MXPA96004715A - Uso de agentes que bloquean la interaccion molecula de adhesion intercelular/receptor en el tratamiento de infecciones virales respiratorias - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1), sus derivados funcionales, y moléculas que se unen a ellos, en métodos para aumentar el intercambio gaseoso en los pulmones de un paciente aquejado de una infección viral respiratoria.

Description

USO DE AGENTES QUE BLOQUEAN LA INTERACCIÓN MOLÉCULA DE ADHESIÓN INTERCELULAR/RECEPTOR EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de agentes que bloquean las interacciones de ICAM-1/receptor como medios de aumentar el intercambio gaseoso en los pulmones de un paciente aquejado de una infección viral del tracto respira-torio Descripción de la técnica relacionada I. Adhesión de leucocitos Los leucocitos deben ser capaces de fijarse a sustratos celulares con objeto de defender apropiadamente al hospedante contra invasores tales como bacterias o virus. Una revisión excelente del sistema de defensa ha sido proporcionado por Eisen, H.W., (Microbiology, 3a Ed., Harper and Row, Filadel-fia, PA (1980), páginas 290-295 y 381-418). Los leucocitos se fijan a células endoteliales por lo que pueden emigrar desde la circulación a sitios de inflamación en curso. Además, los leucocitos se fijan a células que presentan antígenos por lo que puede tener lugar una respuesta inmune específica. Finalmente, los leucocitos se fijan a células diana apropiados por lo que puede tener lugar lisis de células viralmente infectadas o células tumorales.

REF: 23294 II. Familia CD18 Han sido identificadas moléculas de la superficie de los leucocitos implicadas en mediar en tales fijaciones usando tecnología de hibridoma. De modo breve, fueron identificados anticuerpos monoclonales ("MAbs") dirigidos contra células T humanas (Davignon, D. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 28:4535-4539 (1981)) y células de bazo de ratón (Springer, T. et al., Eur. J. Immunol. 9:301-306 (1979)) que se unían a las superficies de los leucocitos e inhibían las funciones relacionada con la fijación, antes descritas (Springer, T. et al., Fed. Proc. 44:2660-2663 (1985)). Las moléculas identificadas por estos anticuerpos se denominan Mac-1, pl50,95 y Antígeno-1 asociado a la función linfocítica (Lymphocyte Function-associated Antigen-1 (LFA-1). Las moléculas Mac-1 se han encontrado sobre macrófagos, granulocitos y linfocitos granulares grandes. Las LFA-1 se han encontrado sobre la mayor parte de los linfscitos (Springer et al., Immunol . Rev. 68:111-135 (1982)). Estas dos moléculas, más la pl50,95 (que posee en los tejidos una distribución similar a la de las Mac-1) juegan un papel importante en la adhesión celular (Keizer, G. et al., Eur. J. Immunol . 15:1142-1147 (1985)). Se alude a las moléculas tales como estos tres miembros de la familia LFA-1, que están implicadas en los procesos de adhesión celular, como "moléculas de adhesión". Se ha descubierto que las moléculas de leucocitos antes descritas eran estructuralmente similares unas a otras, y que constituyen miembros de una familia afín de glicoproteínas. (Sánchez-Madrid, F. et al., J. Exper. Med. 158:1785-1803 (1983); Keizer, G.D. et al., Eur. J. Immunol . 15: 1142-1147(1985)). Esta familia de glicoproteínas está compuesta de heterodímeros que poseen una subunidad alfa y una subunidad beta. Aun cuando la subunidad alfa de cada uno de los antígenos se diferencia de un miembro al siguiente, la subunidad beta de cada miembro se conserva en alto grado (Sánchez-Madrid, F. et al., J. Exper. Med. 158:1785-1803 (1983)). Se ha descubierto que la subunidad beta de la familia de glicoproteínas (a la que se alude como familia "CD18"), posee un peso molecular de 95 kd, mientras que se ha descubierto que las subunidades alfa varían desde 150 kd a 180 kd (Springer, T., Fed. Proc. 44:2660-2663 (1985)). Aun cuando las subunidades alfa de las proteínas de la membrana no poseen en común la homología extensa que poseen en común las subunidades beta, un análisis riguroso de las subunidades alfa de las glicoproteínas ha revelado que existen semejanzas sustanciales entre ellas. Revisiones de las semejanzas existentes entre las subunidades alfa y las subunidades beta de las glicoproteinas afines a las moléculas LFA-1, han sido proporcionadas por Sánchez-Madrid, F. et al. (J. Exper. Med. 158:586-602 (1983); J. Exper. Med. 158:1785-1803 (1983)). Han sido identificadas individualidades que son incapaces de expresar cantidades normales de cualquier miembro de esta familia de proteínas de adhesión sobre sus superficies de células de leucocitos (Anderson D.C. et al., Fed. Proc. 44:2671-2677 (1985); Anderson, D.C., et al., J. Infect. Dis. 152.: 668-689( 1985) ) . Esta condición es conocida como "Deficiencia de adhesión de leucocitos" ("Leukocyte Adhesión Deficiency") o síndrome "LAD". Los leucocitos que proceden de estos pacientes manifiestan in vitro defectos similares a equivalentes normales cuya familia CD18 de moléculas había sido antagonizada por anticuerpos. Además, estas individualidades son incapaces de establecer una respuesta inmune debido a la incapacidad de sus células para adherirse a sustratos celulares (Anderson, D.C., et al., Fed. Proc. 44:2671-2677 (1985); Anderson, D.C., et al., J. Infect. Dis. 152:668-689 (1985)). Las individualidades con el síndrome LAD se presentan clínicamente con retraso de la separación del cordón umbilical, infecciones recurrentes y progresivas de los tejidos blandos, y formación de pus perjudicada, a pesar de una leucocitosis sanguínea notable. Estudios llevadas cabo con individuos LAD han revelado que las reacciones inmunes son mitigadas cuando los leucocitos son incapaces de adherir- se de un modo normal debido a la carencia de moléculas funcionales de adhesión de la familia CD18.

