MXPA96002038A - Materiales de implante absorbibles que tienen porosidad controlada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a materiales de implante que tienen porosidad controlada y que se forman mediante un método que comprende los pasos de:proveer una dispersión de polímero bioabsorbible, tal como colágeno, en un primer solvente, tal como agua;añadir partículas de un segundo material, v.gr., gotas de agua congeladas o partículas de hielo, a la dispersión;después congelar la dispersión para formar una dispersión congelada que tenga partículas embebidas en la misma, y remover tanto el primer solvente como el segundo material de la dispersión congelada mediante secado por congelación o extracción del solvente para dejar el material de implante poroso;la invención también se refiere al uso de dichos materiales de implante para aplicaciones para curar heridas.

Description

MATERIALES DE IMPLANTE ABSORBIBLES QUE TIENEN POROSIDAD CONTROLADA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a materiales bioabsorb ibles que tienen porosidad controlada. Los materiales son especialmente adecuados para usarse como implantes o vendajes en aplicaciones para curar heridas. Se ha hecho un número de intentos para formar materiales de implante y/o vendaje sólidos, b ioabsorb ibles para aplicarse a heridas para protegerlas y ayudar a la curación de heridas o regeneración de tejidos. Un material sólido de implante para heridas preferiblemente debe incluir las propiedades de degradación y absorción gradual, controlable, in situ, a medida que la herida se cura, bajo carácter antigénico, resistencia mecánica, confor abi 1 idad y porosidad optimizada. La porosidad controlada es importante, ya que la curación de las heridas depende de la producción, por la herida, de cantidades substanciales de materiales de matriz y tejido de granulación implicando la migración de células de fibroblasto y tejido conectivo en el im lan e. Durante los últimos 20-30 años se han utilizado varios biopolí eros que existen en la naturaleza, incluyendo proteínas y pol isacár idos, en el tratamiento de heridas o el aumento de tejidos blandos. Se han utilizado proteínas, tales co o colágeno, la proteína animal más común y el componente principal de la mayor parte de los tejidos conectivos en el cuerpo animal, debido a sus prop iedades físicas convenientes y su alto grado de b ioaceptab i 1 idad . El colágeno existe como muchos tipos genéticamente distintos, pero los mamíferos superiores comparten en común estos tipos y es remarcablemente alta la homología entre los varios tipos, por ejemplo, hombre, ganado, ovejas, cerdos o pollos. Esto significa que la inmunogen icidad del colágeno de los animales, cuando se implanta a seres humanos, es muy baja y, por lo tanto, la reacción adversa es muy baja. Además, el colágeno y muchos otros biopolímeros activamente ayudan a la curación de heridas promoviendo la proliferación de fibroblastos, y promoviendo la angiogénesis. Otras proteínas, especialmente aquellas de la matriz del tejido conectivo del hombre, han sido sugeridas como posibles componentes para curar heridas o materiales de implante de tejido. Estas proteínas incluyen f ibropect ina, laminina y fibrina. Similarmente, los pol isacáridos con un alto peso molecular de la matriz del tejido conectivo han sido utilizados también en varios tipos de vendaje para heridas o "pieles sintéticas". Estos incluyen tales moléculas como sulfato de heparan, sulfato de condroitina, ácido hialurónico y sulfato de dermatan. Otras materiales de palisacárido que existen en la naturaleza, especialmente de origen vegetal, han sido citados como útiles en la fabricación de vendajes para heridas (v.gr., alqipatos, goma quar, varias gomas de plantas) aunque no, en general, en la fabricación de implantes ya que no son biodegradables. US-A-|97029ñ (Frederick H. Si.1ver y otros) describe una matriz de colágeno biodegradable preterid idamente adecuada para utilizarse como un implante para heridas. La matriz se forma