MXPA97000775A

MXPA97000775A - Derivados de tetrahidroisoquinolina

Info

Publication number: MXPA97000775A
Application number: MXPA/A/1997/000775A
Authority: MX
Inventors: Rover Stephan; Alanine Alexander; Buttelmann Bernd; Bourson Anne; Heitz Neidhart Mariepaule; Pinard Emmanuel; Mutel Vincent; Trube Gerhard; Fischer Gunther
Original assignee: F Hoffmannla Roche Ag
Priority date: 1996-02-03
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 1998-01-01

Abstract

La presente invención se refiere al empleo de los derivados de la tetrahidroisoquinolina de fórmula general (Ver Fórmula) en donde A es arilo;R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, R-CO-óR-CO-, en donde R es alquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo R3-R7 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxiloóR3 y R4 tomados conjuntamente son -(CH2)n-óR6 y R7 tomados conjuntamente son -OCH20- y n es 3ó4, asícomo también las sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el control o tratamiento de enfermedades que representan indicaciones terapéuticas para los bloqueadoras específicos del subtipo de receptores NMDA.

Description

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde A es arilo R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, R-CO- ó R-COO-, en donde R es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo R3-R7 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo ó R3 y R4 tomados conjuntamente son -(CH2)n- ó Rs y R7 tomados conjuntamente son -OCH20- y n es 3 ó 4, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La mayor parte de los derivados de la isoquinolina descritos más arriba, y sus sales, son compuestos ya conocidos. En las patentes USA 3.238.212, 3.067.203 y 3.217.007 se indica que estos compuestos poseen actividades analgésicas, espasmolíticas y antitusígenas. En Mol. Pharmacol. (1976), 12(5). 854-61 se describen ensayos de tetrahidroisoquinolinas con actividad agonista y antagonista con la dopamina y el sistema beta adenilato ciclasa.

REF: 23974 Se ha descubierto ahora sorprendentemente que los compuestos de la presente invención son bloqueadores selectivos del subtipo NMDA-R. Los receptores NMDA tienen una función clave en la modulación de la actividad y plasticidad neuronal, lo cual los convierte en actores clave en los procesos de mediación que sirven de base para el desarrollo del CNS así como el aprendizaje y formación de la memoria. En condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de neurodegeneración, la sobreactivación de los receptores NMDA es un hecho clave para provocar la muerte celular neuronal . Los receptores NMDA están compuestos de miembros de dos familias de subunidades, a saber la NR-1 (8 diferentes variantes de empalmes) y la NR-2 (A a D) , los cuales se originan a partir de genes diferentes. Los miembros de las dos familias de subunidades presentan una distinta distribución en diferentes áreas del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con diferentes subunidades NR-2 dan como resultado receptores NMDA que presentan diferentes propiedades farmacológicas. Las posibles indicaciones terapéuticas de los bloqueadores específicos del subtipo de receptores NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas p . ej . por ataques fulminantes y lesiones del cerebro, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y además, indicaciones terapéuticas tales como la esquizofrenia, ansiedad y f . depresión. Los compuestos de la presente invención son útiles por lo tanto en el tratamiento de formas agudas de neurodegeneración causadas p. ej . por ataques fulminantes y lesiones cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y además, indicaciones terapéuticas tales como esquizofrenia, ansiedad y depresión. Son objeto de la presente invención el uso de compuestos de fórmula I en el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por la superactivación de los respectivos subtipos de receptores NMDA, tales como formas agudas de neurodegeneración causadas p. ej. por ataques fulminantes y lesiones cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y además, indicaciones terapéuticas tales como esquizofrenia, ansiedad y depresión, el uso de estos compuestos para la elaboración de los correspondientes medicamentos y los medicamentos que contienen estos compuestos. Son también objeto de la presente invención los nuevos compuestos de fórmula en donde A, R1, R2 y R5-R7 tienen el mismo significado anterior, y m es 1 ó 2. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de reducción de las formas agudas o graves de neurodegeneración, el cual consiste en la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción son aplicables independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. El término "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático, de preferencia fenilo, el cual puede estar sin substituir o substituido con uno o más (hasta tres) substituyentes, seleccionados entre hidroxilo, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior o nitro.

