MXPA97004732A - Formulaciones para reducir irritacion de la piel y su uso - Google Patents

Abstract

Se proveen composiciones y métodos para inhibir irritación de la piel atribuible a irritantes químicos o condiciones ambientales, mediante la aplicación de una cantidad anti-irritante de catión divalente de magnesio, catión divalente de manganeso o cationes trivalentes de lantánidos de números atómicos 57-71, solubles en solución acuosa.

Description

FORMULACIONES PRRñ REDUCIR IRRUPCIÓN DE Lft PIEL Y SU USO CPW1PO DE Lfl INVENCIÓN La presente invención ee refiere a composiciones y formulaciones, y métodos para usar las mismas, para inhibir irritación de la piel en animales.

ANTECEDENTES Muchas substancias se aplican tópicamente a la piel o membranas mucosas de seres humanos o animales (de aquí en adelante "la piel") a fin de alterar la apariencia del sujeto, para proteger al sujeto del ambiente, o para producir un cambio biológico en la piel u otro tejido para propósitos terapéuticos, preventivos o cosméticos. Estas substancias generalmente se pueden denominar "productos tópicos" e incluyen dichas substancias tópicamente aplicadas co o cosméticos, fármacos tópicos de aparador y de prescripción, y una variedad de otros productos tales como jabones y detergentes. Los productos tópicos ocurren en una variedad de formas, incluyendo sólidos, líquidos, suspensiones, semisólidos (tales como cremas, geles, pastas o "barras"), polvos o líquidos finamente dispersos tales como aspersiones o nieblas. Ejemplos de productos tópicos comúnmente clasificados como "cosméticos" incluyen productos para el cuidado de la piel tales como cremas, lociones, humectantes y "cosméticos de tratamiento" tales como exfoliadores y/o agentes renovadores de la piel; fragancias tales como perfumes y colonias, y desodorantes; productoe relacionados con afeitada tales corno cremas, "tónicos" y productos para deepués de afeitar; depiladores y otros productos removedores de pelo; limpiadores de la piel, tonificadores y astringentes; toallas prehurnedecidas y toallas para lavado; lociones bronceadoras; productos para baño tales como aceite; productos para el cuidado de los ojos tales como lociones para los ojos y removedores de maquillaje; productos para el cuidado de los pies tales como polvos y atomizadores; productos de colorante y maquillaje para la piel tales como bases, rubores, lápi2 para labios, sombras y alineadores para los ojos, colores para los labios y rírnel; bálsamo y barras para los labios; productos para el cuidado y tratamiento del cabello tales como champúes, acondicionadores, colorantes, tintes, blanqueadores, alasiadores, y productos onduladores permanentes; productos para bebés tales co o lociones, aceites, champúes, polvos y toallas húmedas; productos para higiene femenina tales como desodorantes y lavados vaginales; peladores de la piel y faciales aplicados por dermatólogos o cosméticos; y otros. Ejemplos de productos tópicos comúnmente clasificados como "fármacos tópicos" son muchos y variados, e uncluyen productos de aparador y/o de prescripción tales como antitranspirantes, repelentes de insectos, filtros solares y tratamientos de quemaduras por el sol, agentes anti-acné, antibióticos, agentes respiradores tópicos, fármacos oculares tales como gotas para los ojos y soluciones salinas, retinoides terapéuticos, agentes anticaepa, analgésicos externos tales como capsaicina, anticonceptivos tópicos, sistemas de surtido de fármaco tópicos, agentes gastrointestinales tales como supositorios, enemas y tratamientos de hemorroides, agentes del aparato reproductor tales como tratamientos vaginales, tratamientos orales tales como trociscos, y muchos otros otros productos con efectos terapéuticos u otros efectos. Otros productos tópicos incluyen jabones para las manos, la cara y el cuerpo así co o detergentes y muchos otros productos para el hogar tales corno solventes, propulsores, pulidores, lubricantes, adhesivos, ceras y otros que se aplican tópicamente o son tópicamente expuestos al cuerpo durante el uso normal. En un gran número de casos, los productos tópicos contienen compuestos químicos que pueden producir "irritación", incluyendo varios síntomas o signos de inflamación, cuando se aplican a la piel o mucosa ("piel"). La presente invención está dirigida en parte a composiciones y métodos para inhibir la irritación asociada con dichos productos tópicos. La ocurrencia, frecuencia y naturaleza de irritación inducida por productos tópicos a menudo varía de un usuario a otro. La severidad de irritación al usuario susceptible puede variar de subclínica a moderada y a severa. Los síntomas tópicos de "irritación" incluyen comezón (prurito), picazón, ardor, hormigueo, "apretamiento", eritema (enrojecimiento) o edema (hinchazón). La respuesta de irritación se puede deber al efecto directo sobre la piel de ciertos compuestos químicos de productoe tópicos o a una respuesta por el sistema inmune dirigidos hacia los compuestos químicos solos o en comunicación con componentes para la piel ív.gr., antígenos). La sensación de comezón es uno de los problemas de la piel más comunes experimentados por los seres humanos y los animales. La comezón se puede definir como una sensación que provoca el deseo de rascar ei sitio en el cual se origina la sensación. Toda la piel contiene nervios sensoriales que pueden transmitir impulsos de comezón u otroe impulsos sensoriales sin respuesta a irritación química, exposición al ambiente o procesos de enfermedad. Aunque la población precisa de nervios productores de comezón no se ha identificado, la población de nervios no mielimizados más delgados, denominados neuronas nocioceptivas del tipo C se piensa que son los más importantes en cuento a producir la sensación. Itch: tlechanisms and Management of Pruritus. Jeffrey D. Bernhard. McGraw-Hill, Inc. (San Francisco, 1994), pp. 1-22. Los nervios sensoriles de la piel pueden considerarse "una vía común final" para las muchas condiciones irritantes que pueden ser finalmente detectadas como comezón incluyendo respuesta química,, exposición al ambiente (de tal manera que produzca piel seca y con comezón) y procesos de enfermedad tales como dermatitis atópica. Muchas substancias químicas pueden producir comezón u otros impulsos sensoriales cuando se aplican tópicamente a la piel. No importa lo que finalmente ocasione la comezón, la sensación experimentada es la misma y provoca deseo de rascarse. Muchos ingredientes usados en productoe tópicos son irritantes conocidos o son potencialmente irritantes, especialmente para personas con "piel sensible". Estos ingredientes irritantes incluyen fragancias, conservadores, solventes , propulsores, y muchos otros ingredientes que pueden de otra manera considerarse componentes inertes de los productos. Además, muchos ingredientes activos de productos tópicos, incluyendo compuestos químicos que también pueden clasificaree como fármacos, producen irritación cuando se aplican a la piel. Estos incluyen, pero no se limitan a, ingredientes tales como exfoliadores y agentes renovadoras de células de la piel, fármacos antiacné, compuestos antitranspirantes, antihistaminas, agentes antiinflamatorios, agentes protectores de la piel, compuestos químicos repelentes de insectos, filtros solares y muchos otros. En donde está presente más de un irritante químico, sus efectos irritantes pueden ser aditivos. Además, los ingredientes químicos pueden reaccionar unos con otros, en el ambiente de la piel, para formar nuevos compuestos químicos que son irritantes. Los vehículos en los cuales los ingredientes de fármaco activo se formulan también pueden producir irritación en gente sensible, especialmente en el caso de fármacos tales como corticoes-teroidee tópicoe.

Además de los compuestos químicos que directamente activan la irritación de la piel, dichos compuestos químicos indirectamente hacen que la piel se vuelva más sensible a otros compuestos químicos y a otras condiciones ambientales que normalmente no producirían irritación. Muchos compuestos químicos que actúan como "e foliadores" de la piel tales com retinoides (v.gr., trietinoina, retinol y retinal), ácidos carboxílicos incluyendo ácidos a-hidroxílicos (v.gr., ácido láctico, ácido glicólico), ácidos ß-hidroxílieos (v.gr., ácido salicílico) , -cetoácidoe, ácido acético y ácido tricloroacético, ácido 1-pirrolidon—5-carboxílico, ácido capriloilsalicílico, ácido -hidroxidecanoico, ácido a-hidroxioctanóico, gluconolac ona, metoxipropilgluconamida, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido andélico, ácido bencílico, ácido glucónico, peróxido de benzoilo y fenol, entre otros, pueden hacer que la piel se vuelva más sensible a la irritación activada por otros compuestos químicos tópicamente aplicados tales como humectantes, filtros solares, fragancias, conservadores, agentes tensioactivos (v.gr., jabones, cremas para rasurar) y otros productos tópicos. Los exfoliadores y otros ingredientes también pueden incrementar la sensibilidad de la piel a condiciones amnbientales tales como la luz solar, el viento, temperatura fría y aire seco, o a agentes químicos tales como antígenos, o pueden exacerbar la irritación atribuible a una enfermedad de la piel preexistente.