secando por congelación una dispersión acuosa que? contiene colágeno, entrelazando el colágeno vía dos pasos de entrelazamiento y secando por congelación la matriz congelada. La atiiz puede contener también ácido hialurónico y f ibronect ina. EP-A-0271ñ9& (Ethicon Inc.) describe un material de implante biodegradable absorbible que tiene una estructura de célula abierta, de tipo de espuma y formada a partir de poliésteres reabsorbibles, tales co o pol -p-d ioxanona, otros ácidos polihidroxicarboxílicos, polilactidas o pol iql icol ido . La matriz plástica de célula abierta es reforzada con uno o más elementos de refuerzo de naturaleza textil formados a partir de un plástico reabsorbible y embebidos en la matriz. La matriz de plástico de célula abierta se hace secando por congelación una solución o suspensión del material de plástico en un solvente no acuoso. El tamaño de poro de la matriz de plástico de célula abierta es de 10 a 200 µm . JP- -'C^I^Sß 1* (Sunze KK. ) describe un material de implante para heridas que comprende una matriz de esponja de? colágeno reforzada con fibras de ácido pol i-L-láct ico . La matriz de esponja de colágeno se forma secando por congelación una solución de aterocolágeno porcino. EP-A-0562ñ62 Oo nson & Johnson Medical, Inc.) describe materiales de implante b ioabsorb ibles para heridas que son materiales mixtos que comprenden una matriz de esponja de colágeno que tiene embebidas en la misma, subestructuras orientadas de fibras, películas o escamas «de colágeno sólidas. Las subestructuras refuerzan la esponja de colágeno y también proveen una estructura para la migración celular direccional hacia el implante. Los materiales mixtos se forman sumergiendo las subestructuras en un lodo acuoso de colágeno y después secando por congelación el lodo para formar la matriz de esponja de colágeno. Los implantes de esponja b ioabsorbibles anteriores se forman secando por congelación o secando por medio de solvente soluciones o suspensiones de un material b ioabsorb ible en un solvente. Sin embargo, es generalmente difícil controlar el tamaño de poro y densidad de los materiales de esponja hechos de esta manera. La integridad estructural de estas esponjas ha sido mejorada embebiendo fibras o subestructuras de refuerzo b ioabsorb ibles en la matriz de esponja. La reabsorción de las esponjas ha sido reducida por el entrelazamiento químico del b i pa í mero . También se han hecho intentos para reducir el tamaño de poro de las esponjas de colágeno formadas mediante secado por congelación. Esto se realizó tanto para incrementar la densidad de las esponjas «romo para limitar el tamaño de poro a la escala de 50-250 µm que se creía que era óptima para la invasión por fibroblastos. En particular, W090/00060 (Collagen Corporation) describe implantes de colágeno que se forman mediante congelación por vaporización y después secando por congelación una suspensión de pequeñas fibras de colágeno sin entrelazamiento químico. La congelación por vaporización da como resultado cristales de hielo más pequeños, y de esta forma poros más pequeños en la esponja terminada. Los implantes tienen una densidad global de 0.0.1 a 0.3 g/cm3 y una población de poro, en donde por lo menos aproximadamente el & de los poros tienen un tamaño de poro promedio de 35 a 250 ju . Esta matriz para curar heridas también sirve como un sistema de suministro sostenido efectivo para agentes bioactivos. Muchos de estos materiales de esponja pretenden ser utilizados en el aumento o reparación de tejidos y requieren ser invadidos y reemplazados por células y tejido conectivo recientemente sinte izados. A este respecto, es crucial que un material colocado en una herida para reemplazar tejido perdido, o utilizado para aumentar tejido deficiente, deba ser rápidamente colonizado por células y tejido conectivo de? formación reciente. Si esto no sucede, el material debe ser rápidamente exfoliado por el lecho de la herida y tejido de granulación, el cual se formará fuera de la matriz.

