p < 0.05) el peso de la próstata comparado con el vehículo. La testosterona no tiene ningún efecto mientras que el estrógeno a 30 mg/kg reduce significativamente el peso de la próstata.

Densidad de Mineral de los Huesos La densidad de mineral de los huesos, una medida del contenido de mineral de los huesos, supone más de un 80% de la resistencia de los huesos. La pérdida de la densidad de mineral de los huesos con la edad y/o enfermedades, reduce la resistencia de los huesos y los hace más propensos a las fracturas. El contenido de mineral de los huesos se mide de forma precisa en las personas y en los animales por absorciometría dual de rayos X (DEXA) de forma que pueden cuantificarse cambioe tan pequeños como del 1%. Se ha utilizado la DEXA para evaluar los cambios de la densidad de mineral de los huesos debidos a la deficiencia de estrógenos después de ovariectomía (eliminación quirúrgica de los ovarios) y con el tratamiento con vehículo, estradiol E2), Keoxifen (raloxifeno) u otros agonistas de estrógenos. El propósito de estos estudios es evaluar la capacidad de los compuestos de esta invención para prevenir la pérdida de hueso debida a la deficiencia de estrógenoe según se mide por DEXA. Se someten ratas hembras (S-D) de 4-6 meses de edad a ovariectomía bilateral o a un simulíicro de cirugía y se dejan recuperar de la anestesia. Las ratas se tratan por inyección subcutánea o sonda oral con diversas dosis (10-1000 g/kg/día, por ejemplo) del compuesto de Fórmula I diariamente durante 28 días. Todos los compuestos se pesan y se disuelven en etanol al 10% en solución salina estéril. Después de 28 días, las ratas se sacrifican, se extrae el fémur y se separa de los otros tejidos. El fémur se coloca en un Hologic QDR1000U (Hologic, Inc. Ualtham, MA) y se determina la densidad de mineral del hueso en la parte distal del fémur en un sitio de 1 cm a 2 cm del extremo distal del fémur, usando el software de alta resolución suministrado por Hologic. La densidad de mineral del hueso se determina dividiendo el contenido de mineral del hueso por el área del hueso del fémur distal. Cada grupo contiene al menos 6 animales. Se obtiene la densidad de mineral del hueso media para cada animal y las diferentes estadísticas (p < 0.05) entre el grupo sometido a ovariectomía y tratado con vehículo y el grupo sometido a simulacro de operación mediante ensayo t.

Ensayo de Unión a Receptores de Estrógenos In-vitro Se usa un ensayo de unión a receptores de estrógenoe in-vitro que mide la capacidad de los compuestos de la presente invención para desplazar [3H]-estradiol del receptor de estrógenos humano, obtenido por procedimientos reco binantes en levadura, para determinar la afinidad de la unión al receptor de estrógeno de los compuestos de esta invención. Los materiales usados en este ensayo son: (1) Tampón de ensayo, TD-0.3 (que contiene Tris 10 nM, pH 7.6, cloruro potásico 0.3 M y DTT 5 mM, pH 7.6); (2) El radioligando usado es C3H]-eetradiol obtenido de New England Nuclear; (3) el ligando frío usado es estradiol obtenido de Sigma; (4) receptor de estrógeno humano recombinante, hER. Se prepara una solución del compuesto que se está ensayando en TD-0.3 con DMSO al 4% y etanol al 16%. Se disuelve el estradiol tritiado en TD-0.3 de forma que la concentración final en el ensayo fue de 5 nM. El hER también se diluye con TD-0.3 de forma que en cada pocilio de ensayo había 4-10 Mg de proteína total. Usando placas de microvaloración, cada incubado recibió 50 µl de estradiol frío (unión no específica) o la solución del compuesto, 20 µl del eetradiol tritiado y 30 µl de soluciones de hER. Cada placa contiene concentraciones de unión total y concentraciones variables del compuesto, en triplicado. Las placas se incuban durante una noche a 4QC Después se determina la reacción de unión por la adición y mezcla de 100 mi de hidroxilapatito al 3% en Tris 10 mM, pH 7.6, e incubación durante 15 minutos a 4QC. Las mezclas se centrifugan y el sedimento se lava 4 veces con Tritón-XlOO al 1% en Tris 10 mM, pH 7.6. Los sedimentos de hidroxilapatito se suspenden en Ecoscint A y se determina la radioactividad usando escintigrafía beta. Se determina la media de todoe los puntos de datos por triplicado (cuentas por minuto, cpm). La unión específica se calcula restando las cpm no específicas (definidas como cuentas que quedan después de la separación de la mezcla de reacción que contiene receptor recombinante, radioligando y ligando no marcado en exceso) de las cpm de unión total (definidas como cuentas que quedan despuée de la eeparación de la mezclei de reacción que eolamente contiene receptor recombinante y raidioligando) . La potencia del compuesto se determina por medio de determinaciones de CI50 (la concentración de un compuesto necesaria para inhibir el 50% de la unión específica total del estradiol tritiado). Se determina la unión específica en presencia de concentraciones variables del compuesto y se calcula como un porcentaje le unión específica del radioligando específico total unido. Los datos se presentan como porcentajes de inhibición por el compuesto (escala lineal) frente a la concentración del compuesto (escala logarítmica).

Efecto Sobre los Niveles Totales de Colesterol El efecto de los compuestos de la presente invención sobre los nivelee de coleeterol total en plasma se miden de la siguiente forma. Se recogen muestras sanguíneas mediante punción cardiaca de ratas (S-D) hembras anestesiadas de 4-6 meses de edad que se han sometido a ovariectomía bilateral y se han tratado con el compuesto (10-1000 µg/kg/día, por ejemplo, subcutáneamente u oralmente durante 28 días o con vehículo durante el mismo período de tiempo), o que se han sometido a ?n simulacro de operación. La sangre se coloca en un tubo que contiene 30 µl de EDTA al 5% (10 µl de EDTA/1 mi de sangre). Despuée de una centrifugación a 2500 rpm durante 10 minutos a 20 C se retira el plasma y se almacena en una unidad de ensayo a -20OC. Se determina el colesterol total usando un equipo de determinación enzimática convencional procedente de Sigma Diagnostics (Procedimiento No. 352).