Por el contrario, influencias ambientales por sí mismas pueden incrementar la sensibilidad de la piel a los compuestos químicos en productos tópicos reduciendo ía "función de barrera" de la piel epidérmica. La función de barrera actúa para reducir al mínimo la absorción o el paso de compuestos químicos potencialmente irritantes a través de la capa de células "muertas" externas de la piel epidérmica hacia al tejido vivo de la piel. Los extremos de humedad, por ejemplo, pueden incrementar en gran medida la irritación de los productos tópicamente aplicados. Una condición rnuy común debida a la baja humedad se denomina "comezón de invierno" en la cual las características de muy baja humedad o muchos climas fríos (particularmente cuando se acompañan de calentamiento de interiores) o larga exposición a aire refrigerado de los aires acondicionados en el verano produce comezón en la piel especialmente en personas de edad avanzada- que pueden exacerbar loe efectos irritantes de loe productos tópicos. Además, los jabones, detergentes, productos de limpieza, cremas para rasurar, alcohol y otros productos que remueven algunos de los lípidos protectores de la piel y/o secreciones pueden incrementar la permeabilidad y sensibilidad de la piel a compuestos químicos tópicamente aplicados que de otra manera no producirían irritación. Los procesos normales tales como sudoración también pueden incrementar la capacidad de materiales irritantes, tales como antitranspirantes, deeodorantes o filtros solares, para penetrar la piel a través de poros o glándulas, exacerbando así el portencial de irritación. La exposición de la piel a ambientes de humedad elevada o líquidos también puede incrementar la capacidad de irritantes potenciales para que penetren en la piel. De manera similar, la piel puede ser sensibilizada o inflamada debido a infección, abrasión por rasurado, lavado o bañado repetido o excesivo, exposición al sol u otra abrasión mecánica o daño mecánico, dando por resultado respuestas de irritación sensoriales bajo la aplicación subeecuente de desodorantee bajo el brazo, productoe para después de rasurarse u otros productos tópicos. Adernáe de las causas químicas y ambientales de irritación de la piel, muchas personas tienen una sensibilidad inherente o predisposición genética a irritantes d ela piel. Lae personas que tienen alergias respiratorias, por ejemplo, tienden a tener una piel excesivamente seca que facilita la absorción incrementada de compuestos químicos potencialmente irritantes. La piel excesivamente seca que acompaña la dermatitis atópica, por ejemplo,, predispone a los pacientes con esta cndición a irritación de muchos productos tópicamente aplicados. Otras enfermedades y condiciones de la piel tales como dermatitis por contacto alérgica o no alérgica, asma (incluyendo asma inducida por ejercicio co o puede precipoitarse por inhalación de aire frío o seco), rinitis, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, soriasis, excema, neuralgia post-herpética, enfermedades infecciosas manifestadas, por ejemplo, por dolor de garganta o lesiones de la piel tales como candidiasis, picaduras de insectos y similares producen irritación intrínseca que puede ser exacerbada por la aplicación de productos tópicos o por la exposición a influencias químicas o ambientales tales corno antígenos, aire frío, baja humedad y similares. Muchos otros individuos muestran piel sensible como una condición que no está relacionada con una enfermedad de la piel .identificable. Cualquiera que sea la causa exacta de irritación, se han hecho muchos inyentos para reducir el potencial de irritación de productos tópicos mediante la identificación de compueetoe químicos que tiendan a causar irritación y reduciendo su concentración o eliminándolos de los productos. Muchos de estos productoe se anuncian a los consumidores corno "hipoalergénicos" o similares para designar una tendencia reducida del producto a producir irritación a consumidores con piel sensible. Muchas respuestas de irritación de la piel (incluyendo mucosa), sin embargo, no son alérgicas en su origen. En cualquier caso, a menudo no es factible o práctico identificar o eliminar todos los compuestos químicos irritantes, particularmente cuando loe compuestos químicos irritantes son los ingredientes activos del producto o se requieren para la formulación, conservador o por otras razonee funcionales. Como un ejemplo, existe una necesidad substancial práctica y comercial en el campo de exfoliadores y productos para el cuidado de la piel relacionados para una composición o método que reduzca o evite la irritación ocasionada por dichos productos. Exfoliadores comunes incluyen ácidos a y ß-hidroxicarboxílicoe talee corno ácido láctico, ácido glicólico, ácido ealicílico y similaree, cc-cetoácidos tales como ácido pirúvico, ácidos carboxílicos "simples" tales como compuestos diversos tales como ácido acético y ácido tricloroacético, ácido l-pirrolidon-5-carboxílico, ácido capriloíl salicílico, ácido a-hidroxidecanoico, ácido a-hidroxioctanoico, gluconolactona, metoxipropilglucolamida, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido andélico, ácido bencílico, ácido glucónico, peróxidos, fenoles y agentee renovadores de lae células de la piel tales como retinoides. Dichos productos se usan como exfoliadores y/o agentes renovadores de células para reducir la ocurrencia o eeveridad de arrugae en la piel, particularmente arrugae en la cara, o como antiacné, anti-"?iel seca" o agentes blanqueadoree de la piel. Véanse Patentes de E.U.A. Nos. 4,105,782, 4,105,783, 4,245,251, y 5,091,171 (Yu et al.) y 5,262,153 (Mishima et al.); U.P. Smith, "Hydroxy Acids and Skin Aging", Soap/Cosmetics/Chemical Specialties for Septernber 1993, p. 54 (1993). Los hidroxiácidos, en concentraciones suficientemente altas para exfoliar, es bien sabido a menudo que ocasionan irritación de la piel y comezón. El peligro de irritación es aún mayor para personas que tienen piel sensible.

Los métodos actualmente disponibles reportados por Yu y otros para reducir la irritación ocasionada por hidroxi y cetoácidos en productos tópicos incluyen añadir una base de metal alcalino fuerte tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, elevando así el pH de la preparación y reduciendo la acidez del hidroxiácido. Dichos métodos tienen la desventaja reportada de reducir la capacidad de la sal de hidroxiácido resultante para penetrar la piel y por lo tanto comprometen los efectos benéficos (particularmente efectos antiacné o anti- "piel seca") del hidroxiácido. Alternativamente, Yu y otros han propuesto lograr la formulación de hidroxiácido con una base de metal no alcalino co o hidróxido de amonio o una base orgánica tal corno una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria, • formando así una sal de amida o amonio del ingrediente activo hidroxiácido (o cetoácido) . Véanse las patentes de E.U.A. Nos. 4,105,782 y 4,105,783 (Yu et al.). El efecto de tales formulaciones nuevamente es elevar el pH de la preparación a un nivel no irritante. Sin embargo, el pH incrementado (acidez reducida) de lae preparaciones resultantes las hace menos eficaces co o exfoliadores o agentes antiarrugas, lo que deseablemente tiene un equivalente de acidez a un pH de 1-6 y muy preferiblemente un pH de 2-4. Véase ?mith, antee, en el Cuadro 1. Otroe enfoques para reducir la irritación asociada con productos exfoliadores incluye el uso de formulaciones tópicas de liberación lenta tales como vehículos a base de polímeros (véase, v.gr., Chess y otros, Patente de E.U.A. No. 4,971,800) o microespon as, y la inclusión v.gr., de componentes antiirritantes derivados de plantas (véase, v.gr., Smith y otros, Patente de E.U.A. No. 5,028,428). Mishi a y otros han reportado que ciertas eales de metal alcalino o alcalinotérreo de ácido láctico eran útiles como agentes blanqueadores de la piel (Ptante de E.U.A. No. 5,262,153), pero no se expresa reconocimiento a ninguna necesidad o capacidad para reducir efectos de irritación; además, las formulaciones particulares de Mishirna fueron típicamente "neutralizadas" o ajustadas a un pH de 5.5 antes de las pruebas de filtros o blanqueo de la piel (véanse Experimentos 1 y 2). Por lo tanto, existe una clara necesidad de una composición o método que evite o reduzca la irritación de la piel ocasionada por productos de ácidos orgánicos o inorgánicos de pH bajo (alta acidez) pero que no reduzcan la eficacia de los ácidos como agentee exfoliadores/renovadores de células. Muy generalmente, sería altamente deseable identificar compuestos con actividades antiirritan+es que redujeran la irritación ocasionada por una amplia gama de productos tópicos de otra manera seguros y efectivos, o que redujera la irritación intrínseca asociada con varias enfermedades y condiciones de la piel (tales como dermatitis atópica u otras dermatitis, asma (incluyendo asma inducida por ejercicio), rinitis u otra inflamación respiratoria, conjuntivitie, enfermedad intestinal inflamatoria, excema o soriaeis) u ocasionada por la exposición a compuestos químicos o condiciones ambientales tales como antígenos, el eol , viento, aire frío o extremos de humedad. Como se explica con áe detalle más adelante en la Descripción Detallada, la presente invención implica el sorprendente descubrimiento de el catión de metal de la invención es útil en la reducción de la incidencia y severidad de irritación asociada con exposición de la piel a cornpuestoe químicos irritantes o condiciones ambientales. Aunque no se conoce el mecanismo exacto (o mecanismos) de actividad de este catión y la invención no se limita a ningún mecanismo en particular, actualmente se cree que los cationes de la invención pueden reducir la irritación interactuando con las células nerviosae de la piel o para evitar o contrarreetar la sensación de irritación, y/o interfiriendo con componentes inductores de irritación de células d ela piel que son activados por la aplicación u exposición al irritante. Por lo tanto, el catión puede alterar la capacidad de las células nerviosas de la piel a despolarizar o repolarizar, por ejemplo bloqueando o interfiriendo con los canales de iones u operación de bombeo o alterando el potencial de acción transmembrana, o el catión pued einterferir con la transmisión de impulsos nerviosos de una célula nerviosa a otra (por ejemplo, suprimiendo la liberación de neurotransmisores). Descripciones generales de la función de las proteínas de canales se dan en B. Hille (ed.), Ionic Channels of Excitable Membranes, Sinauer Associates (Sunderland, Mass.: 2d Ed. 1992), y Siemen 8c Hescheler (ede.), Nonselective Catión Channels: Pharmacoloq , Phisiology and Biophysics, Birkhauser Velgag (Basel, Suiza: 1993). Además, o alternativamente los cationes de la invención pueden actuar para inhibir o modificar la acción de proteasas de las células de la piel ? otras moléculas biológicas inductoras de irritación (talee corno eicosanoidee o citocinas) que de otra manera pueden ser activados por aplicación tópica de irritantes de la piel, o pueden alterar la función de "segundo mensajero" dentro de las células sensoriales. Un número de especies iónicas, y ciertos cationes de metales en particular, han sido asociados a varios aspectos de actividad de células nerviosas. Por ejemplo, durante el estado de reposos (polarizado) de una célula nerviosa típica, la concentración intracelular de potasio en el axón del nervio es alta en relación con la concentración de potasio extracelular, y la concentración intracelular de sodio es baja en relación con la concentración de sodio extracelular. Durante el procedimiento de despolarización del nervio los iones de potasio fluyen hacia el exterior de la célula a través de la membrana, y los iones de sodio fluyen hacia el interior de la célula, a través de poros creados por las proteínas de membrana del axón conocidos como "canales". Después de la despolarización, las proteínas de membrana conocidas co o "bombas" de iones actúan para restablecer el estado de reposo polarizado de la célula.

