MXPA94005969A - Oligomeros, su uso y sus formulaciones - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los oligómeros preferidos de la presente invención son poliureas, policabonatos, poliésteresópoliamidas, que tienen un peso molecular promedio de un número de menos de 10,000. Estos oligómeros son solubles en agua, tienen una estructura rígida, tienen unidades recurrentes acopladas mediante porciones enlazadoras carbonilo que tienen grupos aniónicos;exhiben una geometría predominantemente lineal, de manera que existe una separación regular entre los grupos aniónicos en un medio acuoso, y son farmacéuticamente aceptables. Los oligómeros sonútiles en el tratamiento y/o diagnóstico del SIDA y del complejo relacionado con el SIDA.

Description

OLIGOMEROS, SU USO Y SUS FORMULACIONES INVENTORES: ALAN D. CARDIN, RICHARD L. JACKSON y MICHAEL J. MULLINS, ciudadanos de EE.UU., con domicilio en 9903 Hunters Run Lañe, Cincinnati, Ohio; 3950 Rose Hill Avenue. Cincinnati, Ohio y 710 Chatha Drive, Midland, Michigan, EE.UU. CAUSAHABIENTES: THE DOW CHEMICAL COMPANY, una sociedad de EE.UU., con domicilio en 2030 Dow Center, Abbott Road, Midland, Michigan, EE.UU. y MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., una sociedad de EE.UU., con domicilio en 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio, EE.UU.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Los oligómeros preferidos de la presente invención son poliureas, policarbonatos, poliésteres ó poliamidas, que tienen un peso molecular promedio de un número de menos de • 10,000. Estos oligómeros son solubles en agua, tienen una estructura rígida, tienen unidades recurrentes acopladas mediante porciones enlazadoras carbonilo que tienen grupos aniónicos; exhiben una geometría predominantemente lineal, de manera que existe una separación regular entre los grupos aniónicos en un medio acuoso, y son farmacéuticamente aceptables. Los oligómeros son útiles en el tratamiento y/ó diagnóstico del SIDA y del complejo relacionado con el SIDA.

MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a oligómeros, a sus usos y formulaciones, así como a procesos para su preparación. Los oligómeros de la presente son compuestos aniónicos que tienen actividad de virus de inmunodeficiencia anti-humana, particularmente valiosa, y estos oligómeros, de tal manera son útiles en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . En la actualidad se está efectuando una investigación muy extensa para desarrollar tratamientos y curaciones para infecciones virales en humanos y en animales. Notablemente, la incidencia del SIDA y del complejo relacionado con el SIDA (conocido por las siglas CRS) en los humanos, se está incrementando a una velocidad alarmante. La tasa de sobrevivencia de cinco años para los pacientes de SIDA es desconsoladora, y los pacientes de SIDA, cuyos sistemas inmunológicos han sido dañados seriamente por la infección, • sufren de numerosas infecciones oportunistas, incluyendo sarcoma de Kaposi y de neumonía por Pneumocystis carninii. No se conoce cura para el SIDA, y los tratamientos actuales, en gran medida sin prueba adecuada de su eficacia, presentan numerosos efectos colaterales indeseables. El temor a la enfermedad ha dado por resultado ostracismo social, y la discriminación contra aquéllos que tienen ó que se sospecha que tienen la enfermedad.

**M*I"M-^ ' * -* *•" * - 't^i_^^t_^^-^^_^-fllll£ÍÍü£_^3MttL_3jl^^ Los retrovirus son una clase de virus de ácido ribonucleico (ARN) que se multiplican utilizando transcriptasa inversa para formar un filamento de ADN complementario (cADN) , del que se produce un ADN proviral, de doble filamento. Este ADN proviral es incorporado entonces aleatoriamente en el ADN de cromosoma de la célula hospedadora, haciendo posible la multiplicación viral por traslación posterior del mensaje viral desde la genomaviral integrada. Muchos de los retrovirus conocidos son oncógenos ó provocadores de tumores. En realidad, se encontró que los primeros dos retrovirus humanos descubiertos, denominados virus I y II de leucemia de célula T humana, ó HTLV-I y II (HTLV, acrónimo por las palabras del inglés: Human T-cell Leukemia Virus) provocaban leucemias raras en los humanos, después de la infección de los linfocitos T. Se encontró que el tercero de dichos virus de los humanos en ser descubierto, HTLV-III, ahora conocido como HIV, provocaba la muerte de la célula después de la infección de los linfocitos T, y ha sido identificado como el agente causante del SIDA y el CRS. La envoltura proteínica del HIV es una glicoproteína de 160 kDa. La proteína es rota ó descompuesta por una proteasa para dar una proteína externa de 120 kDa, gpl20 y una glicoproteína de transmembrana, gp41. La proteína gpl20 contiene la secuencia de aminoácidos que reconoce el antígeno CD4 en las células auxiliares T (T4) de los humanos.

Un enfoque que está siendo explorado es prevenir la unión de HIV con su destino, las células T4 en los humanos. Estas células T4 tienen una región específica, un antígeno CD4, que interactúa con gpl20. Si esta interacción puede ser alterada, puede inhibirse la infección de la célula que hospeda. La interferencia con la formación de la glicoproteína de envoltura viral podría prevenir la interacción inicial de virus-célula que hospeda, ó la fusión subsecuente, ó podría prevenir la duplicación viral, previniendo la construcción de la glicoproteína apropiada, necesaria para completar la membrana viral. Se ha informado [ver H.A. Blogh y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm., 141(1), 33-398 (1986)], que los inhibidores de glicosilación no específicos, 2-desoxi-D-glucosa y ß-hidroxi-norvalina, inhiben la expresión de las glicoproteínas de HIV y bloquean la formación de los sincitios. La multiplicación viral de células infectadas con HIV, tratada con estos agentes, se detiene, presumiblemente por la no disponibilidad de la glicoproteína requerida para la formación de la membrana viral. En otro informe [W. McDowell y colaboradores, Biochemistry, 24(27), 8145-52 (1985)], se encontró que el inhibidor de glicosilación 2-desoxi-2-fluoro-D-manosa inhibía la actividad antiviral contra las células infectadas con influenza, previniendo la glicosilación de la proteína de la membrana viral. Este informe también estudió la actividad antiviral de la 2-desoxiglucosa y la 2-desoxi-2-fluoroglucosa, y encontró que cada una de ellas inhibía la glicosilación de la proteína viral, mediante un mecanismo diferente. Sin embargo, se ha demostrado que otros inhibidores de glicosilación conocidos no tienen actividad antiviral. Así, la actividad antiviral contra los virus en general, y contra la actividad viral en especial de los inhibidores de glicosilación es bastante impredecible. Se ha descrito en la Patente Sudafricana No. 90/0094, expedida el 31 de octubre de 1990, que una forma purificada de heparina, un polisacárido sulfatado, se une por medio de interacciones a una proteína viral, que es responsable del reconocimiento de célula, y provee inhibición limitada de infección en la célula que hospeda. Sin embargo, la heparina provoca algunos efectos colaterales, principalmente hemorragia y un tiempo incrementado para la formación de coágulo, así como trombocitopenia. El uso de la heparina está contraindicado en pacientes que están sangrando activamente ó tienen hemofilia, púrpura, trombocitopenia, hemorragia intracraneana, endocarditis bacteriana, tuberculosis activa, permeabilidad capilar incrementada, lesiones ulcerantes del tracto gastrointestinal, hipertensión severa, amenaza de aborto ó carcinoma visceral. La contraindicación para su uso por hemofílicos es particularmente preocupante, debido a que muchos de tales individuos son ahora HIV positivos. Se ha reconocido desde hace mucho, que ciertos polímeros sintéticos, solubles en agua, exhiben un espectro amplio de actividad biológica [R.M. Ottenbrite en "Biological Activities of Polymers", Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. No. 182, páginas 205-220, editores CE. Carraher y C.G. Gebelein (1982)]. Se ha demostrado que un copolímero de éter divinílico y anhídrido maleico es activo contra varios virus, y se ha estudiado su uso en quimioterapia del cáncer durante años [Breslow, D.S. Puré and Applied Chem., 46, 103 (1976)]. También se ha demostrado que los polímeros poliacrílicos, polimetacrílicos y una variedad de otros polímeros de estructura alifática, solubles en agua, tienen un espectro amplio de actividades biológicas [W. Regelson y colaboradores, Nature 186 778 (1960)]. Desafortunadamente, la extrema toxicidad de estos polímeros ha obstaculizado su uso clínico. Además, estos polímeros tienen un peso molecular elevado, y son incapaces de pasar a través de las membranas renales. Se han hecho intentos para contrarrestar la toxicidad y los problemas de excreción mediante la síntesis de polímeros alifáticos de bajo peso molecular (1,000 a 10,000) [R.M. Ottenbrite en "Biological Activities of Polymers", Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. No. 182, páginas 205-220, editores CE. Carraher y C.G. Gebelein (1982)]. Se ha encontrado que dichos polímeros son menos tóxicos, pero tienen actividad antiviral muy reducida. Estos polímeros alifáticos de bajo peso molecular pueden ser clasificados como polímeros de "espiral aleatoria". Dichos polímeros tienen una configuración impredecible, debido a la flexibilidad de los grupos enlazadores de la estructura. La configuración de los polímeros de espiral aleatoria en solución se puede describir en general como globular. Aunque el mecanismo de acción de dichos polímeros solubles en agua se desconoce, se postula que el polímero se une a la membrana viral, v. gr., de encefalomiocarditis, por medio de una atracción iónica, haciendo así al virus incapaz de infectar las células que lo hospedan. Un enfoque adicional de polímero sintético es colocar grupos iónicos en la estructura de un polímero que exhibe una geometría más definida. Hay numerosos ejemplos de polímeros sintéticos, no iónicos, que exhiben una geometría más lineal en solución acuosa, que los polímeros alifáticos descritos antes [J. Macromolecular Sci-Reviews in Macromol. Chem. Phys. C26(4), 551 (1986)]. Los factores involucrados que provocan esta estructura de espiral no aleatoria son complejos y no se entienden bien. En general, dichos polímeros tienen un número muy limitado de ligaduras girables que no son paralelas al eje del polímero, ó hay unión de hidrógeno ó interacciones dipolares que favorecen las estructuras lineales. Estos ^*^^^^^^3¡ s^¡¡&gg^ polímeros se dice que tienen una "estructura rígida". Una poliamida derivada de ácido tereftlálico y p-diaminobenceno (conocida en el comercio como Keviar (MR) , suministrada por DuPont) , es un ejemplo bien conocido de dichos polímeros. Los polímeros rígidos, sintéticos, solubles en agua, son mucho menos comunes, pero se conocen unos cuantos ejemplos de elevado peso molecular (v. gr., ver las Patentes Norteamericanas Nos. 4,824,916 y 4,895,660). La estructura de espiral no aleatoria de esta clase de polímero resulta en altas viscosidades de solución para peso molecular y concentración dados. Es claro que sería conveniente encontrar un tratamiento y una cura para el SIDA y el CRS, que exhibiera efectos colaterales mínimos ó ningún efecto colateral, y constituyese una mejora clara respecto a los polímeros previamente empleados como producto farmacéutico. Se ha descubierto ahora que los oligómeros aniónicos inhiben la multiplicación viral sin los efectos colaterales mostrados por la heparina y los polimeros conocidos. Los oligómeros tienen una separación aniónica ordenada, tienen una estructura rígida y son solubles en agua. Los oligómeros novedosos de la presente invención son compuestos aniónicos que contienen carbonilo. Son ejemplos de tales oligómeros: poliureas, policarbonatos, poliésteres ó poliamidas que tienen un peso molecular promedio de número, Mn, de <10,000, que son solubles en agua, tienen una estructura rígida, y tienen una separación aniónica ordenada. Los oligómeros incluyen sus sales, que sean farmacéuticamente aceptables cuando se usan como agentes farmacéuticos. Otros usos para estos oligómeros aniónicos son como agentes espesadores efectivos en soluciones acuosas, ó como detergentes iónicos suaves. En general, los polímeros solubles en agua que incluyen los oligómeros de la presente invención tienen un amplio espectro de usos como espesadores, dispersantes y floculantes. Los oligómeros de la presente pueden ser usados en aplicaciones para campos petroleros, en minería, en la fabricación de papel, en la fabricación de textiles, como ingredientes para cosméticos y en su fabricación, así como en el procesamiento de alimentos. Adicionalmente, los polímeros de bajo peso molecular de la presente, es decir, los oligómeros, pueden ser usados como materiales de partida para la preparación de polímeros y copolímeros de elevado peso molecular. Así, esta invención se refiere a un oligómero de estructura rígida, soluble en agua, que tiene un peso molecular de menos de (<) 10,000, que comprende unidades recurrentes acopladas mediante porciones enlazadoras carbonilo; teniendo el oligómero grupos aniónicos y una geometría predominantemente lineal, de manera que exista una separación regular entre los grupos aniónicos, en un medio acuoso. De preferencia, cada unidad recurrente tiene por lo menos dos grupos aniónicos. • Cualquier oligómero que satisfaga los criterios anteriores puede ser usado en esta invención. Los oligómeros particularmente preferidos son aquéllos que son poliureas, policarbonatos, poliésteres ó poliamidas. Estos oligómeros preferiblemente asumen una geometría lineal. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los oligómeros novedosos de la presente invención están ilustrados por: poliureas, policarbonatos, poliésteres • ó poliamidas que tienen un peso molecular promedio de número, Mn, de <10,000, que son solubles en agua, tienen una estructura rígida, tienen una separación aniónica ordenada, y una geometría predominantemente lineal en un medio acuoso. Los oligómeros, preferiblemente, son de estructura lineal, y también pueden estar en la forma de su sal, y son sales particularmente preferidas las que son farmacéuticamente aceptables. Los oligómeros preferidos de esta invención están representados por una de las siguientes Fórmulas: A) Una poliurea de la Fórmula: (I) en donde: • R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo, ó un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 porciones R1, y hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente de un átomo de cloro ó de bromo, ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa -S03R2, -C02R2, -P03(R2)2, u -OP03R2 ; R2 representa un átomo de hidrógeno ó un catión • farmacéuticamente aceptable; m es un entero 0 ó 1, a condición de que, cuando m es O, R, sea un átomo de hidrógeno; X representa: . ^ .*?. . . *e* «mmim~m representa -C02-, -C=C-, -N=N-, n es un entero de 3 a 50; y R3 representa -R ó -X-NH2 , en donde R y X son como se definió más arriba; B) Un policarbonato de la Fórmula: • en donde: X y n están definidos como en la Fórmula I anterior; XI representa un grupo HO-X-, en donde X está definido como para la Fórmula I anterior, ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo fenilo ó un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 porciones R1 y hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente de un átomo de cloro ó de bromo, ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X2 representa un átomo de hidrógeno ó -CO2X1, en donde X1 es como se definió con anterioridad. riÚtílij -.f, i . í .....¿mM.,».-.