El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo. El término "alcoxilo inferior" significa un grupo alquilo, como se ha definido antes, el cual está unido a través de un átomo de oxígeno. El término "cicloalquilo" significa radicales de hidrocarburo cíclicos saturados que contienen de 3 a 6 átomos de carbono. Los compuestos de tetrahidroisoquinolina de fórmula I contienen dos átomos de carbono asimétricos. En consecuencia es posible la formación de dos racematos estereoisómeros. La presente invención agrupa todos los posibles racematos y sus antípodas ópticos. Los compuestos preferidos son p. ej . : 2- (6, 7-dimetoxi-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) -l-p-tolil-etanol; 1- [2- (4 -cloro- fenil) -etil] -6-metoxi-2-me il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 1- ( -cloro-fenil) -2- (6, 7-dimetoxi-2-metil-l , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -etanol ; l- [2- (4 -cloro-fenil) -etil] -2-metil-l, 2, 3 , 4-te rahidro-isoquinolin-6, 7-diol; 6, 7-dimetoxi-2-me il-l- (2-p-tolil-etil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin; 6- [2- (4-cloro -fenil) -etil] -8, 9-dime oxi-5 -metil -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahidro-fenantridina; 2- (6, 7-dimetoxi-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) -1- (4-nitro-fenil) -etanol; y 6- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -8, 9-dimetoxi- 1,2,3,4, 4a, 5,6, lOb-octahidro-fenantridina .

Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por procedimientos descritos en las referencias mencionadas más arriba, por ejemplo, en la patente USA 3.238.212 ó 3.217.007 se describe un proceso que comprende la reacción de un compuesto de dihidroisoquinolinio de fórmula general en donde R2 y R5-R7 tienen el significado descrito más arriba, con una cetona de fórmula CH3COA, en donde A es como se ha descrito más arriba, en presencia de un agente de condensación básica. La reducción del grupo oxo a un grupo hidroxilo se efectúa en la práctica de la presente invención mediante métodos ya conocidos de por sí. Es conveniente, sin embargo, efectuar la reducción del material de partida empleando un hidruro metálico de metal alcalino tal como el hidruro de aluminio litio o especialmente el borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, etc. Un método preferido comprende la realización de la reducción empleando el borohidruro de sodio en presencia de un disolvente que sea estable en presencia del agente reductor. Los disolventes adecuados incluyen por ejemplo el metanol, etanol o la dimetilformamida. Después de efectuar la reducción puede escindirse fácilmente cualquier grupo aralquiloxilo, en especial, un grupo4 benciloxilo por hidrogenolisis para dar grupos hidroxilo libres. Es ventajoso efectuar esta desbencilación catalíticamente, por ejemplo en presencia de un catalizador de un metal noble, tal como el paladio. En una etapa adicional al procedimiento, puede esterificarse el compuesto. Los esteres pueden prepararse haciendo reaccionar dicho compuesto con un agente acilante convencional . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden también prepararse mediante un procedimiento que comprende la ciclación de una amida de ácido, de fórmula: en donde A, R1 y Rs-R7 tienen el significado descrito más arriba, en presencia de un ácido, de preferencia P0C13 para dar el correspondiente derivado de la l-fenil-etil-3, -di idroisoquinolina y el último compuesto se reduce a continuación con un agente reductor adecuado tal como un hidruro metálico de metal alcalino, por ejemplo, borohidruro de sodio. Los nuevos compuestos de fórmula IA pueden prepararse mediante un proceso que comprende la ciclación de la amida de ácido de fórmula en presencia de un ácido, de preferencia P0C13, como se ha descrito más arriba para la ciclación de la amida de ácido de fórmula III. Como se ha descrito más arriba, las tetrahidroiso-quinolinas de fórmula I contienen dos átomos de carbono asimétricos y es posible por lo tanto, la formación de dos racematos estereoisómeros. Si estos racematos se forman a la vez, pueden separarse mediante métodos de por sí conocidos, por ejemplo mediante cromatografía o por cristalización fraccionada. Los mismos racematos pueden, si se desea, separarse en sus antípodas ópticos mediante métodos de por sí ya conocidos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de las sales con ácidos ópticamente activos tales como el ácido a-tartárico, ácido dibenzoil-OÍ-tartárico o ácido a-canfosulfónico . Los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden elaborarse de acuerdo con los métodos ya conocidos de por sí y que son familiares a los expertos en la especialidad.

