MXPA96006061A - Taxoides, su preparacion y las composicionesfarmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención serefiere a nuevos taxoides de la fórmula general:(I) caracterizados porque:- R representa un radical alquilo recto o ramificado que contiene de 1 a 6átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene de 2 a 6átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene de 2 a 6átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6átomos de carbono, arilo, heterociclilo aromático que contiene de 5 a 6 enlaces z representa unátomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general II:R1 representa un radical benzoilo eventualmente substituido por uno o variosátomos o radicales, R3 representa un radical alquilo recto o ramificado que contiene de 1 a 8átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene de 2 a 8átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene de 2 a 8átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6átomos de carbono, fenilo o alfa o beta-naftilo eventualmente substituido.

Description

TAXOIDES, SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos taxoides de la formula general: OCOC6H5 en la cual - R representa un radical alquilo recto o ramificado que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo aromático que contiene de 5 a 6 enlaces. Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general: REF: 23445 OH en la cual: R representa un radical benzoilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi cque contiene de 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo, tenoilo o furoilo 0 un radical R_-0-CO- en el cual R„ representa: un radical alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo que contiene de 7 a 10 átomos de carbono, estos radicales son eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino del cual cada parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo (eventualmente substituido en -4 por un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi o alcoxicarbonilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o- o /3-naftilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical heterocíclico aromático con 5 enlaces elegido de preferencia entre los radicales furilo y tienilo, o un radical heterociclilo saturado que contiene de 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa un radical alquilo recto o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o s- o ß-naftilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, aralquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, fsrmilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, o un heterociclo aromático que tiene 5 enlaces y que contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre y eventualmente substituido por uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, arilos, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi- carbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo, se entiende que, en los substituyentes de los radicales fenilo, o - o ß-naftilo y heterociclilos aromáticos, los radicales alquilos y las porciones alquilos además de los radicales contienen de 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilos y alquinilos contienen de 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales arilos son radicales fenilos o O - o (2>-naftilos. De preferencia los radicales arilos que pueden estar representados por R y R- son radicales fenilos o oC— o / -naftilos eventualmente substituidos por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) y los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, arilalquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto for ilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, se entiende que los radicales alquilos y las porciones alquilos además de los radicales contienen de 1 a 4 átomos de carbono, que los radicales alquenilos y alquinilos contienen de 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales arilos son radicales fenilos o «.-o 3-naftilos. De preferencia, los radicales heterocíclicos que pueden estar representados por R y R-. son radicales heterocíclicos aromáticos que tienen 5 enlaces y que contienen uno o varios átomos, idénticos 0 diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, arilos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino del cual cada parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino del cual la parte acilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, acilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo del cual la parte arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo del cual cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo del cual la parte alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono. En forma más particular, la presente invención se refiere a los productos de la fórmula general (I) en la cual R representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, fc^ Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general (II) en la cual R1 representa un radical benzoilo o un radical R--0-CO- en el cual R_ representa un radical ter-butilo y R., representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno (flúor, cloro) y los radicales alquilos (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino) , acilamino (acetila ino) , alcoxicarbonilamino (ter-butoxicarbonilamino) o trifluorometilo o un radical 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo o 2-, 4- ó 5-tiazolilo. En forma aún más particular, la presente invención se refiere a los productos de la fórmula general (I) en la cual R representa un radical metilo, Z representa un átomo de hidrógeno o un 20 radical de la fórmula general (II) en la cual R.. representa un radical benzoilo o un radical R2-0-CO- en el cual R_ representa un radical ter-butilo y R_ representa un radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclohexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo. Los productos de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II) presentan propiedades antitumorales y antileucémicas notables. De acuerdo con la presente invención, los productos de la fórmula general (I) en la cual R y Z se definen como precedentemente, se pueden obtener por la acción de un derivado organometálico de la fórmula general: R-X (III) en la cual R se define como precedentemente y X representa un átomo de metal tal como un átomo de litio o un resto o remanente de órgano-magnesio (Mg-Y en el cual Y representa un átomo de halógeno) sobre un producto de la fórmula general: OCOC6H5 en la