C) Un poliéster de la Fórmula: en donde: X y n son como se definieron en la Fórmula I anterior; R4 representa -R2 , tal como se definió en la Fórmula I, ó -X1, como se definió en la Fórmula II anterior; R5 representa: O O R40- -X- en donde R4 está definido como en la Fórmula III anterior, ó -R2, en donde R2 es como se definió en la Fórmula I anterior; X3 representa: ^^^^&¡ í¡^2gg § en donde R1 e Y están definidos como en la Fórmula I anterior; • D) una poliamida de la Fórmula: en donde: X y n se definieron en la Fórmula I anterior; R6 representa H2N-X-NH-, R20-, RNH- ó R-C(0)-NH-X- NH-, en donde R, R y X se definen como en la Fórmula I; R' representa un átomo de hidrógeno, R20- -C- -C- R- -C- ó RNH—C—X3—C- • en donde R y R están definidos como en el Fórmula I anterior; Y X3 está definido como en la Fórmula III anterior. El término "catión farmacéuticamente aceptable" significa un catión aceptable para uso farmacéutico. Aquellos cationes que son no tóxicos sustancialmente a la dosis administrada para obtener el efecto deseado, y que no poseen independientemente actividad f rmacológica importante, están ^üütfttMMMiab^^ incluidos dentro del término "catión farmacéuticamente aceptable". Ilustrativamente, esas sales incluyen las de metales alcalinos, ales como sodio y potasio, de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio: de amonio; de metales ligeros del grupo IIIA, incluyendo aluminio; y de aminas orgánicas primarias, secundarias y terciarias, tales como trialquilaminas, incluyendo trietilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilendiamina, dihidroabietilamina, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos) -piperidina, y cualquier otra amina adecuada. Se prefieren las sales de sodio y de potasio. El término "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para administración a animales de sangre caliente, especialmente a los humanos, e incluye el ser no tóxico, v. gr., adecuado para uso farmacéutico y no venenoso para el animal de sangre caliente. Los cationes farmacéuticamente aceptables de los oligómeros de la presente invención son preparados mediante procesos convencionales de intercambio de iones, ó tratando el ácido R1 con una base apropiada. Cuando otros usos que no son los farmacéuticos son el objetivo de los oligómeros de la presente, entonces se pueden emplear sales que, de otra manera, no serían aceptables para usos farmacéuticos. Ejemplos de dichas sales adicionales incluyen las de bario, de zinc y de titanio. Los oligómeros de la presente invención son m. i r .....r„ , ?* ^., , r ... .^. jt ([Mjj?_ tüÍL J_ JriilÍ-B-ÉitiM polímeros de bajo peso molecular, de estructura rígida, solubles en agua. Adicionalmente, los oligómeros tienen separación aniónica ordenada. Mediante "separación aniónica ordenada" ó "separación regular entre grupos aniónicos", se quiere decir los grupos aniónicos (R1) están presentes en la estructura del polímero a intervalos determinados por el material de partida reactivo usado, y se controla la ocurrencia de los grupos aniónicos de una manera predecible. Aunque no se desea atenerse a ninguna teoria, se cree que los • grupos aniónicos de los oligómeros son la porción que se une al HIV y/ó la membrana de la célula, y de esa manera interrumpe la capacidad del virus para multiplicarse. Los términos "geometría predominantemente lineal" en un medio acuoso se refiere a la configuración en solución del oligómero. Un método bien conocido en la técnica para la caracterización de la configuración en solución de moléculas ,& de polímero se basa en la siguiente fórmula, conocida como la ecuación de Mark-Houwink ["Introduction to Physical Polymer Science", editores L.H. Sperling, publicada por John Wiley & Sons (1985, páginas 81-83]: ["] = KMd en donde n es la viscosidad intrínseca; M es el peso molecular promedio de peso; K es una constante relacionada con la dimensión de unión de la cadena; y a es una constante determinada por la configuración del polímero. La viscosidad ukAAiaitediMb, intrínseca (n) para un polímero de hélice aleatoria es 0.5< <0.9; y para un polímero lineal es 0.9<= <1.8. Esta fórmula relaciona la viscosidad en solución "n" con el peso molecular "M" . Para esta invención se definen los polímeros lineales, teniendo valores "a" mayores que, ó iguales a 0.9. Para un polímero de barra rígido, el límite superior teórico es 1.8. Para un peso molecular dado, se obtendrá una viscosidad mayor en solución de polímeros con una configuración lineal, con respecto a los polímeros que existen • como una espiral aleatoria. Una consideración adicional es que el valor "a" es una función del solvente usado. La a para un polímero soluble en agua determinado puede ser diferente a diversas concentraciones de sal. Para esta invención se fija la concentración de sal a los niveles presentes en el suero de la sangre (aproximadamente 80 g/1 de NaCl, a 4 g/1 de KCl) . Tal como se usa en la presente, el término "oligómero" abarca todos los posibles valores para n, v. gr. , • 3 a 50. Los oligómeros preferiblemente son lineales, con n igual a un entero de 3 a 50, de preferencia de 3 a 20, mejor aún, de 3 a 15. Por supuesto, en valor n está directamente relacionado con el peso molecular del oligómero resultante. Es esencial que estos oligómeros sean de peso molecular suficientemente bajo, a fin de que pasen a través de la membrana excretora renal, pero que sean capaces de inhibir el virus HIV. El peso molecular promedio es gobernado por la um?JM«fa-f,?. » , ». ... .. m ?...-i , . ... . ... _ .. ..... ,_...,._.. — 11 ii i i p t?íi IÉIUM»! iltlkliliiljil -ÉHÉÉll estequiometria de los reactivos. El peso molecular promedio de § número (Mn) es <10,000, de preferencia de 500 a 10,000, y mejor aún, de 1,000 a 6,000. Para los fines de la presente invención, los oligómeros aquí descritos y sus sales fisiológicamente aceptables son considerados equivalentes. Las sales fisiológicamente aceptables se refieren a las sales de aquellas bases que formarán una sal, con al menos un grupo ácido del grupo R1, y que no provocarán efectos fisiológicos adversos significativos cuando se administran, como se describe aquí. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de magnesio y similares, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y similares. • Las bases particularmente preferidas son los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino. Se pueden preparar las sales fisiológicamente aceptables mediante procesos convencionales de intercambio de iones, ó tratando el ácido R con una base apropiada. Se han descrito aquí ejemplos de sales adicionales. Las formulaciones de la presente invención están en forma de sólidos ó de líquidos. Estas formulaciones pueden _¡^^ g^^^^ ^^tí J ii kjSUtO?á ^ estar en forma de estuche, de modo que los dos componentes se mezclen en el momento apropiado, antes del uso. Ya sea premezcladas ó como estuche, las formulaciones usualmente requieren de un vehículo ó adyuvante farmacéuticamente aceptable. Los oligómeros de la presente invención son solubles en agua y en soluciones salinas, especialmente al pH fisiológico y en soluciones salinas. Así, los oligómeros de la presente son formulados fácilmente a una forma de dosis * farmacéutica, acuosa, adecuada. También, después que se administra la presente formulación oligométrica, el oligómero permanece soluble en vivo. Los términos preferidos para las Fórmulas I a IV descritas anteriormente son los siguientes: R y R3 son un grupo 4-metilfenilo; m es 1 ; n es 3 a 15; • R4 y R5 son hidrógeno; R6 es fenilo; R7 es benzoílo; X1 es un grupo 4-metilfenilo; X2 es un grupo -C02- (4-metilfenilo) ; X3 representa: X representa "W" •- " tlItlIU ipr ni .1 .ni .[ I .1.H.MIH lll ,^g ^^^a<—^ttlÜatÍMéfl^^^yfcÉÉÉ— I mientras que se prefiere especialmente Se pueden usar los oligómeros aniónicos anti-HIV para prevenir la formación de sincitio en las células infectadas con el virus HIV-I u otros virus relacionados que tienen proteína superficial gpl20. Se pueden usar los oligómeros aniónicos anti-HIV para tratar el SIDA y el CRS y • otras enfermedades provocadas por el retrovirus HIV-I u otros virus relacionados que tienen proteina superficial gpl20. Los oligómeros aniónicos de esta invención pueden ser usados como un compuesto puro ó como mezclas, tales como aquéllas con valores n de una fórmula particular I a IV, ó mezclas de más de una fórmula, v. gr. , compuestos de la Fórmula I con compuestos de la Fórmula II, ó como mezclas con otros agentes conocidos para las presentes utilidades antivirales. Sin ¿jgggs ^ embargo, para todos los oligómeros preparados, n representa la longitud de repetición promedio de número de la distribución a través de todas las fórmulas. La cantidad de oligómeros aniónicos anti-HIV, que es necesaria para prevenir la formación de sincitio en las células infectadas con HIV, puede ser cualquier cantidad efectiva. Experimentalmente, se ha determinado que los oligómeros aniónicos anti-HIV, cuando son empleados a una concentración de 10 «µg/ l de formulación acuosa, dieron por resultado la inhibición completa de la formación de sincitio, así como redujeron la presencia del antígeno p24, un indicador de la multiplicación viral, a menos de 300 pg/ml. La cantidad de oligómeros aniónicos anti-HIV que se va a administrar, a fin de tratar el SIDA ó el CRS u otra enfermedad provocada por infección con HIV, puede variar ampliamente de acuerdo con la unidad de dosis particular empleada con el período de tratamiento, con la edad y el sexo del paciente tratado, la naturaleza y el grado del desorden tratado, y otros factores bien conocidos por quienes practican las técnicas médicas. Además, se pueden usar los oligómeros aniónicos anti-HIV conjuntamente con otros agentes que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades retrovirales y agentes que se sabe que son útiles para tratar los síntomas de, y las complicaciones asociadas con las enfermedades y las condiciones provocadas por los retrovirus. ... .. ....m.. m~. ... ... ml.*. - .- ., 1|||r n|| j_JLiB1_U|L_1JI|1JliL_L_|L|_^ ^^^_t J^ *._, La cantidad efectiva anti-HIV de los oligómeros aniónicos anti-HIV que se va a administrar de acuerdo con la presente invención, en general variará de 0.1 mg/kg a 500 mg/kg de peso del cuerpo del paciente, y se puede administrar una ó más veces por día. Los oligómeros aniónicos anti-HIV pueden ser administrados con un vehículo farmacéutico, usando formas de unidad de dosis convencionales, ya sea oral ó parenteralmente. ». Para administración oral, los oligómeros aniónicos "" anti-HIV se pueden formular a preparaciones sólidas ó líquidas, tales como cápsulas, pildoras, tabletas, trociscos, pastillas, fusiones, polvos, soluciones, suspensiones ó emulsiones. Las formas de dosis unitaria sólida pueden ser una cápsula, que puede ser del tipo ordinario, de gelatina dura ó blanda en la cubierta, que contiene, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, fosfato de calcio y almidón de maíz. En otra modalidad, los oligómeros aniónicos de esta invención pueden ser formados a tabletas con bases convencionales para tableta, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con aglutinantes, tales como goma de acacia, almidón de maíz ó gelatina, agentes desintegrantes, destinados a ayudar a la rotura y disolución de la tableta después de la administración, tales como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maiz y goma de guar; lubricantes, destinados a mejorar él flujo de las granulaciones de tableta y prevenir la adherencia del material de tableta a las superficies de las matrices de tableta y los troqueles para tableta, por ejemplo, talco, ácido esteárico ó estearato de magnesio, calcio ó zinc, tintes, agentes colorantes y agentes impartidores de sabor destinados a mejorar las calidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosis líquida, oral, incluyen: Diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y los polietilenglicoles, ya sea con ó sin la adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agentes suspendedores ó agentes emulsificantes. Los oligómeros aniónicos anti-HIV de esta invención también pueden ser administrados parenteralmente, es decir, en forma subcutánea, intravenosa, intramuscular ó intraperitoneal, como dosis inyectables de los oligómeros aniónicos en un diluyente fisiológicamente aceptable, con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril ó una mezcla de líquidos, tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas; un alcohol, tal como etanol, isopropanol ó alcohol hexadecílico; glicoles, tales como propilenglicol ó polietilenglicol; glicerolcetales, tales como 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-metanol; éteres, tales como poli (etilenglicol) 400; un aceite ó ácido graso, un éster ó glicérido de ácido graso; ó un glicérido de ácido graso acetilado, con ó sin la adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón ó un detergente; agente suspendedor, tal como pectina, carbómeros, me t i 1 ce lu 1 o s a , hidroxipropilmetilcelulosa ó carboximetilcelulosa, ó agentes emulsificantes y otros adyuvantes farmacéuticos. Son ilustrativos de los aceites que pueden ser usados en las formulaciones parenterales de esta invención, los de petróleo, de origen animal, vegetal ó sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen: ácido oleico, ácido esteárico y ácido isosteárico. Los esteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen las sales grasas de metal alcalino, de amonio y de trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, halogenuros de dimetildialquilamonio, halogenuros de alquilpiridinio y acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, de arilo y de olefinas; éter alquílico y olefínico, y sulfatos y sulfosuccinatos de monoglicérido; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de polioxietileno- - . > - "->-» <m**¿.m - ^.^mm*m—m~ .~ ..— ., ^.. i^..m. *m mir „ '.„ -^.^ ^ „_ . _^j^_?. .„, - * * -< ífcgfl&gjlíi l propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, ß- • aminopropiona-tos de alquilo y las sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como sus mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención contendrán típicamente de 0.5 a 25 por ciento aproximadamente en peso de oligómero aniónico anti-HIV en solución. También se pueden usar ventajosamente conservadores y reguladores de pH. A fin de reducir al mínimo ó eliminar la irritación en el sitio de la inyección, dichas composiciones pueden contener un agente tensioactivo no iónico, que tenga un equilibrio hidrófilo/lipófilo (EHL) de 12 a 17 aproximadamente. La cantidad de agente tensioactivo en dichas formulaciones varía de 5 por ciento a 15 por ciento aproximadamente en peso. El agente tensioactivo puede ser un solo componente que tenga el EHL anterior, ó puede ser una mezcla de dos ó más componentes que tenga el EHL deseado. Son ilustrativos de los agentes tensioactivos usados en las formulaciones parenterales la # clase de esteres de ácido graso de polietilensorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán. También ee pueden usar los oligómeros de esta invención profilácticamente, es decir, para prevenir la transmisión del virus de un individuo infectado a un receptor no infectado. Se propaga el virus proporcionalmente por la vía del intercambio de sangre, pero se puede transmitir por medio de intercambio de otros fluidos del cuerpo también. Así, los oligómeros de esta invención pueden ser formulados con productos detergentes comunes y corrientes para uso en lavado, particularmente en los laboratorios de investigación y clínicos, y en hospitales en donde se manejan los productos de sangre de individuos infectados. Se pueden usar formulaciones que contienen los oligómeros de la presente invención para limpiar el equipo médico/quirúrgico y los utensilios, así como las manos y otras áreas de la piel de trabajadores al cuidado de la salud. Los oligómeros de esta invención también pueden ser aplicados como una composición líquida ó en polvo a la superficie de dispositivos de profilaxia sexual, tales como condones, ya sea por el usuario ó por el fabricante del artículo profiláctico, antes de la venta. Los oligómeros de esta invención pueden ser formulados a una composición para ducha, para uso por mujeres, que deberán emplearla antes del subsecuente contacto sexual con un individuo infectado. Los oligómeros de esta invención también pueden ser formulados en lubricantes y jaleas y lociones espermaticidas. Finalmente, los oligómeros de esta invención también pueden ser formulados como composiciones que se van a añadir a tinas calientes, baños de hidromasaje y piscinas de natación, para inactivar la actividad de virus potenciales. DEFINICIONES Los términos usados en la presente solicitud están definidos de la siguiente manera: . g^^^^L n representa la longitud de repetición promedio • de número de la distribución a través de todas las fórmulas. RPMI significa un medio de cultivo de células. TC DI50 significa la unidad infecciosa de cultivo de tejido, ó sea, la cantidad de fluido de cultivo efectiva para infectar el 50 por ciento de las células. MTT significa bromuro de 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2- il) -2 , 5-difeniltetrazolio. MT4 significa una línea de células. Prueba P24 de Abbott significa un análisis del antígeno de núcleo viral que utiliza el estuche de análisis vendido habitualmente por Abbott. Análisis HIV de Coulter (MR) significa un radioin- munoanálisis para la determinación de antígeno viral P24. rs CD4 significa CD4 soluble, recombinante, que consta de los cuatro dominios V1-V4 variables (V) parecidos a la inmunoglobulina extracitoplasmática. T significa 4-metilanilina ó toluidina, excepto cuando se usa el término "células T4" ó "células de auxiliar T". P significa fosfeno. C significa p-cresol. MBC significa cloruro de 4-metilbenzoílo. TPC significa cloruro de 1, 4-bencendicarbonilo ó cloruro de tereftaloílo.