III. ICAM-1 La ICAM-1 es una glicoproteína de cadena simple que varía de masa en diferentes tipos de células, desde 76-114 kD, y es un miembro de la superfamilia de Ig con dominios parecidos de cinco C (Dustin, M.L. et al., Immunol. Today 9:213-215 (1988); Staunton, D.E. et al., Cell 52:925-933 (1988); Sim ons, D. et al., Nature 331:624-627 (1988)). La ICAM-1 es altamente inducible con citoquinas (que incluyen IFN-?, TNF, e IL-1) en una amplia variedad de tipos de células (Dustin, M.L. et al., Immunol Today 9:213-215 (1988)). La inducción de ICAM-1 sobre células epiteliales, células endoteliales y fibroblastos media en la adhesión de liníocitos dependiente de LFA-1 (Dustin, M.L. et al., J. Immunol . 137:245-254 (1986); Dustin, M.L. et al., J. Cell. Biol. 107:321-331 (1988); Dustin, M.L., et al., J. Exp. Med. 167: 1323-1340 (1988)). La adhesión es bloqueada por tratamiento previo de los linfocitos con MAb de LFA-1 o tratamiento previo de las otras células con MAb para ICAM-1 (Dustin, M.L. et al., J.Immunol. 137:245-254 (1986); Dustin, M.L. et al., J. Cell. Biol. 101:321-331 (1988); Dustin, M.L. et al., J. Exp. Med. 167:1323-1340 (1988)). Resultados idénticos con ICAM-1 purificada en membranas artificiales o en placas Petri demuestran que LFA-1 e ICAM-1 son receptores uno de otro (Marlin, S.D. et al., Cell 51:813-819 (1987); Makgoba, M.W. et al, Nature 331 :86-88 (1988)). En esta memoria se alude a LFA-1 e ICAM-1, por claridad, como "receptor" y "ligando" respectivamente. Descripciones adicionales de ICAM-1 son proporcionadas en las solicitudes de patentes de EE.UU. Series Nos. 07/045.963; 07/115.798; 07/155.943; 07/189.815 y 07/250.446, todas cuyas solicitudes se incorporan en esta memoria en su totalidad, como referencia.

IV. Infección viral respiratoria La aptitud de los leucocitos, en especial de los linfocitos, para mantener la salud y la viabilidad de un animal, requiere que sean capaces de adherirse a otras células (tales como las células endoteliales). Se ha descubierto que esta adherencia requiere contactos de célula-célula que implican moléculas receptoras específicas presentes sobre la superficie celular de los linfocitos. Estos receptores permiten que un linfocito se adhiera a otros linfocitos o a células endoteliales y otras células no vasculares. Se ha descubierto que las moléculas receptoras de la superficie celular están altamente relacionadas unas con otras. Los seres humanos, cuyos linfocitos carecen de estas moléculas receptoras de la superficie celular, manifiestan respuestas de anticuerpos defectuosas, infecciones crónicas y periódicas, así como también otros síntomas clínicos. Las afecciones respiratorias virales agudas se encuentran entre las enfermedades humanas más comunes, repre-sentando la mitad o más de todas las enfermedades agudas. La incidencia de enfermedades respiratorias agudas en los Estados Unidos es de 3 a 5,6 casos por persona y año. Las cifras más altas se presentan en niños de edad inferior a 1 año (6,1 a 8,3 casos por año) y permanecen altas hasta los 6 años de edad, en que se aprecia una disminución progresiva. Los adultos, en la población general, padecen tres a cuatro dolencias por persona y año. La morbilidad de enfermedades respiratorias agudas representa del 30 al 50 por ciento de pérdida de tiempo de trabajo por adultos y del 60 al 80 por ciento de la pérdida de tiempo de escuela por niños. Se ha estimado que los virus son los causantes de las dos terceras partes a las tres cuartas partes de los casos de enfermedades respiratorias agudas. Se ha descrito que más de 200 virus antigénicamente distintos procedentes de 8 géneros diferentes, ocasionan enfermedades respiratorias agudas, y es probable que en el futuro se describan agentes adicionales.

La inmensa mayoría de estas infecciones virales implican al tracto respiratorio superior, pero también pueden ocurrir enfermedades del tracto respiratorio inferior, en particular en grupos de edad joven y en ciertos encuadres epidemiológi-eos. Las enfermedades ocasionadas por virus respiratorios han sido divididas tradicionalmente en múltiples síndromes distintos, tales como el "catarro común", faringitis, traqueítis crup (laringotraqueobronquitis) , bronquiolitis, bronquitis y neumonía. Estas categoría generales de enfermedades poseen una cierta utilidad epidemiológica y clínica; por ejemplo, el crup tiene lugar exclusivamente en niños muy jóvenes y posee un curso clínico característico. Además, algunos tipos de enfermedades respiratorias están más probablemente asociados con ciertos virus, por ejemplo, el "catarro común" con los rinovirus, mientras que otros ocupan nichos epidemiológicos característicos, tales como los adenovirus en centros militares de reclutamiento. Los síndromes asociados más comúnmente con infecciones con los principales grupos de virus respiratorios están resumidos en la Tabla 1. A pesar de estas asociaciones, está claro que la mayor parte de los virus respiratorios poseen el potencial de ocasionar más de un tipo de enfermedades respiratorias, y con frecuencia puede encontrarse en el mismo paciente constancia de diversos tipos de enfermedad. Además, las dolencias clínicas inducidas por estos virus son rara vez lo suficientemente distintivas para permitir establecer un diagnóstico etiológico fundamentado en bases clínicas solas, aun cuando el asentamiento epidemiológico hace aumentar la posibilidad de que esté involucrado un grupo de virus en vez de otro. En general, debe confiarse en métodos de laboratorio para establecer un diagnóstico viral especifico.

Su ario de la invención La presente invención está basada en la observación de que los agentes que bloquean las interacciones de ICAM-1/rece?tor aumentan el grado de intercambio gaseoso en los pulmones de un mamífero que está aquejado de una reducción del intercambio gaseoso como resultado de una infección viral del tracto respiratorio. Sorprendentemente, estos agentes no afectan a la hipersensibilidad de las vias respiratorias (por ejemplo, exacerbación del asma) que ocurre también como resultado de la infección viral. Basándose en estas observaciones, la presente invención proporciona métodos para aumentar el grado de absorción de oxígeno y la eliminación del CO2 en los pulmones de un mamífero aquejado de una infección viral del tracto respiratorio. Específicamente, el grado en que es absorbido el oxígeno en, y eliminado el CO2 de, la sangre en los pulmones de un mamífero aquejado de una infección del tracto respiratorio, puede ser aumentado proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente capaz de bloquear las interacciones de ICAM-1/receptor. Ejemplos de los tipos de patógenos virales para los que el presente método puede ser aplicado incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, miembros de la familia Para yxoviridae, preferiblemente virus que son miembros de los géneros Neumovirus o Paramyxovirus. Patógenos virales específicos incluyen el virus sincitial respiratorio y el virus de la Parainfluenza. Los métodos presentes utilizan agentes que pueden dividirse en dos grupos basados en la molécula a la que se une el agente (es decir, con la que interacciona) . Los agentes del Grupo I son agentes que se unen a (interaccionan con) ICAM-1 y bloquean la unión de ICAM-1 a un receptor natural de ICAM-1. Los agentes del Grupo II son agentes que se unen a un receptor de ICAM-1 y bloquean la unión del receptor a ICAM-1.