Se ha encontrado ahora que poros más grandes, en la escala de tamaño de 0.1-3.0, preferiblemente de 0.3-1.0 m , mejoran los regímenes de invasión de fibroblastos y dan como resultado propiedades mejoradas de curación de heridas. Wak y otros en Cell Transplantat on vol. 3C-+), pp 339-3-43 (199t) describe estudios de efectos de tamaño de poros sobre el crecimiento de tejido f ibrovascular en substratos de polímero b ioabsorbible poroso. Los substratos de ácido poli-L-láctico (PLLA) fueron preparados con tamaños de poro de hasta 500 µm mediante una técnica de lixiviación de partículas. En resumen, el PLLA fue disuelto en cloruro de metileno y, en la solución fueron dispersadas partículas de cloruro de sodio tamizadas. La dispersión resultante se vació después a discos y se secó. El cloruro de sodio se lixivió después de los discos para dejar la estructura de PLLA porosa deseada. Se encontró que el tejido f ibrovascular avanza mucho más rápido hacia el PLLA poroso con un tamaño de poro mayor (~ 500 JJÍTI) que hacia el PLLA poroso que tenga poros más pequeños (179 y 91 µm ) . Mikos y otros en Poly er vol. 35(5), páginas 106A-1077 (199l+) describe, con más detalle las preparaciones de esponjas de PLLA mediante la lixiviación de partículas. Se? establece que, cuando se incluye un 70-90% en peso de partículas de cloruro de sodio en el PLLA, el material lixiviado resultante es homogéneo con poros intei conectados . No hay ninguna descripción de la lixiviación de cloruro de sodio a partir de dispersiones acuosas congeladas de PLLA.