•-JA-^" • J***""»-»-'- TPCS significa 2,5-bis(clorocarbonil) - f bencensulf onato de sodio, que tiene la Fórmula: HBDS significa 2 , 5-dihidroxi-l, 4-bencendisulfonato de dipotasio que tiene la Fórmula: K03S HBPDS significa 4 , 4 • -dihidroxi (1, 1 • -bifenil) -2 , 2 •• # disulfonato de dipotasio que tiene la Fórmula: SO3 O3S PDS significa ácido 2 , 5-diamino- 1 , 4 bencendisulf ónico que tiene la Fórmula: S03H H HO3S • BPDS significa ácido 4 , 4 ' -diamino (1, 1 ' -bifenil) 2 , 2 '-disulfónico que tiene la Fórmula: SO3H StDS- significa trans-2 , 2 * - (ácido 1,2 etenodiil) bis (5-aminobencensulf ónico) que tiene la Fórmula: HO3S •'—- -** B P D S / P / T s i g n i f i c a a - { [ ( 4 -metilfenil) amino] carbonil}-omega- [ (4-metilfenil) amino] -poli-{ imino [2, 2 • -disulfo (1, 1 ' -bifenil) -4 , 4 ' -diil] iminocarbonilo} , y está representado por la Fórmula I anterior, cuando R es 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es: S03R2 R203S en donde n es como se definió en la Fórmula I. S t D S / P / T s i g n i f i c a a - { [ ( 4 -metilfenil) amino] carbonil}-omega-[ (4-metilfenil) amino] -poli-{ imino [ (3-sulfo-l,4-fenilen)-l, 2-etenodiil- (2-sulfo-l,4-fenilen) iminocarbonilo] , y está representado por la Fórmula I anterior, cuando R es 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es: en donde n es como se definió en la Fórmula I • T-i ni ii i?_ «a immmLááa*^¿j?m sm mm^má^mllt?.^^ ^m?±??ii?^^ÍÉiAá i*¿ mi?mlÍál^ll HBDS/P/C significa a-[ (4-metilf enoxi) carbonil] - • omega- (4-metilfenoxi) -poli [oxi (2 , 5-disulfo-l , 4 - fenilen) oxicarbonilo] , y está representado por la Fórmula II anterior, cuando X es: S03R* R20,S y n es como se definió en la Fórmula I. HBPDS/P/C significa -[ (4-metilfenoxi) carbonil] omega- (4-metilfenoxi) -polioxi (2 , 2-disulfo-l, 1 '-bifenil) -4,4'- diil] oxicarbonilo, y está representado por la Fórmula II anterior, cuando X es 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es: S03R2 n es como se definió en la Fórmula I ^ iltuk. - ^^.^^^.