También se ha reportado que el magnesio, así co o algunos otroe cationes divalentes (particularmente calcio, estroncio y bario) modulan o bloquean las propiedadee de cornpueerta y/o conductancia de ciertas proteínas de canales tales como los canales de sodio y potasio (Shioya y otros, Pflugers, Arch., 422, 427-435, Cukierrnan, Biophys. 3. 65, 1168-73 (1993); Marrero a Orkland, Proc. R. Soc. Lond. B. 253, 219-224 (1993)). También se ha mostrado que el ion de lantano ( que es trivalente) inhibe el flujo de ionee de potaeio y sodio a través de membranas de axón (de langosta) (Takata y otros, 3. Gen. PHysiol. 50, 461-471 (1966)). Un mecanismo que se ha propuesto para explicar estos defectos es que los cationes se pueden unir a la membrana exterior de la célula nerviosa, alterando así el campo eléctrico localmente cerca de la membrana (1980), p. 33-64 en p. 56); otros han propuesto modelos que implican interacciones específicas entre los cationes divalentee y la compuerta del canal, bomba y/o poro (Shioya y otros, antes citados; Cukierman, antes citado). Además, se reporta que los cationes divalentee de magnesio y manganeso tienen un efecto inhibidor sobre la liberación de neurotransmisores en algunos sistemas experimentales, mientras que otros cationes divalentes tales como el estroncio y bario pueden exhibir un efecto estimulador en el mismo sistema. Harris y otros, 3. Pharmacol. Exp. Therap. 195, 488-498 (1975). El lantano y otros lantánidos tienen un radio similar al del calcio, y se pueden unir a los sitios de unión de calcio sobre las rnembrans celulares e inhibir los flujos de calcio a través de dichas membranas. Los cationes de manganeso y magnesio pueden imitar la unión del calcio y pueden inhibir el flujo de calcio a través de varias membranas (B. Hille (ed.), lonic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates (Sunderland, Mass.: 1992), p. 108). El calcio (2+). a su vez, es cuidadosamente regulado en organiemos eucarióticos superiores y se reporta que tiene muchos efectos importantes sobre la actividad celular y neuronal. El ion de calcio es un transductor de despolarización, y fluye hacia el interior de la célula a través de un canal de calcio durante la despolarización, aunque la cantidad de flujo de corriente varía de una célula a otra (Stein, Nerve and Muscle - Membranes, Cells and Systems 33-34 en 56 (Plenum Press 1980)). También existen varias vías de mensajeroe intracelulares de transducción de señales de calcio (tales como la liberación de reservas intracelularee de calcio inducida por trifoefato de inoeitol), y el calcio es un mensajero secundario crítico casi en todos los tipos de células. Los primeros estudios que implicaron muestras de células nerviosas seleccionadas indicaron que ciertos catiónicos divalentes, incluyendo magnesio y calcio, pueden tener un efecto "depresor" sobre la actividad nerviosa (Frankenhaueser a Meves, 3. Physiol. 142, 360-365 (1958); Krnjevic, Brit. Med. Bull. 21, 10 (1965); Kato Sornjen, 3. Neurobiol. 2, 181-195 (1969); Kelly y otros, 3. Neurobiol. 2, 197-208 (1969)). Estos resultados generalmente se atribuyeron a efectos poeteinápticoe de membrana, como por ejemplo la inhibición de corrientes de potasio o sodio en muestras de nervios expuestas a los cationes. Por otra parte, se ha propuesto que los efectos anticonceptivos y analgésicos del ion trivalente de lantano ee pueden deber al flujo reducido hacia el interior y/o la unión de calcio al tejido cerebral (en lugar de la inhibición de flujos de potasio o sodio a través de la membrana celular) (Harris y otros, 3. Pharmacol. Exp. Ther. , 196, 288-297 (1976)). Aunque los estudios de laboratorio tales co o aquellos que usan células individuales cultivadas o técnicas electrofisiológicas de células individuales de microelectrodo han hecho mucho para avanzar en la comprensión de la actividad nerviosa,, presentándose distintos retos en los establecimientos clínicos. Un número de factores hacen difícil predecir qué efectos, si acaso los hay, agentes particulares (catiónicos u otros) pueden tener sobre la actividad nerviosa y sensación en cuerpos intactos de animales. Por ejemplo, el cuerpo del animal (y en particular el cuerpo humano) contiene una amplia variedad de tejidos y órganos que contienen nervios, adaptados para realizar muchas funciones diferentes y especializadas. Otras células en el cuerpo -notablemente células musculares y sistema secretor neuroendócrino- son "excitables" de una manera afín a la excitación de las células nerviosas. Para lograr lae funciones diversas requeridas en el cuerpo del animal, los diferentes tejidos y órganos están dispueetos de manera distinta dentro del cuerpo, y los nervios (y otras células excitables) dentro de un tejido dado son típicamente altamente eepecializadae aeí como singularmente dispuestas dentro del tejido particular. Como resultado de ello, diferentes tejidos que contienen nervios pueden responder de manera diferente a un agente dado dependiendo, por ejemplo, del tipo de célula nerviosa (u otra célula excitable) y su disposición estructural dentro del tejido, el modo de administración del agente, la capacidad del agente para penetrar al sitio nervioso respectivo y la velocidad a la cual el agente es removido del sitio nervioso. Por ejemplo, algunos cationes divalentes incluyendo magnesio y calcio se han reportado desde hace mucho en estudios de laboratorio que tienen un efecto "depresor" sobre los nervios, los estudios clínicos han mostrado que el sulfato de magnesio administrado por vía intravenosa no produce anestesia ni analgesia en seres humanos (Kato y otros, Can. Anaes. Soc. 3. 15., 539-544 (1968)). En lugar de ello, el ion de magnesio induce parálisie de músculos esqueléticos, debido quizás a los efectos inhibidores de magnesio sobre la actividad de las células muscularee. La ingeetión oral de grandes doeis de magnesio (v.gr., sulfato de magnesio como laxante) no produce parálisis o actividad neural depresora en individuos sanos. Por otra parte, cuando el magnesio se aplica directamente a los cerebros de animales de prueba, la actividad neural o sináptica deprimida, e incluso un estado somnoliento, se ha reportado que se obtiene como resultado (Kato y otros (1968), antes). Además, los mecanismos en los que se basa la estimulación y percepción sensorial en el cuerpo del animal son diversos y excedentemente complejos. Aun dentro de un tejido u órgano individual, diferentes grupos de nervios que tienen organizaciones y funciones diferentes puedne aparecer. Dependiendo de cómo están dispueetos dentro del tejido, los diversos grupos de nervios pueden eer afectadoe de manera diferente (o no afectados en absoluto) por ?n agente aplicado. Además, al grado de que diferentes tipos de células nerviosas ocurren dentro de un tejido, puedne tener susceptibilidades diferentes a un agente aplicado particular. Esto es particularmente cierto en la piel, que tiene nervios adapatados para detectar una amplia variedad de entradas sensoriales. Otro factor de complicación surge a partir de la naturaleza detallada de la actividad de las células nervioeae y la respuesta de las mismas. La actividad de disparo de la célula nerviosa individual puede ser influenciada de una manera compleja, y puede variar con el tiempo, dependiendo de factores tales como la concentración extracelular e intracelular de ionee relacionados con los nervios como el sodio, potasio, cloro, calcio y similares, así como el curso del tiempo de exposición a dichos iones. Otros agentes bioactivos, talee como prostaglandinas presentes durante respuestae inflamatorias, pueden influir además en la eensibilidad nerviosa. Además, los nervios pueden responder a estímulos no químicos tales como cambios de presión hidrodinámicos que a su vez pueden depender de la naturalez del tejido en el cual está dispuesto el nervio. Dichos factores conducen a .incertidumbre clínica considerable en cuanto a cómo varios agentes puedne afectar reepueetae nerviosas tales como respuestas del dolor. Por ejemplo, se han realizado estudios en las últimas décadae en un esfuerzo para identificar y dilucidar los efectos de varios agentes y terapias putativas desensibilizadoras de dientes. Los nervios de los dientes están dispueetoe principalmente en la pulpa central del diente, pero también ee extienden parcialmente en el material de "dentina" circundante. El material de dentina es una matriz de colágeno deemineralizada que contiene "túbuloe dentinales" llenos de fluidos microscópicos. Desde hace racuho se sabe que la actividad de los nervios de los dientes (que es detectada como dolor) puede ser disp»arada por cambioe de preeión hidrodinámicos en el fluido del túbulo, que puede ser causado por ejemplo por sondeo o por aplicación de chorro de aire al diente o aplicando una solución iónica que tiene una alta presión osmótica (particularmente cuando el esmalte que rodea la dentina ee degradado). Por consiguiente, un tratamiento reportado como efectivo para la hierpsensibilidad de los dientes implica sellar o tapar los túbulos dentinales usando medios químicos o fíeicoe (Scher an a Jacobsen, 3. Am. Dent. Ass. 1 , 57-61 (1992)). Además, las sales de potasio y estroncio, particularmente nitrato de potasio y cloruro de estroncio, se han empleado en dentríficoe se reporta que reducen la sensibilidad después de dos a seis semanas de uso continuo (Scher an Jacobsen, anterior; Silverman, Co p. Cont. Dent. Educ. 6, 131-136 (1985)). Un mecanismo comúnmente avanzado para explicar esta actividad desensibilizadora putativa es que los iones de potasio o estroncio precipitados bloquean o inhiben el flujo de fluido dentro de los túbulos dentinales (Scherman Oacobsen, antes; Knight y otros, 3. Periodontal Res. 6_4, 366-373 (1993)). Esta explicación es coneistente con las terapias de sellado químicas/físicas anteriormente indicadas y también parece ser consistente con la observación clínica de que se requieren varias semanas de tratamiento para lograr efectos desensibilizadores subetanciales. Se han intentado un número de estudios para dilucidar otros posibles efectos de varios iones sobre la actividad nerviosa de los dientes, y han establecido que dichos efectos pueden variar en gran medida dependiendo del sistema clínico o experimental empleado. Por ejemplo, el dolor es inducido cuando se aplica ion potasio a la pulpa del diente expuesto pero no cuando ee aplica a la dentina (Nahri y otros., Arch. Oral Biol. 27, 1053-58 (1982)). Las soluciones hipertónicas de sales de calcio y magneeio se ha reportado que inducen dolor y/o actividad eléctrica nerviosa transitoria cuando se aplican a la dentina, probablemente debido al movimiento de agua en el túbulo dentinal inducido por efectos de presión osmótica (Orchardson, en Lieney a Matthew (ede.), Current Topics in Oral Biology, University of Bristol Press (Bristol: 1985), pp. 205-215; Nahri, anterior; Markowitz Kirn, Proc. Finn. Dent. Soc. 88 (Supp. 1), 39-54 (1992)). Por otra parte, los estudios de actividad eléctrica realizados sobre nervios d edientes expueetoe (obtenidoe por ejemplo deegastando profundamente el material de dentina) han indicado que varios cationes divalentes (particularmente calcio y magnesio) pueden suprimirlas reepueetas eléctricas del nervio, mientras que el potasio monovalente induce una respuesta eléctrica transitoria seguida de inhibición o excitabilidad (Markowitz a Kirn, anterior; Orchardson, anterior). En el análisis final, el grupo de Markowitz y Kirn concluyó que es difícil explicar los efectos desensibilizadores clínicos de los dentríficos desensibilizadores iónicos disponibles (que requieren varias emanas de tratamiento) en términos de una función de membrana de células nerviosas dirceta y que los estudios realizados con nervios expueetoe pueden no reflejar los mecaniemos de inducción de dolor observados clínicamente (Markowitz a Kirn, anterior) . La piel humana presenta un ambiente sensorial y estructural que es mucho más complicado que el del diente. Por ejemplo, la piel contiene nervios y órganos sensoriales altamente específicos que son especializadoe y están dispuestos para diferenciar los estímulos que conducen a dichas sensaciones distintas como calor, frío, presión, dolor, comezón y similares. Además de los estímulos sensoriales normales, los nervios en la piel también responden a compuestos químicos nativos o extraños tales como proteasas, prostaglandinas, moléculas de sietema de complemento, alérgenos, mitógenos y similares que pueden estar presentee debido a daño tisular o exposición ambiental. Agentee que eon efectivos p>ara combatir una fuente de estímulo sensorial -por ejemplo agentes esteroidalee para tratar inflamación de la piel- eon inefectivoe contra otros eetí uloe sensorialee tales corno presión, calor o la picazón o comezón transitoria ocasionada por un producto para el cuidado de la piel aplicado. Por el contrario, los agentes anestésicos locales que son efectivos para deprimir toda la actividad sensorial o incluso motora en una región tratada no son convenientes si sólo se busca eliminar una sola sensación - por ejemplo, picazón o comezón transitoria. Para complicar la situación, la matriz estructural de la piel epidérmica da lugar a una "función de barrera" que tiende a excluir o inhibir la entrada de material extraño, incluyendo agentes potencialmente terapéuticos. Por consiguiente, sería conveniente identificar agentes que sean efectivos en la piel para inhibir ciertae reepuestas sensoriales identificadas (como por ejemplo dolor o comezón) aunque no afecte en forma adversa otras respuestas nerviosas en el mismo tejido (como por ejemplo seneacionee de tacto) .