cual Z. representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general: N O (V) 0-Re en la cual R- y R., se definen como precedentemente, o bien R. representa un átomo de hidrógeno y R_ representa un grupo protector de la función hidroxi, y o bien R. y R-. forman juntos un heterociclo, para obtener un producto de la fórmula general: OCOC6H5 seguido eventualmente de la substitución de los grupos protectores representados por R_ y/o R . y R.. y llevados o transportados por Z . por los átomos de hidrógeno. Generalmente, el procedimiento se pone en práctica en un solvente orgánico inerte tal como un éter (tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre -78 y 30°C. De preferencia, R. representa un átomo de hidrógeno y R_ representa un grupo protector de la función hidroxi o bien R. y R_ forman juntos un heterociclo saturado con 5 ó 6 enlaces. Cuando R. representa un átomo de hidrógeno, R-. representa de preferencia un radical metoximetilo, 1 -etoxi etilo, benciloxi etilo, trimetilsililo, trietilsililo, j&-trimetilsililetoximetilo, benciloxi-carbonilo o tetrahidropiranilo. Cuando R. y Rj- forman juntos un heterociclo, este es de preferencia un ciclo oxazolidina eventualmente monosubstituido o gem-disubstituido en la posición -2. La substitución de los grupos protectores R,-y/o R. y R-. por los átomos de hidrógeno se puede efectuar, de acuerdo a su • naturaleza de la manera siguiente: 1 ) cuando R . representa un átomo de hidrógeno y R_ representa un grupo protector de la función hidroxi, la substitución de los grupos protectores por los átomos de hidrógeno se efectúa por medio de un ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fluorhídrico) u orgánico (ácido acético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido p. toluensulfónico) utilizado solo o en mezcla operando en un solvente orgánico elegido entre los alcoholes, los éteres, los esteres, los hidrocarburos alifáticos, los hidrocarburos alifáticos halogenados, los hidrocarburos aromáticos o los nitrilos a una temperatura comprendida entre -10 y 60°C. 2) cuando R. y R-. forman juntos un heterociclo saturado con 5 ó 6 enlaces y más particularmente un ciclo oxazolidina de la fórmula general: R N ,O (VII) Rg R en la cual R1 se define como precedentemente, Rfi y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical aralquilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo representa, de preferencia, un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical arilo que representa, de preferencia, un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, o bien Rß representa un radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical trihalometilo tal como triclorometilo o un radical fenilo substituido por un radical trihalometilo tal como triclorometilo y R representa un átomo de hidrógeno, o bien R, y R forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos o enlazados un ciclo que tiene 4 a 7 enlaces, el remplazo del grupo protector formado por Rfí y R7 con los átomos de hidrógeno puede ser efectuado, según los significados de R1 , Rfi y R_, de la manera siguiente: a) cuando R- representa un radical ter-butoxicarbonilo, Rfi y R7, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo o un radical aralquilo (bencilo) o arilo (fenilo), o bien Rß representa un radical trihalometilo o un radical fenilo substituido por un radical trihalometilo, y R_ representa un átomo de hidrógeno, o bien R, y R_ forman juntos un ciclo que tiene de 4 a 7 enlaces, el tratamiento del éster de la fórmula general (VI) por un ácido mineral u orgánico eventualmente en un solvente orgánico tal como un alcohol conduce al producto de la fórmula general: en el cual R y R-. se definen como precedentemente, el cual es acilado por medio de cloruro de benzoilo en el cual el núcleo fenilo es eventualmente substituido, de cloruro de tenoilo, de cloruro de furoilo o de un producto de la fórmula general: R2-0-CO-X (IX) en la cual R2 se define como precedentemente y X representa un átomo de halógeno (flúor, cloro) o un resto o remanente _0-R2 ° -O-CO-O-R-, para obtener un producto de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II). De preferencia, el producto de la fórmula general (VI) se trata con el ácido fórmico a una temperatura cercana a 20 °C. De preferencia, la acilación del producto de la fórmula general (VIII) por medio de un cloruro de benzoilo en el cual el radical fenilo es eventualmente substituido, de cloruro de tenoilo, de cloruro de furoilo o de un producto de la fórmula general (IX) se efectúa en un solvente orgánico inerte elegido entre los esteres tales como el acetato de etilo, el acetato de isopropilo o el acetato de n.butilo y los hidrocarburos alifáticos halogenados tales como el diclorometano o el 1 ,2-dicloro etano en presencia de una base mineral tal como el bicarbonato de sodio u orgánico tal como la trietilamina. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, de preferencia próxima a 20°C. b) cuando R.. representa un radical benzoilo eventualmente substituido, tenoilo o furoilo o un radical R-O-CO- en el cual R2 se define como precedentemente, Rfi representa un átomo de hidrógeno o un -radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo substituido por uno o varios radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y R7 representa un átomo de hidrógeno, la substitución del grupo protector formado por Rfi y R por los átomos de hidrógeno se efectúa en la presencia de un ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) u orgánico (ácido acético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido p.toluensulfónico) utilizado solo o en mezcla en cantidad estequiométrica o catalítica, operando en un solvente orgánico elegido entre los alcoholes, los éteres, los esteres, los hidrocarburos alifáticos, los hidrocarburos alifáticos halogenados y los hidrocarburos aromáticos a una temperatura compredida entre -10 y 60°C, de preferencia entre 15 y 30°C. El producto de la fórmula general (IV) puede ser obtenido por la oxidación de un producto de la fórmula general: en la cual Z. se define como precedentemente. Generalmente la oxidación se realiza por medio de un oxidante elegido, de preferencia, entre el clorocromato de piridinio, el dicromato de piridinio, el bicromato de potasio, el bicromato de amonio, el bicromato piridinio, o el óxido de manganeso en las condiciones que no tocan al resto de la molécula. Según la naturaleza del oxidante utilizado, la oxidación se pone en práctica en un medio orgánico anhidro o en un medio hidroorgánico.