La actividad de los compuestos de fórmula I puede demostrarse con el siguiente ensayo: Unión in vitro de 3H-MK801 (dizocilpina) r - El cerebro completo de ratas macho de 150-200 g, sin el cerebelo y sin la médula oblongata se diseccionó sobre hielo. A continuación, el tejido se homogeneizó con un Ultra-Turrax a máxima velocidad durante 30 segundos a 4°C en 50 volúmenes de tampón Tris HCl 50 mM frío, EDTA disódica 10 mM, de pH = 7,4 (peso húmedo/v) . El homogeneizado se centrifugó a 48.000 x g (20.000 rpm, SS34, Sorvall RC5C) durante 10 minutos. El sedimento se rehomogeneizó con el mismo volumen de tampón y el homogeneizado se incubó a 37°C durante 10 minutos. Después de centrifugar como anteriormente, se rehomogeneizó el sedimento con el mismo volumen de tampón y se congeló a - 80 °C en fracciones de 35 ml durante un mínimo de 16 horas pero no más de 2 semanas . Para el experimento de unión, se centrifugó el homogenato como anteriormente y el sedimento se lavó 3 veces mediante homogeneización en 25 volúmenes de tampón de Tris HCl 5 mM frío, pH 7,4 (Ultra-Turrax, velocidad máxima, 30 segundos) y centrifugación como anteriormente. El sedimento final se rehomogeneizó en 25 volúmenes de tampón (peso húmedo original) y se usó como tal en el ensayo. La concentración final de la membrana en el ensayo fué de 20 mg/ml (peso húmedo) . La incubación se efectuó en presencia de glutamato 1 mM, glicina, y espermidina. MK-801, (+) - [3-3H(N) ] , NEN (NET-972) 20 Ci/mmoles, se empleó a una concentración final de 5 mM. La unión no específica se determinó en presencia de 100 mM TCP. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, se filtró la suspensión (Whatmann GF/B, sumergido en polietilenimina 0,1% durante 2 horas) y se lavó 5 veces con 3 ml de tampón Tris HCl 5 mM, pH=7,4, frío. Los filtros secados al aire se contaron con 10 ml de Ultimagold (Packard) en un contador de centelleo Tri-Carb 2500 TR después de agitar. La DPM se transformó en % de unión específica y estos valores se trataron mediante un programa de cálculo de la regresión lineal (BINDING, H. Affolter, Suiza) que dió los valores IC50 para los sitios de unión de baja y alta afinidad (= concentraciones que producen la inhibición máxima mitad en los sitios respectivos) . Cada experimento se repitió por lo menos tres veces y los valores IC50 finales se calcularon como la media ± la desviación estándar, de los experimentos individuales . Referencia: R.W. Ransom y N.L. Stec. Journal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988. Electrofisiología sobre receptores NMDA recombinantes.

Se aislaron clones de ADNc que codifican las subunidades NMDAR1C y NMDAR2A del receptor NMDA (ver Hollmann y Heine ann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31 para la nomenclatura de las subunidades del receptor NMDA) , de una genoteca de ADNc ?gtll de cerebro de rata, como se ha publicado en otra parte (Sigel y col., 1994, J. Biol. Chem. 269:8204). El clon para la subunidad NMDAR2B del receptor NMDA del cerebro de rata, se obtuvo de S. Nakanishi (Kyoto, Japan) . Los ADNc se transcribieron, se encasquetaron y se añadió una cola poli(A+) como se ha descrito previamente (Malherbe y col., 1990, Mol.