BREVE DESCRIPCIÓN E Lfl INVENCIÓN La presente invención está dirigida al uso de los cationes divalentes de magnesio (M-2+) y manganeso (Mn2+) ios cationes trivalentes de la serie de lantánidos (números atómicos 57-71), muy preferiblemente La3+ , Ce3*, Pr3+ y Gd3* y sales del mismo como ingredientes para proveer efectos antiirritantes de la piel tópicos de acción rápida, eficientes y seg?roe, y a formulaciones que contienen este catión. Un objeto de la presente invención es proveer ingredientes, formulaciones y métodos de uso que pueden suprimir irritación de la piel debido a exposición a compuestos químicos o al ambiente, o debido a inflamación de tejido, daño u otra patología de la piel. La invención es particularmente útil para prevenir, reducir o eliminar la irradiación potencial ocasionada por la aplicación tópica de productos que contienen otros ingredientes irritantes, incluyendo especialmente cosméticos tales como hidroxiácido u otros productoe que contienen exfoliadores, peladores faciales, productos para afeitar, productos de filtros solares, desodorantes y otros cosméticos como se describió anteriormente, así como productos de fármacos tópicos que contienen ingredientes activos contra irritación o vehículoe de los mismos, y otros productos tales como jabones, detergentes, solventes y similares que ya sea se aplican tópicamente o se exponen tópicamente al cuerpo durante el uso. Por lo tanto, la presente invención satisface una clara necesidad de formulaciones e ingredientes que evitarán o reducirán la irritación potencial de la piel ocasionada por productos tópicos. La invención también es útil para prevenir, reducir o eliminar la irritación de la piel ocasionada por enfermedades de la piel u otras condiciones tales como exposición ambiental a compuestos químicos irritantes o influencias tales como el viento, calor, frío y extremos en humedad, incluyendo la irritación intrínseca asociada con estas condiciones así como la irritación que puede ser exacerbada por la apicación de un producto tópico. Lae modalidades preferidas de la presente invención utilizan uno o más de los cationes anteriormente identificados acompañados (como en forma de una sal) por una o más especies aniónicas ionizantes, preferiblemente una especie de anión ácido tal como un anión cloruro, nitrato, sulfato, acetato, gluconato u oxalato, disuelto o disperso en un vehículo apropiado. Lae investigacionee relacionadas con la presente invención han mostrado que los efectos antiirritantee de los cationes de la invención se pueden optimizar por selección adecuada de la especie aniónica acompañante. Pares de catión-anión especialmente preferidos incluyen acetato de magnesio, gluconato de agneeio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio y nitrato de magnesio; acetato de manganeso, cloruro de manganeeo y nitrato de manganeeo; y sales de cloruro y nitrato de los lantánidos, muy preferiblemente La3+ , Ce3+ , Pr3+ y Ga?* . En las modalidades preferidas, los cationes de la invención se incluyen en un vehículo tópico adecuado a una concentración de alrededor de 10 a aproximadamente 3000 mM, muy preferiblemente de alrededor de 50 a aproximadamente 2000 mM, y muy preferiblemente aún de 100 a aproximadamente 1000 M. La escala de concentración más altamente preferida en muchos casos es de alrededor de 250 a aproximadamente 500 mM, como por ejemplo en donde la formulación de la invención incluye un ingredientes irritante tal como ?n ingrediente exfoliador. La concentración de catión apropiada se puede lograr usando una sola especie de catión metálico de la invención o múltiples salee de cationes diferentes se pueden combinar para producir la concentración de cationes deseada. En otra modalidad preferida el catión de los cationes de la invención se combina en una formulación de producto tópico que comprende además un ingrediente potencialmente irritante, el catión estando presente en una cantidad total efectiva para reducir o eliminar la irritación debido al ingrediente irritante. En otra modalidad preferida, uno o más de los cationes de la invención se aparea con una o más especies aniónicas seleccionadas para lograr el nivel deseada de acidez o basicidad en la composición formulada, y una concentración total de catión efectiva para reducir la irritación de la piel. En una modalidad particularmente preferida, un catión de la invención se combina en un hidroxiácido u otra preparación exfoliadora acompañada por una o más espcies aniónicas adecuadas de tal manera que el pH de la preparación de peroxiácido se mantiene en la escala de pH 1-6, y muy preferiblemente en la escala de pH 2-4. Se entenderá que, en donde la formulación emplea un vehículo anhidro, la acidez de la formulación puede no ser expresable en términos de pH típicos sino que dicha acidez se manifestará por sí misma bajo exposición de la formulación a la piel en donde el agua esté presente tanto intracelular como extracelular. En otra modalidad preferida, el catión de la presente invención se puede combinar en una formulación con otros antiirritantes tales como agentes antiinflamatorios asteroidales o no esteroidalee u otros materiales tales como aloe vera, manzanilla, a-bisabobol, extracto de Cola nítida, extracto de té verde, aceite de árbol de té, extracto de orozuz, alantoína, urea, cafeína u otras xantinae, ácido glicirrícico y sus derivados, u otras especies antiirritantee talee como aquellae identificadae en la Solicitud de Patente de E.U.A. Copendiente Serie Nos. 08/362/101, 08/362/100, 08/362,058 y 08/362,055 (titulada "Formulations and Methods for Reducing Skin Irritation") , presentada el 21 de diciembre de 1994 por los inventores de la presente, para lograr un efecto antiirritante múltiple. La invención provee además métodos de tratamiento, reducción o eliminación de irritación de la piel que comprende la aplicación tópica de una formulación que comprende una cantidad efectiva antiirritante de uno o más especies catiónicas de la invención. La formulación de catión además puede incluir uno o más componentes potencialmente irritantes. Alternativamente, la formulación de catión se puede aplicar por eeparado y antes de la aplicación de otro producto que contiene un componente potencialmente irritante o la formulación de catión se puede aplicar sola para prevenir el desarrollo de irritación o para tratar la irritación preexistente atribuible a condicionee talee co o enfermedad de la piel, exposición a irritantes químicos o exposición al ambiente.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1 a 4 ilustran datos experimentales que muestran el curso del tiempo de las respuesta de irritación (Figura 1), la irritación acumulativa en el tiempo (Figura 2), y la supresión de irritación acumulativa de sujeto a sujeto y las reep?estae de irritación (Figuras 3 y 4) para un panel de personas tratadas con nitrato de magnesio a 250 M (y control) en un desafío de irritación de piel con ácido láctico. La Figura 5 ilustra datos experimentales que muestran los efectos de inhibición de irritación acumulativa de sulfato de magnesio administrado a concentraciones variables (31-500 mM) en un desafío de irritación de la piel con ácido láctico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Lae pruebas clínicas con eeres humanos realizadas en conexión con la presente invención han establecido que las especies de magnesio (Mß2+) y manganeso (M"2+ ) y ios cationes trivalentes de la serie de lantánidos (números atómicos 57-71), muy preferiblemente La3+, Ce3+ , Pr^* y Gd3+ son efectivas, cuando se aplica tópicamente a la piel en concentaciones apropiadas y vehículos apropiados, para suprimir la picazón, ardor, hormigueo, comezón y/o eritema severoe inducidos por la aplicación tópica del irritante de la piel de hidroxiácido ácido láctico así co o los irritantes de la piel ácido láctico. Formulaciones que contienen dichos cationes son útiles en la supresión de una amplia variedad de respuestas a la irritación inducidas por productos tópicos atribuibles a exfoliadores, filtros solares, retinoides, antitranspirantes, desodorantes, antiacné y otros productos que contienen componentes potencialmente capaces de producir irritación sensorial. Por ejemplo, el catión de la presente invención es útil para prevenir o reducir la irritación de la piel ocasionada por a o ß-hidroxiácidos, a-cetoácidos y otros ácidos carboxílicos, así como retinoides, fenoles, peróxidos e irritantes similares encontrados en productos tópicos de aparador para el hogar o uso cos etológico (tales corno ácido l-pirrolidon-5-carboxílico ácido capriloilsalicilico, ácido oc-hidro idecanoico, ácido a-hidroxioctanoico, gluconolactona, metoxipropilgluconamida, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido bencílico, ácido glucónico), así como en ciertos fármacos tópicos de prescripción que contienen formas de dosis altas (p>or ejemplo, 12% p/p o incluso mayores) de dichos irritantes. La irritación atribuible a combinaciones de dichos ingredientes irritantes, tales como combinaciones ácido láctico/ácido ealicílico y combinaciones de hidroxiácido/retinoide, así como irritación atribuible a formas isoméricas purificadas de dichoe ingredientes, también pueden ser inhibidas por las formulaciones de la invención. Además, formulaciones que contienen el catión son útiles para reducir la irritación en condiciones en donde la piel es inherentemente ipersensible a productoe tópicos (v.gr., piel seca, "comezón de invierno", y otras condiciones inflamatorias o de lesión) y para reducir la irritación debida a tales condiciones aún en ausencia de otros productos tópicos aplicados. Las formulaciones también son útiles para tratar irritación de la piel en animales distintos al ser humano, como por ejemplo irritación en perros o gatos y la comezón resultante debida a pulgas u otras enfermedades o condición de la piel. Un beneficio adicional de los compuestos y formulaciones antiirritantes de la presente es que no tienen los efectos colaterales anestésicos indeseables mostrados por la lidocaína y otros anestésicos locales de la piel similares. Al aplicarse una solución del compuesto usado en pruebas clínicas anteriormente descritas, los sujetos típicamente no reportaron sensacionee dietintas a las sensaciones ocasionadas por el vehículo solo, y tampoco faltaron sensaciones normales.