Los agentes de la presente invención incluyen moléculas pequeñas, péptidos, hidratos de carbono, proteínas y anticuerpos. Una clase preferida de agentes de la presente invención son anticuerpos, o fragmentos de los mismos, que contienen el sitio antigénico de unión, que se unen a ICAM-1 (agentes del Grupo I) o a uno o más miembros de la familia CD18 de glicoproteínas (agentes del Grupo II).

Descripción breve de las figuras La Figura 1 demuestra los leucocitos pulmonares totales recuperados mediante lavado (lavagec) completo del pulmón de ratones sin inocular (naive) (normales) frente a ratones seis días después de inoculación con medios testigo, virus sincitial respiratorio (RSV), RSV y tratados con IgG de rata inespecífica, testigo, [3 mg/kg, b.i.d.(dos veces al día)] o RSV y tratados con el anticuerpo monoclonal de rata anti-ICAM-1 de ratón, YNl/1,7 (3 mg/kg b.i.d). Las barras representan la media + S.E. de 5 animales por grupos. El asterisco (*) significa protección significante por el YNl/1,7 (anti-ICA -1) en comparación con tratamiento con RSV solo así como también con tratamiento con RSV mas IgG de rata (p < 0,05 mediante el ensayo de la t de Student). La Figura 2 demuestra la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLeo) de ratones sin inocular (normales) frente a ratones seis dias después de inoculación con medios testigo, RSV, RSV y tratados con IgG de rata inespecífica, testigo (3 mg/kg, b.i.d.). Las barras representan la media + S.E. de 4-6 animales por grupo. El asterisco (') significa protección importante mediante el YNl/1,7 (anti-ICAM-1 ) en comparación con el tratamiento con RSV solo y también RSV más IgG de rata (p < 0,05 mediante el ensayo de la t de Student) . La Figura 3 demuestra la PC^QQ de metacolina inhalada (sensibilidad de las vías respiratorias) para ratones seis días después de inoculación con medios testigo, RSV, RSV y tratados con IgG de rata inespecífica, testigo (3 mg/kg, b.i.d.), o RSV y tratada con el anticuerpo monoclonal de rata anti-ICAM de ratón, YNl/1,7 (3 mg/kg, b.i.d). Las barras representan la media + S.E. de 8-9 animales por grupo. La disminución de la inducida por RSV (aumento en la sensibilidad de las vías respiratorias) no fue evitada por el anti-ICAM-1 (YNl/1,7).

Descripción detallada de las realizaciones preferidas La presente invención se basa en la observación de que los agentes que bloquean la interacción de ICAM-1/receptor que aumentan el grado de intercambio gaseoso en los pulmones de un mamífero aquejado de una reducción en el intercambio gaseoso, como resultado de una infección viral del tracto respiratorio. Basándose en estas observaciones, la presente invención proporciona métodos para aumentar el grado en el que es absorbido el oxígeno y es eliminado el C desde la sangre en los pulmones de un mamífero aquejado de una infec-ción viral del tracto respiratorio, principalmente el tracto respiratorio inferior. Específicamente, el grado de absorción del oxigeno y de eliminación del C02 pueden ser aumentados en un mamífero aquejado de una infección del tracto respiratorio, proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que bloquea las interacciones ICAM-1/receptor. Tal y como se emplea en esta memoria, se dice que tiene lugar un aumento del grado de intercambio gaseoso si aumenta el grado de intercambio gaseoso a través de la membrana pulmonar. Un aumento del intercambio gaseoso puede dar como resultado un aumento en el grado o extensión de la absorción del oxígeno y/o un aumento en el grado o extensión de la eliminación del dióxido de carbono. Los expertos en la técnica pueden adaptar con facilidad procedimientos operatorios conocidos para determinar el grado y extensión de intercambio gaseoso en un mamífero particular, en respuesta a un tratamiento particular.