Efecto Sobre la Obesidad Ratae hembras Sprague-Dawley de 10 meses de edad, que pesan aproximadamente 450 gramos, se someten a un simulacro de operación (simulacro) o se someten o ovariectomía (OVX) y se tratan oralmente con vehículo 17a etinil estradiol a 30 µg/kg/día o con un compuesto de fórmula I a 10-1000 µg/kg/día durante 8 semanas. Hay 6 ó 7 ratas en cada subgrupo. En el último día del estudio, se determina la composición corporal de todas las ratas usando absorciometría de rayos X de energía dual (Hologic QDR-1000/U) equipada con un software de exploración de cuerpo entero que muestra las proporciones de masa grasa corporal y de masa magra corporal. Una disminución de la masa grasa corporal indica que los agonistas de estrógeno de fórmula I son útiles en la prevención y tratamiento de la obesidad. Los especialistas en química farmacéutica reconocerán fácilmente que frecuentemente se administran compuestos fisiológicamente activos que tienen grupos hidroxi accesibles en forma de esteres farmacéuticamente aceptables. La bibliografía relacionada con dichos compuestos, tales como el estradiol, proporciona un gran número de casos de dichoe esteres. Los compuestos de esta invención no son ninguna excepción a este respecto y pueden administrarse eficazmente en forma de un éster, formando sobre los grupos hidroxi, justo como podría esperar un especialista en la química farmacéutica. Aunque el mecanismo aún no se ha investigado, se cree que los esteres se escinden metabólica ente en el cuerpo y que el fármaco efectivo, del que se administra dicha forma, es el propio compuesto hidroxi. Es posible, como se conoce en la química farmacéutica desde hace mucho tiempo, ajustar la velocidad o la duración de la acción del compuesto mediante la elección de grupos éster apropiados. Se prefieren ciertos grupos éster como constituyentes de los compuestos de esta invención. Los compuestos de fórmula I pueden contener grupos éster en diversae porciones como se ha definido en este documento anteriormente, donde esos grupos se representan como -C00R9. R9 es alquilo C1-C14, cloroalquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C5-C7, alcoxi C1-C4, fenilo o fenilo mono- o disustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)me ilo. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden formarse con el propio compuesto o con cualquiera de sus esteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se usan frecuentemente en la química farmacéutica. Por ejemplo, pueden formarse sales con ácidos inorgánicos ? orgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido brsmhídrico, el ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos incluyendo agentes tales como el ácido naftalensul fónico, metansulfónico y toluensulfónico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, el ácido tartárico, el ácido pirosulfúrico, el ácido metafosfórico, el ácido succínico, el ácido fórmico, el ácido ftálico, el ácido láctico y similares, más preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido propiónico. Normalmente, se prefiere administrar ?n compuesto de esta invención en forma de una sal de adición de ácidos, como es habitual en la administración de productos farmacéuticos que llevan un grupo básico tal como el anillo pirrolidino. Los compuestos de esta invención, según se ha descrito anteriormente, frecuentemente se administran en forma de sales de adición de ácidos. Las sales se forman convenientemente como es habitual en la química orgánica, mediante la reacción del compuesto de esta invención con ?n ácido adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente con altos rendimientos a temperaturas moderadas y con frecuencia se preparan simplemente aislando el compuesto de un lavado ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El ácido formador de la sal se disuelve en ?n disolvente orgánico apropiado o en un disolvente orgánico acuoso tal como un alcanol, cetona o éster. Por otra parte, si el compuesto de esta invención se desea en la forma de base libre, se aisla de una etapa de lavado básico final, de acuerdo con la práctica habitual. Una técnica preferida para preparar clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar la solución totalmente, por ejemplo sobre tamices moleculares antes de burbujear gas cloruro de hidrógeno a través de ella. La dosie de un compuesto de esta invención que se va a administrar a un ser humano es muy variable y está sujeta al juicio del médico asistente. Debe indicarse que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando se administra en forma de una sal, tal como un laureato, cuyo radical formador de sal tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de las proporciones de administración eficaces de los compuestos está comprendido entre aproximadamente 0.05 mg/día y apro imadamente 50 mg/día. Un intervalo de proporciones preferido está comprendido entre aproximadamente 0.25 mg/día y 25 mg/día. Por supueeto, con frecuencia es práctico administrar la dosis diaria del compuesto en porciones a diversas horas del día. Sin embargo, en algunos casos dados, la cantidad del compuesto administrado variará dependiendo de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de administración. La vía de administración de los compuestos de esta invención no es crítica. Se sabe que los compuestos se absorben del tracto digestivo y de esta forma, es preferible administrar un compuesto oralmente por razones de conveniencia. Sin embargo, los compuestos pueden actuar de forma igualmente eficaz administrándose percutáneamente o en forma de supositorios para absorción en el recto, si se desea en ?n caso dado. Normalmente, los compuestos de esta invención se administran en forma de composiciones farmacéuticas que son realizaciones nuevas e importantes de la invención a causa de la presencia de los compuestos. Pueden usarse todos los tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones. Las composiciones se formulan para contener una dosis diaria o una fracción de dosis diaria conveniente, en una unidad de dosificación, que puede ser un solo comprimido o cápsula o ?n volumen conveniente de un líquido. Cualquiera de los compuestos puede formularse fácilmente en forma de comprimidos, cápsulas y similaree; es preferible preparar soluciones a partir de sales solubles en agua, tales como la sal clorhidrato. En general, todas las co posicionee se preparan de acuerdo con procedimientos habituales en la química farmacéutica. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyuente adecuado e introduciendo la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares. Los comprimidos se preparan mediante compresión directa, mediante granulación en estado húmedo o mediante granulación en estado seco. Las formulaciones normalmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, eulfato o fosfato calcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma arábiga, alginatos, hipromelosa, polivinilpirrolidina y eimilaree.. También sirven como aglutinantes el polietilenglicol, la etilcelulosa y ceras. Es necesario un lubricante en una formulación de comprimido para impedir que el comprimido y los troqueles se adhieran a la matriz. El lubricante se elige entre sólidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Estoe incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse, por ejemplo, almidones de maíz y de patata, hipromelosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, átcido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboxihipromelosa, así como lauril sulfato sódico. Con frecuencia, los comprimidos se recubren con azúcar como aromatizante y sellante, o con agentes protectores y formadores de películas para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos también pueden formularse en forma de comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable, tales como manitol, en la formulación, como está bien establecido actualmente en la técnica. Cuando se desea administrar un compuesto en forma de un supoeitorio pueden usarse bases típicas. La manteca de cacao es la base de supositorios tradicional, que puede modificarse por la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Se usan ampliamente basee de supositorios miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de divereoe pesos moleculares. El efecto de los compuestos puede retrasarse o prolongarse mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un granulo de solubilización lenta del compuesto e incorporarse en un comprimido o cápsula. La técnica puede mejorarse realizando granulos de diferentes velocidades de disolución e introduciendo una mezcla de los granulos en cápsulas. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película resistente a la disolución durante un período de tiempo predecible. Incluso, las preparaciones parenterales pueden hacerse de duración prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionadoe que permiten que se disperse sólo lentamente en el suero. Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar, pero no limitar la invención que se define por las reivindicaciones.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Cis-6-fenil-5-C4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8- tetrahidron ftalen-2-ol Etapa A cis-l-{2-[4-(6-Metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) fenoxi]etil}pirrolidina. Se hidrogenó a 344.737 kPa, a 20QC, durante 19 horas, una solución de clorhidrato de 1--C2-C4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il)fenoxi_letil}-pirrolidina (clorhidrato de nafoxideno) (1.0 g, 2.16 mmoles) en 20 mi de etanol absoluto que contenía 1.0 g de hidróxido de paladio sobre carbono. La filtración y evaporación proporcionaron 863 mg (93%) de cis--l-{2~t4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)fenoxi3etil}-pirrolidina: H RMN (CDC13): 6 3.50-3.80 (m, 3H), 3.85 (s, 3H) , 4.20-4.40 (rn, 3H), 6.80-7.00 (m, 3H); MS 428 (P+ + 1).