FORMULACIONES DE Lfl INVENCIÓN Las formulaciones tópicas antiirritantes de la invención comprenden un vehículo tópico adecuado para administración a la piel del animal (particularmente un ser humano), y una cantidad de uno o más cationes de la invención efectivo para reducir, inhibir o eliminar irritación de la piel existente o potencial. El componente de catión, desde luego, es acompañado en la formulación por uno o más contraiones aniónicos neutralizadores de carga, aunque los pares de catión-anión co o se incorporan originalmente en el vehículo se pueden disociar en la formulación resultante, o loe cationes de la invención pueden asociarse en la formulación con otras especies aniónicas que aparecen en la formulación global. En una modalidad, las formulaciones tópicas antiirritantes adicionalmente contienen un ingrediente irritante que por sí mismo es cap>az de inducir irritación de la piel tal como síntomas asociados con inflamación, como por ejemplo un ingrediente de producto de cosmético o para el cuidado de la piel, o un ingrediente farmacéuticamente activo o un ingrediente de fármaco farmacéuticamente activo. Los cationes que se han de usar en lae formulaciones antiirritantes de la invención se seleccionan de uno o más de los cationes divalentes de magnesio (M_2+) manganeso (Mn2+) y los cationes trivalentes de la serie de lantánidos (números atómicos 57-71), muy preferiblemente La3+ , Ce3+ , Pr3+ y Gd + contenidas en una formulación tópica en una concentración efectiva para evitar o reducir (de aquí en adelante "inhibir") los síntomas de irritación de la piel (tales como inflamación) que se pretende eliminar. La formulación preferiblemente contiene este componente de catión en un vehículo tópico adecuado a una concentración total de alrededor de 10 a aproximadamente 3000 M, muy preferiblemente alrededor de 50 a aproximadamente 2000 mM, y muy preferiblemente aún de alrededor de 100 a aproximadamente 1000 rnM. La escala de concentración más altamente preferida en muchos casos es de alrededor de 250 a aproximadamente 500 M, como por ejemplo en donde la formulación de la invención incluye un ingrediente irritante tal como un ingrediente exfoliador. Esas escalas de concentración preferidas corresponden a formas biod.isponibl.es de dichos cationes dentro de la formulación, particularmente formas ionizables y solubles en agua del catión de estroncio a diferencia de formas insolubles o ligadas covalenternente de los cationes. La concentración de cationes apropiada se puede lograr usando una especie de catión de metal de la invención, o múltiples especies de cationes diferentes ee pueden combinar para producir la concentración total de cationes deseada. Si se incluyen otros compuestos antiirritantes en la formulación, entonces se pueden utilizar concentraciones inferiores de los cationee de la invención. Concentraciones de cationes preferidas también se pueden expresar en términos de peso/volumen o peso/peso que variará un poco dependiendo de la densidad del vehículo y,otros componentes de la formulación. Por lo tanto, para tomar un ejemplo en el cual el vehículo tiene una densidad de 0.93 g/ml (como en una mezcla de 50:50 (en volumen) de alcohol etílico al 95% y agua) y el componente de catión ee incorpora en forma de nitrato de magnesio (peso de la fórmula 148), los valores de concentración de molaridad representativos corresponden aproximadamente a 10 rnM: 0.15% (p/v) 0.16% (p/p) 50 mM: 0.74% (p/v) 0.80% (p/p) 100 mM: 1.48 (p/v) 1.59% (p/p) 250 rnM: 3.7% (p/v) 3.98 (p/p) 500 rnM: 7.4% (p/v) 7.95% (p/p) 1000 mM: 14.8% (p/v) 15.9% (p/p) 1500 mM: 22.2% (p/v) 23.8% (p/p) Lae escalas de concentación preferidas anteriormente expresadas contemplan que una dosis tópica típica será de aproximadamente 0.5 gramos de formulación de catión en un área de 5 cm x 5 cm de piel (25 crr»2 ) . Loe estudios clínicos han mostrado que dichas escalas de concentración preferidas son generalmente efectivas para inhibir irritación de la piel y, en vehículos tópicos típicos, son fácilmente formuladas y no dejan ningún residuo visible significativo cuando se aplican a la piel. Formulaciones de concen ración mayores, talee corno pastae saturadas u otras for-mas, también se pueden usar con éxito, particularmente en donde la apariencia visible no es una consideración limitante (como en las aplicaciones terapéuticas) . Además, evaluaciones clínicas de rutina tales como las que se describen más adelante se pueden emplear fácilmente para optimizar la concentración de cationes y para confirmar si las concentraciones más bajas o más altas son apropiadas para una formulación dada o indicación de irritación dada. Por eje plo, la concentración de cationes se puede ajustar p>ara explicar la cantidad de formulación que se va a aplicar típicamente a un área de piel dada por el usuario, que dependerá hasta cierto grado de la naturaleza física del vehículo tópico (v.gr., loción en comparación con vehículos de aspersión líquidoe). Aeimierno, la entidad de catión requerida se puede reducir en casos en los que la formulación contiene un ingrediente incre entador de penetración de la piel u otro agente que incrementa la capacidad de loe cationes para penetrar el estrato córneo a su sitio de actividad antiirritante. Preferiblemente, las formulaciones de la invención incluyen una cantidad de catión (o cationes) antiirritante capaz de inhibir la irritación en individuoseueceptiblee por lo rnenos en aproximadamente 20% o más, como se mide por una reducción promedio en irritación acumulativa a través de una población de prueba susceptible como se ilustra en los protocolos clínicos anteriormente descritos. Alternativamente, las formulaciones de la invención incluyen una cantidad de catión antiirritante capaz de inhibir irritación por lo menos en aproximadamente 40% o más en por lo menos aproximadamente 10% de la población susceptible, como se mide por una reducción en la irritación acumulativa sobre una base y de individuo a individuo (áreas tratadas vs. áreas de control). Esta última medición de eficacia refleja el hecho de que las preeentes formulaciones, similares a muchos productos terapéuticos, en algunos casos pueden ser efectivas para surtir un beneficio significativo a una parte, pero no toda, de la población susceptible. En una modalidad preferida, lae formulaciones de la invención incluyen sólo una especie de catión de la invención (es decir, uno de los cationes de magnesio (Mg2+1, manganeso (Mn2+) o ?n de la serie de lantánidos (números atómicos 57-71), muy preferiblemente La3+ , Ce3*, Pr3* o Gd3+ en una concentración total como se describió anteriormente. Sin embargo, un descubrimiento de la invención es que la actividad antiirritante generalmente se mantiene a aproximadamente un nivel "aditivo" ei porcionee fraccionadas de diferentes especiee de cationes de la invención se combinan para formar una concentración total de cationes combinada dentro de las escaías indicadas anteriormente. Este descubrimiento es sorprendente porque no se podía predecir que la actividad antiirritante (fraccionada) atribuíble a la porción fraccionada de ?n catión dado fuera retenida en presencia de otra porción fraccionada de una especie de catión antiirritante diferente, sin considerar que las actividades antiirritantes se "añadieran" una a otra como se ha observado ahora. Este resultado sugiere que los modos biológicos de actividad de los distintos cationes de la invención son no competitivos o complementarios y de hecho pueden ser los mismos (co o por ejemplo, una actividad común bloq?eadora de canales de calcio de los cationes de magnesio (Mg2+), manganeso (Mn2+ ) o un de la serie de lantánidos. La concentración óptima de un catión de la invención también se puede reducir por debajo (o dentro) de las escalas preferidas expuestas anteriormente si algún otro componente antiirritante se incluye en la formulación junto con el componente de catión de la invención. En particular, se contempla que cantidades inferiores (es decir, a la mitad) de cationee magnesio (Mß2+) y manganeeo (Hn2+) o la serie de lantánidos se pueden usar, mientras mantengan aún niveles comparables de actividad antiirritante, incluyendo además una concentración aproximadamente igual, por ejemplo, un mediador de canal de potasio, agente regulador o bloq?eador, un agente regulador o bloqueador de canal de calcio, o un agente bloqueador de canal de sodio u otro agente antiirritante tal corno un agente antiinflamatorio esteroidal o no esteroidal. Ejemplos de ingredientes antiirritantes adicionales se deecriben en las Solicitudes de Patente de E.U.A. Copendientes de los solicitantes de la presente invención Series Nos. 08/362,101, 08/362,100, 08/362,058 y 08/362,055 (titulada "Formulations and Methode for Red?cing Skin Irritation" ) , preeentada el 21 de diciembre de 1994 e incorporada aquí por referencia en eus totalidad. Otros ingredientes antiirritantes tales como aloe vera, manzanilla, a-bisabolol, extracto de Cola nítida, extracto de té verde, aceite de árbol de té, extracto de orozuz, alantoina, urea, cafeína u otras xantinas y ácido glicirrízico y sus derivados, también pueden incorporarse benéficamente a las formulaciones de la invención para inhibir-defectos o síntomas de irritación. Los cationes de la invención se incorporan típicamente en las formulaciones de la presente mezclando una cantidad apropiada de una forma de sal adecuada del catión en el vehículo de formulación escogido, junto con otroe componentee para el ciudaddo de la piel según ee deeee. Deede un punto de vieta de la formulación, se prefiere que la sal seleccionada sea suficientemente soluble en el vehículo de formulación para permitir una formulación consistente que tenga características de aplicación física y tópica deseadas. Se reconocerá que, dependiendo del vehículo de formulación escogido, la forma de sal del catión de la invención pueda disociarse dentro de la formulación (y en este caso pueda aeociarse con otros aniones también presentes en la formulación), o la forma de sal puede permanecer subetancial ente asociada. También es altamente preferido que la sal (o sales) escogidas sean suficientemente solubles en agua de tal manera que, al aplicarse a la piel, los cationes del componente (y concentraciones correspondientes) puedan disociarse y sean llevadas hacia el medio de la piel que hace contacto con el agua. Además, estará claro que los ingredientes de sal particulares escogidos deben ser tópicamente aceptables y preferiblemente no ser por sí mismos irritantes, tóxicos o de otra manera deleterios para el ueuario. Teniendo en emnte eetas consideracionee, ee reconocerá que una variedad de ingredientes de estroncio/sal de contraión tópicamente aceptablee se pueden utilizar en las presentes formulaciones para lograr los objetivos de la invención. Dichas salee pueden ser fácilmente identificadas por los expertos en la técnica en vista de la preeente descripción con baee en información fíeica (v.gr., solubilidad), farmacológica y toxicológica conocidas y, si es necesario, por la aplicación de la experimentación de rutina. Ejemplos de componentes de contraión potencialrnente adecuados para ?saree con los cationes de estroncio de la invención incluyen una variedad de aniones inorgánicos y orgánicos mono, di y trivalentes. Ejemplos de aniones inorgánicos potencialmente adecuados incluyen nitrato, sulfato, halógenos, (particularmente F, Cl , Br e I), carbonato, bicarbonato, hidróxido, óxido, peróxido, nitrito, sulfuro, bisulfato, persulfato, glicerofosfato, hipofosfato, borato y titanato. Ejemplos de aniones orgánicos potencialmente adecuados incluyen ácidos carboxílicos, alcoxilatos, aminoácidos, péptidos, ácidos orgánicos saturados e insaturados, y ácidos grasos saturados e insaturados. Ejemplos particulares incluyen aniones de citrato, oxalato, acetato, gluconato, lactato, tartrato, maieato, benzoato, propionato, salicilato, aecorbato, formiato, succinato, folinato, aspartato, ftalato, oleato, palmitato, estearato, laurilsulfato, lanolato, miristato, behenato, caseinato, ciclarnato, pantotenato, EDTA y otroe polia inopolicarboxilatos, sacarina, tioglicolato, laurato, metilparabeno, propilparabeno, ricinoleato y sorbato. Se reconocerá en vista de la descrición anterior que algunos de estos componentes de aniones adecuados, particularmente varios aniones de ácido carboxílico, son por sí mismos ingredientes activos conocidos en varios productoe tópicoe (v.gr., productos exfoliadores), y por consiguiente se verá que dichos aniones ingredientes activos se pueden incorporar en formulaciones útiles junto con contracationes antiirritantes de la invención. Las pruebas clínicas relacionadas con la invención han eetablecido que algunoe pares de actión-anión son particularmente activos como antiirritantes. Estos incluyen acetato de magnesio, gluconato de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio y nitrato de magnesio; acetato de manganeso, cloruro de manganeso y nitrato de rnanganeeo; y eales de cloruro y nitrato de los lantánidos, muy preferiblemente La3+ , Ce3+ , Pr3+. y Gd3+ . También preferidos son éstos y otros pares de catión-anión en los cuales la especie aniónica es acida, ya que dichos pares generalmente mostrarán solubilidad superior en muchos vehículos tópicos comunes y ionización adecuada al aplicarse a la piel. Además, los componentee de anión fuertemente ácidoe pueden ser útiles en donde se desea manetener un pH de la formulación resultante a ?n nivel relativamente ácido, como por ejemplo en el caso de productos exfoliadores de hidroxiácido u otros productos exfoliadores ácidos en donde la actividad del producto para reducir lae arrugas o tener otros efectos benéficos se puede reducir si la formulación no es relativamente acida. Sin embargo, en cualquier caso, el nivel deseado de acidez en tales casos se puede lograr ajustando la formulación con un ácido adecuado (o base si es necesario). En una modalidad particularmente preferida, el componente de catión de estronio de la presente invención se combina en ?n hidroxiácido u otra preparación exfoliadora acompañada por una o más especies aniónicae adec?adae ? otras especies acidas de tal manera que el pH de la preparación de hidroxiácido se mantenga en la escala de pH de 1-6 y muy pre eriblemente en la escala de pH de 2-4. Se entenderá que, en donde la formulación emplea un vehículo anhidro, la acidez de la formulación puede no ser expresable en términos de pH típicos, sino que dicha acidez se manifestará por sí misma al exponer la formulación a la piel en donde el agua está presente tanto intracelular como extracelularrnente. Vehículos tópicos adecuados para usarse con las formulaciones de la invención eon bien conocidos en la técnica de coeméticos y farmacéutica e incluyen vehículoe (o componentes de vehículos) tales como agua; solventes orgánicos tales como alcoholes (particularmente alcoholes inferiores fácilmente capaces de evaporarse de la piel tales como etanol), glicoles (tales como glicerina), alcoholes alifátivos (tales co o lanolina); mezclas de agua y eolventes orgánicos (tales como agua y alcohol), y mezclas de solventes orgánicos tales co o alcohol y glicerina (opcionalmente también con agua); materiales a base de lípidos tales como ácidos grasoe, acilgliceroles (incluyendo aceites,, tales como aceite mineral, y grasas de origen natural o sintéticos), osfoglicérídos, espingolípidos y ceras; materialee a base de proteínas tales corno colágena y gelatina; materiales a base d silicón (no volátiles y volátiles) tales como ciclometicona, dimeticonol y dirneticoncopoliol (Dow Corning); materiales a base de hidrocarburos talee como petrolato y escualeno; agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos y anfotéricos y jabones; vehículos liberadores soetenidos talee como microesporas y matrices de polímeros; agentes estabilizadores y de suspensión; agentee ernuleificantes; y otros vehículos y co ponentee de vehículos que eon adecuadoe para administrarse a la piel, así como mezclas de componentes de vehículos tópicos como se identificaron anteriormente o de otra manera conocidos en la técnica. El vehículo puede incluir además componentes adaptados para mejorar la estabilidad o efectividad de la formulación aplicada, tales como preswervadores, antioxidantes, incrementadores de penetración de la piel, materiales de liberación sostenida y similares. Ejemplos de dichos vehículos y componentes de vehículos son bien conocidos en la técnica y se describen en trabajos de referencia tales como Martindale -- The Extra Ph rmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) y Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. La elección de un vehículo adecuado dependerá de la for-ma física particular y el modo de surtido que va a lograr la formulación. Ejemplos de formas adecuadas incluyen líquidos (incluyendo formas disueltas de los cationes de la invención así como suepensionee, emulsiones y similares); sólidos y sernisolidos tales como geles, espumas, pastae, cremas, pomadas "barras" (corno en lápices labiales o barras desodorantes), polvos y similares formulaciones que contienen liposomas ? otras vesiculae de surtido; supositorios rectales o vaginales, cremas, espumas, geles o pomadas; y otras formas. Los modos de surtido típicos incluyen la aplicación usando los dedos, aplicación usando un aplicador físico tal como una tela, tejido, isopo, barra o cepillo (como se logra por ejemplo remojando el aplicador con la formulación justo antes de la aplicación o aplicando o adheriendo a un aplicador preparado que ya contiene la formulación -tal como una venda tratada o prehumedecida, tela, tela para lavado o barra- para la piel); aepereión (incluyendo niebla, aerosol o aspersión de espuma); aplicación de goteo (por ejemplo, gotas para los oídos o para los ojos); ealpicadura (una forma de polvo adecuada de la formulación); remojo; e inyección (particularmente inyección intradérmica o eubcutánea). La iontoforesis u otros sistemas de surtido electromagnéticamente incrementados también se pueden emplear útilmente, por ejemplo para incrementar ßl surtido a la dermis. Lae metodologíae y materiales para preparar formulacionee en una variedad de formas también se describen en Anthony L.L. Hunting (ed.), "A Formulary of Coemetic Preparations (Vol. 2) -- Creams, Lotions and Milke", Micelle Preee (England, N.J. 1993). Véaee, por ejemplo, Capítulo 7, pp. 5-14 (aceites y gelee); Capítulo 8, pp 15-98 (baees y emulsiones); Capítulo 9, pp. 101-120 ("productos para todos los propósitos"); capítulo 10, pp. 121-184 (mascarillas limpiadoras, cremas, lociones); Capítulo 11, pp. 185-208 (base, cre ae de baee y cremae de día); Capítulo 12, pp. 209-254 (emolientee) ; Capítulo 13, pp. 297-324 (productos para tratamiento facial); Capítulo 14, pp. 325-380 (productos para las manos); Capítulo 15, pp. 381-460 (cremas y locionee para el cuerpo y para la piel); y Capítulo 16, pp. 461-484 (productoe para bebé); cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. Las formulaciones de la invención ee formulan muy preferiblemente de tal manera que el componente de catión de la formulación (como ocurre con cualesquiera componentes de contraiones de aniones acompañantes es substancialmente invisible al aplicarse a la piel. Esto es particularmente cierto en el caso de muchas formulaciones de cosméticos que se aplicana a la cara o a otras partes expuestas del cuerpo auqn?e también es generalmente deseable que ßl componente de catión (y anión) no sea visble aun cuando ee aplique a porcionee no expuestas del cuerpo. Se reconocerá que en algunos casos, particularmente con productos para el ciudado de la piel facial coloreados tales como rubores, cubiertas para imperfecciones, lápicee labiales y similares, la formulación se diseñará para que sea visible sobre la piel; en tales casos es deseable que el componente de catión por sí mismo sea "invisible", es decir, que no cambie adversamente la apariencia de la formulación global como se aplica en la piel. En otra modalidad de la invención, loe cationes de la presente invención se pueden formular en una forma para administración oral tópica para tratar dolor o irritación en la boca, garganta u otras partes del sistema gastrointestinal superior tales corno aquellas debidas a dolor de gargante, pequeñas ulceraciones dolorosas de la boca, irritación o inflamación de la encía o similares, incluyendo irritación tal co o la que puede ser exacerbada por especias o alimentos ácidoe, por ejemplo, en el caeo de úlceras o acidez. Además, se cree que el catión de estroncio (y sus salee orales adecuadas) son generalmente insípidas a las concentraciones descritas. Las formas adecuadas para dicha administración oral incluyen líquidos (v.gr., lavado bucal, gárgaras o soluciones de aspersión), trociscos, tabletas, pildoras y cápe?las. Como con otrae formas tópicas descritae en la presente, los componentes usados en dichas formulaciones orales (incluyendo lae sales de cationes) se deben escoger de modo que sean no tóxicas. Los métodos para preparar formulaciones orales adecuados para usaree en la preeente invención eon bien conocidoe en la técnica.