Tal y como se emplea en esta memoria, "una infección viral del tracto respiratorio" se refiere a cualquier infección de células por medio de virus, que constituyen y comprenden el tracto respiratorio. Tales células incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, células epiteliales, fibroblastos, macrófagos alveolares, células dendríticas, y leucocitos de infiltración (para una descripción de los diversos tipos de células que constituyen el tracto respiratorio véase la publicación de Plopper et al., Sección I en Comparative Biology of the Normal Lung, Volumen 1, Parent, R.A., ed., CRC Press Inc., Boca Ratón, FL (1992)). Los métodos de las presente invención están destinados a ser usados para virus que infectan células del tracto respiratorio y conducen además a un aumento o inducción de expresión de ICAM-1. Ya que los métodos presentes están dirigidos a mejorar los síntomas comunes de las infecciones virales respiratorias y no están dirigidos al tratamiento del agente viral específico, los métodos presentes pueden ser utilizados para aumentar el tratamiento de una amplia variedad de patógenos virales. Ejemplos de tales virus incluyen, aunque no se limitan a ellos, miembros de la familia Paramyxo iridae, más específicamente virus que son miembros de los géneros Neumovirus o Paramyxovl us. Los virus específicos que pueden ser tratados utilizando los métodos descritos en esta memoria son el virus sincitial respiratorio y los virus de la parainfluenza (para efectuar una revisión de virus respiratorios véase Dolin, "Common Viral Respiratory Infections" en la publicación Harrison's Principies of Internal Medicine, lia edición, McGraw-Hill N.Y. (1987) y la Tabla 1) . Además de la familia de virus específicamente descritos, los métodos descritos en esta memoria son eficaces para aumentar el grado de intercambio gaseoso en los pulmones para todos los virus que infectan células del tracto respiratorio y causan inducción de un aumento en la expresión de ICAM-1 sobre las superficies de células del tracto respiratorio (por ejemplo, células endoteliales, epiteliales, fibroblastos, células de macrófagos alveolares, linfocitos, células dendríticas, etc.). Tal como se emplea en esta memoria, se dice que un virus induce o aumenta la expresión de ICAM-1 cuando una célula produce un nivel superior de ICAM-1 como resultado de la infección viral. Los expertos en la técnica pueden utilizar métodos conocidos para valorar la expresión de ICAM-1 in vivo o in vitro y determinar si un virus particular induce la expresión de ICAM-1 (por ejemplo, véase la publicación de agner et al., Science 247.456-459 (1990)). Tales procedimientos operatorios incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, ensayos directos, métodos que emplean sondas de ácido nucleico o anticuerpos específicos de ICAM-1 para medir directamente el nivel de expresión de ICAM-1, y ensayos indirectos, métodos que detectan la presencia de citoquinas que se sabe inducen la expresión de ICAM-1. Por ejemplo, el interferón gamma, la interleuquina 1, y el factor de necrosis tumoral, son citoquinas que se sabe inducen la expresión de ICAM-1 (Wagner et al., Science 247:456-459 (1990); Pober et al., J. Immunol. 137:1893-1896 (1986)). Tal como se utiliza en esta memoria, se dice que un agente "bloquea las interacciones de ICAM-1/receptor" si el agente es capaz de reducir el grado en el que ICAM-1 se une a un receptor. Existen dos dianas para los agentes de la presente invención. Los agentes del Grupo I son agentes que se unen a ICAM-1 y bloquean la unión de ICAM-1 a un receptor natural de ICAM-1. Los agentes de Grupo II son agentes que se unen a un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas. Los agentes del Grupo II pueden estar destinados a unirse a todos los miembros de la familia CD18 de glicoproteínas o pueden estar destinados a unirse a un miembro especifico de la familia CD18 (Springer T.A., Nature 346:425-434 (1990)). Se han desarrollado ensayos para determinar si un agente puede bloquear las interacciones de ICAM-1/receptor (véase Rothlein et al., J. Immunol, 137:1270-1274 (1986); Smith et al., J. Clin. Invest. 82:1746-1756 (1986)) para ejemplos) . En general estos procedimientos operatorios comparan el nivel de interacciones de ICAM-1/CD18 en presencia y ausencia del agente que se ensaya. La forma de tales ensayos varia y puede incluir el uso de proteina aislada ICAM-1 y/o proteína CD18, células que expresan naturalmente ICAM-1 ó CD18, o células que han sido alteradas para expresar ICAM-1 o CD18. Los expertos en la técnica pueden utilizar fácilmente estos métodos, o una combinación de los mismos, para aislar agentes para usar en los métodos descritos en esta memoria. Una clase preferida de agentes de la presente invención son anticuerpos, o fragmentos de los mismos que contienen el sitio antigénico de unión, que se unen a ICAM-1 (agentes del Grupo I) o a un miembro de la familia CDlß de glicoproteínas (agentes del Grupo II). La ICAM-1 y los miembros de la familia CD18 de moléculas son moléculas inmunógenas. Por tanto, los expertos en la técnica pueden obtener rutinariamente anticuerpos que se unen a la ICAM-1 o uno o más miembros de la familia CD18 de moléculas. Los agentes del Grupo I incluyen anticuerpos, y sus fragmentos, que se unen a ICAM-1. Los agentes del Grupo II incluyen anticuerpos, y sus fragmentos, que unen un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas . La generación de anticuerpos anti-ICAM-1 y anti-CD18 es bien conocida en la técnica (Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Preßß, Cold Spring Harbor, NY (1989)). En general, los agentes anticuerpos de la presente invención pueden ser obtenidos introduciendo o bien una proteína purificada, o células que expresen la proteina deseada, en un animal apropiado, por ejemplo mediante inyección intraperítoneal , etc. El suero de un animal tal puede ser separado y usado como fuente de anticuerpos policlonales capaces de fijar estas moléculas. Alternativamente, los expertos en la técnica pueden retirar esplenocitos de tales animales, fusionar estas células del bazo con una línea celular de un mieloma para formar una célula de hibridoma que secreta un anticuerpo monoclonal que une la ICAM-1 o un miembro de la familia CD18 de moléculas. Las células de hi ridomas, obtenidas del modo anteriormente descrito, pueden ser rastreadas utilizando métodos conocidos para identificar las células de hibridoma deseadas que secretan un anticuerpo que se une o bien a ICAM-1 o a miembros de la familia CD18 de moléculas (o bien la subunidad alfa o bien la subunidad beta). Ambos anticuerpos, policlonales y monoclonales, pueden ser usados en los métodos de la presente invención. Tienen un interés especial para la presente invención los anticuerpos para ICAM-1 o para miembros de la familia CD18, que son producidos en el hombre, o que son "humanizados" (es decir, no inmunógenos en el hombre) mediante tecnología recombinante u otra tecnología. Pueden producirse anticuerpos humanizados, por ejemplo, reemplazando una porción inmunógena de un anticuerpo con una porción correspondiente, pero no inmunógena (es decir, anticuerpos quiméricos) (Better, M. et al., Science 240:1041-1043 (1988); Liu, A.Y. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84:3439-3443 (1987)), o mediante el procedí-miento de injerto de la región de determinación del complemento (CDR) (Jones, P.T. et al., Nature 321:552-525 (1986); Verhoeyan et al., Science 239: 1534 (1988); Beidler, C.B. et al., J. Immunol. 141:4053-4060 (1988)). Otra clase de agentes que puede ser usada en la presente invención son formas solubles de ICAM-1 o miembros de la familia CD18 de glicoproteínas. Debido a que la ICAM-1 se une a una molécula CD18, los derivados solubles de ICAM-1 constituyen otro tipo de agentes del Grupo II. Los derivados solubles de ICAM-1 que se unen al miembro de la familia CD18 reducen el grado de unión de ICAM-1/receptor por competencia con la molécula CD18 encontrada en las células leucocíticas, atenuando de este modo la adhesión celular. ICAM-1 se compone de 5 dominios (Staunton, D.E, et al., Immunol. Today 9: 213-215 (1988); Staunton, D.E. et al., Cell, 52:925-934 (1988); Staunton, D.E. et al., Cell, 56:849-854 (1989); Staunton, D.E. et al., Tissue Antigens, 33:287 (1989)). Se ha encontrado que los dominios 1 y 2 son importantes para la unión de ICAM-1 a su molécula de receptor (Staunton, D.E. et al., Tissue Antigens, 33:286 (1989); Staunton, D:E: et al., FASEB J. 3:A446 (1989)). Los frag en-tos de ICAM-1 desde los que ha sido suprimido el dominio transmembrana y que poseen al menos los dominios 1 y 2, son solubles bajo condiciones fisiológicas y pueden bloquear las interacciones de ICAM-1/receptor (Becker et al., J. Immunol 147:4398-4401 (1991)). Los derivados solubles de miembros de la familia CD18 constituyen otro tipo de los agentes del Grupo I de la presente invención. Tal y como ße emplea en esta memoria, una molécula es un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas si contiene o bien una subunidad alfa de un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas (es decir, una subunidad CD11), una subunidad beta de un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas (es decir, una subunidad beta de CD18), o ambas, una subunidad alfa y una subunidad beta de un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas. Por tanto, tal como se emplea en esta memoria, un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas incluye moléculas que poseen solamente una subunidad de un miembro de CD18 asi como también heterodime-ros, (moléculas que tienen una subunidad alfa y una subunidad beta de un miembro de la familia de CD18) . Han sido generados derivados solubles de miembros de la familia CD18 suprimiendo el dominio transmembrana (Dana et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:3106-3110 (1991)). Se ha indicado que estas moléculas reducen el grado de unión de ICAM-1/ligando por unión a ICAM-1. Hay numerosos procedimientos operatorios conocidos en la técnica para ensayar las interacciones de ICAM-1/receptor. Estos pueden ser utilizados por los expertos en la técnica, sin experimentación indebida, para identificar y aislar agentes adiciones del Grupo I y del Grupo II, para emplear en los métodos descritos en esta memoria. Los agentes rastreados en tales ensayos pueden ser, aun cuando no se limitan a elloß, péptidos, hidratos de carbono, moléculas pequeñas, o derivados vitamínicos. Los agentes pueden ser seleccionados y rastreados de modo aleatorio o seleccionados racionalmente o diseñados utilizando técnicas conocidas de modelado de proteínas. Para el rastreo aleatorio, agentes tales como péptidoß o hidratos de carbono son seleccionados al azar y son ensayados para determinar su aptitud para unirse a ICAM-1 0 a un miembro de la familia CD18. Alternativamente, los agentes pueden ser seleccionados o diseñados racionalmente. Tal y como se emplea en esta memoria, se dice que un agente es "seleccionado o diseñado racionalmente" cuando el agente se escoge basándose en la configuración molecular de la ICAM- 1 o de un miembro de la familia CD18. Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden adaptar con facilidad procedi-mientos operatorios de que se dispone actualmente, para generar péptidos capaces de unirse a una secuencia peptídica específica con objeto de generar péptidos antipeptidicos diseñados racionalmente (véanse, por ejemplo, las publicaciones de Hurby et al., "Application of Synthetic Peptides: Antisense Peptides", en Synthetic Peptides, A User's Guide, W.H. Freeman, NY. páginas 289-307 (1992), y Kaspczak et al., Biochemistry 28:9230-8(1989)). Los agentes de la presente invención pueden ser usados en forma nativa o pueden ser modificados para formar un derivado quimico. Tal como se usa en esta memoria, se dice que una molécula es un "derivado químico" de otra molécula cuando contiene restos químicos adicionales que normalmente no forman parte de la molécula. Tales restos pueden mejorar la solubilidad de la molécula, su absorción, semivida biológica, etc. Los restos, alternativamente, pueden hacer disminuir la toxicidad de la molécula, eliminar o atenuar algún efecto secundario indeseable de la molécula, etc. Restos capaces de mediar en tales efectos están descritos en Remington 's Pharmaceutical Sciences (16a ed. Osol, A., Ed., Mack, Easton PA (1980)).