HBPDS/TPC significa poli{oxi [2 , 2 ' -disulfo (1, 1 ' - bifenil) -4,4 ' -diil]oxicarbonil-l, 4-fenilencarbonilo}- , y está representado por la Fórmula III cuando R4 y R5 son hidrógeno, X3 es p-fenileno, X es: S03R2 en donde n es como se definió en la Fórmula I. HBDS/TPS significa poli [oxi (2 , 5-disulfo-l, 4- fenilen) oxicarbonil-1, 4-fenilencarbonilo] - y está representado por la Fórmula III, cuando R4 y R5 son hidrógeno, X3 es p- fenileno, X es: R20=>s en donde n es como se definió en la Fórmula I, ?»-'?r-|? • i 11 1 1 f 1 ilitifiiJi .,M i' 11111 tllii^m?a ?^^??^^^^^i^ ^^?Mm? ^l??ß?i^ É ?I?tt É Étiátik?^ BPDS/TPC/MBC signif ica a - { [ ( 4 - metilfenil) amino] carbonil } -omega- [ (4-metilf enil) amino] -poli- { imino [2,2' -disulf o-l , 1 ' -bifenil ) 4,4' -dii 1 ] iminocarbonil-1 , 4 - f enilencarbonilo} , y está representado por la Fórmula IV anterior, cuando R6 es R-C(O) -N-H-NH-, R es 4-metilf enilo, R2 es hidrógeno, R7 es 4-metilbenzoílo, X3 es p-fenileno, X es: en donde n es como se definió en la Fórmula I. Se prepararon los oligómeros modificando el procedimiento de Kershner (Patente Norteamericana No. 4,895,660, cuya descripción queda incorporada aquí como referencia, y que se describe adicionalmente más adelante) , reemplazando una porción de uno de los monómeros difuncionales con un agente coronador de extremo, monofuncional, y operando la reacción en ausencia de un agente tensioactivo. El peso molecular - promedio de número (Mn) es gobernado por la estequiometría de los reactivos. Los oligómeros de la presente invención son .~m>*é~ ?.-m »mm. ..... . ~» ..* . ,t.^ AlrttH ÉltfWM preparados mediante las diversas reacciones descritas más adelante. POLIUREAS y POLIAMIDAS (de las Fórmulas I y III anteriores) . Se describe en la técnica el proceso preferido para las poliureas y las poliamidas de las Fórmulas I y III anteriores (Kershner, Patente Norteamericana 4,824,916), y se explica adicionalmente en lo que sigue. También están descritos los diversos reactivos y las diversas condiciones. Diaminas: Se incluye una gran variedad de diaminas alifáticas y aromáticas. Los di-radicales hidrocarbileno de lo que están compuestas las diaminas pueden incluir: metileno, etileno, butileno, isopropilideno, fenileno, bifenileno y otros di-radicales. La escala de posibles sustituyentes es similarmente amplia e incluye las porciones hidroxilo, alquenilo, alquilo inferior; carboxilato, sulfonato y halógenos. Los sustituyentes no necesitan ser aniónicos al pH neutro en agua. Electrófilos difuncionales: Fosgeno (dicloruro de carbonilo), dibromuro de carbonilo, C13C0C0C1, C13C0C02CC13 , halogenuros de diácido, de los ácidos dibásicos alifáticos y aromáticos, tales como los ácidos oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, sebácico, ftálico, isoftálico, 2, 6-naftálico. Receptores de ácido: Se han empleado varias bases, tales como carbonato de sodio, hidróxido de sodio y tributilamina . Aditivos misceláneos: Se pueden añadir diversos agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos adecuados pueden ser no iónicos, tales como monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, diestearato de etilenglicol, polímero de polietlenoxi/polipropilenoxi . Dichos agentes tensioactivos pueden ser difíciles de eliminar del producto y, por consiguiente, no se prefiere el uso de los agentes tensioactivos . Solventes: El proceso de un solo solvente emplea solventes apróticos polares, tales como N,N-dimetilacetamida y N, N-dimetilformamida. También son aplicables una combinación de agua y un segundo solvente, tal como tolueno, tetracloruro de carbono, benceno, acetona, dicloruro de etileno y similares. Las relaciones típicas de solventes orgánicos a acuoso son 0.5 a 2, aproximadamente. En los procesos descritos en la técnica se añade el halogenuro de diácido a una solución ó suspensión agitada de los demás materiales de partida. En algunos casos se añade la base durante la adición del dihalogenuro de carbonilo. Se mantiene la temperatura entre 0 y 50 °C, de preferencia 20 a 30°C Se puede usar una relación de reactivos (relación molar de diamina a halogenuro de diácido) de 0.9 a 1.2, prefiriéndose las cantidades esencialmente equimolares.

^ Se agita la reacción a un régimen suficiente para obtener el mezclado de los reactivos. El régimen de reacción depende en parte del área interfacial entre las fases y, por consiguiente, es preferible una agitación vigorosa. Se puede emplear un mezclador comercial para este propósito. El proceso usado para preparar las poliureas de la presente invención es una modificación del proceso descrito más arriba. m. Diaminas: Las diaminas de la presente invención son primariamente aromáticas con las formulas descritas en las secciones previas. Dichas diaminas están sustituidas con el menos un grupo que es cargado a pH neutro, de preferencia sulfonato. Son permisibles los sustituyentes alifáticos monovalentes. Se puede usar una pequeña serie de grupos enlazadores alifáticos que unen entre sí los radicales aromáticos, tales como etileno y acetileno sustituidos en la J& posición trans. Las diaminas preferidas son aquéllas en las cuales las ligaduras de carbono-nitrógeno son forzadas a ser paralelas, tales como PDS, BPDS, StDS y ácido 2,5- diaminobencensulfónico . Electrófilos difuncionales: Para la preparación de las poliureas se pueden usar fosgeno (dicloruro de carbonilo) y dibromuro de carbonilo y otros precursores de urea, tales como carbonildiimidazol, hexacloroacetona, C13C0C02CC13, CC13 COCÍ y CI3OCOCI. Para la preparación de poliamidas se pueden usar diácidos aromáticos, tales como ácidos isoftálico y * tereftálico (TPC) , ácido 2 , 6-naftalendioico. Estos diácidos pueden tener sustituyentes neutros ó cargados, tales como el radical alquilo monovalente (metilo, etilo, butilo) y/ó grupos cargados, tales como sulfonatos, fosfatos y similares. Un ejemplo de dicho electrófilo difuncional cargado es 2,5- bis (clorocarbonil) bencensulfonato de sodio (TPCS) . Receptores de ácido: Se puede usar una variedad de /B-V bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metal alcalino ó de metal divalente. Los receptores de ácido, con capacidad reguladora de pH, son los preferidos, cuando se añade toda la base antes de la adición del electrófilo difuncional. Se pueden usar bases orgánicas, tales como trialquilaminas, pero no se prefieren. Agente coronador de extremo monofuncional: Se puede J- usar una variedad de dichos agentes limitadores de peso molecular. Esos agentes pueden ser compuestos alifáticos ó aromáticos que reaccionen con las diaminas ó con los electrófilos difuncionales. Ejemplos de agentes monofuncionales adecuados son: aminas, tales como anilina, metilanilina, metilamina, etilamina, butilamina, dietilamina, amoniaco, N-metilanilina, fenol y cresol. Ejemplos de agentes reactivos de amina monofuncionales son: cloruro de benzoílo, cloruro de metilbenzoílo, cloruro de acetilo y cloroformiato ^ de fenilo. Estos agentes coronadores de extremo también pueden ^^ contener sustituyentes cargados, por ejemplo, 2-sulfofenol potásico ó 4-sulfoanilina potásica. Aditivos misceláneos: No es necesaria ni se prefiere la adición de agentes tensioactivos, ya que pueden complicar el proceso de aislamiento. Solventes: Se prefiere un solo solvente, el agua, cuando el electrófilo difuncional es un líquido a la temperatura de reacción. Un ejemplo de dicho electrófilo 9 ^ difuncional es el fosgeno, cuando se usan reacti .vos so.li.dos, insolubles en agua, es conveniente una pequeña cantidad de un cosolvente inmiscible con agua. Por ejemplo, cuando se usa cloruro de tereftaloílo se añade una cantidad mínima de cloruro de metileno para mejorar el contacto entre los reactivos. Son ejemplos de dichos cosolventes inmiscibles con agua: tetracloruro de carbono, tolueno y cloruro de metileno. & Las relaciones típicas de solventes orgánicos a acuosos son 0 a 1, prefiriéndose 0 a 0.1. Se lleva a cabo el proceso a temperatura que permiten que proceda la reacción, típicamente de 0 a 100°C De preferencia, las temperaturas son de 0 a 25°C Cuando se usan materiales de partida de bajo punto de ebullición, por ejemplo, fosgeno (punto de ebullición 6°C) , es ventajoso operar a temperaturas iguales al punto de fusión ó por debajo de él. La presión no tiene importancia, y típicamente se - -I iPifflíHl ll ll l ll l I t i ir mi i-iMÉ ?.lí l f lí^ ?^l?m ?I?l ^^ ^mái ? ámt^^ ^ emplea la presión ambiental. Se debe mantener cuidadosamente el pH de la reacción para un proceso óptimo. A bajo pH (<6) , la reacción es muy lenta, mientras que a pH alto (>10) , el electrófilo difuncional es inestable para atacar el hidróxido u otra base. La degradación de la poliurea también puede ocurrir a pH alto. El pH preferiblemente es mantenido entre 7 Y 9- Cuando no se usa agente coronador de extremo, se ^_ puede lograr el control de peso molecular ajustando cuidadosamente la estequiometría de los reactivos. Se puede usar la diamina ó el electrófilo difuncional en exceso, por ejemplo, de 1 a 100 por ciento molar. Esta estequiometría debe tener en cuenta cualquier electrófilo difuncional que sea destruido por la hidrólisis antes de la reacción con la diamina. Por ejemplo, cuando se usa fosgeno a elevado pH, se requiere un gran exceso para compensar la reacción rápida con ák el hidróxido que lo destruye. Debido a que el grado de esta reacción lateral es difícil de controlar, preferiblemente se usa un agente coronador de extremo monofuncional para controlar el peso molecular. Si bien se pueden usar las técnicas mencionadas para controlar el peso molecular promedio de número, los productos son mezclas de polímeros con varios pesos moleculares, caracterizados por una distribución. El orden de adición de los reactivos no es crítico. Sin embargo, el orden preferido es añadir primero el «¡ Mimam. » .., - ,. , ... . ...... . . Amiaiiiiili. -""- '--"-*- -" -fc— - » -*- ' .«-..!. . i tJa^. tt electrófilo difuncional. Cuando se usan receptores de ácido que no son reguladores, tales como hidróxido, se prefiere más añadir una porción al comenzar para obtener el pH deseado, y luego añadir el resto, concurrentemente con el electrófilo difuncional. Finalmente, es conveniente reducir estas polimerizaciones a concentraciones elevadas. Esto reduce la cantidad de solvente que debe ser eliminado para aislar el producto. También en algunos casos el producto precipita de la solución de reacción casi al final de la reacción, y se puede aislar simplemente decantando el solvente. La mayoría de la sal inorgánica que resulta de la reacción del receptor de ácido es eliminada en este proceso. La concentración no es crítica, y puede ser de 0.5 por ciento a 50 por ciento en peso, expresado como el peso de la diamina respecto al peso del solvente. Una escala preferida es de 5 a 20 por ciento en peso. Se puede aislar el producto mediante precipitación de la solución de reacción hacia un solvente que sea miscible con agua, pero sea un mal solvente para el producto. Los ejemplos de dichos solventes son: acetona, metanol, etanol, isopropanol. POLICARBONATOS y POLIESTERES (de las Fórmulas II y IV anteriores) . Se usó el proceso previamente descrito para las m¿..: .%. , * m amtta*»». poliureas con las siguientes excepciones: Se usaron difenoles en lugar de diaminas. Los difenoles aromáticos adecuados contienen por lo menos un sustituyente que es aniónico a pH 7. Estos difenoles tienen estructuras idénticas a las de las diaminas, excepto que las diaminas son reemplazadas por grupos hidroxilo. Es posible tratar previamente los dioles con una ó dos moles de base para formar los mono- ó difenóxidos. algunos ejemplos específicos son: 4 , 4 ' -dihidroxi (1, 1 ' -bifenil) -2 , 2 ' -disulfonato de dipotasio (HBPDS), y 2 , 5-dihidroxi-l , 4-bencendisulfonato de dipotasio (HBDS) . Las condiciones del proceso son mucho más criticas, debido a la inestabilidad de los productos en soluciones acuosas. Es de importancia particular el control del pH. A niveles de pH de menos de 7, la velocidad de polimerización es muy lenta, mientas que a pH elevado (>9) los grupos carbonato ó éster en el polímero sufren hidrólisis. Una escala preferida de pH es de 7 a 8 , y es conveniente tener un controlador automático de pH para mantenerla. La escala útil de temperaturas, bajo las que se puede llevar a cabo la polimerización es más estrecha, de 0 a 40°C, y de preferencia de 0 a 25°C Después que se completa la adición del cloruro de diácido, es conveniente esperar durante un tiempo, típicamente de 15 a 120 minutos, para asegurar que la conversión de los materiales de partida esté completa. La base adicional puede ser añadida durante ese período, pero nunca se deja que se eleve el pH por encima de los límites previamente descritos. Se aisla el producto como una distribución de productos, tal como se describió antes. Se .esclarecerá adicionalmente la invención mediante una consideración de los siguientes ejemplos, que están destinados a ser meramente ejemplares de la presente invención.