RESULTADOS CLÍNICOS La eficacia antiirritante de las for ?lacionee de la presente invención se probó y se confirmó en nuemrosas pruebas clínicae, c?yoe reeultadoe se describen en loe eig?ientee ejemplos. Aunque estos ejemplos ilustran además varios aspectos y modalidades preferidas de la invención como se describe aquí, son únicamente ilustrativos y no deben considerarse corno limitantes del alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones.

EJEMPLO 1 ESTUDIOS CLÍNICOS DE ACTIVIDAD flNTIIRRITACIÓN El objetivo de lae pruebae clínicas fue determinar si y haeta qué grado los cationes de la presente invención reducían o prevenían irritación de la piel ocasionada por ácido láctico, un ácido a-hidroxicarboxílico conocido por sus propiedades irritantes de la piel. Las pr?ebae se condujeron de una manera de doble ciego, aleatorizada, controlada por vehículo. Varias formulaciones de esta invención se probaron en aproximadamente 800 personas. Los resultados confirman la actividad antiirritante altamente reproducible de las formulaciones de la presente invención. 1. Protocolo Los sujetoe fueron mujeree quienee habían eido seleccionadas y quienes mostraron susceptibilidad normal hasta por arriba de la normal a la irritación por el irritante probado. Las peuebas se condujeron en paneles múltiples de 7 a 12 eujetoe cada uno. Los sujetos fueron instruidos para que no usaran maquillaje o lociones faciales cuando acudieran a la clínica el día de la prueba. Los sujetos fueron instruídoe para que se lavaran la cara con jabón de barra Ivory en la clínica antes de aplicarse las soluiones de prueba. Las composiciones de ácido láctico irritantes de la piel se formularon en un vehículo apropiado antes de aplicarse a la piel de los sujetos. En la mayoría de las pruebas, la composición irritante fue de ácido láctico al 7.5% disuelto en una solución de etanol al 10% en agua. Las forrnulacionee antiirritantee ee prepararon combinando cantidades medidas de los cartiones de la presente invención (concentración de 250 mM)en la composición irritante de ácido láctico. La formulación de pre?eba se aplicó a una porción definida de la piel del sujeto, típicamente la cara. Los controles se realizaron aplicando una formulación correspondiente sin ningón catión añadido a una porción de la piel del sujeto. Todas las soluciones de prueba (incluyendo controles) se aplicaron d eun amanera de doble ciego, aleatorizada, usando las soluciones preparadas como se colocaron anteriormente en frascos codificados diseñados para usarse ya sea del lado derecho o izquierdo de la cara (u otra área de prueba). Las soluciones típicamente se aplicaron usando ?n hisopo de algodón (seis veces) o aplicador de esponja a la cara y al área de la mejilla extendiéndose deede la línea media de la nariz hacia el centro de la mejilla y del pómulo hasta la línea de la mandíbula. La aplicación se hizo al lado derecho y después al lado izquierdo. Las puntuaciones de evaluación sensorial se registraron para cada lado tratado de la piel del sujeto cada minuto durante 15 minutos o hasta que se obtuvieron 3 puntuaciones consecutivas de irritación "cero". Se usaron las siguientes puntuaciones a escala p>ara evaluación sensorial: Puntuación Descripción de irritación 0 Sin irritación 1 Irritación ligera — Picazón, ardor o comezón ap>enas perceptible) 2 Irritación suave -- (Picazón, ardor o comezón definida) 3 Irritación moderada -- (Pizazón, ardor o comezón distintamente incómoda; constantemente consciente de irritación) 4 Irritación severa -- (Picazón, ardor o comezón continua, e intensamente incómoda; interferiría en la rutina diria) Las puntuaciones de síntomas ee acumularon, en forrna eeparada para las áreas tratadas con cationes y tratadas con contr-ol, para cada individuo y también para el panel como un todo. Los individuos que no reportan una puntuación acumulativa de por lo menos "7" sobre por lo menos un área de tratamiento fueron excluidas (de una manera ciega) a partir de análisis adicionales para lograr eficacia antiirritante con respecto a los sujetos de prueba más severamente susceptibles. Desde un punto de vista práctico, las puntuacionee "0" y "1" en la escala anterior se considerarían altamente deseablee para un producto comercial porque dicha reepueeta no daría por reeultado que un coneurnidor dejara de uear un producto. Algunoe coneurnidores, de hecho, podrían ver las sensaciones "apenas perceptibles" representados por una puntuación de 1 como una indicación de que un producto de cuidado de la piel de tratamiento facial (especialmente un exfoliador) estaba funcionando como un producto de publicidad. Por el contrario, las puntuaciones de irritación de "2", "3" y "4" probablemente darían por reeultado con frecuencia que el consumidor nunca comprara de nuevo el producto.