Es un objeto de la presente invención proveer un nuevo método para hacer un material de esponja adecuado para utilizarse en L A terapia de curación de heridas y en la reparación de tejidos, por ejemplo, defectos de espesor completo o parcial de la piel, por lo que dicho material tiene poros o espacios controlados y graduados lo suficientemente grandes e interconectados para ayudar y soportar la muy rápida invasión celular. Es otro objeto de la presente invención proveer materiales de esponja b ioabsorb ibles que se obtienen mediante el métcdo de la invención y que tienen poros o espacios controlados y graduados, como se explicó antes. Es un objeto adicional de la presente invención proveer un nuevo método para hacer materiales de esponja utilizando suspensiones acuosas de materiales bioabsorbible . Un objeto más de la presente invención es proveer el uso de dicho material de esponja b ioabsorb ible mejorado hecho mediante el método de acuerdo con la invención en la preparación de implantes para heridas y/o vendajes para heridas. Por consiguiente, la presente invención provee un método para hacer un material de implante b ioabsorbible que tiene poros interconectados que comprende los pasos de: proveer una dispersión de un polímero b ioabsorb ble en un primer solvente; añadir partículas de un segundo material a la dispersión; seguido por la congelación de la dispersión para formar una dispersión congelada que tiene partículas embebidas en la misma, y remover «dicho primer solvente y segundo material a partir de dicha dispersión congelada. La remoción tanto del primer solvente como del segundo material de la dispersión congelada, por ejemplo, mediante evaporación bajo vacío (secado por congelación), da co o resultado un polímero sólido bioabsorbible que comprende una matriz de esponja que tiene una estructura un poco similar a las esponjas b ioabsorb .ibles previamente conocidas, pero que comprende también en el mismo poros interconectados más grandes correspondientes en tamaño y distribución a las partículas dispersadas en la dispersión congelada. Ya que el número y tamaño de las partículas en la dispersión congelada pueden ser controlados fácilmente, este método permite que se forme una esponja con una porosidad alta y controlada. Preferiblemente, las partículas del segundo material son gotas congeladas o partículas congelas trituradas o tamizadas de un segundo solvente y el paso de añadir las gotas congeladas o partículas congeladas a la dispersión se lleva a cabo mientras la dispersión es mantenida a una temperatura por abajo del punto de fusión del segundo solvente. Cuando el segundo solvente es agua y la dispersión es una dispersión acuosa, esto puede lograrse añadiendo hasta 50% p/v de uno o más alcoholes de bajo peso molecular, tales como etanol o isopropanol, a la «dispersión para reducir el punto de congelación de la dispersión. Preferiblemente, se utiliza de 5 a 10 v/v del alcohol de bajo peso molecular. En la :- modalidades preferidas, el primer solvente comprende agua y el segundo solvente comprende un aceite no miscible con agua o un hidrocarburo no miscible con agua, volátil, tal co o hexano. En tales casos, se pueden distribuir gotas del segundo solvente líquido en la dispersión del polímero b ioabsorb ible mediante procedimientos normales de ezclado/emulsi f icación . Se pueden añadir emulsificant.es para estabilizar las gotas líquidas del segundo solvente. Preferiblemente, el primer solvente y el segundo material son removidos de la dispersión congelada mediante secado por congelación. Es decir, el primer solvente y el segundo material son removidos mediante evaporación bajo vacío, mientras se suministra calor a la dispersión congelada. En las modalidades alternativas, preferidas del método, el primer solvente y el segundo material son re ovidosi mediante secado por solvente. En este método, la dispersión congelada se sumerge en un tercer solvente líquido, tal como isopropanol, mantenido a una temperatura por arriba del punto de congelación de la dispersión. La inmersión repetida en dicho baño de solvente, opcionalmente con pasos de prensado intermedios, da como resultado la extracción del solvente y del segundo material de la dispersión congelada. Los solventes residuales que permanecen en el producto pueden ser removidos mediante evaporación. Este método es par icularmente adecuado cuando el solvente es un solvente acuoso y el segundo material es un líquido no volátil, tal como un aceite. Cuando el primer solvente «o el segundo material comprende agua, el tercer solvente es preferiblemente un solvente higroscópico, tal como isopropanol anhidro. La técnica de secado por solvente ha sido descrita, por ejemplo, en US-A-3157524. Pref riblemente, el polímero b oabsorb ible comprende uno o más iopolímeros. Muy prefe iblemente, el polímero bioabsorbible consiste esencialmente de uno o más biopolí eros. Pref riblemente, los biopolímeros se seleccionan del grupo que consiste de colágeno, fibrina, laminina y f ibronect ina. Muy preferiblemente, el polímero bioabsorbible consiste esencialmente de colágeno. El colágeno puede ser de un origen o tipo, incluyendo colágeno i soluble fibroso, atelocolágeno, colágeno solub i 1 i zado o colágeno reprecipitado. Para reducir el régimen de disolución y reabsorción del material de implante, in situ, el método de la presente invención preferiblemente comprende además el paso de tratar el polímero bioabsorbible con un agente de entrelazamiento químico. Muy preferiblemente, el polímero bioabsorbible comprende colágeno y el agente de entrelazamiento es HMDI (di isocianato de hexamet ileno) . El tratamiento con el agente de entrelazamiento puede realizarse sobre la dispersión del polímero bioabsorbible ya sea antes o después de la adición de las gotas. Alternativamente, el entrelazamiento puede llevarse a cabo sobre el material de implante terminado, v.gr., mediante el tratamiento con f rmaldeh ido gaseoso.