Brain Res. 8: 199). se emplearon oocitos de ranas de Sud África (Xenopus laevis) para la expresión bien de una combinación de las subunidades NMDARIC y NMDAR2A o bien de una combinación de las subunidades NMDARIC y NMDAR2B. Se inyectaron dentro de cada oocito aproximadamente 3 fmoles de una mezcla 1:1 de las respectivas especies de ARNm. Después de cuatro a cinco días, se midió la corriente iónica a través de los canales del receptor NMDA con experimentos de bloqueo del voltaje (ver Methfessel y col., 1986, Pflügers Arch. 407:577 para los métodos de expresión en oocitos y bloqueo del voltaje) . El potencial de la membrana se bloqueó a -80 mV y los receptores se activaron mediante las aplicación de una solución de Ringer modificada conteniendo los agonistas L-aspartato (Asp) y glicina (Gly) . Se escogieron diferentes concentraciones agonistas para cualquiera de las dos combinaciones de subunidades para señalizar las diferentes sensibilidades agonistas de los dos tipos de receptores (70 µM Asp más 2,5 µM Gly para NMDARIC - NMDAR2A y 15 µM Asp más 0 , 2 µM Gly para NMDARIC - NMDAR2B) . Los agonistas se aplicaron a intervalos de 15 segundos una vez cada 2,5 minutos mediante una rápida superfusión del oocito. Después de unas series de estímulos de control inicial se añadieron concentraciones crecientes del antagonista objeto de ensayo, tanto a la solución basal de Ringer como a la solución que contenía el agonista. Para el análisis de los datos, se expresó en una gráfica la amplitud (y) de la corriente inducida por el agonista frente a la concentración (x) del antagonista y se calculó la función logística y = A/ [1+ (x/ICS0)H] para estimar la concentración inhibitoria del 50% (IC50) . Se ensayaron de tres a seis oocitos para cada antagonista y cuando fué posible, se aplicaron a cada oocito como mínimo 3 concentraciones abarcando los ICS0. Sin embargo, no se emplearon nunca concentraciones mayores de 100 µM incluso si el ICS0 no había alcanzado todavía 100 µm y para dos compuestos la concentración máxima fué incluso menor (20-30 µM) debido a la limitada solubilidad. En estos casos se da un límite inferior (p. ej . ">100 µM") para el ICS0 en la tabla "Resultados del ensayo". En otros dos casos, una concentración de 0,1 µM produjo un bloqueo lentamente creciente que excedió el 50% después de 30 minutos. Debido al lento ataque del bloque no era razonable ensayar concentraciones todavía inferiores; en su lugar se da un límite superior ("<0,1 µM") para el IC50 en la tabla de "Resultados del ensayo" . Los datos numéricos para el IC50 en todos los otros casos son valores de medias aritméticas de ICS0 individuales determinados mediante aplicación de la curva logística. Compuestos ensayados de fórmula I Q K - Resultados del ensayo Compuestos A B C D E F G H P Q R S T u V w X Rastreando los compuestos de fórmula I esta clase química de compuestos puede identificarse como bloqueadores selectivos del subtipo de receptores NMDA y - para compuestos escogidos -la preferencia para las subunidades NMDAR-2B podría ser demostrada mediante caracterización electrofisiológica em-pleando subtipos de receptores NMDA clonados expresados en los oocitos . Los compuestos de fórmula I y sus sales, como se ha descrito aquí, pueden ser incorporados en formas estándares de dosificación farmacéutica, por ejemplo, para la aplicación oral o parenteral con adyuvantes farmacéuticos habituales, por ejemplo, materiales de soporte inertes orgánicos o inorgánicos, tales como agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en forma sólida, por ejemplo, como comprimidos, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden añadirse materiales adyuvantes farmacéuticos, los cuales incluyen conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para cambiar la presión osmótica o actuar como tampones . Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también otras substancias activas farmacéuticas. La dosis diaria de los compuestos de fórmula I que hay que administrar, varía con el compuesto particular empleado, la ruta de administración escogida y el destinatario. Un método para la administración de compuestos de fórmula I lo constituye la ruta de administración tipo oral y parenteral. Una formulación oral de un compuesto de fórmula I se administra de preferencia a un adulto a una dosis del orden de 150 mg a 1,5 mg por día. Una formulación parenteral de un compuesto de fórmula I se administra de preferencia a un adulto a una dosis del orden de 5 a 500 mg por día. La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos . EJEMPLO 1 Formulación de comprimidos (granulación en húmedo) Ingredientes mg/comprimido mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 2- (6, 7-dimetoxi-2-metil- l, 2, 3, 4-tetrahidroiso- quinolin-1-il) -1-p-to- lil-etanol 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnesio 1 1 1 1 TOTAL 167 167 167 835 Procedimiento de elaboración: 1. Mezclar los puntos 1,2,3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar la granulación a 50°C. 0 3. Pasar el granulado a través de un equipo de molienda adecuado . 4. Añadir el punto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en prensas adecuadas. EJEMPLO 2 5 Formulación de cápsulas Ingredientes mg/cápsula mg 25 mg 100 mg 500 mg C. 1. 2- (6, 7-dimetoxi-2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroiso- quinolin-1-il) -1-p-to- lil-etanol 5 25 100 500 5 2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnesio 1 2 2 5 TOTAL 200 200 300 600 0 Procedimiento de elaboración: 1. Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Añadir los puntos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Envasar en una cápsula adecuada. EJEMPLO 3 Formulación de comprimidos (granulación en húmedo) Ingredientes mg/comprimido mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 2- (6, 7-dimetoxi-2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroiso- quinolin-1-il) -1-p-to- lil-etanol 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra 125 1 J5 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnesio l 2 2 5 TOTAL 167 167 167 835 Procedimiento de elaboración: 1. Mezclar los puntos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar el granulado a 50°C. 3. Pasar el granulado a través de un equipo de molienda adecuado . 4. Añadir el punto 5 y mezclar durante tres minutos,- comprimir en una prensa adecuada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a qie la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