En aquellos sujetoe y ueetras de la piel en donde la irritación fue detectada, la irritación comúnmente implicó un espectro de reacciones de ardor-picazón-comezón con el tiempo. Por ejemplo, un sujeto primero pudo experimentar picazón, pero momentos más tarde pudo experimentar comezón ein picazón. Loe nivelee superiores de irritación experimentados por los sujetos (v.gr., puntuaciones de "3" ó "4") ocasionalmente mostraron eritema (inflamación visualmente observable) además de efectos de irritación sensorial. 2. Resultados Las pruebas clínicas de aproximadamente 800 sujetos, realizadas como se describió generalmente antes, demostraron que el catión de estronio tiene efectos antiirritantee eignificativos y reproducibles particularmente ei se administra en forma simultánea con ?n compuesto irritante. La inhibición promedio de irritación acumulativa para varias sales de cationes de la invención a 250 mM se muestran en los siguientes cuadros.

Sal de catión Por ciento de inhibición Cloruro de magneeio 40% Nitrato de magnesio 40% Sulfato de magnesio 26% Gluconato de magnesio 50% Acetato de magnesio 75% Cloruro de manganßeo 40% Nitrato de manganeso 45% Sulfato de manganeso 20% Acetato de manganeso 65% Cloruro de lantano 35% Nitrato de lantano 45% Cloruro de cesio 45% Nitrtato de cesio 30% Cloruro de praseodimio 35% Nitrato de praseodinio 60% Cloruro de gadolinio 65% Nitrato de gadolinio 55% Una prueba representativa de resultados de prueba a partir de paneles de varios sujetos, realizadas usando concentraciones de cationes de 250 M, se expone en los siguientes cuadros.

Fórmula Por ciento de Catión Anión de sal Vehículo inhibición Cerio Cloruro CeCl3 EtOH al 10% 52 Cerio Nitrato Ce(N?3 )3 EtOH al 10% 26 Gadolinio Cloruro GdCl3 EtOH al 10% 66 Gadolinio Nitrato Gd(N?3 )3 EtOH al 10% 65 Lantano Cloruro LaCl3 EtOH al 10% 35 Lantano Nitrato La(N?3)3 EtOH al 10% 48 Magnesio Cloruro MgCl2 EtOH al 10% 36 Magnesio Nitrato Mg(N?3 )2 EtOH al 10% 48 Magnesio Sul fato MgSOA EtOH al 10% 27 Magnesio Acetato ( CH3C?2 ) 2 EtOH al 10% 67 Magnesio Gluconato Mg _ CH2 OH ( CHEtOH al 10% 58 OH C02 _2 Manganeso Cloruro MnCl2 EtOH al 10% 46 Manganeso Nitrato Mn ( N?3 )2 EtOH al 10% 43 Manganeso Sulfato Mn ( S0« ) EtOH al 10% 22 Manganeso Acetato Mn ( CH3 C02 )2 EtOH al 10% 65 Praseodinio Cloruro PrCl3 EtOH al 10% 36 Praseodinio Nitrato Pr( N03 )2 EtOH al 10% 61 Las Figuras 1 a 4 muestran datos experimentales más detallados para una prueba de panel conducida usando nitrato de magneeio (250 mM)como el componente de eal antiirritante de la presente formulación (prueba de tiempo cero). La Figura 1 muestra el cureo de tiempo de respuestas de irritación para porciones de la piel tratadas con cationes y no tratadas (control) para el panel. La Figura 2 muestra la irritación acumulativa con el tiempo para el mismo p nel, mientras que las Figuras 3 y 4 muestran supresión de irritación acumulativa y respuestas de irritación tratada/no tratada en una base de sujeto a sujeto. Aunque las respuestas individuales pueden variar algo, la eficacia global de la presnete formulación es clara.

EJEMPLO 2 Estudios de respuesta a la dosis Se condujeron estudios adicionales de actividad antiirritante usando concentraciones variables de cationes de magnesio para evaluar el comportamiento de respuesta a la dosie de las preeentee formulaciones. Se usó el protocolo de irritación de ácido láctico antes descrito, en el cual el componente de catión antiirritante fue eulfato de magnesio (31-500 mM). Los datos de irritación acumulativa se exponen en el siguiente cuadro, y se ilustran gráficamente en la figura 5.