Etapa B A una solución de 400 (0.94 mmoles) del producto de la Etapa A en 25 mi de cloruro de metileno a OQC se añadieron, gota a gota con agitación, 4.7 mi (4.7 mmoles) de una solución 1.0 M de tribromuro de bromo en cloruro de metileno. Después de 3 horas a la temperatura ambiente, la reacción se vertió en 100 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado agitando rápidamente.

Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir 287 g (74% de rendimiento) de la sustancia del título en forma de la base libre. H RMN (CDC13): d 3.35 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H) , 4.21 (d, 1H) , 6.35 (ABq, 4H). Se preparó la correspondiente sal clorhidrato tratando una solución de la base con exceso de HC1 4N en dioxano, seguido por evaporación hasta la sequedad y trituración con éter (MS: 415 CP+ + 11). A continuación se describe un procedimiento alternativo útil para la preparación del Ejemplo 1.

Etapa A l-{2-L"4-6-Metoxi-3,4-dihidronaftalen-l-il)fenoxi]-etil>pirrolidina: Se agitó vigorosamente durante 2 horas una mezcla de CeCl3 anhidro (138 g, 560 mmoles) y THF (500 mi). En un matraz separado , se enfrió a -78 >C una solución de 1-C2- Í 4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (100 g, 370 mmoles) en THF (1000 mi) y se añadió lentamente durante 20 minutos n-BuLi (2.6 M en hexanos, 169 mi, 440 mmoles). Después de 15 minutos, la solución se añadió a la suspensión de CeCl3 enfriada a -78SC mediante una cánula y la reacción se agitó durante 2 horas a - 78QC. Se añadió una solución de 6-metoxi-l-tetralona (65.2 g, 370 rnrnoles) en THF (1000 mi) a -7BSC al reactivo de arilcerio mediante una cánula. La reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante un total de 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se añadieron HC1 3 N (500 mi) y Et2? (500 mi). Después de agitar durante 15 minutos, las capas se separaron. La capa acuosa se lavó adicionalmente con Et2? (2x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO* ) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 6-metoxi-l-tetralona (22 g). La capa acuosa se basificó a pH 12 con NaOH 5 N y se añadió (NH4 )2C03 acuoso al 15% (1000 mi). La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). La solución orgánica se secó (MgS0.i), se filtró y se concentró para proporcionar ?n aceite pardo. Las impurezas se eliminaron por destilación (110-140QC @ 0.2 mm de Hg) para producir el producto (74 g, 57%), 1H RMN (250 MHz, CDCI3 ) : 6 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.92-6.99 (m, 3H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1HI , 6.65 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 2.66 (rn, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m, 4H) .

Etapa B l-{2-L"4-(2-Bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-l-il ) fenoxi.l-etil}pirrolidina: Se añadió por porciones perbromuro de bromuro de piridinio (21.22 g, 60.55 mmoles) a una solución de l-{2-C4-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoxi Hetil}-pirrolidina (23 g, 72 mmoles) en THF (700 mi). La reacción se agitó durante 60 horas. El precipitado se filtró a través de una capa de Celite con la ayuda de THF. El sólido blanquecino se disolvió en CH2CI2 y se separó por filtración el MeOH de la Celite. La solución orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N seguido por NaHC?3 saturado (acuoso). La solución orgánica se secó (MgS0.i), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido pardo (21.5 g, 83%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3 ) : d 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2IH) , 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.55 (m, 2H), 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.96 (in, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.85 (m, 4H). 1o Etapa C Clorhidrato de l-{:2-L"4-(6-metoxi-2-fenil-3,4- dihidronaftalen-l-il)fenoxiHetil}pir?rolidina (Clorhidrato de L5 na o ideno) : A una mezcla de l-{2-C4-(2-bromo-6-metoxi-3,4- dihidronaftalen-1-iDfenoxi.letilpirrolidina (19 g, 44 mmoles), ácido fenilborónico (7.0 g, 57 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfonio)paladio (1.75 g, 1.51 mmoles) en THF (300 mi) se añadió Na2C?3 (13 g, 123 mmoles) en H2O (100 rnl).