EXPERIMENTAL EN GENERAL Todos los solventes y los reactivos fueron obtenidos de proveedores comerciales y usados sin purificación ulterior, excepto que el BPDS fue purificado recristalizándolo en sulfóxido de dimetilo bajo atmósfera de nitrógeno. Se preparó PDS mediante el procedimiento descrito en DE 1,393,557 (descripción que queda incorporada aquí como referencia) y el producto se recristalizó en 1 por ciento (en volumen/volumen) de sulfuro de hidrógeno. Se midió la viscosidad inherente a 0.5 g/dl de agua desionizada y solución salina equilibrada de Hank (HBSS) (obtenible de Sigma Chemical) a 25°C, a menos que se haga notar de otra manera. El contenido de agua de las diaminas purificadas fue determinado mediante titulación de Karl Fischer. Se registraron los espectros de resonancia protónica y de resonancia magnética nuclear con carbono en un espectrómetro Varian (MR) VXR 300 ó Varian (MR) Gemini 300. Se disolvieron las muestras en D20, a menos que se haga notar de otra manera. Cuando fue posible, se confirmó el peso molecular promedio de número de los oligómeros, integrando el área de las resonancias de los grupos metilo de las coronas extremas, con respecto a las resonancias aromáticas de la unidad repetitiva. En muchos casos, particularmente en las poliamidas preparadas a partir de BPDS ó StDS y TPC, las resonancias son demasiado amplias para ser de valor. Se efectuaron análisis cromatográficos de líquido a alta presión (HPLC) en un cromatógrafo para líquido HP 1090, utilizando una columna de fase inversa de 200 x 2.1 mm, de C- 18. Se eluyó la columna con una solución en gradiente, que comenzó inicialmente con 35 por ciento de CH3CN y 65 por ciento de sulfato de tetra-n-butilamonio 5 mM, y que termina con 55 porciento de CH3CN y 45 por ciento de sulfato de tetra- n-butilamonio . Se llevó a cabo la reacción de fosgeno en un aparato de fosgenación típico, que tiene un depósito de fosgeno de acero inoxidable, conectado a un tanque de fosgeno, una línea de nitrógeno y una línea de alimentación de reacción. Se montó el depósito en una balanza y se pudo llenar directamente desde el tanque de fosgeno cuando fue necesario. Se informó el peso diferencial del depósito antes y después de la reacción, a medida que se añadió la cantidad de fosgeno. A menos que se haga notar de otra manera, se mantuvo una corriente portadora de nitrógeno de 0.3 ml/min. durante la reacción. Se introdujo fosgeno a razón de 0.9 ml/min (flujo total de gas de 1.2 ml/min. durante la adición de fosgeno). En general, se añadió un exceso triple de fosgeno al recipiente de reacción. Se usó una velocidad de agitación de 300 rpm y se mantuvo la solución a 10-15°C durante todo el curso de la reacción. Se secaron rutinariamente los productos en un horno de vacío a 40-50°C durante un mínimo de 15 horas.

MATERIALES DE PARTIDA EJEMPLO A Preparación de HBPDS que tiene la Fórmula: sa3? Se añadió a un matraz de dos litros, equipado con embudo de adición y barra agitadora magnética, 49.99 g (0.145 mol) de ácido 4 , 4 ' -diamino(l, 1 ' -bifenil) -2 , 2 ' -disulfónico y 600 ml de agua. Se solubilizó la diamina añadiendo 30 ml (0.15 ml) de NaOH 5M. A la solución resultante se añadieron 20.56 g . , . . . * * *»* .. . , . *. j V . mrn^ . .. . ,. .mm ^.O.^.. mmMmm^, ^. ^mmmm .. .. m ... .. ..?-y ||^Q|(j^JJ|¡|jffi||:: (0.298 mol) de nitrito de sodio. Se enfrió luego la mezcla de reacción de 0°C y se añadieron 60 ml de ácido sulfúrico concentrado disueltos en 360 ml de agua durante 30 minutos. Se formó un sólido amarillo. Luego se añadió a la mezcla 300 ml de agua y se mantuvo la mezcla a 0°C durante una hora. Se filtró entonces la mezcla de reacción. Se colocó el sólido en un matraz de 1 litro, se disolvió en 800 ml de agua y se calentó hasta que quedaron aproximadamente 50 ml de agua. Se desprendió gas nitrógeno durante el calentamiento. Se añadió a la solución concentrada 20.14 g (0.146 mol) de K2C03, seguido por ebullición de la solución. Se añadió entonces etanol absoluto (1.5 L) y precipitó un sólido café. Se filtró y secó el sólido durante la noche en un horno a 50 °C El producto HBPDS fue obtenido en un rendimiento de 32.33 g (53 por ciento) y se caracterizó adicionalmente por: RMN con H-l: d 6.70 (dd, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) .

EJEMPLO B Preparación de TPCS, que tiene la Fórmula: S03Na rí"-ll «''lili ll i i JIM i ,1,rt ^m^^^? ^.^.^.^ ??^^^^^^^?^^ J? tl?ilí?a ít??Mß¿^^ Se cargó un matraz de 500 ml, equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo, con 40.49 g (0.143 mol) de la sal monosódica de ácido 2-sulfotereftálico, 160 ml de clorobenceno, 2.4 ml (0.031 mol) de dimetilformamida y 23 ml (0.315 mol) de cloruro de tionilo. Se calentó la solución a 105°C y ee agitó durante dos horas bajo nitrógeno. Durante este tiempo se notó el desprendimiento de gas. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y precipitó un sólido. Se filtró el sólido y se secó durante la noche en un horno vacío a la temperatura ambiente. El producto, como un sólido de color amarillo pálido, fue obtenido en un rendimiento de 20.567 g (47 por ciento). Para confirmar la estructura del producto, se convirtió algo del producto a su éster metílico. A un matraz de 25 ml, equipado con barra agitadora magnética y burbujeador de nitrógeno, se añadieron 0.9509 g (3.12 mmoles) del producto anterior, 0.6874 g (6.47 inmoles) de Na2C03 y 10 ml de metanol. Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche a la temperatura ambiente bajo nitrógeno, se filtró el sólido, se secó en un horno de vacío durante seis horas a la temperatura ambiente y se determinó que el éster dimetílico del producto se había formado, caracterizándose por: RMN con Hl: 558.0, 136.0, 140.9, 145.2, 146.8, 150.1, 183.5, 186.4 .. ^ M. ? ri . i. ? *^ *^ PRODUCTOS FINALES EJEMPLO 1 Preparación de BPDS/P/T, que tiene la Fórmula: Na03S OLIGOMERO A (n = 6) Se añadió a un matraz de 1 litro, equipado con un portillo para jeringa, foso de termómetro, electrodo de pH, condensador de hielo seco, tubo para entrada de fosgeno gaseoso y un dispositivo agitador mecánico, 10.00 g (28.19 mmoles) de BPDS, 1.35 g (9.40 mmol) de clorhidrato de toluidina y 400 ml de agua. Se agitó la mezcla de reacción y se enfrió a 12 °C Se hizo reaccionar entonces la suspensión agitada con 13 ml de NaOh 5M hasta que se hubieron disuelto todos los sólidos. Se añadió entonces a la mezcla de reacción 10.1 g (102 mmoles) de fosgeno durante un período de 27 minutos. Durante la adición de fosgeno se añadió NaOH 5M con una jeringa, conforme fue necesario, para mantener el pH entre 7 y 8 (ocurrieron extremos ocasionales de pH 6 a 9) . Se añadió un total de 31 ml de NaOH. Se continuó la agitación de la . . .^It^^-.A^. . r. ^» mezcla de reacción durante otros 30 minutos, y a continuación sea ajustó el pH a 9.5 y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de 2 litros y el producto crudo precipitó al añadir 1,000 ml de acetona. Se filtró el producto crudo y se secó al aire para producir 18.6 g de un polvo blanco mate que tenía un peso molecular promedio de número Mn = 2500. La viscosidad inherente fue 0.39 dl/g en agua, 0.15 dl/g en HBSS. Se ¿a. caracterizó adicionalmente el producto mediante: "" RMN con H-l: d 2.2 (br s) , 6.7-7.4 (m) , 7.9-8.3 (m) .

OLIGOMERO B (N = 9) . Cuando se repitió el procedimiento del Ejemplo ÍA usando las siguientes cantidades de reactivos: REACTIVO CANTIDAD MEZCLA BPDS 12.06 g 34.00 T»HC1 1.09 g 7.56 P 11.0 g 111.0 Agua 400 ml lá.1.lHm.m.— . . ..¡..?..,. .............. m», .r.- . .. L*mmm . .»..-.- .r. m ... mm. .......... - .,.„ ., ^.. ^^, 1 i fcJ^g ^ El producto, cono un polvo blanco, fue obtenido en un rendimiento de 12 g y Mn = 3,600. La viscosidad inherente fue 0.52 dl/g en agua, 0.21 dl/g en HBSS.

EJEMPLO 2 Preparación de StDS/P/T, que tiene la Fórmula: H OLIGOMERO A (n = 6) Cuando se repitió el procedimiento del Ejemplo ÍA usando las siguientes cantidades de reactivos: REACTIVO CANTIDAD MEZCLA StDS 10.58 g 28.00 T«HC1 1.34 g 9.33 P 7.4 g 74.8 Agua 400 ml El producto, como un sólido amarillo, fue obtenido « en un rendimiento de 7.4 g y Mn = 2,600. La viscoeidad inherente fue 0.14 dl/g en agua. El producto fue caracterizado adicionalmente por: RMN con H-l: d 2.1 (br, s) , 6.7-8.1 (br, m) .

OLIGOMERO B (n = 9) Se repitió el procedimiento del Ejemplo ÍA utilizando las siguientes cantidades de reactivos: REACTIVO CANTIDAD MEZCLA StDS 10.58 g 28.00 T»HC1 0.89 g 6.22 P 9.0 g 91.0 Agua 400 ml # Aproximadamente la mitad de la suspensión obtenida después de la adición de acetona se filtró debido a problemas de taponamiento de frito. El producto, como un sólido amarillo, fue obtenido en un rendimiento de 3.5 g y Mn = 3,800. La viscosidad inherente fue 0.18 dl/g en agua.

EJEMPLO 3 Preparación de PDS/P/T, que tiene la Fórmula: • OLIGOMERO A (n = 91 Cuando se repitió el procedimiento del, Ejemplo ÍA utilizando las siguientes cantidades de reactivos: REACTIVO CANTIDAD MEZCLA PDS 3.50 g 13.05 Agua 225 ml Se obtuvo el producto como un polvo café, en un rendimiento de 2.95 g y Mn = 2,900. La viscosidad inherente fue 0.12 dl/g en agua y 0.07 dl/g en HBSS.

PDS 3.50 g 13.05 T«HC1 0.250 g 1.74 P 4.2 g 42.0 Agua 225 ml Se obtuvo el producto como un polvo café, en un rendimiento de 3.83 g y Mn = 4,650. La viscosidad inherente fue 0.12 dl/g en agua y 0.14 dl/g en HBSS.