Generalmente, la oxidación se realiza a una temperatura comprendida entre 0 y 50 °C. Los productos de la fórmula general (X) pueden ser obtenidos por la acción de un halogenuro de metal alcalino (cloruro de sodio, yoduro de sodio, fluoruro de potasio) o de un nitruro de metal alcalino (nitruro de sodio) o de una sal de amonio cuaternario o de un fosfato de metal alcalino sobre un derivado de la bacatina III o de la 10-desacetil bacatina III de la fórmula general: en la cual Z. se define como precedentemente. Generalmente la reacción se efectúa en un solvente orgánico elegido entre los éteres ( tetrahidrofu-rano, diisopropiléter, metil t.butiléter) y los nitrilos (acetonitrilo) solo o en mezcla a una temperatura comprendida entre 20 °C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. El producto de la fórmula general (XI) puede ser obtenido por la acción de un derivado del ácido trifluorometansulfónico tal como el anhídrido o el N-fenil trifluorometánsulfonimida sobre un producto de la fórmula general: OCOC6H5 en la cual Z . se define como precedentemente. De manera general, la reacción se efectúa en un solvente orgánico inerte (hidrocarburos alifáticos eventualmente halogenados, hidrocarburos aromáticos) en presencia de una base orgánica tal como una amina terciaria alifática (trietilamina) o la piridina a una temperatura comprendida entre -50 y +20 °C. Los productos de la fórmula general (XII) pueden ser preparados en las condiciones descritas en las patentes europeas EP 0 253 738 o EP 0 336 841 o en la solicitud internacional PCT WO 92/09589. Los nuevos productos de la fórmula general (I) obtenidos por la puesta en práctica de los procedimientos de conformidad con la invención, pueden ser purificados de acuerdo con los métodos conocidos tales como la cristalización o la cromatografía. Los productos de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II), presentan propiedades biológicas notables. in vitro, la medida de la actividad biológica se efectúa sobre . la tubulina extraída del cerebro del puerco por el método de M. L. Shelanski y colaboradores., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 70_, 765-768 (1973). El estudio de la despolimerización de los microtubulos en la tubulina se efectúa de acuerdo al método de G. Chauviere y colaboradores., C.R. Acad. Sci., 293, serie II, 501-503 (1981). En este estudio los productos de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II) se muestran al menos tan activos como el taxol y el Taxotere. In vivo, los productos de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II) se han mostrado activos en la rata injer-tada con el melanoma B16 en dosis comprendidas entre 1 y 10 mg/kg por vía intraperitoneal , así como sobre otros tumores líquidos o sólidos. Los nuevos productos tienen propiedades antitumorales y de manera más particular una actividad sobre los tumores que son resistentes al Taxol o al Taxotere . Tales tumores comprenden los tumores del colon que tienen una expresión elevada del gen mdr 1 (gen de la resistencia a múltiples fármacos). La resistencia a múltiples fármacos es un término habitual que se relaciona con la resistencia de un tumor a diferentes productos de estructuras y de mecanismos de acción diferentes. Los taxoides son generalmente conocidos para ser fuertemente reconocidos por tumores experimentales tales como P388/DOX, una línea celular seleccionada para su resistencia a la doxorrubicina (DOX) la cual expresa el mdr 1. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

EJEMPLO 1 A una solución de 260 mg de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazoli-din 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2oc-benzoiloxi 5 , 20-epoxi 1J-hidroxi 7,8 -metilen 9,10-dioxo 19-nor 11 -taxen 13at.-ilo en 5 cm3 de tetrahidrofurano, mantenida bajo atmósfera de argón, a una temperatura cercana a -78°C, se agregan gota a gota 0.116 cm3 de una solución de yoduro de metilmagnesio 3M en éter etílico. Después de 75 minutos a -78 °C, se agregan gota a gota 0.116 cm3 complementarios de una solución de yoduro de metilmagnesio 3M en el éter etílico. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -78 °C, luego durante 18 horas a una temperatura próxima a 0°C. Después del enfria-miento a una temperatura próxima a -78°C, se agregan gota a gota 0.116 cm3 de una solución de yoduro de metilmagnesio 3M en el éter etílico, luego se deja reaccionar durante 20 minutos a -78°C, durante 30 minutos a 0°C, luego durante 30 minutos a 20 °C. La mezcla de reacción se trata con 1 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 5 cm3 de acetato de etilo. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae con 1.5 cm3 de acetato de etilo, las fases orgánicas se recogen o reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio calcinado y se concentran bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura próxima a 40°C. Se obtienen así 240 mg de un merengue anaranjado que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 10 g de sílice (0.063-0.2 mm) contenidos en una columna de 1.6 cm de diámetro (eluyente : metanol-diclorómetaño : 3-97 en volúmenes) recuperando fracciones de 5 cm3. Las fracciones que no contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (0.27 kPa) a 40 °C durante 2 horas. Se obtienen así 0 .1 5 g de ( 2R , 4S , 5R ) 3-ter-butoxicarbonil 2- ( 4 -metil fenil ) 4-fenil 1 , 3-oxazolidin 5-carboxilato de 4<rt-acetoxi 2ct-benzoiloxi 5 3, 20-e?oxi 1 ß, 1 0/3-dihidroxi 10o -metil 7 , 8/3-metilen 9-oxo 19-nor 1 1 -taxen 1 3ot-ilo baj o la forma de un merengue amarillo subido. Una solución de 75 mg de (2R,4S,5R) 3-ter-buto-xicarbonil 2-(4-metil fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2oC-benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1/3,10/3-dihidroxi lOoC-metil 7,8ß-metilen 9-oxo 19-nor 11-taxen 13o<-ilo en 1.5 cm3 de una solución de ácido clorhídrico 0.1N en el etanol se agita, a una temperatura próxima a 20 °C, durante 5 horas. Se agregan 0.5 cm3 complementarios de ácido clorhídrico 0.1N en etanol. Después de 16 horas a una temperatura próxima a 5°C, se agregan 0.5 cm3 complementarios de ácido clorhídrico 0.1 N en etanol y la solución se agita durante al menos 3 horas a una temperatura próxima a 20 °C. La mezcla de reacción se diluye con 2.5 cm3 de diclorometano, 2.5 cm3 de una solución acuosa saturada en carbonato ácido de sodio y 2cm3 de agua destilada. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae con 5 cm3 de diclorometano, las fases orgánicas se recogen, se secan, sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio calcinado y se concentran bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura de aproximadamente 40°C. Se obtienen así 124 mg de un merengue amarillo que se purifica por cromatografía preparativa bajo capa delgada [5 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espesor 0.5 mm, trasegado en solución en el dicloro-metano, eluyente : mezcla de metanol-diclorometano (5-95 en volúmenes)]. Después de la elución de la zona correspondiente al producto principal por una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volúmenes), la filtración sobre vidrio calcinado, luego la evaporación de los solventes bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura cercana a 40 °C, se obtienen 37 mg de (2R,3S)-3-tert-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil propionato de 4sc-acetoxi 2o-benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1/5,10/3-dihidroxi 10o-metil 7,8f3-metilen 9-oxo 19-nor 11-taxen 13oc-ilo bajo la forma de un merengue blanco del cual las características son las siguientes: -i - espectro de R.M.N. H (600 MHz, CDC1-, $ en ppm): 1.21 (s, 3H : CH3); 1.22 (s, 9H : C(CH3>3); 1.28 (s, 3H : CH ) 1.38 (mt, 1 H : H en 7); 1.68 y 2.31 (2 mt, 1H cada uno : CH2 en 19) ; 1.70 (s, 3H : CH3 en 10) ; 1.85 (s, 1H : OH en 1 ) ; 1.87 (s, 3H : CH3 ) ; 2.17 y 2.33 (2 mt, 1H cada uno : CH2 en 14 ) ; 2.17 y 2.43 (respectivamente d y dt, J = 16 y J = 16 y 4.5 Hz, cada uno : CH_ en 6); 2.41 (s, 3H : COCH3 ) ,* 3.25 (mt, 1H : OH en 2'); 4.05 y 4.35 (2d, J = 9 Hz, 1H cada uno : CH2 en 20); 4.30 (d, J = 7 Hz, 1H : H en 3) ; 4.42 (s, 1H : OH en 10); 4.60 (mt, 1H : H en 2') ; 4.75 (d, J = 4 Hz, 1H : H en 5 ) ; 5.30 (mt, 1H : H en 3'); 5.38 (d, J = 10 Hz , 1H : CONH); 5.67 (d, J = 7Hz, 1H : H en 2); 6.33 (t amplio, J = 9 Hz, 1H : H en 13); 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H : aromático en 3' H en para) ; 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H : aromático en 3' H en orto) ; 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H : aromático en 3' H en meta) ; 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H : OCOCgH,- H en meta); 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H : OCOCgH.. H en para); 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H : OCOC í,- H en orto). El (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4ßc-acetoxi 2o-benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1/3-hidroxi 7,8/J-metilen 9,10-dioxo 19-nor 11 -taxen 13et-ilo puede ser preparado de la siguiente manera: A una solución de 900 mg de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2o-benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1 >, 10/3-dihidroxi 7,8 -metilen 9-oxo 19-nor 11 -taxen 13<X-ilo en 9 cm3 de diclorometano, mantenida bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 20°C, se agregan 0.5 g de tamiz molecular 4A, luego con porciones de 0.43 g de clorocromato de piridinio. La mezcla de reacción se agita 90 minutos a una temperatura próxima a 20°C, luego se filtra sobre vidrio calcinado provisto de Clarcel. Después del enjuague del residuo sólido con diclorometano, los productos filtrados se concentran bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura próxima a 40°C. Se obtienen así 1.13 g de una laca café que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de sílice (0.063-0.2 mm) contenidos en una columna de 2.2 cm de diámetro (eluyente : metanol-diclorometano 2-98 en volúmenes) recuperando fracciones de 10 cm3. Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y concentran a sequedad bajo presión reducida (0.27 kPa) a 40 °C durante 2 horas. Se obtienen así 0.63 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2 -benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1/3-hidroxi 7 , 8ß-metilen 9,10-dioxo 19-nor 11 -taxen 13o-ilo bajo" la forma de un merengue amarillo-verde. El (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2o-benzoiloxi 5/3, 20-epoxi 1/3, 1 Ofl-dihidroxi 7,8/3-metilen 9-oxo 19-nor 11 -taxen 13ot-ilo puede ser preparado de la siguiente manera: A una solución de 1.8 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4e(-acetoxi 2<?