Por ejemplo, un cambio en el carácter inmunológico del derivado funcional, tal como afinidad para un anticuerpo dado, se mide mediante in inmunoensayo de tipo competitivo. Los cambios en la actividad de inmunomodulación se miden mediante el ensayo apropiado. Las modificaciones de propiedades de las proteínas tales como redox o estabilidad térmica, semivida biológica, hidrofobicidad, susceptibilidad a la degradación proteolitica o la tendencia a agregarse con soportes o en multímeros, se ensayan mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los efectos terapéuticos de los agentes de la presente invención pueden ser obtenidos suministrando el agente a un paciente mediante cualesquiera medios adecuados (es decir, inhalación, vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, enteral o parenteral). Se prefiere administrar el agente de la presente invención para conseguir una concentración eficaz en la sangre o en los pulmones. Para obtener una concentración eficaz en los pulmones, el método preferido consiste en administrar el agente en forma de solución nebul izada mediante inhalación oral, o mediante una pulverización oral o aerosol oral. Alternativamente, puede emplearse administración intranasal o intratraqueal para conseguir una concentración pulmonar efectiva. Para conseguir una concentración eficaz en la sangre, el método preferido es administrar el agente mediante inyección. La administración puede ser por infusión continua o mediante inyecciones, única o múltiples. Al proporcionar a un paciente anticuerpos, o fragmentos de los mismos, capaces de unirse a ICAM-1 o a un miembro de la familia CD18, o cuando se suministra una forma soluble de ICAM-1 o de un miembro de la familia CD18, la dosis del agente administrado puede variar dependiendo de factores tales como la edad del paciente, el peso, la altura, el sexo, el estado médico general, su historia médica anterior, etc. En general, es deseable proporcionar al receptor una dosis del agente que se encuentre en el intervalo de desde aproxi- madamente 1 pg/kg a 10 mg/kg (peso de paciente), aun cuando puede administrarse una dosis inferior o superior. La dosis terapéuticamente eficaz puede disminuirse empleando combinaciones de los agentes de la presente invención (tal como, por ejemplo, si se administra adicionalmente anticuerpo anti-ICAM-1 con un anticuerpo anti-LFA-1). Tal y como se emplea en esta memoria, se dice que dos o más compuestos se administran "en combinación" unos con otros cuando o bien (1) los efectos fisiológicos de cada compuesto, o bien (2) las concentraciones séricas de cada compuesto pueden medirse al mismo tiempo. La composición de la presente invención puede administrase simultáneamente con, antes de, o después de, la administración de otros agentes anti-virales o anti-hipersensibilidad. Los agentes de la presente invención están destinados a ser administrados a sujetos receptores en una cantidad suficiente para aumentar el grado de intercambio gaseoso pulmonar atenuando asi la morbilidad (dificultad respiratoria o disnea) de una infección del tracto respiratorio. La administración del agente o agentes de la invención puede llevarse a cabo con fines "profilácticos" o con fines "terapéuticos". Cuando se administra con fines profilácticos el agente o agentes se suministran con anterioridad a cualquier disminución en el grado de intercambio gaseoso. La administración profiláctica del agente o agentes sirve para evitar o atenuar la reducción subsiguiente en intercambio gaseoso. Cuando se administra con fines terapéuticos, el agente o agentes se suministran al comienzo (o poco después) de la reducción en el grado de intercambio gaseoso. La administración terapéutica del compuesto o compuestos sirve para atenuar las reducciones reales del intercambio gaseoso. Asi pues, los agentes de la presente invención pueden ser administrados de este modo después de infección viral respiratoria y o bien antes del comienzo de la reducción del intercambio gaseoso (para atenuar la rigurosidad, duración o extensión anticipadas de la reducción) o después de iniciada la reducción. Los agentes de la presente invención se administran al mamífero en una forma farmacéuticamente aceptable y en una concentración terapéuticamente eficaz. Se dice que una composición es "farmacológicamente aceptable" si su administración puede ser tolerada por un paciente receptor. Se dice que tal agente se administra en una "cantidad terapéuticamente eficaz" si la cantidad administrada es fisiológicamente significante. Un agente es fisiológicamente significante si su presencia da por resultado un cambio detectable en la fisiología de un paciente receptor. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados según métodos conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles, mediante los que estos materiales, o sus derivados funcionales, se combinan en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes adecuados y su formulación, con inclusión de otras proteínas humanas, por ejemplo, albúmina de suero humano, están descritos, por ejemplo, en la publicación Remington 's Pharmaceutical Sciences (16* ed., Osol, A., Ed., Mack, Easton PA (1980)). Con objeto de formar una composición farmacéuticamente aceptable adecuada para una administración eficaz, tales composiciones han de contener una cantidad eficaz de uno o más de loas agentes de la presente invención, juntamente con una cantidad adecuada de excipiente. Pueden emplearse métodos farmacéuticos adicionales para regular la duración de la acción. Pueden conseguirse preparaciones de cesión regulada mediante el empleo de polímeros o complejos, o absorbiendo uno o más de los agentes de la presente invención. La cesión regulada puede ser ejercida seleccionando las macromoléculas apropiadas (por ejemplo, poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, acetato de etilenovinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o protamina, sulfato) y la concentración de macromoléculas, asi como también los métodos de incorporación con objeto de regular la cesión. Otro método de regular la duración de acción mediante preparaciones de cesión regulada es incorporar agentes de la presente invención en partículas de un material polímero tal como poliésteres, poliaminoácidos, hidrogeles, poli (ácido láctico) o copolimeros de etileno-acetato de vinilo. Alternativamente, en lugar de incorporar estos agentes en partículas de polimero, es posible retener estos materiales en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial obteniendo microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina, y microcápsulas de poli (metacrilato de metilo), respectivamente, o en sistemas coloidales de administración de fármacos, por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanoparticulas y nanocáp-sulas, o en macroemulsiones. Tales técnicas figuran descritas en la publicación Remington 's Pharmaceutical Sciences (16a ed., Osol, A., Ed., Mack, Easton PA (1980)). 1 Habiendo descrito la invención en su linea general, la misma será entendida con mayor facilidad mediante referencia a los ejemplos que siguen que se proporcionan a titulo de ilustración, y no están destinados a limitar la presente invención, a menos que se especifique de otro modo.