EJEMPLO 4 Preparación de HBDS/P/C, que tiene la Fórmula: OLIGOMERO A ( n = 6 ) A un matraz de un litro, equipado con portillo de jeringa, un foso de termómetro, agitador mecánico, electrodo de pH, condensador de hielo seco y un tubo de entrada de fosgeno, se añadieron 10.16 g (29.35 mmoles) de HBDS, 1.06 g (9.81 mmoles) de p-cresol y 400 ml de agua. Se enfrió la mezcla de reacción a 10°C con nitrógeno que fluye hacia el matraz a través de la entrada de fosgeno. Se trató la mezcla de reacción agitada con hidróxido de sodio 5M hasta que el pH de la solución fue 8.0. Se añadió a la mezcla de reacción 10.5 g (106.0 mmoles) de foegeno durante 35 minutos, junto con 42 ml de hidróxido de sodio 5M, según se necesite, para mantener el pH de la solución entre 7.0 a 7.5. Después que se completó la adición de fosgeno, se dejó agitar la solución durante 20 minutos a 10°C El hielo seco fue sacado del condensador y se agitó la solución durante otros 30 minutos a 10°C, a fin de permitir que se evaporara el exceso de fosgeno. Se transfirió la solución acusa a un matraz de 2 litros y se usaron 100 ml de agua para enjuagar el recipiente de reacción. Se precipitó el producto añadiendo 1,000 ml de acetona, se filtró y se secó durante la noche en un horno de vacío a la temperatura ambiente. El rendimiento del producto fue 2.11 g, la viscosidad inherente del sólido fue 0.30 dl/g en agua y Mn 2,300. EJEMPLO 5 Preparación de HBPDS/P/C, que tiene la Fórmula: -^..«^^ *«A»* Ji.J JHtf ifift Ml^ OLIGOMERO A (n = 6) • Cuando se repitió el procedimiento del Ejemplo 4, utilizando las siguientes cantidades de reactivos: REACTIVO CANTIDAD MEZCLA HBPDS 12.35 g 29.25 p-cresol 1.07 g 9.91 P 10.1 g 102 Agua 400 ml El pH de la solución inicial fue 10.0 y se ajustó a pH 8.1 con ácido clorhídrico concentrado. Se añadió el fosgeno durante 32 minutos, con 31 ml de hidróxido de sodio 5M para mantener el pH entre 7.5 y 8.0. Después que se dejó evaporar el fosgeno se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de ? 2 litros y se usaron 100 ml de agua para enjuagar el recipiente de reacción. El producto precipitó mediante la adición de 1,400 ml de acetona, se filtró, se secó durante la noche en un horno de vacío a la temperatura ambiente. El rendimiento de producto fue 1.89 g, la viscosidad inherente del sólido fue 0.17 dl/g en agua y Mn = 2,700. El producto se caracterizó adicionalmente por: RMN con H-l: d 2.2 (s) , 7.0 (s) , 7.2 (s) , 7.5 (br, s) .

I.**. , r . - ,y^fr.fl^.f ,»A_ a. Ot?v?vi. £».

EJEMPLO 6 • Preparación de HBPDS/TPC, que tiene la Fórmula: OLIGOMERO A (n = 4) Se cargó un matraz de 500 ml, equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y agitador mecánico con 7.92 g (18.7 mmoles) de HBPDS, 3.16 g (37.6 mmoles) de bicarbonato de sodio, 125 ml de agua y 25 ml de cloruro de metileno. Se añadió a la mezcla de reacción agitada 3.80 g (18.7 mmoles) de TPC en 100 ml de cloruro de metileno durante una hora. Se agitó la solución resultante durante 1.5 horas a la temperatura ambiente, bajo nitrógeno. Luego se transfirió la solución a un matraz de 2 litros y se usaron 100 ml de agua para enjuagar el recipiente de reacción. Se añadió acetona en incrementos de 250 ml para romper la emulsión. Después que se añadieron 1,000 ml de acetona se formó un sólido sobre el fondo del matraz que parecía como granulos llenos de agua. Se filtró la solución, se volvió a disolver en 250 ml de agua, se /áteá Mm íi mm- precipitó con 750 ml de acetona, se filtró y se secó durante la • noche en un horno de vacío a la temperatura ambiente. El sólido café pesó 4.89 g, la viscosidad inherente del sólido fue 0.16 dl/g en agua, y Mn = 2,100. Se caracterizó adicionalmente el producto mediante: RMN con H-l: d 2.2 (s) , 7.0 (br, s) , 7.25 (br, s) , 7.5 (br, s) , 8.0 (r, s) .

EJEMPLO 7 • Preparación de HBDS/TPC, que tiene la Fórmula: # OLIGOMERO A (n = 3) Se repitió el procedimiento del Ejemplo 6, utilizando las siguientes cantidades de reactivos: REACTIVO CANTIDAD MMOLES HBDS 6.51 g 18.8 NaHC03 3.15 g 37.5 CH2C12 125 ml TPC 3.84 g 18.9 Agua 125 ml Se agitó la solución resultante durante 1.5 horas a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego se transfirió la solución a un matraz de un litro y se usaron 100 ml de agua para enjuagar el recipiente de reacción. Se añadió al matraz 450 ml de acetona para romper la emulsión. Hubo un precipitado formado en la capa acuosa inferior. Se transfirió la solución a un embudo de separación y se separó la capa inferior. Luego se trató la solución acuosa con 500 ml de acetona. Se formó un $ sólido beige, se filtró y se secó durante dos días en un horno de vacío a la temperatura ambiente. El producto pesó 4.38 g, la viscosidad inherente del sólido fue 0.05 dl/g. El análisis mediante RMN con H-l y mediante HPCL reveló cantidades significativas de difenol de partida. A fin de eliminar el material de partida sin reaccionar, se disolvieron 2.0 g del sólido aislado anterior en 200 ml de agua. El producto fue precipitado mediante la ^^2¡¡^^j ^¡i ¡&& .^^ &¡&^^^^^^^^^^^^ adición de 700 ml de acetona^ se filtró y se secó durante la • noche en un horno de vacío a la temperatura ambiente. El producto sólido pesó 0.41 g, la viscosidad inherente del sólido fue 0.11 dl/g en agua y Mn = 1,300.

EJEMPLO 8 Preparación de BPDS/TPC/MBC, que tiene la Fórmula: OLIGOMERO A (n = 6) Se añadió a un mezclador Waring 200 ml de agua desionizada y 2.65 g (25.0 mmoles) de carbonato de sodio y se JS agitó la mezcla a baja velocidad hasta que se disolvió. Se añadió a la mezcla de reacción 2.217 g (6.25 mmoles) de BPDS por medio de un embudo de adición de polvo. Se enjuagó el embudo con 50 ml de agua en la mezcla. Se formó una solución clara, incolora, de sal de sodio. Se preparó una segunda solución que tenía 1.088 g (5.357 mmoles) de TPC y 0.193 ml (236 mg, 1.786 mmoles) de MBC en 200 ml de cloroformo. Se añadió inmediatamente la solución en una porción a la solución de sal de sodio con agitación ^ vigorosa. El lodo blanco resultante fue agitado a baja # velocidad durante 15 minutos. Después de asentar durante 15 minutos, se transfirió el lodo a un matraz de 2 litros y se lavó el mezclador con aproximadamente 200 ml de agua que fueron añadidos al lodo. Se añadieron al lodo 200 ml de acetona. La emulsión se descompuso a un sistema bifásico, sin precipitado visible. Se separó la capa inferior por medio de un embudo de separación; la capa _ superior se regresó al matraz. Se añadió al matraz 450 ml de ^ acetona, lo que efectuó la preci.pi.taci.ón. Se fi.ltro. el precipitado a través de tres capas de lienzo filtrante. Se separaron los solventes residuales del producto gelatinoso blanco, exprimiendo firmemente el lienzo filtrante. Se disolvió el producto crudo en 600 ml de agua y se volvió a precipitar por dilución a un volumen total de 1,600 ml con acetona. Se volvió a recoger el precipitado, se disolvió en £ 150 ml de agua y se precipitó añadiendo 850 ml de acetona. Se recogió el precipitado como antes, se secó en un horno de vacío durante la noche a 35-36°C para producir 0.8 g de un producto blanco fibroso. Se obtuvo una segunda cosecha de producto a partir del licor madre original que tiene un rendimiento de 0.9 g. Se disolvieron los sólidos combinados en 130 ml de agua y se precipitaron añadiendo 500 ml de acetona para dar 1.26 g de un sólido blanco mate, Mn = 3,450. La viscosidad inherente fue 3.85 dl/g en agua. Se caracterizó adicionalmente el producto # mediante: RMN con H-l: d 2.1 (s) , 7.44 (s) , 7.78 (s) , 8.02 (br, s) .

OLIGOMERO B (n = 3) Cuando se repitió el procedimiento del Ejemplo 8A, utilizando las siguientes cantidades de reactivos: f REACTIVO CANTIDAD MMOLES BPDS 2.217 g 6.25 TPC 0.952 g 4.688 MBC 412 MG 3.125 NaHC03 2.65 g El producto fue obtenido como un polvo blanco mate, en un rendimiento de 1.58 g y Mn = 2,000. La viscosidad inherente fue 1.83 dl/g en agua y 2.41 dl/g en HBSS.

OLIGOMERO C (n = 9) Cuando se repitió el procedimiento del Ejemplo 8A, utilizando las siguientes cantidades de reactivos: - .ú-r'JL-T&.?. & ¿as • REACTIVO CANTIDAD MMOLES BPDS 2.217 g 6.250 TPC 1.142 g - 5.625 MBC 165 MG 1.250 NaHC03 2.65 g JÉ El producto fibroso blanco fue obtenido en un rendimiento de 1.42 g y Mn = 4,900. La viscosidad inherente fue 4.23 dl/g en agua.

DATOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1 CAPACIDAD DE UN OLIGOMERO ANTI-HIV PARA PREVENIR LA FORMACIÓN DE SINCITIOS Y LA EXPRESIÓN DEL ANTIGENO DE NÚCLEO VIRAL P24, * UTILIZANDO CÉLULAS JM Y CEPA DE VIRUS GB8 Para demostrar que un oligómero de la invención bloquea la infección por HIV, se expusieron células T CD4+ (JM) a un aislado clínico de HIV-I, GB8. Se incubó primero el virus con un oligómero durante 15 minutos, y luego se añadieron las células. Después de 2 horas de adsorción, se sacó el inoculo de virus y se lavaron las células tres veces para eliminar los vestigios de virus de entrada. Se determinó ^^¡s é&£ ¡m í^ ^s&¿¡^^. ividad antiviral después de incubación durante 3 días, ando el número medio de sincitios encontrado en cultivos cuádruples, contra la concentración a log (10) de polímero aniónico ó de los demás compuestos de prueba. También se midió la potencia de un oligómero analizando el antígeno de núcleo viral (prueba Abbott P24) en el fluido sobrenadante. Se proveen como controles positivos los datos de heparina, sulfato de dextrano, rs CD4, ATZ y/ó ddC, cuando se incluyeron en cualquiera de los siguientes cuadros. F CUADRO I Compuesto ConcentraP24 % de ción, µg/ml Sincitios (pg/ml) de control Control _ •_ +++ >453600 100 Heparina 5.0 0 2500 <0.1 2.5 +/0 25775 <0.1 1.25 +/0 N.A. N.A. 0.6 ++ 44570 0.1 Ejemplo ÍA 5.0 0 N.D. N.A 2.5 0 96 <0.1 • 1.25 0 451 <0.1 0.6 + 37355 0.13 Ejemplo IB 5.0 0 465 <0.1 2.5 0 365 <0.1 1.25 + 35890 <0.1 0.6 + 32820 0.1 N. D . = No detectado N.A. = No analizado EJEMPLO 11 Se llevó a cabo la infección de células JM con virus, en presencia de diferentes concentraciones de compuestos de prueba. Se añadieron células JM (1 x 10 a la • quinta potencia) y 50-100 unidades formadoras de sincitios del virus (GB8) a concavidades duplicadas de una placa de cultivo de tejido que contenían volúmenes de 1 ml de medio de desarrollo, con ó sin medicamento. Se incubó la placa durante dos días a 37°C, y luego se clasificó en cuanto a la presencia de sincitios. Al mismo tiempo se lavaron las células y se sustituyó el medio de crecimiento. Después de otros dos días de incubación, se cosecharon los fluidos sobrenadantes libres # de células.