La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O seguido por salmuera. La solución orgánica se secó (MgS0¿ ) , se filtró y se concentró para producir 17.96 g de un sólido pardo. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de CH2CI2 y EtOAc (250 mi) y se Tin: añadió HC1 1 N en Et2? (100 mi). Después de agitar durante 2 horas, se dejó cristalizar el producto de la solución y se recogieron 11 g de material por filtración. La concentración de las aguas madres a la mitad de su volumen proporcionó 7.3 g adicionales de producto.

Etapa D cis-l-{2-[4-(6-Metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) fenoxi3etil}pirrolidina: Se disolvió clorhidrato de l-{2-L~4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoxi3etil}-pirrolidina (clorhidrato de nafoxideno) (75 g, 162 mmoles) en 100 mi de EtOH y 300 mi de MeOH. Se añadió Pd(0H)2 seco sobre carbono y la mezcla se hidrogenó en ?n agitador Parr a 50QC y 344.737 kPa durante 68 horas. El catalizador se separó por filtración con la ayuda de celite y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido blanco resultante se disolvió en CH2CI2 y la solución se lavó con NaHC03 saturado (acuoso). La solución orgánica se secó (MgSO^ ) , se filtró y se concentró para producir un sólido blanquecino (62.6 g, 90%).

Etapa E cis-6-Fenil-5-C4-(2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilU-5,6,7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol : Una mezcla de cis-l-{2-C4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetrahídronaftalen-l-il) fenoxiüetil}-pirrolidina (12 g, 28 mmoles), ácido acético (75 mi) y HBr al 48% (75 mi) se calentó a 100 C durante 15 horas. La solución se enfrió y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración. Se disolvió la sal bro hidrato (9.6 g, 69%) en CHCl3/MeOH y se agitó con NaHC?3 saturado (acuoso). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CHCl3/MeOH. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO« ) , se filtraron y se concentraron para producir el producto en forma de una espuma blanquecina. *H RMN (250 MHz, CDCI3 ) : ? 7.04 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, 3=8.3 Hz, 2H) , 6.50 (rn, 3H), 6.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J=4.9 Hz, 1H) , 3.94 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.95 ( , 4H ) , 2.78 (m, 4H), 2.14 ( , 1H) , 1.88 (m, 4H) , 1.68 ( , 1H) .

EJEMPLO 2 Trans-6-fenil-5-C4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-lo Etapa A A una solución de cis--l-í2-L"4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) fenoxi3etil}pírrolidina (500 mg, 1.17 mmoles) en 10 mi de dimetil sulfóxido a 10QC se añadieron lentamente 4.7 mi (11.7 mmoles) de n-butil litio 2.5 M en hexano. La reacción se dejó calentar a 20 C y se agitó durante 19 horas. Después de la adición de agua y de extracción con éter, se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se • encentraron hasta la sequedad para producir 363 mg C73%) del trans-6-metoxidihidronaftaleno. 1H RMN (CDCI3): d 3.45 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.45 (m, 2H) , 6.80 (d, 2H).

Etapa B Ueando el procedimiento de desprotección con tribromuro de boro descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, se convirtieron 363 mg (0.85 mmoles) del producto de la etapa A en 240 g (68%) del compuesto del título. *H RMN (CDCI3 ) : d 4.02 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 7.00 (d, 2H) . Se preparó la sal clorhidrato correspondiente como se ha descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 (MS 414 P+ + 1).

EJEMPLO 3 Clorhidrato de l- ( 4 * -pirrolidinoetoxifenil ) -2- (4"- hidroxifenil ) -6-hidroxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina Etapa A 3-Metoxifenilacet-4y-metoxianilida. Se calentó a reflujo durante 2 horas una solución de 20.0 g (0.120 moles) de ácido 3-metoxifenilacético y 40 mi (65.3 g, 0.549 moles) de cloruro de tionilo en 100 mi de benceno y se evaporó hasta la sequedad para producir el correspondiente cloruro de ácido (0.120 moles). El cloruro de ácido se suspendió en 50 mi de éster y se añadió a una mezcla de 4 -• ^toxianilina en 100 mi de éter a OOC despuée de agitar a 2DQC durante una noche, la suepeneión se filtró para producir un sólido que se lavó con agua, HCl acuoso al 5.5%, agua y éter. El secado posterior sobre P2O5 al vacío durante 4 horas produjo 19.7 g (60%) de la sustancia del título en forma de un sólido blanco. *H RMN (CDCI3): d 3.70 (s, 2H), 3.77 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) .

Etapa B Clorhidrato de N-(4-metoxifenil)-2"-(3"-metoxi-fenetilamina) : Se calentó a 35QC durante 48 horas una suspensión de 19.6 g (0.072 moles) del producto de la Etapa A y 6.04 g (0.159 moles) de hidruro de litio y aluminio en 130 rnl de éter y 75 mi de dioxano. Se añadió sulfito sódico decahidrato en exceso y la mezcla se filtró y se lavó con HCl acuoso al 5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró para producir 10.84 g de la sustancia del título en forma de la sal de HCl (51%). iH RMN (CDCI3): d 3.15 (m, 2H), 3.42 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) .

Etapa C N-2-(3'-Metoxifenetil)-4"-l:>enciloxibenz-4"'-rnetoxianilida: A una suspensión de 4.83 g (0.164 moles) del producto de la Etapa B y 2.12 g (0.0164 moles) de diisopropiletilamina en 50 mi de éter se añadieron 0.013 moles de cloruro de 4-benciloxibenzoílo [preparado a partir de 3.00 g (0.013 moles) del correspondiente ácido benzoico y 7.13 g (0.059 moles) de cloruro de tionilo en 35 mi de benceno] en 50 mi de éter a 20QC y la reacción se agitó durante una noche. Después de la decantación de un precipitado, la solución en éter se lavó con HCl acuoso al 5%,, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir 5.58 g de la sustancia del título (73%). 1H RMN (CDC13): d 3.00 (m, 2H), 3.75 ( , 9H) , 4.05 (m, 2H) .