La ventaja principal del método de la presente invención, es que permite la preparación de materiales de implante que tienen una alta y controlable porosidad. Los materiales terminados contienen poros interconectados correspondiendo substancialmente en tamaño y distribución a las partículas en la dispersión congelada. Cuando se preparan materiales de implante para aplicaciones para curar heridas, las partículas pref riblemente tienen diámetros en la escala de 0.1 a 3.0 mm. Muy preferiblemente, las partículas tienen diáiTietros en la escala de 0.3 a 1.0 mm. Pref riblemente, la relación en peso de las partículas a la dispersión del polímero bioabsorbible, al cual se añaden, es de 1:1 a 20:1. Los poros resultantes en el material de producto, por lo tanto, ocupan aproximadamente de 50?¿ a 95& del volumen del material. El método de la presente invención ofrece ventajas importantes sobre el método de lixiviación de sal para preparar implantes porosos, descrito por Wake y otros y Mikos y otros. En particular, en el método de la presente invención, la remoción del primer solvente y del segundo material se lleva a cabo en un procedimiento de un sólo paso, reduciendo así el costo y la complejidad del procedimiento. Además, la presente invención permite la producción de materiales de implante de base acuosa, tales como proteínas y pol isacár dos . Además, las partículas del segundo material pueden hacerse en una variedad de formas, incluyendo obleas, barras y granulos. La incorporación de barras u obleas dará como resultado una estructura que contiene muchos canales de intercone ión, los cuales podrían permitir la rápida invasión de células. Además la presente invención permite que los materiales de implante sean vaciados a cualquier forma deseada, mientras que el procedimiento de lixiviación de sal previamente descrito, está ef ctivamente limitado a películas delgadas. Otra ventaja del método de la presente invención es que el control mejorado sobre la densidad y porosidad de los materiales resultantes puede lograrse debido a la cantidad y composición del primer solvente en la dispersión congelada proveen parámetros de control adicionales. La presente invención ambién provee un material de implante bioabsorbible poroso que se obtiene mediante un proced miento de acuerdo con la invención. La presente invención además provee el uso de un material bioabsorbible poroso que se obtiene mediante un procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de un implante o vendaje para el tratamiento de heridas. Ahora serán descritas las modalidades específicas de la presente invención, a manera de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos anexos, en cuales: La figura 1 muestra una microfotograf ía electrónica de escudriñamiento de un material de implante de esponja de colágeno obtenido mediante un método de la técnica anterior; La figura 2 muestra una microf otograf í a electrónica de escudriñamiento, en la misma escala como la figura 1, de un J? implante de esponja de colágeno obtenido mediante un procedimiento de acuerdo con la presente invención; La figura 3 muestra una sección a través de una esponja de la técnica anterior similar a aquella de la figura 1, tomada 14 días después de la implantación in vivo; y La figura 4 muestra una sección a través de una esponja de acuerdo con la presente invención similar a aquella de la figura 3, también seccionada 14 días después de la implantación in vivo.

EJEMPLO 1 (COMPARATIVO) Se obtiene un colágeno fibroso obtenido de pieles de bovino en forma pura como un lodo insoluble en agua, como se describe en US-A-4320201 y US-A-3&23212, los contenidos de las cuales se incorporan expresamente aquí por referencia. El lodo fibroso se hace básico con hidróxido de sodio a un pH de 9.0, y se añade agua para ajustar la concentración de sólidos a 5$ en peso. La dispersión acuosa de fibras de colágeno es diluida después a 0.5$ de sólidos. Se añade un entrelazador , HMDI, (di isoc ianato de hexamet i leño ) , en una cantidad correspondiente a 5$ en peso del colágeno en la dispersión con mezclado, y la mezcla después se congela rápidamente en un congelador de soplado. La dispersión congelada se seca después mediante secado por congelación bajo condiciones normales.

En la figura 1 se muestra una sección transversal a través de una esponja de colágeno hecha en esta forma. Se puede ver que la esponja comprende poros int.erconect.ados. El tamaño de poro medio es de apro imadamente 0.1 mm.