• CUADRO II -OT¡p uesto ConcentraSincitios Media % P24 (unición, µg/ml (2 días) dades/ml) Control 39,27,42,31 42 100 3.6x10- 100 42,41,51,13 57,53,56,38 41,47,41,45 52 rs CD4 5 0 4.4X10 12 Ejemplo ÍA 10 0, 0 0 0 N.D. N.D 3 0, 0 0 0 N.D. N.D 1 0, 0 0 0 9.1X103 3 0.3 9, 19 14 33 4.0xl04 11 0.1 21, 28 25 58 4.0X105 100 0.03 52, 52 52 123 4.3X105 100 0.01 54, 66 60 143 N.A. N.A Ejemplo IB 10 0, 0 0 0 N.D. N.D 0.01 40,54 47 112 N.A. N.A Ejemplo 3A 20 9, 1 5 12 N.D. N.D 10 4, 2 3 7 4.1X104 11 5 15, 14 15 36 3.6X104 100 2.5 37, 38 38 90 2.5X105 69 1.25 27, 13 20 48 4.3X105 100 0.6 46, 55 51 120 N.A. N.A, Ejemplo 8A 100 0, 0 0 0 N.D. N.D. 30 0, 0 0 0 N.D. N.D. 10 0, 0 0 0 N.D. N.D. 3 0, 0 0 0 4.4X104 12 1 2, 3 3 7 4.3X104 12 CUADRO III $ Compuesto ConcentraSincitios Media % P24 ción, µg/ml picog/ml) % Control - - 46,52, 69 69 100 332300 100 79,84, 69 81,67, 68 rsCD4 10 0, 0 0 5340 1.6 1 15, 24 20 28 88700 27 0.1 35, 44 40 57 202000 61 Heparina 100 0, 0 0 989 0.3 10 0, 0 0 70700 21 9, 17 13 19 211000 63 • Ejemplo 8 500 0, 0 0 N.A. N.A. 50 0, 0 0 11600 3.5 5 39, 31 35 51 268599 81 EJEMPLO III CAPACIDAD DE DIVERSOS OLIGOMEROS ANTI-HIV PARA PREVENIR LA * MUERTE DE CÉLULAS, INDUCIDA POR VIRUS, USANDO CÉLULAS MT4 Y CEPA RF Se disolvieron varios oligómeros en RPMI y fueron sometidos a análisis para su actividad anti-HIV, haciendo diluciones al doble de las soluciones, a través de una placa de microtitulación con 96 concavidades. Se añadió después a cada concavidad 5 x 10 a la cuarta potencia, células y 100 TCDI50 de virus, y las placas fueron incubadas a 37 °C durante # siete días. Se añadió MTT a cada concavidad y se incubaron las placas durante otras dos horas. Se disolvieron los cristales azules de formazano usando isopropanol ácido, y se midió la capacidad de absorción a 540 nm. Los resultados están dados en el Cuadro IV. CUADRO IV PESO DE50 DT50 • COMPUESTO MOLECULAR** µg/ml µg/ml Heparina 10,000 - 4.6 >100 40,000 Ejemplo IB 4,168 2.2 >100 Ejemplo ÍA 2,958 1.6 >100 Ejemplo 8C 5,290 2.2 >100 Ejemplo 8A 3,689 1.5 >100 Ejemplo 8B 2,180 2.1 >100 Ejemplo 2B 4,204 2.5 >100 Ejemplo 2A 2,883 1.9 >100 Ejemplo 3B 5,314 1.7 >100 Ejemplo 3A 3,284 »10 >100 Peso molecular promedio de número.

EJEMPLO IV CAPACIDAD PARA PRETRATAR CÉLULAS CON DIVERSOS OLIGOMEROS Y BLOQUEAR LA INFECCIÓN CON HIV-1, UTILIZANDO CÉLULAS JM Y CEPA GB8 DE HIV-I Se pretrataron células JM durante la noche a 37 °C, con diferentes compuestos a 20 µg/ml, ó se dejaron sin tratar. Se lavaron tres veces las células en medio de RPMI, y luego se infectaron con HIV-I (GB8) durante 2 horas a la temperatura ambiente. Nuevamente se lavaron las células tres veces en medio RPMI, y se volvieron a suspender en medio fresco, antes de ser distribuidas a concavidades duplicadas y se incubaron a 37 °C Después de dos días se anotaron los sincitios y el fluido sobrenadante libre de células fue cosechado y analizado para el antígeno de núcleo viral P24, usando el análisis con antígeno HIV Coulter (MR) . Los resultados están dados en el Cuadro V. CUADRO V Media de P24 COMPUESTO sincitios % (pg/ml) % Control 119 100 28290 200 Ejemplo ÍA 14 12 2623 9 Ejemplo IB 52 44 2790 10 Ejemplo 3A 153 129 26880 95 Heparina 136 114 29090 103 Sulfato de dextrano 184 155 28710 101 EJEMPLO V CAPACIDAD DE UN OLIGOMERO ANTI-HIV-I PARA PREVENIR LA FORMACIÓN DE SINCITIOS Y EXPRESIÓN DE ANTIGENO DE NÚCLEO VIRAL P24, POR DIFERENTES CEPAS VIRALES (GB8 Y RF) Y CÉLULAS (JM Y CE166) Se infectaron células con cepa RF ó GB8 durante 24 horas a 37 °C, a una multiplicidad de infección de 0.001. Se lavaron las células tres veces para eliminar el virus residual, y luego se volvieron a formar a placas, en medio de # desarrollo fresco. Se trataron a continuación las células durante 24 y 48 horas después de la infección (p.i) con las concentraciones indicadas de los compuestos de prueba. Se determinaron los sincitios y los niveles de antígeno P24, en los días indicados p.i., mediante los métodos descritos más atrás. Los resultados están presentados en los Cuadros IV- VIII.

CUADRO VI EFECTO DE TRATAR CÉLULAS (JM) INFECTADAS CON HIV-I (GB8), 24 HORAS DESPUÉS DE LA INFECCIÓN Dosis Tiempo de Sincitios/ P24, pg/ml % de (µm) adición depresión, día 6 p.i. con¬ Compuesto p.i. (hrs) día 3 p.ia a trol Control 0 - - - >100 1.03X106 100 Ejemplo ÍA 2.5 0 0 4.2X102 0.04 Ej lo ÍA 2.5 24 0 1.21X104 1.2 Ejemplo ÍA 1.2 24 <10 1.5X104 1.5 Ejemplo ÍA 0.62 24 <20 5.61X104 5.4 Ejemplo ÍA 0.31 24 >50 1.65X105 16.0 p.i. significa después de la infección.

Los resultados en el Cuadro VI anterior indican que eventos asociados con los cambios citopatológicos inducidos por virus, tales como la formación de sincitios, pueden ser inhibidos, aun cuando los compuestos administrados a células previamente infectadas. Estos resultados también indican que los oligómeros aniónicos están trabajando mediante un mecanismo además de bloquear la unión viral a la proteína de la superficie de célula CD4.

CUADRO VII EFECTO DE TRATAR CÉLULAS (C8166) INFECTADAS CON HIV-I (RF) , 24 HORAS DESPUÉS DE LA INFECCIÓN Tiempo de Sincitios/ P24, pg/ml % de Dosis adición concavidad día 6 con¬ Compueslo (µm) p.i. (hrs) Día 2 Día 3 p.i. ^ trol Control 0 — + +++ 9.5X105 100 ddC 10 0 0 0 1.3X104 1.4 # 10 24 + +++ 4.2X105 44.2 AZT 10 0 0 0 1.4X104 1.1 AZT 10 24 + ++ 4.4X104 4.6 Ejemplo 1 10 0 0 0 1.6X104 1.7 Ejemplo ÍA 10 24 0 0 9.2X103 1.0 Ejemplo ÍA 5 24 0 0 9.3X103 1.0 Ejemplo ÍA 2.5 24 0 0 9.78X104 10.2 Elgmplo ÍA 1.25 24 0 ++ 1.5X106 100 Ejemplo ÍA 0.62 24 + +++ 7.0X105 74 p.i. significa después de la infección.

Los resultados del Cuadro VII anterior indican que los oligómeros de esta invención son efectivos contra diferentes cepas virales y diferentes tipos de células, aun cuando se añadieron 24 horas después de la infección con el virus.

CUADRO VIII EFECTO DE TRATAR CÉLULAS (JM) INFECTADAS CON HIV-I (GBE) 48 HORAS DESPUÉS DE LA INFECCIÓN Tiempo de Sincitios/ P24, % de Dosis adición concavidad (b) con¬ Compuesto (µm) p.i. (hrs) Día 3 Día 6 pg/ml trol p. i. § p. i. § Control 0 - - 69 Células l.lxlO5 100 61 degene¬ F 70 radas. Ejemplo ÍA 1.2 0 0 0 4.5X102 0.41 0 0 0 0 Ej. lA(b) 1.2 48 19 2 2.1X104 19 10 5 12 9 * p.i. significa después de la infección. (b) Se observaron aproximadamente 50 sincitios/concavidad a las 48 horas después de la infección en las concavidades de control de virus. En este tiempo las concavidades recibieron 5 µg/ml del oligómero del Ejemplo ÍA y fueron incubadas adicionalmente. Se anotaron los sincitios el día 3 después de la infección. A los 4 días después de la infección, se 'lavaron las células en medios que contenían 5 µg/ml del oligómero del Ejemplo ÍA, y se incubaron f adicionalmente en 5 µg/ml del oligómero del Ejemplo ÍA. Se lavaron las células de control de virus en medio como el anterior, sin el compuesto de prueba, y volvieron a ser incubadas en paralelo. Al día 6, después de la infección, el medio libre de células de todas las muestras fue recolectado y se determinaron los niveles de antígeno viral P24. (c) % de control Los resultados de estos estudios muestran que los f oligómeros del Ejemplo ÍA aclararon los cultivos de sincitios, estabilizaron la infección y redujeron los niveles de antígeno del virus, en células que tenían infecciones pre-establecidas.

EJEMPLO VI Protocolo: Se infectaron células C8166 con HIV (cepa RF) durante una hora a la temperatura ambiente, para dar una F multiplicidad de infección de aproximadamente 0.01 unidades infecciosas por célula. Se lavaron las células tres veces y se volvieron a suspender en medio fresco antes de ser distribuidas en concavidades duplicadas, que contenían diferentes concentraciones del compuesto de prueba. Después de dos días a 37 °C, se observaron las células para la presencia de sincitios y el fluido sobrenadante fue analizado par antígeno de núcleo viral P24, utilizando el análisis de antígeno HIV Coulter.

CUADRO IX ACTIVIDAD ANTI-HIV DE VARIOS OLIGOMEROS DE POLIESTER Y POLICARBONATO, CON ACIDO FENIL- Y BIFENIL-DISULFONICO Conc. de P24 % de oligómeSincitios (pg/ml) control Compuesto ro µg/ml Día 2 Día 2 de virus Control de virus - +++ 3.2X103 100 Ejemplo 6 100 0 neg. 0 50 0 neg. 0 Ejemplo 4 100 ++/+++ 1.93X103 60 50 ++/+++ 2.82X103 88 25 ++/+++ 4.82X103 100 12 ++/+++ 3.05X103 95 Ejemplo 7 100 o/+ neg. 0 50 ++ 8.7X102 27 25 ++/+++ 1.45X103 45 * 12 ++/+++ 3.14X103 98 Ejemplo 5 100 +++ 1.06X103 33 50 +++ 2.78X103 87 25 +++ 2.32X103 73 12 +++ 3.25X103 100 AZT 1 0 neg. 0 0.1 0 neg. 0 0.1 0/+ neg. 0 EJEMPLO VII • Se infectaron células JM con HIV (cepa GB8) para dar aproximadamente 200 sincitios/1x10 a la quinta potencia, células después de 3 días; la infección con virus fue durante una hora a la temperatura ambiente. Se lavaron las células y se volvieron a suspender en medio fresco antes de ser distribuidas en concavidades duplicadas de una placa de cultivo de tejido que contenía diferentes concentraciones del compuesto de prueba. Después de 3 días se observaron las células, se contaron los sincitioe y se analizó el fluido sobrenadante para antígeno de núcleo viral p24, utilizando el análisis Coulter de HIV Ag.

CUADRO X f Conc. de oli- Media de sincitios p24, pg/ml* Compuesto gomero µg/ml 3 días p.i. 3 días p.i.