Etapa D Cloruro de l-(4 -benciloxifenil)-2-(4"-metoxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidro isoquinolinio: Se calentó a 100QC durante 2.5 horas, una solución de 1.04 g (2.22 mmoles) del producto de la etapa C en 5 mi de oxicloruro de fósforo. La reacción se evaporó hasta la sequedad y se dividió entre acetato de etilo/agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta producir 1.03 g de la sustancia del título en forma de un aceite (96%). *H RMN (CDCI3): d 3.46 (t, 2H), 3.80 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 4.55 (t, 2H) . Etapa E l-(4,-Benciloxifenil)-2-(4"-metoxifenil)-6-metoxi- 1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina: A 1.00 g del producto de la Etapa D (2.07 mmoles) en 10 mi de inetanol se añadieron 200 ing (5.28 mmoles) de borohidruro sódico. Después de agitar durante 19 horas a 25QC se recogió el precipitado y se secó al vacío para producir 611 mg (66%) de la sustancia del título en forma de una espuma. *H RMN (CDC13 ) : d 2.95 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) , 5.09 (s, 1H).

Etapa F Clorhidrato de l-(4'-hidroxifenil)-2-(4' metoxifenil )-6-metoxi-l ,2,3 ,4-tetrahidroisoquinolina: Se calentó a 90QC durante 5 horas una solución de 611 mg (1.35 mmoles) del producto de la Etapa E en 6 mi de HCl acuoso concentrado y 6 mi de dioxano. El dioxano se retiró al vacío y la capa acuosa se diluyó con agua. El compuesto del título se aisló (155 mg, 29%) en forma de la sal clorhidrato precipitada. 1H RMN (CDCI3): d 3.72 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H), 5.94 (s, 1H) .

Etapa G l-(4/-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-metoxifenil)-6-metoxi-1 , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina: A una suspensión de 152 mg (0.382 mmoles) del producto de la Etapa F en 5 mi de dioxano y 1 mi de DMF se añadieron 152.8 mg (3.82 mmoles) de dispersión de aceite mineral en hidruro sódico al 60%. Después de agitar a 45 C durante 0.5 horas, se añadieron lentamente 65 mg (0.382 mmoles) de clorhidrato de 2-cloroetilpirrolidina por porciones y se agitó durante 3 horas a 45QC Después de la adición de agua, la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se eecó eobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir 203 mg de producto bruto que se cromatografió en gel de sílice con cloroformo/metanol (99:1) para producir 78 mg (45%) de la sustancia del título. 'lH RMN (CDCI3): d 2.58 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 5.50 (e, 1H).

Etapa H Clorhidrato de l-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-hidro ifenil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina: A una solución de 75 mg (0.164 mmoles) del producto de la Etapa G en rnl de cloruro de metile o a OOC se añadieron gota a gota 0.82 rnl (0.82 mmoles) de tri romuro de bo?O 1.0 M en cloruro de rnetileno. Después de agitar a OQC ;!UJ nte 0.5 horas, se dejó continuar la reacción a 20OC durante 2 horas. La reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado enfriado con hielo. El sobrenadante se separó por filtración de la goma, la cual se disolvió en metanol, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir 53 g (75%) de la sustancia del título en forma de una espuma. *H RMN (CDCI3): d 4.02 (m, 2H), 5.50 (s, 1H) , 6.50-7.00 (m, 11H). La sal clorhidrato preparada de la forma habitual era un sólido de color blanco: MS 431 ( P+ + 1).

EJEMPLO 4 Clorhidrato de l-(6'-pirrolidinoetoxi-3#-piridil)-2-(4"- hidroxifenil ) -6-hidroxi-l ,2,3 ,4-te rahidroisoquinolina Etapa A 1- ( 6 ' -Cloro-3 ' -piridil ) -2- (4"-metoxifenil ) -6-metóxi-1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina: Usando los procedimientos descritos para el Ejemplo 3 en la Etapa C, sustituyendo el cloruro de 4-benciloxibenzoílo por cloruro de 4-cloronicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título.

Etapa B l-(6'-Pirrolidinoetoxi-3'-piridil)-2-(4"-metoxifenil ) -6-metoxi-l ,2,3 , 4-tetrahidroisoguinolina: Se realizó una suepeneión del producto de la Etapa A (500 mg, 1.31 mmolee) en 10 mi de tolueno y ee trató con 364 mg (5.52 mmoles) de hidróxido potásico, 346 mg (1.31 mmoles) de 18-corona-6 y 318 mg (2.76 mmoles) de l-(2-hidroxietil)pirrolidina. Después de calentar a 80QC durante 18 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad para producir 575 g de una eep?ma. La cromatografía en gel de sílice usando cloroformo metanol (9:1) al 97.5% y NH4OH concentrado al 2.5% produjo 127 g (21%) de la sustancia del título. H RMN (CDCI3): d 2.50 (m, 4H), 2.90 (m, 4H) , 3.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.39 (t, 2H), 5.05 (s, 1H).

Etapa C Se desprotegió el producto de la Etapa B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 y se convirtió en la sal clorhidrato de la forma habitual para producir la sustancia del título. 1H RMN (CDCI3): d 2.55 (m, 2H) , 5.45 (s, 1H) ; MS ( P+ + 1) 432.

Ejemplo 5 Clorhidrato de l-(4-azabicicloheptanoetoxifenil?-2-(4"- hidroxifenil) -6-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidroißoquinolina Usando los procedimientos del Ejemplo 3, sustituyendo en la Etapa C el ácido 4-benciloxi benzoico por ácido 4-(2'-azabicicloL~2.2.1.lheptanoetoxi)benzoico, seguido por el empleo de las Etapas D, E y H, se obtuvo la suetancia del título en forma de un eólido blanco. H RMN (CDCI3): d 2.95 (m, 3H), 3.90 (e, 1H), 4.15 (t, 3H), 5.42 (s, 1H) ; MS (P+ + 1).