-benzoiloxi 53,20-epoxi 13, 10/3-dihidroxi 9-oxo 7ß-trifluorometansulfoniloxi 11 -taxen 13o-ilo en 20 cm3 de acetonitrilo y 3 cm3 de tetrahidrofurano se le agregan 1.5 g de cloruro de sodio o y 0.5 g de tamiz molecular 4A. La mezcla de reacción se lleva a reflujo, bajo atmósfera inerte de argón, durante 1 hora, se restablece a una temperatura próxima a 20°C, y se filtra sobre vidrio calcinado. El residuo sólido se enjuaga con 10 cm3 de acetato de etilo. Los productos filtrados se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio calcinado y se concentran bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura próxima a 40 °C. Se obtienen así 1.6 g de un merengue amarillo el cual se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 60 g de sílice (0.063-0.2 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro (eluyente : acetato de etilo-diclorometano : 20-80 en volúmenes) recuperando las fracciones de 10 cm3. Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se . reúnen y concentran a sequedad bajo presión reducida (0.27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Se obtienen así 0.91 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 , 3-oxazolidin 5-carboxilato de 4< -acetoxi 2oí-benzoiloxi 53,20-epoxi 1/3, 103-dihidroxi 7,8/3-metilen 9-oxo 19-nor 11 -taxen 13ot-ilo bajo la forma de un merengue blanco. El (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4<?-acetoxi 2e-benzoiloxi 5/3, 20-epoxi 1/3, 10/3-dihidroxi 9-oxo 7 -tri-fluorometansulfonato 11 -taxen 13(X-ilo puede ser preparado de la siguiente manera: A una solución de 1.9 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 , 3-oxazolidin 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2o-benzoiloxi 53, 20-epoxi 1/3,7/3,10J-trihidroxi 9-oxo 11 -taxen 13oC-ilo en 20 cm3 de diclorometano anhidro y 0.68 cm3 de piridina anhidra, mantenida bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a -35°C, se agregan gota a gota 0.54 cm3 de anhídrido trifluorometansulfónico. La mezcla de reacción se agita 10 minutos a -35°C, 90 minutos a una temperatura próxima a -5°C, luego se adiciona a una temperatura próxima a -15°C de 5 cm3 de agua destilada. Después de la decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer con 2 cm3 de diclorometano, las fases orgánicas se recogen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio calcinado y se concentran bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura próxima a 40°C. Se obtienen así 2.4 g de un aceite amarillo el cual se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 100 g de sílice (0.063-0.2 mm) contenidos en una columna de 3.2 cm de diámetro (eluyente : metanol-diclorometano : 2-98 en volúmenes) recuperando las fracciones de 15 cm3. Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (0.27 kPa) a 40 "C durante 2 horas. Se obtienen así 1.23 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazoli-din 5-carboxilato de 4«-acetoxi 2o-benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1/3,10/3-dihidroxi 9-oxo 7 -trifluorometansulfonato 11 -taxen 13o-ilo bajo la forma de un merengue amarillo pálido. El (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4o-acetoxi 2<x-benzoiloxi 5/3,20-epoxi 1 ,75, 10#-trihidroxi 9-oxo 11-taxen 13oc-ilo puede ser preparado de la manera siguiente: Una solución de 3.95 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4-acetoxi 2oC-benzoiloxi 5 , 20-epoxi 1/3-hidroxi 9-oxo 7/3, 10/3-bis-( 2 , 2 ,2-tricloro etoxi)carbo-niloxi 11 -taxen 13ot-ilo en una mezcla de 20 cm3 de metanol y de 7 cm3 de ácido acético se calienta bajo agitación, bajo atmósfera de argón, hasta una temperatura próxima a 60 °C, luego se adicionan 2 g de zinc en polvo. A continuación, la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 60 °C luego se enfría a una temperatura próxima a 20°C y se filtra sobre vidrio calcinado provisto de célite. El vidrio calcinado se lava 2 veces con 15 cm3 de metanol. El producto filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura próxima a 40°C. El residuo se adiciona de 100 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se lava 2 veces con 10 cm3 de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio luego con 10 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio calcinado, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen 5.57 g de un merengue blanco el cual se purifica por cromatografía sobre 300 g de sílice (0.063-0.2 mm) contenidos en una columna de 6 cm de diámetro (gradiente de elución : metanol-diclorometano : de 0-100 a 2-98 en volúmenes) recuperando fracciones de 100 cm3. Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y concentran a sequedad bajo presión reducida (0.27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Se obtienen así 2.52 g de (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2(4-metoxi fenil) 4-fenil 5-oxazolidincarboxilato de 4-acetoxi 2ot-benzoiloxi 5/3, 20-epoxi 1 ,73, 1 Ofi-trihidroxi 9-oxo 11 -taxen 13o-ilo bajo la forma de un merengue blanco. El (2R,4S,5R) 3-ter-butoxicarbonil 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1 ,3-oxazolidin 5-carboxilato de 4-acetoxi 2o -benzoiloxi 5 5, 20-epoxi 1/1-hidroxi 9-oxo 7^ , 1 0/3-bis-(2,2,2-tricloro etoxi )carboniloxi 11 -taxen 13o-ilo puede ser preparado en las condiciones descritas en la solicitud internacional PCT WO 94/07878. Los nuevos productos de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II), manifiestan una actividad inhibidora significativa de la proliferación celular anormal y poseen propiedades terapéuticas que permiten el tratamiento de enfermedades que tienen las condiciones patológicas asociadas a una proliferación celular anormal. Las condiciones patológicas incluyen la proliferación celular