Ejemplos Ejemplo 1 Tal como se ha mencionado anteriormente, las infecciones virales respiratorias, y en particular las infecciones con virus sincitial respiratorio (RSV), son la causa principal de hospitalización de niños, ancianos y pacientes con restricciones cardiopulmonares. Diversas lineas de evidencia sugieren que la morbilidad de estas infecciones es consecuencia de la respuesta inmune en vez de los efectos citspáticos del virus (Stott et al., J. Virol. 61:3855-3861 (1987); Murphy et al., Vaccine 8:497-502 (1990)). El objetivo de los experimentos descritos en este ejemplo fue caracterizar el curso con el tiempo de la respuesta inmune/inflamatoria (afluencia de leucocitos y generación de citoquinas) y la replicación viral inducida por RSV, asi como también la disfunción pulmonar y el aumento en la sensibilidad de las vías respiratorias características del comienzo y la gravedad del asma (Busse et al . , J. Allergy Clin. Imraunol, 81:770-775 (1988)) en el punto de máxima intensidad de la respuesta inflamatoria en el ratón. Ratones hembra Balb/c de _.*_, 32 semanas de edad, fueron inoculados mediante administración por insu lación intranasal (inhalación) de 107 unidades que forman placas (PFU) de RSV, cepa A2, o medios testigo (HEp-2). Los ratones fueron sacrificados 1, 3, 6, 15 ó 28 dias después y (1) se llevó a cabo el lavado de los pulmones para determinar el aflujo de leucocitos (Wegner et al., Lung, 170:267-279 (1992)) y la generación de citoquinas (EIA usando estuches de que se dispone en el comercio), (2) se prepararon homogeneizados de los pulmones y se utilizaron en ensayos en placas sobre células HEp-2 para apreciar la replicación viral (Graham et al., J. Med. Virol., 26:153-162 (1988)), o (3) se fijaron los pulmones para examen histológico. Para evaluar la función pulmonar, los ratones fueron anestesiados con pentobarbital y se canularon sus tráqueas con un catéter de calibre 18. La resistencia del sistema respiratorio (Respiratory system resistance (Rrs) y la conformidad dinámica (dyna ic comp1lance) (Crs) fueron determinadas a partir de la impedancia del sistema respiratorio que se midió mediante oscilaciones forzadas sinusoidales de frecuencia discreta (4 a 40 Hz en 11 etapas logarítmicas iguales) superpuestas sobre respiración intermitente (tidal breathing) (Wegner et al., Lung, 170:267-279 (1992)). La capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLC0) se determinó mediante el método de respiración simple. La sensibilidad de las vias respiratorias se evaluó determinando la concentración de metacolina nebuli-zada e inhalada necesaria para producir un aumento del 100% en la Rrs (PC^QQ). Esto se llevó a cabo administrando concentraciones crecientes de metacolina (diluida con solución salina tamponada con fosfato) en etapas semilogarítmicas (a intervalos de 10 minutos aproximadamente), hasta que se obtuvo un aumento de >100% en la Rrs desde la línea de base. Se calculó luego la mediante análisis de regresión lineal de los últimos 2 ó 3 puntos situados sobre la concentración logarítmica de la metacolina frente al tanto por ciento de aumento en la gráfica de Rrs.