EJEMPLO 6 (-)-cis-6-Fenil-5-C6-(2 -pirrolidin-l-iletoxi)piridin-3-il]- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol Etapa A -Bromo-2-(2-pirrolidin-l-iletoxi) piridina: Se calentó a 70OC durante 1 hora una solución de 2,5-dibromopiridina (15.0 g, 63.3 mmoles), KOH en polvo (6.39 g, 114 mmoles), l-(2-hidroxietil)pírrolidina (14.58 g, 126.6 mmoles) y 18-corona-6 (300 mg, 1.14 mmoles) en tolueno seco (100 mi). La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La solución se secó (MgSO«), se filtró y se concentró al vacío. La destilación en trayecto corto (153QC @ 0.1 mm de Hg) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se solidificó tras refrigeración (14.9 g, 87%). *H RMN (250 MHz, CDC13 ) : d 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, 3=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.38 (t, 3=5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, 3=5.8 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H) .

Etapa B 6-Metoxi-l- C6- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) pi ridin-3-il ] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahídronaftalen-l-ol : A una solución de 5 -bromo- 2- (2-pirrolidin-l-iletoxi)piridina (7.0 g, 26 mmoles) en THF eeco (50 rnl) a -782C ee añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 12.4 rnl, 31.0 mmoles) gota a gota. Después de 30 minutos, se añadió 6-metoxi-1-tetralona (4.55 g, 25.8 mmoles) en THF seco. Después de agitar durante 15 minutos a -78QC, la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se vertió en NaHC?3 acuoso (saturado). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS0«), se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (CHCl3:MeOH, 95:5) proporcionó el alcohol (4.23 g, 44%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (250 MHz CDCI3): d 8.07 (d, 3=2.5 Hz, 1HI , 7.49 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, 3=8.5 Hz, 1H) , 6.73 Üm, 3H) , 4.45 (t, 3=5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H), 2,11 (s, 1H) , 2,08 (m, 3H) , 1.02 (m, 5H).

Etapa C - ( 2-Bromo-6-metoxi-3 , 4-dihidronaftalen-l-il ) -2- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi)piridina: Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio (3.5 g, 12.2 mmoles) a una solución de 6-metoxi-l- C6-(2-pirrolidin-l-iletoxi)piridin-3-il3-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol (3.3 g, 8.9 mmoles) en CH2CI2 (50 mi). La reacción se agitó durante? 18 horas y se añadió NaHC?3 acuoso (saturado). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y la solución orgánica reunida se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó (MgS0<;), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (CHCI3: lleOH, 95:5) proporcionó el bromuro de vinilo deseado (2.65 g, 70%). *H RMN (250 MHz, CDCI3): d 8.0 (d, 3=2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, 3=8.4 Hz, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.55 ( , 2H) , 4.92 (t, 3=5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.94 (m, 6H) , 2.64 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H).

Etapa D - ( 6-Metoxi-2-fenil-3 , 4-dihidronaftalen-l-il ) -2- ( 2-pi rroli di n-1-iletoxi) piri ina. Se añadió lentamente fenil-litio (1.8 M en ciclohexano/éter, 3.8 mi,, 7.0 mmoles) a cloruro de cinc (0.5 M en THF, 14 mi, 7.0 mmoles) a OQC. Despuée de agitar durante 15 minutoe, se añadió 5-(2-bromo-6-metoxi-3.4-dihidronaftalen-1-il) -2- (2-pirrolidin-l-iletoxí )piridina (1.0 g, 2.3 mmoles) en THF seco (20 mi) seguido por Pd (PPh3 U (200 rng, 0.173 mmoles). La reacción se calentó a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se vertió en una solución de NH4CI acuoso (saturado). La capa acuosa se lavó con CHCI3 (2x) y las solucionee orgánicae reunidas se lavaron con agua seguido por salmuera. La solución orgánica se secó (MgS0«), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (CHCI3 : MeOH, 95:5), proporcionó el compuesto del título (680 mg, 68%). iH RMN (250 MHz, CDCI3 ) : d 7.78 (d, 3=2.1 Hz, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.07 (m, 5H) , 6.68 (rn, 4H), 4.40 (t, 3=5.8 Hz , 2H), 3.80 (s, 3H) , 2.88 (m, 6H) , 2.71 (m, 4H), 1.81 (m, 4H).

Etapa E cis-5-(6-Metoxi-2-fenil-l, ,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) -2- (2-pirrolidin-l-iletoxi) piridina: Se secó a la llama al vacío Pd(0H)2 (20%, 77 mg) y se añadió a una solución de 5-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il -2-(2-pirrolidin-l-iletoxi) -piridina (286.4 mg, 0.6714 mmoles) en ácido acético (50 mi). La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 34.737 kPa y a 50QC durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración con la ayuda de celite y el ácido acético se retiró al vacío. La *H RMN indicó que la reacción no se había completado y el residuo se volvió a someter a las condiciones de reacción (344.737 kPa y 60OC) durante 6 horas más. El catalizador se retiró mediante filtración a través de celite y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía radial (gradiente de disolventes, CH2CI2 a MeOH al 10% en CH2CI2) proporcionó el material deseado (207 mg, 72%). *H RMN (250 MHz, CDCI3): d 7.19 (m, 4H), 6.84 (m, 3H) , 6.75 (d, 3=2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, 3=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, 3=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.40 (d, 3=8.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 4.21 (d, 3=4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (m, 1H) , 3.06 ( , 2H), 2.90 (t, 3=5.7 Hz, 2H), 2.69 (m, 4H) , 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).