Concentración (mM) Por ciento de inhibición 31 0 62 29 125 34 250 25 500 50 EJEMPLO 3 Ejemplos adicionales de formulación Lae sales de cationes de la invención se formularon a varias concentraciones en varios productos cosméticos tópicos comercialmente disponibles. Las mezclas reeultantee generalmente no alteraron la textura, color, coneistencia u otras propiedades físicae del producto, y se pudieron usar corno formulaciones para inhibir la irritación tópica. Se prepararon formae de solución tópica de sulfato de magnesio, nitrato de magnesio, cloruro de magnesio y acetato de magnesio combinando varias cantidades de las sales nombradas con Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner (una solución que contiene alcohol). Las concentraciones logradas noetraron ser efectivas para inhibir la irritación de la piel. De manera similar, se prepararon otras formas de solución combinando cantidades efectivas antiirritantes de la sal con Estee Lauder Clean Finieh P?rifying Toner Norrnal/Dry, Oil of Olay Refreshing Toner Cleanser and Toner, Mary Kay Refining Refreshner Formula 2. Se prepararon formas de crema de solución tópica de sulfato de magnesio y nitrato de magnesio combinando cantidades efectivas antiirritantes de las sales con L'Oreal Vichy Novactia Cream (con ácido capriloilsalicílico al 2%), reepectiva ente. Una forma de gel tópica de sulfato de magnesio se preparó combinando una cantidad antiirritante de la sal con Cover Girl Advanced Clean Moisturizing Hydrogel. Los ejemplos anteriorße no pretenden limitar el alcance de la presente invención, que se expone en las siguientes reivindicaciones. En particular, varios equivalentes y substituciones serán reconocidos por los expertos en la técnica en vista de la deecripción anterior, y éstoe se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición para aplicación tópica a un sujeto animal que comprende un vehículo tópico; un ingrediente irritante contenido en una cantidad capaz de inducir irritación de la piel en dicho sujeto; y una cantidad anti-irritante de uno o más cationes solubles en agua seleccionados del grupo que consiete de loe núrneroe ató icoe 57-71. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende dichos uno o más cationes en una concentración de alrededor de lOmM a aproximadamente 3000 rnM. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende dichos uno o más cationes en una concentración de alrededor de 50mM a aproximadamente 2000 mM. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende dichoe uno o más cationes en una concentración de alrededor de lOO M a aproximadamente 1000 rnM. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende dichos uno o más cationes en una concentración de alrededor de 250rnM a aproximadamente 500 M. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende una cantidad de dichos uno o más cationes capaz de inhibir-irritación de la piel acumulativa promedio atribuíble a dicho ingrediente irritante en una población humana susceptible por lo menos en aproximadamente 20%. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicha inhibición de irritación de la piel representa una reducción promedio en una o más de picazón, ardor y comezón en una población humana susceptible bajo aplicación tópica de dicha composición, en comparación con el nivel de irritación inducida en "dicha población bajo aplicación tópica de una formulación de control que contiene dicho ingrediente irritante en un vehículo sin dicho catión. B.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada ademáe porque comprende una cantidad de dichoe uno o más cationes capaz de inhibir por lo menos aproximadamente 40% de la irritación de la piel acumulativa promedio atribuíble a dicho ingrediente irritante en por lo menos 10% de la población humana susceptible. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha inhibición de irritación de la piel representa una reducción promedio en una o más de picazón, ardor y comezón en por lo menoe 10% de la población humana susceptible bajo aplicación tópica de dicha composición, en comparación con el nivel de irritación inducida en dicho 10% de la población bajo aplicación tópica de una formulación de control que contiene dicho ingrediente irritante en un vehículo sin dicho catión. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición ee un producto cosmético. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha composición comprende un exfoliador de la piel, pelador de piel o agente renovador de células de la piel. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante se selecciona del grupo que consiete de ácidoe carboxílicos, cetoácidos, a-hidroxiácidoe, ß-hidroxiácidos, retinoides, peróxidos y alcoholes orgánicos. 13.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende ácido láctico o una sal del mismo. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende ácido glicólico o una sal del mismo. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende ácido salicílico o una sal del rnierno. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende una combinación de ácido láctico y ácido salicílico o una sal del mismo. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende ácido capriloilealicílico o una eal del mismo. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende ácido cítrico o una sal del mi mo. 19.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada ademáe porque dicho ingrediente irritante es un retinoide seleccionado de tretinoina, retinol, retinal y derivados de los mismoe. 20.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende peróxido de benzoilo. 21.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante comprende ácido acético o una sal del mismo. 22.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada ade áe porque dicho ingrediente irritante comprende uno o más del grupo que consiste de ácido l-pirrolidon~5-carboxílico, ácido capriloilsalicílico, ácido a-hidroxidecanoico, ácido a-hidroxioctanoico, gluconolactona, metoxipropilgluconamida, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido andélico, ácido bencílico, ácido glucónico, ácido pirúvico y fenol. 23.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada ademáe porque dicho ingrediente irritante comprende ácido tricloroacético o una eal del ismo. 24.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el pH de la composición varía de 1 a 6. 25.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el pH de la compoeición varía de 3 a 5. 26.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque tiene una concentración de dicho ingrediente irritante de alrededor de 0.1% a aproximadamente 50%. 27.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque tiene una concentración de dicho ingrediente irritante de alrededor de 0.5% a aproximadamente 20%. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición es un producto antitranspirante o desodórente. 29.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada ademáe porque dicha composición es un producto de filtro solar, bronceador o para tratamiento de quemaduras por el sol. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición es un producto repelente de insectos. 31.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha composición es un producto para afeitarse o para remoción de pelo, seleccionado del grupo que consiste de productos depiladores, tónico, crema, eepuma, gel y para deepuée de afeitaree. 32. ~ La cornpoeición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada ademáe porque dicha compoeición ee un producto para el cuidado del cabello o para el tratamiento del cabello. 33.- La cornpoeición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha composición se selecciona del grupo que consiste de productos de champú, acondicionador, colorante, tinte, blanqueador, onduladore de cabello permanentes y alasiadores del cabello. 34.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada ademáe porque dicha compoeición ee eelecciona del grupo que consiste de limpiadores, astringentes, tonificadores, enjuagues, sueroe y aecarillas. 35.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha composición es ?n producto de cosmético facial. 36.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha composición se selecciona del grupo que consiste de cremas, lociones y humectantes. 37.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición se selecciona del grupo que consiste de jabones y detergentes. 38.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha cornpoeición ee un producto de fármaco tópico. 39.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante es capsaicina. 40.- La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque dicha composición se selecciona del grupo que consiste de productos de antibióticos, analgésicoe, anticonceptivos, anti-acné y anticaspa. 41.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque dicho ingrediente irritante es peróxido de benzoilo. 42.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición está formulada como supositorio rectal o vaginal, espuma, crema, gel, pomada, enema o para lavado. 43.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición está formulada para administración a la boca, garganta o labios. 44.- La cornpoeición de conformidad con la reivindicación 43, formulada como un trocisco, enjuague bucal o gárgaras. 45.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 1, formulada como un líquido, gel, crema, suspensión o barra. 46.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, formulada como un aplicador físico. 47.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque dicho aplicador fíeico ee eelecciona del grupo que coneiete de telas, tejidoe, hisopos, vendas y toallas húmedas. 48.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración ocular. 49.™ La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración al sistema respiratorio. 50.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración al sistema gastrointestinal. 51.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración al sistema reproductor. 52.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende, co o contraiones para dicho catión de estroncio, una o máe eepecies de aniones tópicamente aceptables. 53.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende, como contraiones para dicho catión de estroncio, una o más especies de aniones seleccionadoe del grupo que consiete de aniones inorgánicos de nitrato, sulfato, halógeno, carbonato, bicarbonato, hidróxido, óxido, peróxido, nitrito, eulf?ro, bieulfato, persulfato, glicerosulfato, hiposulfato, borato y titanato, y aniones orgánicos de ácido carboxílico, alcoxilato, aminoácido, péptido, ácido orgánico saturado e insaturado, y ácido graso saturado e insaturado. 54.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque dichos uno o más contraiones es un anión orgánico seleccionado del grupo de aniones orgánicos de citrato, oxalato, acetato, gluconato, lactato,. tartrato, maieato, benzoato, propionato, salicilato, aecorbato, formiato, succinato, folinato, aspartato, ftalato, oleato, palmitato, estearato, laurilsulfato, lanolato, miristato, behenato, caeeinato, cicla ato, pantotenato, polianinopolicarboxilatos, sacarina, tioglicolato, laurato, metilparabeno, propilparabeno, ricinoleato y sorbato. 55.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque dichas especies de aniones incluyen nitrato. 56.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque dichas especiee de aniones incluyen eulfato. 57.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque dichae especies de aniones incluyen un halógeno seleccionado de aniones de cloruro y fluoruro. 58.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende por lo menos un segundo agente anti-irritante. 59.- La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque la cantidad total de dichos uno o más cationes y dicho segundo agente es capaz de inhibir irritación de la piel acumulativa promedio atribuíble a dicho ingrediente irritante en una población humana susceptible por lo menos en apro imadamente 20%. 60.- La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada ademáe porque la cantidad total de dichos uno o más cationes y dicho segundo agente es cap>az de inhibir por lo menos aproximadamente 40% de la irritación de la piel acumulativa promedio atribuíble a dicho ingrediente irritante en por lo menos 10% de la población humana susceptible. 61.- La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el segundo agente se selecciona del grupo que consiste de agentes mediadores de canales de potasio, agentes reguladores o bloqueadoree, agentee reguladores o bloqueadores de canal de calcio, agentes bloq?eadoree de canal de eodio, agentes anti-inflamatorioe esteroidalee o no esteroidales, aloe vera, manzanilla, a-bisabolol, extracto de Cola nítida, extracto de té verde, aceite de árbol de té, extracto de orozus, alantoína, urea, cafeína y otras xan tnas, y ácido glicirrízico y sus derivados. 62.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dichos uno o más cationes incluyen un catión divalente de magnesio. 63.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dichos uno o más cationes incluyen un catión divalente de manganeso. 64.- La cornpoeición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dichos uno o más cationes incluyen un catión seleccionado de lantano, cerio, praseodirnio y gadolinio. 65.- Una compoeición para inhibir irritación de la piel en un sujeto animal que comprende una cantidad anti-irritante de uno o rnás cationes solubles en agua seleccionadoe del grupo que coneiste de catión divalente de magnesio, catión divalente de manganeso y cationes trivalentes de lantánidos de númeroe ató icoe 57-71 y un vehículo tópico. 66.- La cornpoeición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada ademáe porque comprende dichos uno o más cationes en una concentración de alrededor de lOmM a aproximadamente 3000 rnM. 67.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque comprende dichoe uno o rnáe cationee en una concentración de alrededor de 50mM a aproximadamente 2000 mM. 6B.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque comprende dichos uno o más cationes en una concentración de alrededor de lOOmM a aproximadamente 1000 M. 69.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque comprende dichos uno o más cationes en una concentración de alrededor de 250mM a aproximadamente 500 M. 70.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha inhibición de irritación de la piel representa una reducción en irritación de la piel atribuíble a una enfermedad de la piel humana preexistente o condición de irritación de la piel. 71.- La composición de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es atribuíble a dermatitis atópica, dermatitis no atópica, asma, rinitis, conjuntivitis, eczema, psoriaeie o enfermedad infecciosa. 72.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación ocular. 73.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación del sieterna respiratorio. 74.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel ee irritación del sistema gastrointestinal. 75.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación del sistema reproductor. 76.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación de una membrana mucosa. 77.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación de piel epidérmica. 78.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación de piel dérmica. 79.- La composición de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es irritación es atribuíble a exposición ambiental a una o más de luz solar, baja humedad, viento,, temperatura fría o condiciones cálidas o húmedas. 80.- La composición de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es atribuíble a exposición a un agente químico irítante. 81.- La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada además porque dicha esposición de agente químico irritante ee atribuíble a la aplicación de un producto tópico. 82.- La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque dicho producto se selecciona del grupo que consiste de productos antitranspirantes, desodorantes, filtros solaree, bronceadores, de tratamiento para quemaduras por el sol, repelentes de insectos, exfoliadores, peladores de la piel, renovadores de células de la piel, fragancia, para afeitar y removedores de pelo, para cuidado del cabello o tratamiento para el cabello, limpiadores, aetringentee, tonificadoree, enjuagues, euero, mascarillas, cosméticos para la cara, crema, loción humectante, jabón, detergente y fármacos tópicos. 83.- La composición de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada además porque dicha composición se empaca con instruccionee que dirigen la administración de la composición antes, ,co?. o después de la administración de dicho producto tópico. 84.- La composición de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada además porque dicha exposición a agentes químicos irritantes ee atribuíble a picadura o mordedura de insectos, o a exposición a plantas. 85.- La composición de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es atribuíble a una o más de rasurado, limpieza o baño para la piel, sudor y trauma físico a la piel. 86.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha irritación de la piel es atribuíble a piel seca. 87.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada ademáe porque comprende una cantidad de dichos uno o más cationes capaz de inhibir dicha irritación de la piel en sujetos que experimentan lo misrno en un promedio de por lo menos 20%. 88.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque comprende una cantidad de dichos uno o más cationes capaz de inhibir dicha irritación de la piel por lo menos 40% en por lo menos 10% de los sujetos que experimentan lo mismo. 89. - La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha compoeición se formula corno un supositorio rectal o vaginal, espuma, crema, gel, pomada, enema o ducha. 90.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha compoeición se formula para administrarse a la boca, garganta o labios. 91.- La composición de conformidad con la reivindicación 90, formulada como un trocisco, enjuague bucal p gárgaras. 92.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración ocular. 93.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración al sietema reepiratorio. 94.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración al sietema gastrointestinal . 95.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha composición se formula para administración al sistema reproductor. 96.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada ademáe porque dicha compoeición ee formula como un líquido, gel, crema, emulsión, suspeneión o barra. 97.- La compoeición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dicha composición se formula como ?n aplicador físico. 98.- La cornpoeición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque comprende, como contraiones para dichos uno o más cationes, una o más especies de aniones tópicamente aceptables. 99.- La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada además porque comprende, como contraiones para dichos uno o más cationes, una o más especies de aniones seleccionados del grupo que consiete de aniones inorgánicos de nitrato, sulfato, halógeno, carbonato, bicarbonato, hidróxido, óxido, peróxido, nitrito, sulfuro, bisulfato, persulfato, glicerosulfato, hipos?lfato, borato y titanato, y aniones orgánicos de ácido carboxílico, alcoxilato, aminoácido, péptido, ácido orgánico saturado e insaturado, y ácido graeo saturado e insaturado. 100.- La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada además porque dichos uno o más contraiones es un anión orgánico seleccionado del grupo de anionee orgánicos de citrato, oxalato, acetato, gluconato, lactato, tartrato, maieato, benzoato, propionato, salicilato, ascorbato, formiato, succinato, folinato, aspartato, ftalato, oleato, palmitato, estearato, laurilsulfato, lanolato, miristato, behenato, caseinato, ciclarnato, pantotenato, poliaminopolicarboxilatos, sacarina, tioglicolato, laurato, metilparabeno, propilparabeno, ricinoleato y sorbato. 101.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada adernáe porque comprende por lo menoe ?n eeg?ndo agente anti-irritante. 102.- La composición de conformidad con la reivindicación 101, caracterizada además porque el segundo agente se selecciona del grupo que consiste de agentes mediadores de canales de potasio, agentes reguladores o bloqueadores, agentes reguladores o bloqueadores de canal de calcio, agentes bloqueadores de canal de sodio, agentes antiinflamatorios esteroidales o no eeteroidales, aloe vera, manzanilla, a-bisabolol, extracto de Cola nítida, extracto de té verde, aceite de árbol de té, extracto de orozus, alantoína, urea, cafeína y otras xantinas, y ácido glicirrízico y sus derivados. 103.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dichos uno o máe cationes incluyen ?n catión divalente de magnesio. 104.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dichos uno o más cationes incluyen un catión divalente de manganeso. 105.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque dichos uno o más cationes incluyen un catión seleccionado de lantano, cerio, praseodimio y gadolinio. 106.- El uso de la composición de la reivindicación 1, en la preparación de formulaciones para inhibir irritación de la piel asociada con un ingrediente irritante contenido en una formulación tópica aplicada. 107.- El uso de la composición de la reivindicación 65, en la preparación de formulaciones tópicas para inhibir irritación de la piel en un sujeto animal. 108.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque la formulación obtenida se administra dentro de aproximadamente tres horas antes de aplicarse a un sujeto de una eegunda formulación tópica que contiene un ingrediente irritante. 109.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque la formulación obtenida se administra sunetancial ente con la aplicación al sujeto de una segunda formulación tópica que contiene un ingrediente irritante. 110.- El uso de la compoeición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado adernáe porque la formulación obtenida ee adminietra para inhibir irritación de la piel atribuible a una enfermedad de la piel o condición de irritación de la piel preexietente de un animal. 111.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado ademáe porque dicha irritación de la piel es irritación ocular. 112.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque dicha irritación de la piel ee irritación del sistema respiratorio. 113.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado ademáe porque dicha irritación de la piel es irritación del eisterna gastrointestinal. 114.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque dicha irritación de la piel es irritación del sietema reproductor. 115.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado ademáe porque dicha irritación de la piel es irritación de una membrana mucosa. 116.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque dicha irritación de la piel es irritación de piel epidérmica. 117.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque dicha irritación de la piel es irritación de piel dérmica. 118.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado además porque dicha irritación de la piel es irritación es atribuíble a exposición ambiental a una o más de luz solar, baja humedad, viento, temperatura fría o condiciones cálidas o húmedas. 119.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado además porque dicha irritación de la piel es atribuíble a exposición a un agente químico irítante. 120.- El uso de la composición de la reivindicación 65, de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado además porque dicha irritación de la piel es atribuíble a una o más de rasurado, limpieza o baño para la piel,. eUdor y trauma fíeico a la piel.