EJEMPLO 2 Se prepara una dispersión acuosa, de fibras de colágeno como se describió anteriormente en el Ejemplo i.. Después, se añaden etanol y agua a la dispersión a una concentración final de 10$ v/v de etanol y 5$ p/v de sólidos. La dispersión se enfría después a -6°C. Se preparan partículas de hielo impactando hielo contenido en una bolsa de plástico con un martillo y después tamizando a través de un tamiz de 2 mm, mientras se mantiene la temperatura por abajo de -10°C. Las partículas de hielo tamizadas se añaden después a la dispersión de colágeno pre-enfriada a una relación en peso de 9 partes de partículas de hielo a una parte de dispersión, de manera que la concentración de sólido de colágeno final en la mezcla es de 0.5$ en peso. Se añade HMDI en una cantidad correspondiente a 5$ en peso del colágeno en la dispersión con mezclado, y la mezcla se congela rápidamente después en un congelador de soplado. La dispersión congelada se seca después mediante secado por congelación bajo condiciones normales. En la figura 2 se muestra una sección transversal a través de una esponja de colágeno hecha como se describió en este Ejemplo. Se puede ver que la esponja comprende poros; interconectados. Un número de estos poros son completamente grandes. Los poros grandes son los vacíos dejados por la evaporación de las partículas de hielo de la dispersión congelada de colágeno. Las dimensiones típicas para estos poros grandes son 0.3-1.0 mm.

EJEMPLO 3 Se prepara una dispersión acuosa de fibras de colágeno como se describió anteriormente en el Ejemplo i. Después se añaden etanal y agua a la dispersión a una concentración final de 10$ v/v de etanol y 5$ p/p de sólidos. La dispersión es enfriada después a -5°C. Las gotas de agua congeladas de tamaño graduado de 0.3 a 1.0 mm. , se hacen disparando una corriente de gotas de agua físicamente bien separadas a una solución de congelación, tal como alcohol isopropí lico, a -20°C, o nitrógeno líquido. Las gotas se recogen y se almacenan a -15°C. Las gotas de agua congeladas se añaden a la dispersión pre-enfriada de fibras de colágeno a una relación en peso de 9 partes de gotas de agua por una parte de la dispersión, de manera que la concentración de sólidos de colágeno final en la mezcla es de 0.5$ en peso. Se añade HMDI en una cantidad correspondiente a 5$ en peso del colágeno en la dispersión con mezclado, y la mezcla se conqela «después rápidamente en un congelador de soplado. La dispersión congelada se seca después mediante secado por congelación bajo condiciones normales.

EJEMPLO 4 Se prepara una dispersión acuosa de fibras de colágeno co o se describió anterior ente en el Ejemplo 1. Se-J añade aceite vegetal líquido a la dispersión fría mantenida a 1°C en cantidades que varían de 5$ a 100$ en peso del colágeno presente. En dos diferentes experimentos, el aceite se añade en presencia y ausencia de 0.5$ en peso de colágeno soluble, como un agente emulsi f icante . Se añade HMDI como un agente de entrelazamiento en una cantidad de 5$ en peso del colágeno, y la mezcla se agita vigorosamente de inmediato en un ho ogenei zador de emulsi f icación hasta que se obtiene una dispersión de gotas de aceite con un diámetro de 0.1 a 0.5 mm. En este punto, la mezcla se congela rápidamente en un congelador de soplado. El producto se descongela después lentamente en un baño de isopropanol con agitación moderada, constante, hasta que se extrae todo el aceite (como se analizó moliendo el producto y extrayendo con métodos de extracción de grasa normales). Es necesario cambiar el isopropanol por solvente fresco, en casos en donde se utilicen altas concentraciones de aceite. Después, los productos son ya sea secados con aires o lavados en agua y secados por congelación.

EJEMPLO 5 Se prepara una dispersión acuosa de fibras de colágeno como se describió anteriormente en el Ejemplo 1. Se hacen gotas sólidas de aceite de palma (sólido a temperatura ambiente) haciendo gotear aceite de palma líquido a 45°C a un baño de agua pre-enfriado a 1°C. Las gotas se cosechan y se mezclan con la dispersión de colágeno en ausencia de alcohol, de la misma forma como se describió en el Ejemplo 1. La extracción del aceite de palma y el secado se realizan como se describió en el Ejemplo 2 anterior.