Etapa F cis-6-Fenil-5-L~6-(2-pirrolidin-l-iletoxi)piridin-3-il 3-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-ol : A una solución de cis-5-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetrahídronaftalen-l-il)-2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)piridina (69.6 mg, 0.162 mmoles) en CH2CI2 seco (3 mi) a OQC se añadió AICI3 (110 mg, 0.825 mmoles) seguido por EtSH en exceso (400 µl). Despuée de 0.5 horas, la reacción se calentó a la temperatura ambiente y se añadió más AICI3 (130 mg). Después de 0.5 horas, se añadió cuidadosamente NaHC03 acuoso (saturado) y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2/ eOH (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS0.i), se filtraron y se concentraron. La cromatografía radial (gradiente de disolventes, CH2CI2 a MeOH al 15% en CH2CI2) proporcionó el material desprotegido (64.6 mg, 96%) en forma de un sólido blanquecino. *H RMN f/250 MHz, CDCI3 ) : d 7.18 6.1 (rn, 3H), 6.96 (d, 3=2.4 Hz, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 6.70 (d, 3=2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, 3=8.4 Hz, 1H) , 6.62 (dd, 3=2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, 3=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, 3=8.5 Hz, 1H) , 4.45 (m, 2H), 4.18 (d,3=4.8 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H) , 3.04 (m, 3H), 2.75 (m, 6H), 2.11 (m, 1H) , 1.88 ( , 4H) . Los dos enantiómeros se aislaron mediante cromatografía en una columna Chiralcell OD de 5 crn id x 5 cm usando 5% de etanol/ 5% de heptano con 0.05% de dietila ina. Enantiómero 1: Ri = 17.96 min, Calrj = + 242 (c=l, MeOH); Enantiómero 2: Ri = 25.21 min, Ceüd = -295 (c=l, MeOH) .

EJEMPLO 7 Cis-6- (4- fluoro- fenil)-5-C4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil] - 5,6,7, 8-tetrahidrona talen-2-ol Etapa A l g de l-[4'-piperidino etoxi fenil)-2-L"4"-fluoro-fenil]-6-metoxi-3,4-dihidronaftaleno (que puede obtenerse como en el Ejemplo 1 pero reemplazando el ácido fenilborónico de la Etapa C con ácido 4-fluorofenilborónico) en 35 mi de ácido acético se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20%, 1 g) (secado a la llama al vacío). La mezcla se hidrogenó en ?n agitador Parr a 50OC y 344.737 kPa durante 4 horas. La filtración a través de Celite y la concentración produjeron 1.2 g de producto de reacción en bruto que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. H RMN (250 MHz, CDCI3 ) : d 1.19 (m), 3.1 ím), 3.25 ( ), 3.8 (s, 3H), 4.2 (d, 1H) , 4.25 (d ancho), 6.35 (d, 2H) , 6.5 (d, 2H) , 6.65 ( ), 6.75 ( ) , 6.8-6.88 (rn). rn/z 460 (M + 1).

Etapa B Se enfrió a OQC una solución de cis-l-C4 - iperidinoetoxi fenil3-2-C4"-fluorofenil3-6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro naftaleno-l-illfenoxi -etil)-piperidina (540 rng, 1.17 mmoles) en CH2CI2 anhidro seguido por la adición gota a gota de BBr3 C5.8 mi (solución 1M en CH2CI2), 5.88 mmoles]. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Después de completar la reacción, se volvió a enfriar a OQC y se añadió cuidadosamente NaHC?3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO« , se filtró y se concentró. El producto bruto se cromatografió radialmente (disolvente 4:1 éter/hexano, trietilamina al 1%) para proporcionar el producto desprotegido. La sal de HCl del producto se formó con una solución de HCl ÍM/Eter seguido por trituración con EtOAc/THF para producir 126 mg de producto. H RMN (250 MHz, CDCI3 ) : d 6.80 (m, 4H), 6.63 (m, 4H), 6.50 (dd, 1H) , 6.40 (d, 2H) , 4.22 (dd, 3H) , 3.72 ( , 2H), 3.48 fdd, 2H), 3.0 ( , ancho, 2H) , 1.83 (m, 9H). m/z 446 (M + 1) .

EJEMPLO 8 (-)-Cis-6-fenil-5-r4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)fenil3-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol El compuesto racémico del Ejemplo 1 (3 g) se sometió a separación enantiomérica en una columna Chiralcell OD de 5 cm x 5 cm empleando 99.95% de (5% de EtOH/95% de heptano)/0.05% de dietilamina como elemento para producir 1 g de un enantiómero (+) de elución rápida y 1 g de un enantiómero (-) de elución lenta, de los cuales ambos poseían comportamientos de RMN, MS y TLC idénticos al racemato. Alternati amente, puede emplearse un procedimiento de cristalización usando ácido fosfórico R-binap para realizar la resolución. En 20 mi de metanol y 20 mi de cloruro de metileno se añadieron 7.6 g (0.0184 moles) del producto el Ejemplo 1 y 6.4 (0.0184 moles) de fosfato de R-(-)-1 ,1 '-binaftil-2,2'-diil hidrógeno. Después de completar la solución, la evaporación del disolvente seguida por trituración con éter produjo 14.2 g de sal racémica. Este sólido se suspendió en 500 mi de dioxano y 25 mi de metanol y la mezcla resultante se calentó hasta que se disolvió el sólido inicial. Al dejarlo en reposo durante 1 hora, se formó un precipitado blanco (6.8 g) que se recogió y del que la HPLC (usando las condiciones anteriores) indicó que tenía una pureza enantiomérica del 73%. Este material se suspendió en 250 mi de etanol absoluto y se calentó hasta que se consiguió la solución, momento en el que se dejó la solución en reposo a la temperatura ambiente durante una noche. Los cristales recogidos se lavaron con etanol frío seguido por éter para producir 3.1 g de sal con una pureza enantiomérica del 98%; también se obtuvo una segunda recolección de 588 mg. Por reparto entre metanol/cloruro de metileno 1:2 e hidróxido sódico acuoso al 1% se obtuvo la correspondiente base libre que se convirtió en la sal clorhidrato (HCl en dioxano) . La recristalización en acetonitrilo/cloruro de metileno produjo el clorhidrato enantiomérico levo-rotatorio preferido correspondiente al Ejemplo 1. [«0-330.6 (c=0.05, CH2CI2]; P-f- 260-263QC EJEMPLO 9 Cis-6-(4'-hidroxifenil) -5-C4-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil3- 5 , 6 , 7 , B-tetrahidronaftalen-2-ol Siguiendo los procedimientos descritos para la preparación del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3): d 3.12 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 4.15 (d, 1H), 6.15-6.72 (m, 11H); FAB MS (M + 1) 430.