Resultados: Los títulos virales fueron máximos el dia 3, el aflujo de leucocitos el dia 6, la generación de TNFa, GMCSF e IL-6 el dia 1, y el IFN-y el día 6 (véase Tabla 2). El día 6 (inflamación máxima), la infección por el RSV hizo disminuir la capacidad de difusión pulmonar (DLC0: 16,6±0,5 a 14,0±0,6 µl/min/mm de Hg, p<0,05) e hizo aumentar la sensibilidad de las vías respiratorias (disminuyó la de la mßtacolina: 0,72±0,22 a 0,06±0,02 mg/ml, ?<0,05) sin alterar apreciable-mente la Rrs (797±87 a 799±71 cm H20/l/s) ni la Crs (35,8±5,7 a 28,3±2,8 ul/cmH20). Por tanto, la infección por RSV en el ratón induce una marcada inflamación y disfunción pulmonar.

Tabla 2 Curso con el tiempo de la replicación viral inducida por RSV, el aflujo de leucocitos y la generación de citoquinas en el ratón Citoqnina. de lavado (pg/ml) Día Peso corporal Título Células totales TNFa GMCSF IL-6 IFN-? ( de cambio) viral de lavado í?l(r) 0 0 0 3,9t0,5 BOL BDL BDL BDL 1 -1,7x0,4 0-l+ 8,4tl,2 6961135* 104119* 1657H12* 0,4.0,1 3 -1,810,6 3+-4+ 10,9? 0,8* BDL BDL 455H66* 0,210,1 6 -5,711,5* 2+-3+ 15,4?l,3* BDL BDL 443160* 19,2.2,3* 15 -4,810,7* 0 12,611,1* BDL BDL BDL BDL 28 -3,211,2* 0 6,511,3* ... ... ... ...

BDL : por debajo de los limites detectables: * p < 0,05 frente a la línea de base y testigos inoculados con medios, medíante el ensayo de la t de Student Ejemplo 2 Puesto que se encontró que la infección con RSV estimu-laba la generación pulmonar in vivo de citoquinas (TNFa e IFN?) que se sabe aumentan la expresión de ICAM-1 in vitro, se empleó inmunohistoquimica para determinar si la inoculación (infección) con RSV hacia aumentar la expresión de ICAM-1 in vivo. Ratones hembra Balb/c de M 32 semanas de edad, fueron inoculados mediante administración por insuflación intranasal, (inhalación) de 107 unidades que forman placas (PFU) de RSV, cepa A2, o medios testigo (HEp-2) y sacrificados luego 6 dias más tarde. Se separaron los pulmones, se inflaron con O.C.T. y luego fueron congelados en nitrógeno líquido. Después de ser seccionados en frió, se fijaron en acetona secciones de 5-10 um, se tiñeron con el anticuerpo monoclsnal de rata anti-ICAM-1 de ratón, YNl/1,7, o con IgG de rata (como testigo de unión inespecifica) y se reveló utilizando IgG de cabra anti-rata, biotinilada, enlazada con estreptavidina conjugada a peroxidasa y se visualizó con 3-araino-9-etilcarbazol (AEC) (Wegner et al. , Lunq 170:267-279 (1992)). Las secciones fueron contrateñidas con hematoxilina de Mayer.

Resultados: Como se ha indicado con anterioridad (Wegner et al., Lung, 170:267-279 (1992); Kang et al., Am. J. Respir. Cell Molecular Biol. 9:350-355 (1993)), se observó un ligero pero visible nivel basal de expresión de ICAM-1 sobre las células periféricas del parénquima pulmonar (la mayor parte sobre neumocitos de tipo 1) y macrófagos alveolares en ratones sin inocular (normales) asi como en los inoculados con medios testigo. La infección con RSV indujo un aumento acusado de la expresión de ICAM-1 sobre las células parenquimales del pulmón asi como sobre los macrófagos alveolares y los leucocitos mononucleares en infiltración. Se observó una pequeña, si es que se observó alguna, tinción de fondo inespecífica incluso en los ratones infectados con RSV. Así pues, la expresión de ICAM-1 está regulada en aumento de modo sorprendente sobre las células pulmonares y los leucocitos en infiltración después de la inyección de RSV.

Ejemplo 3 Se evaluó la contribución de ICAM-1 a la respuesta inflamatoria, intercambio gaseoso alveolar atenuado y aumento de la sensibilidad de las vias respiratorias, inducidos por infección con RSV, utilizando el anticuerpo monoclonal de rata anti-ICAM-1 de ratón, YNl/1,7. Ratones hembra Balb/c fueron inoculados mediante administración de insuflación intranasal (inhalación) de 107 unidades que forman placa (PFU) de RSV, cepa A2, o medios testigo (HEp-2) y tratados dos veces al dia (b.i.d.) comenzando 1 hora antes de la inoculación con RSV, con YNl/1,7 o con IgG de rata a 3 mg/kg, por vía intraperitoneal . El dia seis después de la inoculación (inflamación máxima), se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, recuentos de leucocitos (inflamación) obtenidos por lavado de los pulmones, DLC0 (intercambio gaseoso pulmonar) y la PC^Q de la metacolina inhalada (sensibilidad de las vías respiratorias).