anormal de células malignas o no malignas de diversos tejidos y/u órganos, que comprenden, de manera no limitativa, los tejidos musculares, óseos o conjuntivos, la piel, el cerebro, los pulmones, los órganos sexuales, los sistemas linfáticos o renales, las células mamarias o sanguíneas, el hígado, el aparato digestivo, el páncreas, y las glándulas tiroides o adrenales. Estas condiciones patológicas pueden incluir igualmente la psoriasis, los tumores sólidos, los cánceres del ovario, del seno, del cerebro, de la próstata, del colon, del estómago, del riñon o de los testículos, el sarcoma de Kaposi, el colangiocarcino a, el coriocarcino a, el neuroblastoma, el tumor de Wilms, la enfermedad de Hodgkin, los melanomas, los mielomas múltiples, las leucemias linfocitarias crónicas, los linfomas granulocitarios agudos o crónicos. Los nuevos productos de acuerdo con la invención son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer del ovario. Los productos de conformidad con la invención pueden ser utilizados para prevenir o retardar la aparición o la reaparición de las condiciones patológicas o para tratar estas condiciones patológicas. Los productos de conformidad con la invención pueden ser administrados a un enfermo según diferentes formas adaptadas a la vía de administración elegida la cual, de preferencia, es la vía parenteral. La administración por vía parenteral comprende las administraciones intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Más particularmente preferida es la administración intraperitoneal o intravenosa. La presente invención comprende igualmente las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de la fórmula general (I) en una cantidad suficientemente adaptada para el empleo en terapéutica humana o veterinaria. Las composiciones pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos habituales utilizando uno o varios adyuvantes, soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los soportes convenientes incluyen los diluyentes, los medios acuosos estériles y diversos solventes no tóxicos. De preferencia las composiciones se presentan bajo la forma de soluciones o de suspensiones acuosas, de soluciones inyectables las cuales pueden contener agentes emulsionantes, colorantes, preservativos o estabilizantes. La elección de adyuvantes o excipientes puede estar determinada por la solubilidad y las propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las buenas prácticas farmacéuticas. Para la administración parenteral, se utilizan soluciones o suspensiones estériles acuosas o no acuosas. Para la preparación de soluciones o de suspensiones no acuosas pueden ser utilizados aceites vegetales naturales tales como el aceite de olivo, el aceite de sésamo o el aceite de parafina o los esteres orgánicos inyectables tal como el oleato de etilo. Las soluciones estériles acuosas pueden estar constituidas de una solución de una sal farmacéuticamente aceptable en solución en el agua. Las soluciones acuosas convenientes para la administración intravenosa en la medida en donde el pH es convenientemente ajustado y en donde la isotonicidad es realizada, por ejemplo, con una cantidad suficiente de cloruro de sodio o de glucosa. La esterilización puede ser realizada por calentamiento o por cualquier otro medio que no altere la composición. Es bien entendido que todos los productos entrantes en las composiciones de conformidad con la invención deben ser puros y no tóxicos para las cantidades utilizadas. Las composiciones pueden contener al menos 0.01% de producto terapéuticamente activo. La cantidad del producto activo en una composición es tal que una posología conveniente pudiera ser prescrita. De preferencia/ las composiciones se preparan de tal manera que una dosis unitaria contiene de 0.01 a 1000 mg aproximadamente de producto activo para la administración por vía parenteral. El tratamiento terapéutico puede ser efectuado simultáneamente con otros tratamientos terapéuticos que incluyen medicamentos antineoplásticos, anticuerpos monoclonales, terapias inmunológicas o radioterapias o modificadores de respuestas biológicas. Los modificadores de respuestas incluyen, de manera no limitativa, las linfocinas y las citocinas tales como las interleucinas, los interferones (ot, ß o 8 ) y el TNF. Otros agentes quimioterapéuticos útiles en el tratamiento de desórdenes debido a la proliferación anormal de las células incluyen, de manera no limitativa, los agentes alquilantes tales como las mostazas en el nitrógeno como la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalan y el clorambucil, los sulfonatos de alquilo como el busulfan, los nitrosoureados como la carmusina, la lo ustina, la semustina y la estreptozocina, los triazenos como la dacarbazina, los antimetabolitos como los análogos del ácido fólico tal como el metotrexato, los análogos de pirimidina como el fluorouracil y la citarabina, análogos de purinas como la mercaptopurina y la tioguanina, productos naturales tales como los alcaloides de vinca como la vinblastina, la vincristina y la vendesina, epipodofilotoxinas como la etoposida y la teniposida, antibióticos como la dactinomicina, la daunorrubicina, la doxorrubicina, la bleomicina, la plicamicina y la mitomicina, enzimas como la L-asparginasa, agentes diversos como los complejos de coordinación del platino tal como el cisplatino, las ureas substituidas tal como la hidroxiurea, los derivados de metilhidrazina como la procarbazina, los supresores adrenocorticoicos