Control de virus - >200 4.2x10° ddC 10 0 neg. 1 0 neg. 0.1 2 neg. F 0.01 80 5.4xl?3 Ejemplo 6 200 0 - 100 0 neg. 50 12 neg. 25 25 6.8xl03 Ejemplo 7 200 0 neg. 100 7 neg. 50 24 neg. F 25 43 neg. Ejemplo 5 200 14 neg. 100 22 neg. 50 68 neg. 25 >200 6.7X101 Ejemplo 4 200 tóxico — 100 tóxico — 50 64 neg. 25 95 6.5xl03 Fluidos sobrenadantes tamizados a dilución 1/100.

Claims (50)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN f Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
2. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un oligómero de estructura rígida, soluble en agua, caracterizado porque tiene un peso molecular menor que 10,000, y que comprende unidades recurrentes acopladas f mediante porciones carbonilo enlazadoras; teniendo el oligómero grupos aniónicos y geometría predominantemente lineal, de modo que exista separación regular entre los grupos aniónicos en un medio acuoso. 2. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el oligómero es una poliurea, un policarbonato, un poliéster ó una poliamida. k
3. 3. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la unidad recurrente tiene dos ó más grupos aniónicos.
4. 4. Un oligómero de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado además porque el oligómero tiene la forma de su sal.
5. 5. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la sal es farmacéuticamente aceptable.
6. 6. Un oligómero de conformidad con la * reivindicación 2, caracterizado además porque el peso molecular promedio de número es de 500 a 10,000. 7. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el peso molecular promedio de número es de 1,000 a 6,000. 8. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está representado por cualquiera de las siguientes Fórmulas: F A) Una poliurea de la Fórmula: * en donde: R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo, ó un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 porciones R1, y hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente de un átomo de cloro ó de bromo, ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa -S03R2, -C02R2, -P03(R2)2, u -OP03R2 ;
7. R representa un átomo de hidrógeno ó un catión • farmacéuticamente aceptable; m es un entero 0 ó 1, a condición de que, cuando m es 0, R, sea un átomo de hidrógeno; X representa:
8. P i 3 I
9. R l representa -C02-, -C=C-, -N=N-,
10. N — N = N — C = N- N C— H R R n es un entero de 3 a 50; y R3 representa -R ó -X-NH2 , en donde R y X son como se definió más arriba; B) Un policarbonato de la Fórmula: en donde: X y n son como se definió en la Fórmula I en la # reivindicación 8 (A) ; XI representa un grupo HO-X-, en donde X se define como en la Fórmula I, en la reivindicación 8 (A) , ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo fenilo ó un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 porciones R1 y hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente de un átomo de cloro ó de bromo, ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
11. X^ representa un átomo de hidrógeno ó -CO^1, en • donde X1 es como se definió con anterioridad, C) Un poliéster de la Fórmula: • en donde: X y n se definen como en la Fórmula I en la reivindicación 8 (A) ; R4 representa -R2, tal como se definió en la Fórmula I, en la reivindicación 8 (A) , ó -X1, como se definió en la Fórmula II en la reivindicación 8 (B) ; R5 re resenta: en donde R4 es como se definió en la Fórmula III en la reivindicación (8C) , ó -R2, en donde R2 es como se definió en la Fórmula I, en la reivindicación 8 (A) ; X3 representa:
12. ^Mto<***'^ ' ' ' • - —-* '" •'••- . -J.? Jl^?rr»^^ • pl R1 en donde R1 e Y se definen como en la Fórmula I, en la reivindicación 8 (A) ; ó D) una poliamida de la Fórmula: en donde: X y n son como definieron en la Fórmula I, en la reivindicación 8 (A) ; X3 está definida como en la Fórmula III, en la reivindicación 8(C); R6 representa H2N-X-NH-, R20-, RNH- ó R-C(0)-NH-X-NH-, en donde R, R2 y X se definen como en la Fórmula I, en la reivindicación 8 (A); R7 representa un átomo de hidrógeno, 0 0 0 11 -3 " " " -) R¿0-C XJ C ; R C ó RNH C XJ- en donde: R y R2 se definen como en el Fórmula I, en la reivindicación 8 (A) ; y
13. ^^^^^^U^&ttUUB rr -il-li . ri r -trt|- 1 II 11. ÍÁ^JÍát^a*a X3 está definido como en la Fórmula III de la 4 reivindicación 8(C). 9. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque n es de 3 a 50. 10. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque n es de 3 a 15. 11. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es una poliurea de la Fórmula I, en donde R y R3 son un grupo 4-metilfenilo; m es 1, n es 3 a 15; X representa: y R2 se define como en la reivindicación 8. * 12. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque es StDS/P/T, y se denomina a-{ [ (4-metilfenil)amino]carbonil}-omega-[ (4- metilfenil) amino] -poli- [ imino [ (3-sulfo-l,4-fenilen)-l,2- etenodiil- (2-sulfo-l, 4-fenilen) iminocarbonilo] , y está representado por la Fórmula I de la reivindicación 8, en donde R y R3 son 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es: en donde n es como se definió en la Fórmula I de la reivindicación 8. 13. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque n es 6.
14. 14. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque n es 9.
15. 15. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque es PDS/P/T y se denomina a-{ [ (4-metilfenil) amino] carbonil} -omega- [ (4- metilfenil) amino] -poli [ imino[2 , 5 ' -disulfo-1 , 4- fenilen) iminocarbonilo] , y está representado por la Fórmula I • de la reivindicación 8, en donde R y R son 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es: 203S / y n es como se definió para la Fórmula I de la reivindicación 8.
16. 16. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque n es 9.
17. 17. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque n es 15.
18. 18. Un oligómero de conformidad con la ^k reivindicación 11, caracterizado además porque X es:
19. 19. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque I Í* ¿J»Í Jm? . . , = , „ ^£^»J ., _,..__. _ ..^. .... ~^mmmm. ~. Jm -l - -- i..Xt>*..mm» BPDS/P/T y se denomina a-{ [ (4-metilfenil) amino] -carbonil}-omega- [ {4-metilfenil) amino] -poli {imino [2 ,2 ' -disulfo-l , 1 ' -bifenil) -4 , 4 '-diil] iminocarbonilo} , y está representado por la Fórmula I de la reivindicación 8, en donde R es 4-metilfenilo, R es hidrógeno, X es: R203S
20. 20. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque n es 6. 21. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque n es 9. 22. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es un policarbonato de la Fórmula II, en donde X1 es un grupo-4-metilfenilo; X2 es un grupo -C02- (4-metilfenilo) ; n es 3 a 15 y X es como se definió en la reivindicación 11. 23. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque HBDS/P/C y se denomina -[ (4-metilfenoxi) -carbonil] -omega- (4-metilfenoxi-poli [oxi (2 , 5 ' -disulfo-l, 4-fenilen) oxicarbonilo] , y está representado por la Fórmula I de la reivindicación 8 , en donde X1 es 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es:
21. SO3 R2
22. R2 03 s X" es : y n es como se definió en la Fórmula I de la reivindicación 8. Mm 24. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque n es 6. 25. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque HBPDS/P/C y se denomina a-[ (4-metilfenoxi) -carbonil] -omega- (4- metilfenoxi-poli[oxi(2,2 '-disulfo-1, 1 '-bifenil) -4,4 • - diil] oxicarbonilo} , y está representado por la Fórmula II de la reivindicación 8, en donde X1 es 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, X es:
23. - H+*fll Hmt"'*bt» . - , > * ' ^ ^- - »- - - Y -. . . . . ..... .- . m-m r^r^.... ,.^^^....1 , ^.««Al.^. .
24. R203 S
25. X' es O y n es como se definió para la Fórmula I de la reivindicación 8.
26. 26. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque n es 6. l
27. 27. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es un poliéster de la Fórmula III, en donde R4 y R5 son hidrógeno; n es 3 a 15; y X3 representa: X representa:
28. 28. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque HBPDS/TPC y se denomina poli{oxi (2 , 2 • -disulfo-l, 1 ' -bifenil) -4,4'-diil]- oxicarbonil-1, 4-fenilcarbonilo} , y está representado por la Fórmula III de la reivindicación 8, en donde R4 y R5 son hidrógeno; X3 es p-fenileno, X es: 2Q3S en donde n se define como para la Fórmula I de la reivindicación 8.
29. 29. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque n es 4. jH
30. 30. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque HBDS/TPC y se denomina poli[oxi (2 , 5-disulfo-l, 4-fenilen) - oxicarbonil-1, 4-fenilencarbonilo] , y está representado por la Fórmula III de la reivindicación 8, en donde R4 y R5 son hidrógeno; X3 es p-fenileno, X es: S03R2 20.S en donde n es como se definió para la Fórmula I de la reivindicación 8.
31. 31. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque n es 3.
32. 32. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es una poliamida de la Fórmula IV, en donde R6 es fenilo; R7 es metilbenzoílo; n es 3 a 15 y X3 representa: y X representa : -u'~~~~**'**a?&¡é>£t?- . f
33. 33. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque BPDS/TPC/MBC y se denomina a-{ [ (4-metilfenil) amino] carbonil}-omega- [ (4- metilfenil) amino] -poli{imino[2 ,2 ' -disulfo-l, 1 ' -bifenil) -4,4'- diil] iminocarbonil-1, 4-fenilencarbonilo} , y está representado por la Fórmula IV de la reivindicación 8, en donde R6 es R-C(0)-NH-X-NH-, R es 4-metilfenilo, R2 es hidrógeno, R7 es 4- metilbenozílo, X3 es p-fenileno, X es: en donde n es como se definió en la Fórmula I de la reivindicación 8. ~~^ .J L *? .
34. 34. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque n es 6.
35. 35. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque n es 3.
36. 36. Un oligómero de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque n es 9.
37. 37. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un oligómero como el reivindicado en ^ cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con un "9 vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. 38. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una mezcla de los oligómeros que se reivindicaron en la reivindicación 8, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
39. 39. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un oligómero como el reivindicado en Jn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, con un detergente.
40. 40. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un oligómero como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, como un líquido, un polvo, una ducha, una jalea ó una loción.
41. 41. Un método para el diagnóstico y/ó el tratamiento de un estado de enfermedad en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende administrar al animal de sangre caliente una cantidad efectiva de la formulación que se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40.
42. 42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, baracterizado además porque el estado de enfermedad es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o el complejo relacionado con el SIDA (CRS) .
43. 43. Un oligómero de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para usarlo como una sustancia farmacéuticamente activa.
44. 44. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, para usarla como una sustancia farmacéuticamente activa.
45. 45. El uso de una cantidad efectiva de la formulación de conformidad con la reivindicación 40, como profilaxia.
46. 46. Un método para tratar infecciones virales en un paciente que lo necesite, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40.
47. 47. Un proceso para preparar una poliamida como la reivindicada en la reivindicación 8D, Fórmula IV, caracterizado porque comprende hacer reaccionar una diamina con un electrófilo difuncional, a una relación molar de diairina a halogenuro de diácido de 0.9 a 1.2, agitando en presencia de un receptor de ácido, en un solvente aprótico Já M solar, ó bien en una combinación solvente de agua y un solvente orgánico, y a una temperatura de 0 a 50°C.
48. 48. Un proceso para preparar un oligómero policarbonato ó poliéter, como los definidos en la reivindicación 8B y 8C, respectivamente, de las Fórmulas II y III, respectivamente, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un difenol con un electrófilo difuncional, a un pH de 7 a 8, a una temperatura entre 0 y 40°C, en un solvente inmiscible con agua.
49. 49. Un proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el electrófilo difuncional es un cloruro de diácido y se espera de 15 a 120 minutos después de la adición de cloruro de diácido, a un pH de 7 a 8, para garantizar la conversión.
50. 50. Un proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque comprende tratar previamente el difenol con una ó dos moles de una base para formar los mono- ó difenóxidos. EN TESTIMONIO DE LO CUAL, firmo lo anterior en esta Ciudad de México, D.F, a los 6 días del mes de julio de 1991. Por: THE DOW CHEMICAL COMPANY MERRELL DOW PHARMACEJOJTICALS, INC. Apoderado Ing. Javier Saucedo