EJEMPLO 6 A continuación se demuestran las propiedades mejoradas de infiltración celular de los materiales de implante? par heridas de acuerdo con la presente invención. Los materiales de esponja de colágeno hechos en la forma descrita anteriormente en los Ejemplos 1 y 2, se implantaron subcutáneamente en ratas. Las esponjas se removieron después de uno, tres, siete y catorce días. Se? tomaron porciones de cada esponja para análisis histológico. Las figuras 3 y 4 ilustran los diferentes regímenes de invasión celular a las esponjas de la técnica anterior lñ (figura 3), y la esponja hecha de acuerdo con la presente invención (figura 4). Se puede ver claramente, que después de catorce días, se observó una invasión celular muy pequeña en la esponja de la figura 3, pero una invasión celular substancial en la esponja de la figura 4. Esta conclusión se confirma por el análisis histológico de las esponjas implantadas. Las modalidades anteriores han sido descritas sólo a manera de ejemplo. Muchas otras modalidades de la invención que caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para hacer un material b ioabsorb i ble que tiene poros de interconexión, caracterizado porque comprende los pasos de: proveer una dispersión de un polímero b ioabsorb ible en un primer solvente; añadir partículas de un segundo material a la dispersión; seguido por la congelación de la dispersión para formar una dispersión congelada teniendo las partículas embebidas en la misma, y remover dichos primer solvente y segundo material de dicha dispersión congelada en un sólo paso mediante secado por congelación o secado por solvente.

2.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque las partículas del segundo material son gotas congeladas o partículas congeladas de un segundo solvente y dicho paso de añadir las partículas se lleva a cabo mientras la dispersión se mantiene a una temperatura por abajo del punto de fusión del segundo solvente.

3.- Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque los primero y segundo solventes; comprenden el mismo líquido.

4.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dichas partículas son gotas de un segundo solvente que es no miscible con agua en el primer s lvent .

5.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracteri ado además porque el paso de remover dicho primer solvente y dicho segundo material comprende remover el primer solvente y el segundo material mediante secado por congelación.

6. - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el paso de remover dicho primer solvente y dicho segundo material comprende remover el primer solvente y el segundo material mediante secado por solvente.

7.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el primer solvente comprende agua. & . - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el polímero bioabsorbible comprende uno o más biopolímeros. 9.- Un método de conformidad con la reivindicación ?, caracterizado además porque los biopolímeros se seleccionan del grupo que consiste de colágeno, fibrina, laminipa y f ibronect ina. .10.- Un método de conformidad con la reivindicación & o 9, caracterizado además porque el polímero bioabsorbible? consiste esencialmente de colágeno. 11.- Un método de conformidad con cualquiera de las re vindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende el paso de tratar el polímero bioabsorbible con un agente de en rel zamie to químico. 12.- Un método de conformidad con cualqu era de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque por lo menos algunas de las partículas tienen una dimensión mínima en la escala de 0.1 -3.0 m . 13.- Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque por lo menos alqunas de dichas; partículas tienen una dimensión mínima en la escala de 0.3-1.0 mm . 14.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la relación en peso de dichas partículas a dicha dispersión de polímero bioabsorbible es de 1:1 a 20:1. 15.- Un material de implante bioabsorbible poroso que se obtiene mediante un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 16.- El uso de un material bioabsorbible poroso de conformidad con la reivindicación 15 para la preparación de un implante o vendaje para el tratamiento de heridas. MATERIALES DE IMPLANTE ABSORBIBLES QUE TIENEN POROSIDAD CONTROLADA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen materiales de implante que tienen porosidad controlada y que se forman mediante un método que comprende los pasos de: proveer una dispersión de polímero bioabsorbible, tal como colágeno, en un primer solvente, tal como agua; añadir partículas de un segundo material, v.gr., gotas de agua congeladas o partículas de hielo, a la dispersión; después congelar la dispersión para formar una dispersión congelada que tenga partículas embebidas en la misma, y remover tanto el primer solvente como el segundo material de la dispersión congelada mediante secado por congelación o extracción del solvente para dejar el material de implante poroso; la invención también se refiere al uso de dichos materiales de implante para aplicaciones para curar heridas. GD