Resultados: La infección con RSV indujo un marcado aflujo de células mononucleares que fue inhibido significantemente (65 - 80%) por el YNl/1,7 (anti-ICAM-1) pero no por la IgG de rata, testigo (Figura 1). Asimismo, la disminución del intercambio gaseoso pulmonar (DLCQ) inducida por el RSV fue significante y completamente atenuada por tratamiento con el YNl/1,7 pero no por la IgG de rata, testigo (Figura 2). Por contraste, el aumento en la sensibilidad de las vías respiratorlaß inducida por el RSV (disminución de la PC100 dß la mßtacolina) no fue inhibido por tratamiento con el YNl/1,7 (Figura 3). Estos resultados indican que los síntomas agudos de dienea asociados con intercambio gaseoso alveolar dañado están relacionados con la respuesta inflamatoria intensa (infiltración de leucocitos) inducida por infección con RSV y que pueden ser atenuados de modo impresionante por bloqueo de las interacciones de ICAM-1/receptor. No obstante, los síntomas de respiración sibilante semejantes a los del asma, más crónicos, que son debidos, probablemente, a un aumento de la sensibilidad de las vias respiratorias inducido por RSV, no son el resultado de la respuesta inflamatoria sino más bien, posiblemente, resultado de los efectos citopáticos del viruß. Por consiguiente, el intercambio gaseoso pulmonar deteriorado que ocasiona la morbilidad aguda y la hospitalización asociadas con infecciones virales respiratorias, pueden atenuarse de modo impresionante por antagonismo de las interacciones de ICAM-1/receptor. Sin embargo, la terapéutica óptima, que incluye la prevención del comienzo del asma, requeriría una combinación de este antagonismo de ICAM-1 con la administración simultánea de un agente antiviral (por ejemplo, Ribavirina para el RSV).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para aumentar el grado de intercambio gaseoso en los pulmones de un mamífero aquejado de interca -bio gaseoso pulmonar reducido como resultado de infección viral del tracto respiratorio, «carácter.7ado perqué «ocpprende ac nistrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre el grupo que consta de: (a) un anticuerpo que se une a ICAM-1; (b) un fragmento de dicho anticuerpo (a), cuyo fragmento contiene el sitio antigénico de unión de dicho anticuerpo; (c) ICAM-1, sustancialmente libre de contaminantes naturales; (d) un derivado soluble de ICAM-1; (e) un anticuerpo que se une a un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas; (f) un fragmento de dicho anticuerpo (e), cuyo fragmento contiene el sitio antigénico de unión de dicho anticuerpo; (g) un miembro de la familia CD18 de glicoprotßinas, sustancialmente libre de contaminantes naturales; y (h) un derivado soluble de un miembro de la familia CDlß de glicoproteínas; en el que dicha infección viral da como resultado una inducción de la expresión de ICAM-1.

2.- El uso de un agente que aumenta el grado de intercambio gaseoso en los pulmones de un mamífero, para la fabricación de una composición terapéutica para el tratamiento de una infección viral del tracto respiratorio de dicho mamífero, en el que dicha infección viral da como resultado una inducción de la expresión de ICAM-1, y en el que dicho agente se selecciona entre el grupo que consta de: (a) un anticuerpo que se une a ICAM-1; (b) un fragmento de dicho anticuerpo (a), cuyo fragmento contiene el sitio antigénico de unión de dicho anticuerpo; (c) ICAM-1, sustancialmente libre de contaminantes naturales; (d) un derivado soluble de ICAM-1; (e) un anticuerpo que se une a un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas; (f) un fragmento de dicho anticuerpo (e), cuyo fragmento contiene el sitio antigénico de unión de dicho anticuerpo; (g) un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas, sustancialmente libre de contaminantes naturales; y (h) un derivado soluble de un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas; en el que dicha infección viral da como resultado una inducción de la expresión de ICAM-1.

3.- El método según la reivindicación 1 ó el uso según la reivindicación 2, en los que dicho agente es dicho anticuerpo (a) o dicho fragmento (b) de dicho anticuerpo (a).

4.- El método o uso según la reivindicación 3, en los que dicho anticuerpo (a) es un anticuerpo monoclonal. 5.- El método o uso según la reivindicación 4, en los que dicho anticuerpo monoclonal es el anticuerpo monoclonal R6.

5.

6.- El método según la reivindicación 1 ó el uso según la reivindicación 2, en los que dicho agente es dicho ICAM-1 (c).

7.- El método según la reivindicación 1 ó el uso según la reivindicación 2. en los que dicho agente es dicho derivado soluble de ICAM-l(d).

8.- El método o el uso según la reivindicación 7, en los que dicho derivado soluble de ICAM-1 contiene el dominio 1 de ICAM-1.

9.- El método o el uso según la reivindicación 7, en los que dicho derivado soluble de ICAM-1 contiene el dominio 3 de ICAM-1.

10.- El método según la reivindicación 1 ó el uso según la reivindicación 2, en los que dicho agente es dicho anticuerpo (e) o dicho fragmento (f).

11.- El método o el uso según la reivindicación 10, en los que dicho anticuerpo (e) se une a una subunidad alfa de la familia CD18 de glicoproteínas.

12.- El método o el uso según la reivindicación 10, en los que dicho anticuerpo (e) se une a una subunidad beta de la familia CD18 de glicoproteinas.

13.- El método según la reivindicación 1 ó el uso según la reivindicación 2, en los que dicho agente es un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas, sustancialmente libre de contaminantes naturales.

14.- El método o el uso según la reivindicación 13, en los que dicho miembro de la familia CD18 de glicoproteinas contiene una subunidad alfa de un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas.

15.- El método o el uso según la reivindicación 13, en los que dicho miembro de la familia CD18 de glicoproteinas contiene una subunidad beta de un miembro de la familia CD18 de glicoproteinas.

16.- El método o el uso según la reivindicación 14, en los que dicho miembro de la familia CD18 de glicoproteinas es un heterodimero que contiene una subunidad alfa y una subunidad beta de un miembro de la familia CD18 de glicoproteínas.

17.- El método según la reivindicación 1 ó el uso según la reivindicación 2, en los que dicha infección viral está ocasionada por un miembro de la familia Paramyxoviridae.

18.- El método o el uso según la reivindicación 17, en los que dicho miembro de la familia Paramyxoviridae es un miembro del género Neumovírus.

19.- El método o el uso según la reivindicación 18, en los que dicho miembro del género Neumovirus es un virus sincitial respiratorio.

20.- El método o el uso según la reivindicación 17, en los que dicho miembro de la familia Paramyxoviridae es un miembro del género Paramyxovirus.

21.- El método o el uso según la reivindicación 20, en los que dicho miembro del género Paramyxovirus es un virus de la parainfluenza.