l. El empleo de los derivados de la tetrahidro-isoquinolina de fórmula general en donde A es arilo R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, R-CO- ó R-COO-, en donde R es alquilo inferior¬ R2 es hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo R3-R7 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo ó R3 y R4 tomados conjuntamente son -(CH2)n- ó R6 y R7 tomados conjuntamente son -0CH20- y n es 3 ó 4, así como también las sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el control o tratamiento de enfermedades que representan indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos del subtipo de receptores NMDA.
2. El empleo de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación l, en donde las indicaciones terapéuticas incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas p. ej . por ataques fulminantes y lesiones del cerebro, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y además, indicaciones terapéuticas tales como la esquizofrenia, ansiedad y depresión.
3. El empleo de: 2- (6, 7-dimetoxi-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) -1-p-tolil-etanol; 1- [2- (4 -cloro- fenil) -etil] -6 -metoxi-2 -metil -1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 1- (4 -cloro- fenil) -2- (6, 7 -dimetoxi-2 -metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -etanol; l- [2- (4-cloro- fenil) -etil] -2 -metil-1, 2,3, 4-tetrahidro-?soqu?nol?n-6 , 7-d?ol ,• 6,7 -dime oxi-2 -metil-l-(2-p-tolil-etil)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin; 6- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -8, 9-dimetoxi-5 -metil -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahidro-fenantridina; 2- (6, 7-dimetoxi-2 -metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) -l- (4-nitro-fenil) -etanol; ó 6- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -8, 9 , dimetoxi-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahidro-fenantr idina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
4. Compuestos de fórmula caracterizados porque A, R1 , R2 y R5-R tienen ei significado descrito en la reivindicación 1, y m es 1 ó 2.
5. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno ó más compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades causadas por formas agudas de neurodegeneración causadas p. ej . por ataques fulminantes y lesiones del cerebro, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y además, indicaciones terapéuticas tales como la esquizofrenia, ansiedad y depresión.