como el mitotano y la aminoglutetimida, las hormonas y los antagonistas como los adrenocorticosteroides como la prednisona, las progestinas como el caproato de hidroxiprogesterona, el acetato de metoxiprogesterona y el acetato de megestrol, los estrógenos como el dietilstilbestrol y el etinilestradiol, los antiestrógenos como el tamoxifeno, los andrógenos como el propionato de testosterona y la fluoximesterona. Las dosis utilizadas para poner en práctica los métodos de conformidad con la invención son aquéllos que permiten un tratamiento profiláctico o un máximo de respuesta terapéutica. Las dosis varían según la forma de administración, el producto particular seleccionado y las características propias del sujeto a tratar. En general, las dosis son aquéllas que son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de desórdenes debido a una proliferación celular anormal. Los productos de conformidad con la invención pueden ser administrados tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos enfermos pueden responder en forma rápida a dosis relativamente fuertes o débiles luego tener la necesidad de dosis de conservación débiles o nulas. Generalmente, las dosis débiles serán utilizadas al inicio del tratamiento y, si es necesario, serán administradas dosis cada vez más fuertes hasta la obtención de un efecto óptimo. Para otros enfermos puede ser necesario administrar las dosis de conservación de 1 a 8 veces por día, de preferencia de 1 a 4 veces, según las necesidades fisiológicas del enfermo considerado. También es posible que para ciertos enfermos sea necesario no utilizar más que una a dos administraciones diarias. En el hombre, las dosis están generalmente comprendidas entre 0.01 y 200 mg/kg. Por vía intraperitoneal, las dosis estarán comprendidas en general entre 0.1 y 100 mg/kg y, de preferencia entre 0.5 y 50 mg/kg y, también más específicamente entre 1 y 10 mg/kg. Por vía intravenosa, las dosis están generalmente comprendidas entre 0.1 y 50 mg/kg y, de preferencia entre 0.1 y 5 mg/kg y, aún en forma más específica entre 1 y 2 mg/kg. Se entiende que, para elegir la dosificación más apropiada, se beberán tomar en cuenta la vía de administración, el peso del enfermo, su estado de salud general, su edad y todos los factores que pueden influir en la eficacia del tratamiento. El ejemplo siguiente ilustra una composición de conformidad con la invención.

EJEMPLO Se disuelven 40 mg del producto obtenido en el ejemplo 1 en 1 cm3 de Emulphor EL 620 y 1 cm3 de etanol luego la solución se diluye por la adición de 18 cm3 de suero fisiológico.

La composición se administra por perfusión durante 1 hora por introducción en la solución fisiológica.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES Nuevos taxoides de la fórmula general: OCOC 6H"5 caracterizados porque: R representa un radical alquilo recto o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo aromático que contiene de 5 a 6 enlaces Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general: R,NH O (II) OH en la cual: R1 representa un radical benzoilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo, tenoilo o furoilo o un radical R--0-CO- en el cual R_ representa: un radical alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo que contiene de 7 a 10 átomos de carbono, estos radicales son eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino del cual cada parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1 -pipera-zinilo (eventualmente substituido en -4 por un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical fenilalquilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi, o alcoxicarbonilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o Í- O ß-naftilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical heterocíclico aromático con 5 enlaces elegido de preferencia entre los radicales furilo o tienilo, - o un radical heterociclilo saturado que contiene de 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido por uno^ o varios radicales alquilos que contienen de 1 a 4 átomos de cabono, R, representa un radical alquilo recto o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo • o <?- o /3-naftilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, aralquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, o un heterociclo aromático que tiene 5 enlaces y que contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre y eventualmente substituido por uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, arilos, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo, se entiende que, en los substituyentes de los radicales fenilo, oC- o /3-naftilo y heterociclilos aromáticos, los radicales alquilos y las porciones alquilos además de los radicales contienen de 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilos y alquinilos contienen de 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales arilos son radicales fenilos o OC- o ^-naftilos.
2. 2. Nuevos taxoides de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque R representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general (II) en la cual R- representa un radical benzoilo o un radical R_-0-CO- en el cual R_ representa un radical ter-butilo y R, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno (flúor, cloro) y los radicales alquilos, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino o trifluorometilo o un radical 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo o 2-, 4- ó 5-tiazolilo.