EJEMPLO 10 Clorhidrato de 1- ( 4 ' -pipe idinoetoxi fenil ) -2- ( 4" -hidroxi f enil ) - 6-hidroxi-l , 2 , 3, -tetrahidroisoquí nolina Usando el procedimiento del Ejemplo 3 descrito en la etapa G, sustituyendo el clorhidrato de N-2-cloroetilpirrolidina por clorhidrato de N-2-cloroetilpiperidina, se obtuvo el compuesto del título. iH RMN (CDCI3): d 2.65 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 5.45 (s, 1); 6.50-7.00 (m, 11H) ; FAB MS (M + 1) 445.

EJEMPLO 11 Clorhidrato de l-(4y-pirrolidinoeto ifenil)-2-(4"-fluorofenil)- e-hidroxi-l^^^-tetra i roi c-- <i nolina Se obtuvo el compuesto del título usando el procedimiento del Ejemplo 3 descrito en la etapa A, sustituyendo la 4-metoxianilina por 4-fluoroanilina. *H RMN (CDCI3): d 2.12 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.45 ( , 2H) ; 6.10 (s, 1H); 7.5 (m, 2H) ; FAB MS (M + 1) 433.

EJEMPLO 12 Clorhidrato de l- (4 , -pin~olidinoetoxífenil ) -2-fenil-6-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del Ejemplo 3 descrito en la etapa A, sustituyendo anilina por 4-metoxianílina. *H RMN (CDCI3): d 1.70 (m, 4H); 2.70 (m, 2H) ; 4.00 (m, 2H) ; 5.70 (s, 1H) ; 6.60-7.25 ( , 12H); FAB MS (M + 1) 415.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula en la que: A se selecciona entre CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N; Y es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (c) cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre- R* ; (d) cicloalquenilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; (e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por -0-, -NR2 y -S(0)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; ( f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionadoe entre el grupo compueeto por -0-, -NR2 y -S(0)n-, opcionalmente suetituido con 1-3 eustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; o (g) un sistema de anillo bicíclico que consta de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenílico, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por -0-, -NR2 y -S(0)„-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; Z es (a) -(CH2 )PU(CH2 )q -; (b) -0(CH2)PCR5R6-; (c) -0ÍCH2 )P U(CH2 )q ; (d) -0CHR2CHR3-; o (e) -?CHR2CHR3-; G es (a) -NR7 R8 ; (b) donde n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z2 es -NH-, -O-, -S-, o -CH2-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenílicoe y opcionalmente euetituido independiente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y, opcional e independientemente sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado entre R* ; o (c) una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, unida en estructura puente o condensada y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R* ; o Z1 y G en combinación pueden ser U es (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O- ; (d) -NR2-; (e) -S(0)n ; (f) O (g) -CR2(0H)-; (h) -C0NR2-; (i) -NR2C0-; (j) (k) -C=C; R es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R2 y R31 son independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C?-C«; R* es (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) alquilo Ci -Ce ; (d) alcoxi Ci -C? ; (e) aciloxi C1-C4; (f) alquiltio CI-CÜ; (g) alquilsulfinilo C1-C4; (h) alquilsulfonilo C1-C4; (i) hidroxialquilo (C1-C4); (j) arilalquilo (C1-C4); (k) -C02H; (1) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2 ; (p) alquilamino Ci -C4 ; (q) dialquilamino Ci -C« ; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -arilo; u (u) -OH. RS y R* son independientemente alquilo Ci-Cß o conjuntamente forman ?n anillo carbocíclíco C3-C10; R7 y R8 son independientemente (a) fenilo; (b) un anillo carfbocíclico C3-C10, saturado o insaturado; (c) un anillo heterocíclico C3-C10 que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -N- y -S-; (cl) H; (e) alquilo Ci -Ce ; o (f) forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R5 o Rd; R? y Rß en forma lineal o de anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo Ci-Ce, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi; el anillo formado por R7 y R8 puede estar condensado opcionalmente a un anillo fenílico; e es 0, 1 ó 2; es 1, 2 ó 3; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; e isómeros ópticos y geométricos de los mismos; y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables no tóxicas, N-óxidos, ésters y sales de amonio cuaternario de los mismos.

2.- Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

3.- Un compuesto de la reivindicación 2, donde G es

4.- Un compuesto de la reivindicación 3, donde R* es H, OH, F o Cl.

5.- Un compuesto de la reivindicación 4, donde: B y E son CH.

6.- Un compuesto de la reivindicación 4, donde: B es N; y E es CH.

7.- Un compuesto de la reivindicación 4, donde: B es CH; y E es N.

8.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-C4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7 , 8-tetrahidronaftalen-2-ol .

9.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: (-)-cie-6-fenil-5-E -(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol .

10.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol .

11.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: Cis-l-C6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

12.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: 1-(4'-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

13.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-C4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol .

14.- El compuesto de la reivindicación 1, que es: 1-( 4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

15.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la osteoporosis, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares o hipercolesterolemia, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades prostéticas, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18.- Una composición farmacéutica para disminuir los niveles de colesterol en suero, que comprende un compueeto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable..

19.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la obesidad, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuiticamente aceptable.

20.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar o prevenir la osteoporosis en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

21.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares o hiperlipidemia en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

22.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar o prevenir enfermedades prostéticas en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

23.- El uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de composiciones para disminuir los niveles de colesterol en suero en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

24.- El uso de un compueeto de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar o prevenir obesidad en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

25.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar o prevenir el cáncer de mama en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

26.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar o prevenir endometriosis en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

27.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la osteoporosis, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer de mama, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

29.- Un compuesto intermedio adecuado para usarse en la preparación de un compuesto de Fórmula I que es; l-{2-L~4-(6~ Metoxi-3,4-dihidronaftalen-l-il) feno?i3etil}pirrolídina, o 1- {2-C4- ( 2-Bromo-6-metoxi-3, 4-dihidronaftalen-l-il ) fenoxi]etil}pirrolidina.