3. 3. Nuevos taxoides de confomidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque R representa un radical metilo, Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general (II) en la cual R. representa un radical benzoilo o un radical R2-0-CO-en el cual R~ representa un radical ter-butilo y R3 representa un radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclohexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
4. 4. Un procedimiento de preparación de un taxoide nuevo de conformidad con una de las reivindica-ciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado organometálico de la fórmula general: R-X (III) en la cual R se define como precedentemente y X representa un átomo de metal tal como un átomo de litio o un residuo o remanente de órgano-magnesio en un producto de la fórmula general: en la cual Z . representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general: 0-R5 en la cual R.. y R3 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 3, o bien R. representa un átomo de hidrógeno y R_ representa un grupo protector de la función hidroxi, y o bien R. y R_ forman juntos un heterociclo, para obtener un producto de la fórmula general: luego remplaza eventualmente los grupos protectores representados por R-. y/o R. y R-. por átomos de hidrógeno.
5. 5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se hace reaccionar el derivado metálico operando en un solvente orgánico inerte a una temperatura comprendida entre -78 y +30°C.
6. 6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la substitución de los grupos protectores R_ y/o R. y R,. se efectúa de la manera siguiente: 1 ) cuando R. representa un átomo de hidrógeno y R? representa un grupo protector de la función hidroxi, la substitución de los grupos protectores por átomos de hidrógeno se efectúa por medio de un ácido mineral u orgánico utilizado solo o en mezcla operando en un solvente orgánico elegido entre los alcoholes, los éteres, los esteres, los hidrocarburos alifáticos, los hidrocarburos alifáticos halogenados, los hidrocarburos aromáticos o los nitrilos a una temperatura comprendida entre -10 y 60°C, 2) cuando R. y R.- forman juntos un ciclo oxazoli-dina de la fórmula general: RGN. O (VII) en la cual R1 se define como en una de las reivindica-ciones 1 a 3, Rfi y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical aralquilo del cual la parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo representa, de preferencia, un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, o bien R, representa un radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical trihalometilo tal como triclorometilo o un radical fenilo substituido por un radical trihalometilo tal como triclorometilo y R7 representa un átomo de hidrógeno, o bien R, y R7 forman junto con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos un ciclo que tiene 4 a 7 enlaces, la substitución del grupo protector formado por Rß y R7 por los átomos de hidrógeno puede ser efectuada, de acuerdo con los significados de R1 , Rfi y R7 , de la manera siguiente: a) cuando R1 representa un radical ter-butoxicarbonilo, Rg y R7, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo o un radical aralquilo o arilo, o bien Rfi representa un radical trihalometilo o un radical fenilo substituido por un radical trihalometilo, y R7 representa un átomo de hidrógeno, o bien R_ y R_ forman juntos un ciclo que tiene de 4 a 7 enlaces, el tratamiento del éster de la fórmula general (VI) por un ácido mineral u orgánico eventual-mente en un solvente orgánico tal como un alcohol conduce al producto de la fórmula general: en la cual R y R3 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 3, el cual es acilado por medio de cloruro de benzoilo en el cual el núcleo fenilo es eventualmente substituido, de cloruro de tenoilo, de cloruro de furoilo o de un producto de la fórmula general: R2-0-CO-X (IX) en la cual R2 se define como precedentemente y X representa un átomo de halógeno (flúor, cloro) o un residuo o remanente -°_R2 ° -0-CO-0-R2, para obtener un producto de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II), b) cuando R1 representa un radical benzoilo eventualmente substituido, tenoilo o furoilo o un radical R?0-CO- en el cual 2 se define como en una de las reivindicaciones 1 a 3, Rg representa un átomo de hidrógeno o un radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo substituido por uno o varios radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y R7 representa un átomo de hidrógeno, la substitución del grupo protector formado por R_ y R? por átomos de hidrógeno se efectúa en la presencia de un ácido mineral u orgánico utilizado solo o en mezcla en cantidad estequiométrica o catalítica, operando en un solvente orgánico elegido entre los alcoholes, los éteres, los esteres, los hidrocarburos alifáticos, los hidrocarburos alifáticos halogenados y los hidrocarburos aromáticos a una temperatura comprendida entre -10 y 60 °C.
7. 7. Una composición farmacéutica caracterizada porque la misma contiene al menos un producto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, para el cual Z representa un radical de la fórmula general (II) en asociación con uno o varios productos farmacéuticamente aceptables que sean inertes o farmacológicamente activos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos taxoides de la fórmula general: (I) a su preparación y a las composiciones farmacéuticas que las contienen. En la fórmula general (I): R representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), cicloalquenilo (de 4 a 6 átomos de carbono), fenilo, heterociclilo insaturado que contiene de 5 a 6 enlaces, Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general (II) en la cual R.. representa un radical benzoilo eventualmente substituido, tenoilo o furoilo o un radical R2-0-CO- en el cual R2 representa un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, fenilo eventualmente r-1' substituido o heterociclilo, R_ representa un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo o heterocíclico aromático. 5 Los nuevos productos de la fórmula general (I) en la cual Z representa un radical de la fórmula general (II) presentan propiedades antitumorales y antileucémicas notables. 10 15 20 25